NEUROBIOLOGÍA DE LA ADICCIÓN

La adicción se entiende como una enfermedad cró nica recurrente, caracterizada por:
- Compulsió n en la bú squeda e ingesta de una sustancia.
- Pérdida del control en limitar su consumo.
- Aparició n de un estado emocional negativo (por ej., ansiedad, disforia e irritabilidad) cuando el acceso a la droga se ve impedido.

La adicció n a una sustancia representa una severa desregulació n de

los circuitos motivacionales que es causada por una saliencia
exagerada y la formació n de nuevos há bitos, con déficits en los
sistemas de gratificació n vs estrés y una alteració n en la funció n
ejecutiva. Este fenó meno es comprendido clá sicamente como un
circuito compuesto de tres etapas:
- Atracones/intoxicación
- Abstinencia/afecto negativo
- Preocupación/anticipación

Este modelo de tres etapas involucra estructuras y sistemas de

neurotransmisió n específicos que median la expresió n de las
alteraciones cognitivas, conductuales y afectivas típicas en el adicto:
- Los efectos gratificantes de las sustancias, la potenciació n de la
saliencia de ciertos estímulos y el desarrollo de há bitos de
bú squeda que llevan al atracón-intoxicación son mediados
por modificaciones en el sistema dopaminérgico y de opioides
endó genos a nivel de los ganglios basales.
- La activació n de estados afectivos negativos, disforia y
conductas compatibles con respuestas al estrés propias de la
abstinencia involucran una disminució n en la actividad
dopaminérgica en el circuito de recompensa, con el aumento
de mediadores del estrés como el factor liberador de
corticotrofina (CRF) y dinorfinas, a nivel del circuito amigdalino.
- La preocupación anticipatoria junto con el craving, propias de la etapa preocupació n /anticipació n reflejan profundas alteraciones en
la funció n ejecutiva involucrando la desregulació n de aferencias clave desde la corteza prefrontal (PFC) y la ínsula, de tipo
glutamatérgicas, hacia los ganglios de la base y la amígdala extendida (AE).
 
MECANISMOS NEUROBIOLÓGICOS DE LA ADICCIÓN
- La adicció n puede conceptualizarse como un ciclo recurrente trifá sico que empeora a lo largo del tiempo y que involucra cambios
neuro-plá sticos cerebrales en los sistemas de recompensa, estrés y de funció n ejecutiva.
- Este modelo emerge de la evidencia confluente de campos diversos como la psicología social de la autorregulació n, imagenología
cerebral y psiquiatría que proveen un marco conceptual para su estudio.
- Los sujetos oscilan entre la impulsividad (predisposició n a reaccionar rá pida y de forma no planificada a estímulos internos o externos
sin considerar las consecuencias de los actos, asociado a menudo a sensaciones placenteras) y la compulsió n (manifestació n de actos
repetitivos y perseverantes de forma excesiva e inapropiada, relacionados con estados de tensió n y ansiedad) conducidos por la
necesidad de ingerir la droga, en una alternancia de estados de refuerzo positivo y negativo, respectivamente.
- Por lo tanto los dominios funcionales subyacentes a la adicció n son:
 Potenciació n de la saliencia
 Estados emocionales negativos
 Funció n ejecutiva

- Mediados por tres circuitos principales:

 Ganglios de la base
 Amígdala extendida
 Corteza prefrontal
 
I. ETAPA DE ATRACÓN/INTOXICACIÓN
A) RECOMPENSA AL CONSUMO
- En el contexto neurobioló gico la recompensa se define como
cualquier evento que aumenta la probabilidad de una respuesta con
un componente hedó nico positivo.
- El principal foco de estudio de la neurobiología de los efectos
gratificantes de las drogas han sido los sistemas dopaminérgicos ascendentes meso-córtico-estriatales, que participan en
prá cticamente todas las sustancias.
- En estudios humanos con PET-CT han evidenciado una descarga de dopamina y péptidos opioides en el estriado ventral, siendo la
velocidad y lo abrupto de su ascenso la probable causa de la sensació n descrita como high.
 La rá pida liberació n dopaminérgica (que le da un cará cter fá sico) estimula los receptores D1 de baja afinidad, necesarios para la
experiencia placentera y gratificante asociado al consumo, pero también para iniciar respuestas condicionadas. En contraste, la
estimulació n de los receptores de alta afinidad D2 no son suficientes para gatillar la gratificació n (incluso podrían limitarla).
Los circuitos involucrados en la respuesta a las sustancias se ha ampliado a distintos inputs y outputs actuando en los ganglios basales
(núcleo accumbens y globo pálido ventral principalmente). Junto con la comprensió n de la complejidad de las conexiones involucradas
también se han incorporado otros neurotransmisores diferentes
a la dopamina y péptidos opioides tales como:
 Acido y-aminobutírico (GABA)
 Glutamato
 Serotonina
 Acetilcolina
 Sistema de endocanabinoides

El funcionamiento fisioló gico de estos circuitos mantiene un

control inhibitorio y ejecutivo de la conducta apropiados, junto
con un funcionamiento normal de los sistemas de motivació n,
estrés y memoria. A su vez, estos circuitos interactú an con vías
que está n involucradas en la regulació n del á nimo, reactividad al
estrés (amígdala, hipotá lamo y habénula) y la intercepció n,
entendida como una alerta a estados afectivos negativos (ínsula,
corteza cingulada anterior).

