Tumores fibroepiteliales de la mama: características patológicas e

inmunohistoquímicas y mecanismos moleculares

Xiaofang Yang , MD, PhD ; Dina Kandil , MD ; Ediz F. Cosar , MD ; Ashraf Khan , MD

Contexto.  —Los dos prototipos principales de tumores fibroepiteliales de la mama incluyen

fibroadenoma y tumor filodes (PT). Aunque ambos tumores comparten algunas características
histológicas superpuestas, existen diferencias significativas en su comportamiento y manejo
clínico. Los tumores de filodes se han dividido en subtipos clínicamente relevantes, y hay más de
un esquema de clasificación para PT actualmente en uso, lo que sugiere una falta de consistencia
dentro de las diferentes prácticas. La diferenciación precisa entre fibroadenoma y PT, así como la
clasificación de PT, a veces puede ser un desafío en la biopsia con aguja gruesa
preoperatoria. Se han sugerido algunos marcadores inmunohistoquímicos para ayudar en la
clasificación patológica de estas lesiones.

Objetivo.  —Para discutir las características histopatológicas más destacadas de los tumores
fibroepiteliales y revisar las vías moleculares propuestas para el inicio, la progresión y la
metástasis de los TP. Además, para proporcionar una actualización sobre los marcadores
inmunohistoquímicos que pueden ser útiles en su diagnóstico diferencial y describir la práctica y la
experiencia en nuestra institución desde una perspectiva patológica.

Fuentes de datos.  —Los recursos incluyeron artículos publicados de revistas revisadas por pares
en PubMed (Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.).

Conclusiones  —El tumor fibroepitelial de la mama es un grupo heterogéneo de lesiones que van
desde fibroadenoma en el extremo benigno del espectro hasta PT maligno. Hay características
histológicas superpuestas entre varios subtipos, y también puede ocurrir transformación y
progresión a un fenotipo más maligno. Dadas las diferencias clínicas significativas dentro de
varios subtipos, la clasificación patológica precisa es importante para el manejo
adecuado. Aunque algunos marcadores inmunohistoquímicos pueden ser útiles en este
diagnóstico diferencial, la histomorfología sigue siendo el estándar de oro.

Aceptado: 7 de febrero de 2013;

El cáncer de seno es la neoplasia maligna más común en mujeres de todos los grupos étnicos, y es la
segunda causa más común de muerte por cáncer en mujeres en los Estados Unidos. Se estima que el 10%
de las mujeres desarrollarán masa (s) mamaria (s) detectable (s) en su vida, la mitad de las cuales son
malignas. 1 El tratamiento estándar para el cáncer de seno es la resección quirúrgica completa con márgenes
negativos. Es posible que se necesite radiación postoperatoria y / o terapia hormonal y quimioterapia, según
el grado y el estadio del tumor. 2Por lo tanto, el diagnóstico patológico preoperatorio preciso basado en la
muestra limitada de la biopsia con aguja gruesa (CNB) o la biopsia por aspiración con aguja fina es un paso
crítico para el manejo óptimo de pacientes con bultos en los senos. Las modalidades de detección del cáncer
de mama, incluidas la mamografía, la resonancia magnética y el autoexamen y el examen clínico de los
senos, se recomiendan para la detección temprana del cáncer, y también pueden dar lugar a la identificación
de otras lesiones mamarias neoplásicas y no neoplásicas, incluidos los tumores fibroepiteliales.

