Universidad Wiener

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

Biología Celular y Molecular

Actividad N° 10

ANOMALÍAS GENÉTICAS DE LAS

PROTEÍNAS ESTRUCTURALES

Integrantes:

- Albujar Cuadros, Marjorie Melissa (no trabajó).

- Apesteguía Romero, Valeria Madalit.
- Aranda Flores, Vivian Isabela.
- Arellano Espinoza, Hugo Fabricio.
- Bustios Perez, Lourdes Milagros (no
trabajó).
- Cabrera Puemape, Juan Carlos.
- Chutas Farfán, Xiomara Alexia.
- Cordova Zacarias, Anthony.
- Costa Madalengoitia, Emanuel Jeremy.
- Cotrina Tafur, Carol Milagros.

Ciclo: Primero
Sección: MD1T3
Docente: Dr. Héctor Yaipén Gonzales
Fecha de entrega del informe: 30/05/2022
 ACTIVIDAD Nº 10
“ANOMALÍAS GENÉTICAS DE LAS PROTEÍNAS ESTRUCTURALES”

I. Realizar un resumen de no más de 10 páginas relacionadas con la lectura en mención.

INTRODUCCIÓN

Numerosas proteínas estructurales como el colágeno pueden ser afectadas por mutaciones
de sus genes codificantes. En los errores metabólicos las mutaciones son recesivas, pero en
las anomalías genéticas de proteínas estructurales hay dominantes y recesivas.

Las anomalías de proteínas estructurales se clasifican en:

a) Proteínas estructurales intracelulares: queratina.

b) Proteínas estructurales extracelulares: colágeno.

c) Proteínas estructurales formadoras de receptores y canales de membrana.

d) Proteínas estructurales transportadoras: apoceruloplasmina.

FILAMENTOS INTERMEDIOS Y SUS PROTEÍNAS NORMALES

Los filamentos intermedios son variables de un tipo celular a otro y hay células que no los
muestran. Por estas características, pueden ocasionar mutaciones viables. Estos filamentos
intermedios pueden ser de tipo I, II, III, IV y V.

ORGANIZACIÓN DE LAS QUERATINAS

En los filamentos intermedios predominan las queratinas por número (54 elementales). Las
70 proteínas de estos filamentos se organizan similarmente con un dominio helicoidal central
y constante, sus superadores; un dominio de cabeza no helicoidal variable y un dominio de
cola variable. El dominio central es constante y sus 4 segmentos largos de α-hélice son
típicos. Los “motivos” inicial y terminal de la hélice son afectados por mutaciones.

La “cabeza” y “cola” no helicoidales son variables entre los tipos de filamentos intermedios.
Para constituir filamentos, se aparean 2 proteínas y forman un dímero, estas a su vez se
unen y forman un tetrámero. Estos tetrámeros se asocian para componer el filamento. Los
dímeros son homodímeros, pero los de queratina son heterodímeros. Como hay 54
queratinas, los heterodímeros son abundantes y variables. Esto hace que las células
epiteliales tengan queratinas específicas y de diferente composición. En la epidermis general
hay una distribución específica de queratinas. En la actualidad se han definido 54 genes
funcionales de queratinas y se clasifican en queratinas epiteliales

FUNCIÓN NORMAL DE LAS QUERATINAS

La variedad de filamentos de queratina dan gran versatilidad para funciones diferentes en

epitelios distintos e incluso, en el mismo lugar con queratinas distintas. La función principal
de las queratinas es contribuir a la estabilidad mecánica de las células y del tejido epitelial
dérmico. Los filamentos intermedios dan la precisa resistencia mecánica que necesita cada
epitelio; por eso, las mutaciones de estos afectan la resistencia mecánica de los tejidos
epiteliales. En la epidermis, las capas tienen funciones distintas.

Las células humanas sólo forman agregados estables de heterodímeros posibles, porque los
demás se degradan por las proteasas.

Esta propiedad ha llevado a estudiar la evolución biológica de estos genes; y se ha

 comprobado que los 2 grupos de queratinas son propios de vertebrados
terrestres. También, que los mamíferos tienen un gran número de genes de
queratina componentes del pelo. Los genes más antiguos de queratina son Q18
y Q8; y a partir de ellos pudo haber duplicaciones genéticas simultáneas para cada
queratina de una de las dos agrupaciones.