Las drogas "secuestran" el funcionamiento de los sistemas de

control ejecutivo, motivacional y estrés a través de mú ltiples
fenó menos de neuroplasticidad que son específicos para cada
neurotransmisor.

Las moléculas claves en estos procesos de neuroadaptació n

incluyen:
 Dopamina
 Encefalinas
 Glutamato
 GABA
 Norepinefrina
 CRF
 Neuropéptido
 Sistema de endocanabinoides.
 

B) SALIENCIA ESTIMULANTE
Las sustancias de abuso tienen un profundo efecto en la respuesta a
estímulos previamente neutros. Esos estímulos con el paso del
tiempo son de alguna forma vinculados con la ingesta de la droga.
Este fenó meno, llamado refuerzo condicionado, ocurre cuando un
estímulo previamente irrelevante refuerza o potencia conductas a
través de las que, al ser asociadas a un refuerzo primario
previamente, logra potenciar dicha conducta pero ahora de forma
independiente.
 Este constructo subyace al concepto de saliencia
estimulante, el cual se define como la motivació n por
gratificaciones, derivadas tanto por un estado fisioló gico
específico como por asociaciones previamente aprendidas
respecto de claves ambientales. Este proceso es mediado por
el sistema dopaminérgico meso-córtico-límbico.

Tanto el refuerzo condicionado como la saliencia estimulante subyacen a las conductas de:
- Bú squeda de drogas inducida por claves (disparadores).
- Autoadministració n (modelos animales)
- Transició n a la bú squeda compulsiva de droga como un há bito instalado.

Este campo es de interés en la investigació n actual dado que permite comprender el fenómeno de predicción de la recompensa que
explicaría el efecto que tiene disparadores en gatillar el consumo.
- Luego de la exposició n repetida, las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo dejan de descargar cuando ya existe una predictibilidad
en la recepció n de la gratificació n. Sin embargo, cuando se exponen a estímulos que no eran predictivos de la recompensa "un nuevo
premio" gatilla descargas fá sicas de las neuronas dopaminérgicas con la activació n de los receptores D1, que son necesarios para que
ocurra el condicionamiento.
- Este proceso permite que estímulos previamente neutros sean revestidos con una saliencia estimulante y fortalecidos en la asociació n
aprendida con exposiciones repetidas posteriores, creando una poderosa motivació n a buscar nuevamente la gratificació n.
- La capacidad de que las claves ambientales condicionadas recluten progresivamente circuitos alterados a través de neuroplasticidad
(receptores NMDA y receptores AMPA en proyecciones glutamatérgicas desde la PFC y la amígdala hacia el á rea tegmental ventral y el
nú cleo accumbens) ayuda a explicar el intenso deseo por consumir (craving) y el uso compulsivo cuando un adicto se expone a señ ales
del entorno relacionadas con estados emocionales negativos.
 
II. ETAPA DE LA ABSTINENCIA/AFECTO NEGATIVO
La abstinencia/afecto negativo consiste en elementos motivacionales caracterizados por:
o Irritabilidad cró nica
o Ansiedad
o Disforia
o Dolor emocional
o Malestar general
o Alexitimia
o Estrés
o Pérdida de la motivació n por gratificaciones naturales.

La exposició n cró nica a sustancias lleva a fenó menos de neuroadaptación de los mecanismos implicados en la gratificació n aguda al
consumo.
- Estas adaptaciones incluyen disminució n en la transmisió n dopaminérgica y serotoninérgica, disminució n del tono GABA y aumento de
la transmisió n glutamatérgica NMDA en el nú cleo accumbens durante la abstinencia.

Estos cambios pueden persistir a largo plazo, contribuyendo al síndrome de abstinencia, pero ademá s a explicar la pérdida del interés en las
recompensas habituales del entorno (estrechando el repertorio conductual hacia estímulos relacionados exclusivamente con la droga).

La desregulació n emocional asociada con la etapa de abstinencia también involucra fenó menos de neuroadaptació n, pero con sistemas de
neurotransmisió n diferentes a los implicados en el sistema de recompensa.
- La administració n cró nica de sustancias provoca alteraciones a nivel del eje hipotá lamo-hipó fisis-adrenal y en el sistema de estrés
cerebral mediado por CRF.
 Esto genera niveles elevados de adreno-corticotrofina, corticosterona y CRF amigdalino durante una abstinencia. A medida que el
cuadro se despliega estos mecanismos de control del estrés se activan a nivel amigdalino generando la aparició n del estado
emocional aversivo.
- Esta elevació n de los niveles de CRF directamente en la amígdala (secundaria a la abstinencia) se asocia al incremento de la experiencia
de estrés.
- La disminució n en los niveles de dopamina en el nú cleo accumbens también pueden llevar a un aumento de la actividad del sistema
dinorfina-receptor de opioides kappa en el estriado ventral, contribuyendo al estado emocional negativo asociado con la abstinencia.
 