Los tumores fibroepiteliales de mama, incluidos el fibroadenoma y el tumor filodes (TP), son neoplasias
bifásicas caracterizadas por la proliferación de componentes epiteliales y estromales. Como se ilustra en
la Figura 1, fibroadenoma y PT, así como varios grados de PT, comparten una morfología superpuesta, pero
las diferencias significativas en las características patológicas y el comportamiento clínico definen varios
subconjuntos de tumores fibroepiteliales. El fibroadenoma representa la gran mayoría de los tumores
benignos de seno. Clínicamente, los fibroadenomas generalmente ocurren en mujeres más jóvenes, de 20 a
30 años, pero también pueden observarse en grupos de edad posmenopáusicas. Son tumores de crecimiento
lento, con un tamaño de menos de 3 cm, a excepción de los fibroadenomas gigantes raros. El riesgo general
de desarrollar carcinoma de seno en pacientes con antecedentes de fibroadenoma es bajo, variando de 1.5 a
2.6 veces en comparación con pacientes de control en diferentes estudios, y puede ser mayor en mujeres con
antecedentes familiares de cáncer de seno o en mujeres. con el BRCA1mutación genética, que justifica la
escisión del fibroadenoma complejo en mujeres con alto riesgo de desarrollar cáncer. Tanto el carcinoma
invasivo como el in situ pueden ocurrir en el fibroadenoma. 3 Se informa que la incidencia de carcinoma que
surge dentro de un fibroadenoma es de 0.1% a 0.3%. Aunque los carcinomas ductales y lobulares in situ se
producen con igual frecuencia, se informa que la mayoría de los carcinomas invasivos son de tipo lobular. 3 - 6
El
 tumor de Phyllodes es una neoplasia fibroepitelial rara que representa menos del 1% de todos los tumores
de mama y aproximadamente el 2,5% de los tumores fibroepiteliales de la mama. 7 7El comportamiento clínico
y el pronóstico de los TP son bastante diferentes de los del fibroadenoma. Los pacientes con PT son
generalmente de 10 a 20 años mayores que los pacientes con fibroadenoma, con una edad media de 44
años, y el PT a menudo es más grande que el fibroadenoma. 8 En vista de la diferencia en el manejo y el
comportamiento clínico entre el fibroadenoma y el TP, el diagnóstico preoperatorio preciso es muy
importante. Las características histológicas superpuestas y las lesiones sincrónicas pueden hacer que esta
distinción sea desafiante a veces, especialmente en muestras limitadas en CNB. 9 - 12Se cree que el
fibroadenoma y el TP, aunque similares en algunos aspectos, difieren en sus mecanismos moleculares con
respecto al inicio y progresión del tumor. Se han sugerido varios estudios auxiliares para ayudar en la
diferenciación de fibroadenoma y PT, y también en la subclasificación de PT en categorías pronósticamente
significativas, como benignas, limítrofes y malignas.

PATOLOGÍA DE LOS TUMORES FIBROEPITELIALES

Fibroadenoma

En el examen macroscópico, el fibroadenoma aparece bien circunscrito y de consistencia firme, con una
superficie de corte liso homogéneo de color blanco tostado a gris ( Figura 2 ). Microscópicamente, los
fibroadenomas muestran crecimiento bifásico con proliferación ductular y estromal; este último puede mostrar
un patrón de crecimiento predominante intracanalicular o pericanalicular con diversos grados de celularidad,
pero ninguno de los patrones es pronósticamente importante. Como se muestra en la Figura 3 , los patrones
estromales histológicos comunes en el fibroadenoma incluyen cambio difuso de mixoides, hialinización y
aumento de la celularidad, como en el fibroadenoma celular; Con menos frecuencia, se pueden observar
focos de diferenciación del músculo liso en el fibroadenoma además de otras alteraciones del estroma, como
focos de hiperplasia del estroma pseudoangiomatoso. 13Es importante tener en cuenta estas variaciones del
estroma al evaluar tales lesiones en pequeños CNB porque el estroma mixoide a veces puede imitar el
carcinoma coloide (mucinoso), especialmente en biopsias fragmentadas. El fibroadenoma celular con patrón
de crecimiento intracanalicular puede simular estrechamente filodes benignos. La distinción se basa en la
celularidad estromal difusa general, que a veces se acentúa alrededor de las hendiduras epiteliales en el
PT. 14En las muestras de CNB, esta distinción puede ser un desafío, pero es crítica debido a la diferente
conducta y manejo clínico de estas 2 entidades. En tales casos, se recomienda la escisión quirúrgica para una
mejor clasificación. El estroma celular también puede aumentar la posibilidad de otras neoplasias de células
fusiformes, como miofibroblastoma mamario, fibromatosis o carcinoma de células fusiformes. Las alteraciones
epiteliales dentro del fibroadenoma incluyen metaplasia escamosa y apocrina y diversos grados de
hiperplasia, incluida la hiperplasia ductal y lobular atípica. 13 Como se describió anteriormente, el carcinoma
invasivo e in situ rara vez se puede ver asociado con fibroadenoma ( Figura 4 ). 3 - 6 , 13 , 15Aunque los
fibroadenomas se consideran inocuos, un informe reciente mostró que 22 de 172 pacientes con TP (12.8%)
tenían escisiones previas de fibroadenoma, 16 y 11 de 36 casos de TP maligno (30.6%) tenían antecedentes
de fibroadenoma, 17 lo que aumenta la posibilidad de que algunos fibroadenomas puede sufrir una transformación
maligna a PT. Por lo tanto, cualquier proliferación epitelial atípica o alteraciones estromales inusuales dentro
de un tumor fibroepitelial en una biopsia con aguja gruesa deben justificar la escisión completa de la lesión
para una evaluación adicional y para descartar la transformación maligna asociada o PT.