MUTACIONES DE LOS GENES DE QUERATINAS. EPIDERMÓLISIS AMPOLLAR SIMPLE

Existen dos familias génicas de queratina la primera contiene queratinas de tipo 1 y la otra
de tipo 2, ambas se encuentran en el brazo largo del cromosoma. Cuatro enfermedades que
están asociadas con las mutaciones en estas son autosómicas dominantes. Para producir
un daño tan solo es necesario un 2% de proteína mutante.

Mutaciones en las queratinas afectan el dominio central helicoidal, en especial el péptido

inicial de la hélice y el final. Tales regiones son esenciales para la manutención del
dominio central en la forma helicoidal normal, a su vez, son esenciales para la función
mecánica de los filamentos . Cuando los queratinocitos se destruyen por traumas
mecánicos mínimos dan lugar a ampollas, localizadas en la capa basal o en la capa media.
En dermatosis que no dependen de mutaciones de las queratinas, las ampollas no
aparecen dentro de la epidermis, sino en la membrana basal o en la dermis papilar; en
este último caso, el defecto está en las fibras de anclaje, de colágeno VII. Último estudios
han demostrado que las queratinas intervienen en diversos procesos.

ANOMALÍAS GENÉTICAS DEL COLÁGENO Y DE OTRAS PROTEÍNAS

ESTRUCTURALES EXTRACELULARES

Los colágenos constituyen una familia de proteínas que presenta una gran variedad de
monómeros constituyentes y de formas de ensamblaje supramolecular. Permitiéndoles
presentar una exquisita flexibilidad para constituir diversas matrices extracelulares en
distintos tejidos y dentro de estas, en diversas regiones del organismo.

Los colágenos son muy abundantes y constituyen un 30% de la masa proteica total. Los
más relevantes en Medicina son los primeros once tipos. Hoy en día existen 29 tipos de
colágeno, designados con números romanos de acuerdo a su descubrimiento. Hay 42
diferentes tipos de cadenas alfa, a las cuales corresponde un gen, existen 20 proteínas
que contienen dominios semejantes a los de los colágenos.

El colágeno está compuesto por tres cadenas polipeptídicas (cadenas a) que pueden ser
idénticas o diferentes; la nomenclatura para cada cadena incluye, además de su número
arábigo, el número romano de su tipo de colágeno; estos clasifican, en fibrilares (tipos I, II,
Ill, V y XI) y no fibrilares (tipos IV, VII, VIII, IX, X, XII, XIII y XIV) y un colágeno fibrilar, pero
de fibrilla no escalonada, el VI.

La fibrilla típica de moléculas mide 67 nm (periodicidad D), y la longitud de la molécula

formada por el tropo­colágeno, es 4,4 veces D. Esta fibrilla elemental de colágeno, tan
regular, es el producto de la constitución de la triple hélice muy regular de las tres cadenas
e, y esta triple hélice, es el resultado de la secuencia muy regular de aminoácidos (aa), en
unidades repetidas de a tres, comenzando por glicina y siguiendo con dos aminoácidos
prefijados (unidades Gli-X-Y). Las mutaciones que alteran esta secuencia tienen profundas
repercusiones.

GENES DE COLÁGENO Y SUS PROTEÍNAS

Estos genes están dispersos en varias regiones del genoma humano , sin formar un
cúmulo, tienen organizaciones con similitudes, que son constantes en exones del dominio
helicoidal central, son pequeños, de un múltiplo de 9 pb, que puede ser: 54 pb, 45, 99,
108 y 162 pb." Estos codifican respectivamente 6, 5, 11, 12 y 18 unidades. Los exones
 centrales comienzan por el codón de glicina y terminan en el del
aminoácido "Y".

El gen de la cadena pro-a, que está en el cromosoma 17 , posee 51 exones, de los

cuales los primeros cinco corresponden al péptido señal y al dominio globular pro
péptido-N , del 6 al 47 corresponden al dominio helicoidal, y los últimos corresponden al
pro péptido-C.

MUTACIONES DE LOS GENES COL: EL "SUICIDIO PROTEÍNICO"

Se encontraron más de mil mutaciones para los primeros cinco colágenos, las cuales están
asociadas a la osteogonesis imperfecta, esta enfermedad tiene un patrón hereditario, los
procolagenos mutantes, interfieren en la organización supramolecular y funcionamiento de
los colágenos normales, se evidenció en animales transgénicos que presentan un 10% del
colágeno mutante además del normal, que ese porcentaje menor de colágeno anormal
interfiere con la producción de fibrillas normales. Las mutaciones que afectan la codificación
de glicinas en el dominio central, especialmente el propéptido-C, demoran el
ensamblamiento de cadenas a, llevando a una exageración de modificaciones
postraduccionales (glucosilación, etc.), a su vez, el trímero se vuelve más susceptible a la
degradación enzimática. Se necesita solo una cadena mutante para la degradación del
trímero (con dos cadenas normales). Fenómeno denominado el "suicidio proteínico"