III. ETAPA DE LA PREOCUPACIÓN/ANTICIPACIÓN
- Esta etapa ha sido por mucho tiempo considerada como elemento clave en la recaída definiendo a la adicció n como una enfermedad
cró nica recurrente.
- Esta fase comprende las conductas de bú squeda luego de la abstinencia y es un foco de amplio estudio para identificar los mecanismos
neurobioló gicos que llevan a un nuevo consumo, para desarrollar fá rmacos que permitan su tratamiento.
 
A) ACTIVIDAD PREFRONTAL Y ROL DEL GLUTAMATO
- El control ejecutivo sobre la saliencia estimulante es esencial para mantener una conducta dirigida a objetivos y la flexibilidad en la
respuesta a estímulos nuevos.
o En ratas, la PFC (principalmente la corteza pre límbica e infralímbica) envía proyecciones glutamatérgicas directamente
en las neuronas dopaminérgicas mesocorticales en el ATV, ejerciendo un control excitatorio sobre su descarga en la
misma PFC (ver figura de correspondencia
anatómica en humanos).
- Dado que las neuronas dopaminérgicas del ATV proyectan en los
ganglios basales (nú cleo accumbens), este control glutamatérgico
de la PFC podría contribuir de forma indirecta en el desarrollo de
la saliencia estimulante.
- Junto con esto proyecciones glutamatérgicas desde la PFC hacia el
caudado y estriado ventral modulan el control del sistema pá lido-
tá lamo-cortical a través de vías directas (receptor D1) o
indirectas (receptor D2).
- Por lo tanto, la PFC mantiene un rol central en regular la saliencia
a estímulos novedosos potentes y en la conducta condicionada
cuando una clave ambiental se presenta ante un sujeto.

En modelos animales se ha logrado describir la participació n del

circuito PFC pre-límbica-estriado ventral y accumbens vía
proyecciones glutamatérgicas en el reinicio del consumo de
sustancias. Este sistema prefronto-glutamatérgico podría ser el
generador de intensas descargas glutamatérgicas que median las
respuestas de craving durante la fase de preocupació n/anticipació n.
En humanos el craving inducido por gatillantes involucraría la activació n de circuitos similares, activando:
- PFC dorsolateral
- Giro cingulado anterior
- Corteza medial ó rbitofrontal

En este sentido imagenología funcional ha revelado que las claves ambientales asociadas con craving por cocaína aumentan la liberació n
de dopamina en el estriado, amígdala y PFC (giro cingulado anterior y corteza medial orbitofrontal); y opioides endó genos también en la
PFC, giro cingulado anterior y corteza frontal.
 
B) ACTIVIDAD PREFRONTAL Y ROL DE GABA
Concomitante con la activació n del craving mediado por glutamato, los déficits en las funciones ejecutivas han sido estudiadas bajo modelos
de imagenología funcional en humanos, observando déficits en la actividad prefrontal que interfiere en la toma de decisiones, control
inhibitorio y memoria de trabajo.
- Estos hallazgos podrían implicar una actividad GABAérgica alterada en la PFC. Por ejemplo, pacientes alcohó licos exhiben deterioro en
la mantenció n de la informació n espacial, toma de decisiones e inhibició n conductual. En este contexto se ha descrito un cuadro
sindromá tico en pacientes OH caracterizado por:
 Saliencia excesiva de claves ambientales asociadas al alcohol.
 Deterioro en las respuestas a recompensas no asociadas a alcohol.
 Disminució n en la habilidad de inhibir conductas maladaptativas.

- Este trastorno de la función ejecutiva propia de la enfermedad adictiva ha sido relacionada con los malos resultados de los terapias
conductuales en el tratamiento de estos pacientes.

EXTRAS
CONCEPTO DE SALIENCIA
- La saliencia es la capacidad de relacionar las funciones cerebrales de integració n que permite hacer una selecció n entre los diferentes
estímulos que se reciben para centrar la atenció n en la informació n que má s interesa y dejar los demá s estímulos amortiguados o
anulados.
- Hablar de "saliencia" es reconocer la presencia de un estímulo que se destaca entre todos los demás con un grado diferente y que llama
la atenció n hasta dirigir la mirada exclusivamente hacia él con el poder de amortiguar, neutralizar o anular todas las demás variables
para atender solo esa.
- Toda saliencia que se hace evidente produce un peak de dopamina en el "circuito cerebral de la recompensa". Esta informació n se
transmite a la corteza cerebral para contribuir a crear otro proceso importante: la motivació n que es el estado interno que activa, dirige
y mantiene la conducta de un propó sito o de un fin determinado y, a la vez, genera conductas motivadas, como el miedo o el hambre.
- En ese sentido es la corteza orbitofrontal la que otorga saliencia a las recompensas, luego motivació n y, por ú ltimo, placer evocado. Es
decir, cuando se disfrutó de algo y se sintió placer, primero se evoca como una promesa y, recién después, como placer.

Recordar: el núcleo accumbens forma la parte ventral del cuerpo estriado, que es parte de los ganglios basales.