Tumor de filodes

El tumor de filodes se diferencia principalmente del fibroadenoma en la histología por su patrón característico
en forma de hoja, producido por la proliferación estromal intracanalicular exagerada y los conductos dilatados
de forma variable. Las características adicionales incluyen sobrecrecimiento del estroma, aumento de la
celularidad del estroma y actividad mitótica ( Figura 5 ). En el examen general, la PT también está delineada y
circunscrita como fibroadenoma, pero la superficie de corte muestra espacios con hendiduras con crecimiento
estromal nodular intercalado, y el color varía de bronceado a gris amarillento ( Figura 6 , A). Los tumores
grandes pueden mostrar áreas de hemorragia y necrosis, y el PT maligno puede tener una superficie de corte
parecida a un sarcoma carnoso que tiene una consistencia más suave que un fibroadenoma o PT benigno
( Figura 6 , B).

Histológicamente, los PT se clasifican en diferentes grados para predecir su pronóstico y comportamiento

clínico. Se han propuesto sistemas de clasificación de dos niveles (benigno y maligno) y de tres niveles
(benigno, límite y maligno; benigno de grado bajo maligno y de grado alto maligno) para los PT. Desde 1951,
la Organización Mundial de la Salud ha utilizado y adaptado 3 categorías ampliamente. Estos incluyen PT
benigna, limítrofe y maligna basada en parámetros histológicos, que incluyen celularidad estromal, atipia
nuclear y grado de pleomorfismo, actividad mitótica, margen / borde tumoral (empuje o infiltrativo) y
sobrecrecimiento estromal. En un estudio reciente de Tan et al. 18solo 3 características histológicas (atipia
celular, mitosis y sobrecrecimiento estromal) y márgenes quirúrgicos (juntos, los "criterios AMOS"), pero no la
hipercelularidad estromal o el borde tumoral, fueron factores predictivos independientes del comportamiento
clínico en los TP. En los casos con dificultad para calificar entre los PT benignos y limítrofes o entre los PT
limítrofes y malignos, se debe considerar el estado del margen quirúrgico y las pruebas auxiliares como se
discute a continuación al hacer el diagnóstico final. En nuestro estudio no publicado, 84 de los 52 pacientes con
PT que se presentaron a nuestra institución durante un período de 12 años, encontramos que el 64% de los
PT eran benignos, el 25% eran límite ( Figura 7 ) y el 6% eran malignos ( Figura 8), consistente con otros
estudios que muestran aproximadamente 50% a 70% de tumores benignos, 20% a 36% de tumores límite y
10% a 12% de tumores malignos, 19 , 20 , aunque el rango del porcentaje para cada grado varía dramáticamente
en otros estudios revisado por Parker y Harries. 21 Existen diferencias significativas en las modalidades de
tratamiento entre los PT y los fibroadenomas. La base del tratamiento para los TP es la resección quirúrgica
con amplios márgenes, mientras que el seguimiento cercano o la enucleación es aceptable para el tratamiento
de los fibroadenomas. La tasa de recurrencia local de los TP es del 10% al 18% con márgenes de resección
negativos y positivos, respectivamente. 22En un estudio, una tasa de recurrencia local más alta también se
asoció con una marcada proliferación estromal y necrosis, pero no con el grado del tumor. 22 Sin embargo, la
asociación de la tasa de recurrencia local con el grado tumoral se observó en otros estudios, lo que
demuestra que la recurrencia ocurrió en 8% a 10% de los benignos, 14% a 20% de los límites y 29% a 50%
de los PT malignos. 18 , 23 Además de su tendencia a la recurrencia local, los PT tienen potencial maligno y son
capaces de diseminarse sistémicamente. En general, del 9% al 27% de los PT malignos pueden hacer
metástasis a órganos distantes a través de la ruta linfovascular y están asociados con un mayor riesgo de
mortalidad. 23 - 25 El PT benigno puede transformarse en un grado más alto y reaparecer como PT límite o
maligno.