Las mutaciones afectan a la codificación de la glicina inicial de las unidades de tres

aminoácidos del dominio helicoidal central, la glicina tiene que regularizarse para que el
colágeno cumpla sus funciones normales; los fibrilares no toleran interrupción en las
repeticiones Gli-X-Y. Hay efectos severos cuanto mayor es la proximidad al propéptido-C;
esto se explica porque las cadenas comienzan a unirse por esa región y luego extienden su
unión hasta el otro extremo, defectos en esa región, interrumpen la formación del trímero.

Al segregar colágeno fuera de la célula, la presencia de colágeno mutante interfiere con la

filogénesis normal haciendo que estos queden expuestos a enzimas proteolíticas
extracelulares. Las mutaciones que afectan glicinas cercanas al pro péptido-N determinan
variedades menos severas de osteogénesis.

OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA (OI)

Las mutaciones que afectan el colágeno de tipo I causan principalmente las osteogénesis
imperfectas, un grupo de enfermedades relacionadas con defectos del tejido conectivo, que
se expresan principalmente en problemas óseos. Se han descrito al menos diez variantes
de osteogénesis imperfecta, incluyendo algunas variantes originadas en mutaciones de
proteínas asociadas o de enzimas del procesamiento del colágeno, pero la mayor
importancia corresponde a mutaciones de los dos genes del colágeno de tipo l.

MUTACIONES DEL GEN DE LA FIBRILINA Y SÍNDROME DE MARFAN

Los afectados por este síndrome (cuya prevalencia es de 2 cada 10.000 recién nacidos),
presentan talla elevada, miembros largos y finos (aranodactilia), cifoscoliosis, hipotonía
muscular, subluxación del cristalino y síntomas cardiovasculares: insuficiencia de las
válvulas cardíacas y degeneración de la túnica media de las grandes arterias, en especial la
aorta. La proteína alterada en el síndrome de Marfan es la fibrilina, componente principal de
las microfibrillas, que a su vez conforman las fibras elásticas junto con la elastina, o que se
presentan aisladamente como microfibrillas en el ligamento suspensor del cristalino en el
ojo. El gen principal de la fibrilina se encuentra en el cromosoma 15 y se han demostrado un
número significativo de mutaciones de este gen asociadas con el síndrome de Marfan. Este
síndrome muestra un patrón de herencia dominante, lo cual nuevamente sugiere que la
proteína mutante obstaculiza la función de la proteína normal; se supone que estas
mutaciones interfieren con la organización normal de la microfibrilla, por una interacción
 anormal entre la proteína mutante y la normal

MUTACIONES DE RECEPTORES DE MEMBRANA: EL RECEPTOR DE

LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD (R-LBD)

Este receptor está localizado es el cromosoma 19, tiene 45 kb y contiene 18 exones; 23 los
grupos Delaware exones corresponde estafa los dominios Delaware. La proteínas
precursora tiene 860 aminoácidos, si se cuentan los primeros 21 Delaware Naciones Unidas
péptido; el receptor propiamente dicho tiene 839 Automóvil club británico, su peso molecular
aumenta por el agregado Delaware hidratos Delaware carbono durante su Pensilvania así
que por el aparato Delaware Golgi. Los dominios Delaware proteínas están bien definidos y
muestran sus relaciones con otras proteínas. El primer dominio corresponde al sitio de
unión del receptor con el componente proteico de la LBD. El segundo dominio está formado
por 400 Automóvil club británico y está relacionado con el precursor del FCE, El tercero
dominio es una secuencia de 48 Automóvil club británico,es la Whatse producirlas
sindicatos con durante carbohidratos su paso por el complejo de Golgi; es codificado por el
exón 15.

GEN DEL RECEPTOR DE LBD Y PROTEÍNA RECEPTORA

El gen del receptor está localizado en el cromosoma 19, tiene 45 kb y contiene 18 exones;
23 son los grupos de exones que corresponden con los dominios de la proteína. La proteína
precursora tiene 860 aminoácidos, si se cuentan los primeros 21 de un péptido; el receptor
propiamente dicho tiene 839 aa, pero su peso molecular aumenta por el agregado de
hidratos de carbono durante su paso por el aparato de Golgi. Los dominios de la proteína
están bien definidos y muestran sus relaciones con otras proteínas. El primer dominio
corresponde al sitio de unión del receptor con el componente proteínico de la LBD. El
segundo dominio está formado por 400 aa y está relacionado con el precursor del FCE, El
tercer dominio es una secuencia de 48 aa, en la que se producen las uniones con
carbohidratos durante su paso por el complejo de Golgi; es codificado por el exón 15.

MUTACIONES DEL GEN R-LBD

Ya que existen dominios bien circunscritos y con función definida, las mutaciones y
deleciones conocidas de este gen permite correlacionar sus efectos con la posición de la
mutación. Las mutaciones que afectan la región promotora y el primer exón llevan
directamente a la ausencia del producto, que no se transcribe.

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR (DÉFICIT DEL RECEPTOR DE LBD = LDL)

La hipercolesterolemia familiar es un trastorno genético. Es causado por un defecto en el

cromosoma 19. El defecto hace que el cuerpo sea incapaz de eliminar la lipoproteína de
baja densidad (colesterol LDL o malo) de la sangre. Esto provoca un nivel alto de colesterol
LDL en la sangre.

PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS. LAS HEMOGLOBINAS

Las hemoglobinas son proteínas globulares, presentes en los hematíes en altas

concentraciones, que fijan oxígeno en los pulmones y lo transportan por la sangre hacia los
tejidos y células que rodean el lecho capilar del sistema vascular. Al volver a los pulmones,
desde la red de capilares, la hemoglobina actúa como transportador de CO2 y de protones.

La hemoglobina es el componente crucial de los glóbulos rojos y está compuesto de una

proteína llamada hemo, que fija el oxígeno para ser intercambiado en los pulmones por
dióxido de carbono.

En 1849 la hemoglobina se convirtió en la primera proteína en ser cristalizada y asociada

 con una función biológica específica. Además, se encuentra entre las primeras
proteínas cuyo peso molecular fue determinado correctamente.

El ARN mensajero de la globina fue el primer mensajero eucariota en ser aislado y en tener
una secuencia nucleótida determinada.

El descubrimiento de que la anemia de células falciformes es causada por el reemplazo de

uno sólo de los 287 residuos de aminoácidos, presentó por primera vez indicios de que una
mutación puntual en un gen estructural puede causar la sustitución de un aminoácido en la
proteína codificada por este gen y causar enfermedad.

FAMILIAS GÉNICAS DE LAS GLOBINAS. FAMILIA GÉNICA α

Los genes de las globinas se constituyen en dos familias: la α y la 𝛃, que abarcan varios
genes y seudogenes cada una y se localizan en cromosomas diferentes. En ambas familias
génicas los genes están colocados en un orden muy bien definido, que coincide con el
orden con el cual son activados durante el desa­rrollo. La familia a contiene tres genes
funciona­les: α1, α2 y ç; que se expresan en diferentes perí­odos, puesto que el gen zeta (ç)
se expresa al ini­cio de la hemopoyesis embrionaria y disminuye hacia el tercer mes,
mientras avanzan los α, que se mantienen activos de allí en adelante

FAMILIA GÉNICA DE LAS β-GLOBINAS

La familia génica β se extiende por más de 50 kb y contiene cinco genes y dos

seudogenes. El orden de los genes también es constante en esta familia y tiene
significado fun­cional, ya que al alterarse artificialmente este orden, se altera el control
de cambios durante el desarrollo. El gen épsilon (ε), que es el primero en el sentido 5',
es el que se activa inicialmente en el embrión temprano; los genes gamma difieren sólo
en la codificación del aminoácido 136 y se activan intensamente en la segunda mitad
del embarazo, para formar parte de la Hb fetal; por último, el gen β son activos durante
toda la vida adulta. Todos estos genes son pequeños, con una extensión de 1,6. La
estructura de los genes de globinas es simple: todos contienen sólo tres exones, separados
por los dos intrones, y una secuencia ante­rior y otra posterior no traducidas.

REGULACIÓN GÉNICA EN LA FAMILIA β DE LAS GLOBINAS

La expresión sucesiva de los genes , luego de los dos y después de los y β, depende de una
región situada “arriba" en esta familia, a unas 11 kb de su inicio. Este segmento se denomina
región controladora de locus.27 Una región controladora similar se encuentra también antes
de la familia génica . Cada uno de los cuatro segmentos es capaz de activar la expresión de
un gen próximo, cuando se introducen en un ratón que se convierte en transgénico. La
distancia física entre la RCL y cada gen de globina es importante para la regulación; si se
invierte de modo artificial el orden de los genes y β, el gen β se expresa precozmente,
mientras el gen y queda reprimido de manera temprana. Se supone que la RCL se
encuentra en una parte del ADN que hace un lazo sobre sí mismo y acerca esta región a los
genes de globinas, para permitir la interacción entre la RCL y los promotores próximos de
cada gen de globina de la familia.

HEMOGLOBINA DE LA ANEMIA FALCIFORME: PRIMERA ENFERMEDAD MOLECULAR

La enfermedad de células falciformes es un grupo de trastornos hereditarios de los glóbulos

rojos. Si la tiene, hay un problema con su hemoglobina. La hemoglobina es una proteína en
los glóbulos rojos que transporta el oxígeno por todo el cuerpo. En la enfermedad de células
falciformes, la hemoglobina tiene forma de barras rígidas dentro de los glóbulos rojos. Esto
cambia la forma de los glóbulos rojos. Se supone que las células tienen forma de disco, pero
esto las cambia a una forma de media luna o de hoz. -Las
células en forma de hoz no son flexibles y no pueden cambiar de forma fácilmente. Muchas
 de ellas se rompen al movilizarse a través de sus vasos sanguíneos. Las
células falciformes por lo general solo duran de 10 a 20 días, en lugar de los 90
a 120 días normales. Su cuerpo puede tener problemas para crear suficientes
células nuevas para reemplazar las que perdió. Por ello, es posible que no tenga suficientes
glóbulos rojos. A esto se le llama anemia y puede hacer que se sienta cansado.

PERSISTENCIA HEREDITARIA DE LA HEMOGLOBINA FETAL (PHHF)

La persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal (HPFH por sus siglas en inglés) es una
condición poco común por la cual los glóbulos rojos contienen mucha más cantidad de
hemoglobina F (hemoglobina fetal). Aproximadamente, uno de cada mil afro-americanos
posee la condición (característica) de ser portadores de HPFH, mientras que con uno de
cada 12 posee células falciformes. El gen de HPFH se transmite de padre a hijo de la misma
forma que el color del cabello y el color de los ojos. La HPFH no se identifica con un estudio
de sangre realizado en el momento del nacimiento debido a que el recién nacido tiene una
gran cantidad de hemoglobina F. En la mayoría de los niños, la hemoglobina F disminuye y
se reemplaza por hemoglobina A durante los primeros meses de vida. Los niños con HPFH
continúan fabricando altos niveles de hemoglobina F a lo largo de sus vidas.Ser portador de
hemoglobina HPFH no es nocivo. Sin embargo, algunos bebés recién nacidos heredan el
gen de HPFH de uno de los padres y el gen de las células falciformes del otro. Esto provoca
una condición llamada hemoglobina S/HPFH (HbS/HPFH), que aparenta ser una anemia de
células falciformes en los análisis de laboratorio realizados al momento del nacimiento.

TALASEMIAS

La talasemia es un trastorno hereditario hereditario que hace que tu cuerpo tenga menos
hemoglobina de lo normal, que a su vez puede causar anemia lo que te hace sentir fatiga.

Ocurre cuando el cuerpo no produce la cantidad suficiente de la proteína llamada

hemoglobina, una parte importante de los glóbulos rojos. Cuando no hay suficiente
hemoglobina, los glóbulos rojos del cuerpo no funcionan adecuadamente y duran menos
tiempo, de modo que hay menos cantidad de glóbulos rojos sanos en el torrente sanguíneo.

La hemoglobina que transporta el oxígeno a todas las células del cuerpo está compuesta de
dos partes diferentes llamadas alfa y beta. Cuando la talasemia se llama “alfa” o “beta”, se
hace referencia a la parte de la hemoglobina que no se ha producido. Si cualquiera de las
dos partes no se produce, no existen suficientes componentes básicos para producir
cantidades normales de hemoglobina. Un bajo nivel de alfa se llama talasemia alfa. Un bajo
nivel de beta se llama talasemia beta.

II. ¿Qué relación tienen las anomalías genéticas de las proteínas estructurales con el
buen funcionamiento celular y la aparición de enfermedades?

A veces, se produce una mutación, un cambio en un gen o en varios genes. Esta mutación
cambia las instrucciones para fabricar las proteínas y esto hace que las proteínas no
funcionen correctamente o falten. Esto puede causar una enfermedad genética como el
síndrome de down.