Papel de la biopsia con aguja gruesa en el diagnóstico de tumores fibroepiteliales

El CNB preoperatorio se ha convertido en un procedimiento esencial para el manejo óptimo de pacientes con
lesiones mamarias. Aunque el CNB puede proporcionar altos valores predictivos negativos y positivos, el
diagnóstico preciso basado en una muestra limitada de los CNB a veces puede ser un desafío para las
neoplasias fibroepiteliales debido a la heterogeneidad y las características superpuestas en estas
lesiones. 9 , 10 , 26 A veces, el fibroadenoma puede mostrar celularidad moderada, imitando PT y los PT pueden
tener componentes heterogéneos similares al fibroadenoma benigno. Muchos estudios han demostrado la
necesidad de biomarcadores, especialmente Ki-67, además de las características histológicas de estas
lesiones para una evaluación preoperatoria más precisa. 20 , 27 Nuestra práctica es que una lesión fibroepitelial
celular en la biopsia con aguja que es difícil de clasificar como fibroadenoma o PT se extirpa por completo
para una clasificación precisa.

MECANISMOS MOLECULARES Y PRUEBAS ANCILARIAS EN

TUMORES FIBROEPITELIALES
Ha habido un amplio interés en el estudio de los PT con respecto a su clasificación, comportamiento clínico,
prevalencia, manejo, alteraciones genéticas / cromosómicas, patogénesis, mecanismo molecular o vías, y
biomarcadores que los distinguen de los fibroadenomas, así como en su subclasificación histológica. . Al
momento de escribir esta revisión, había 1678 artículos en la literatura inglesa, incluidas las revisiones de las
búsquedas de PubMed que usaban las palabras clave "phyllodes de seno" (1502 hits) y "phylloides de seno"
(176 hits).

MECANISMOS MOLECULARES RELACIONADOS CON EL

DESARROLLO DE PT
Vía de señalización del factor de crecimiento similar a la insulina

La vía de señalización del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) involucra 2 hormonas polipeptídicas
(IGF1 e IGF2), 2 receptores transmembrana (IGF1R e IGF2R), varias proteínas de unión a IGF (IGFBPs 1-6) y
muchos efectores posteriores, como PI3K y Vías MAPK. 28 En general, el IGF desempeña un papel importante
en la regulación del crecimiento y la diferenciación normal de las células fetales, incluido el desarrollo y la
involución de la glándula mamaria 29 , 30 , pero también regula la proliferación celular y la apoptosis durante la
tumorigénesis. El objetivo de IGF1, IGFBP y el sistema receptor de IGF1 para el tratamiento del cáncer de
mama está bajo investigación. 31La biodisponibilidad de IGF también puede ser regulada por las proteasas de
IGFBP. Los IGFBP forman complejos con los IGF y pueden funcionar como un depósito latente de IGF. En los
tejidos mamarios, se cree que IGF1 se produce en el estroma en respuesta a la hormona del crecimiento, y se
sinergia con el estrógeno para promover la formación del conducto terminal y el crecimiento del conducto
mamario. La sobreexpresión de IGF2 en ratones puede inducir el crecimiento tumoral de la glándula mamaria
después de embarazos múltiples. Tanto IGF1 como IGF2 pueden unirse al receptor de IGF1, que está
regulado positivamente en los epitelios, y activar las vías de señalización intracelular aguas abajo para
promover la proliferación celular e inhibir la apoptosis. Se ha encontrado una mayor señalización de IGF en
varios tumores humanos, incluidos los cánceres de mama.

Curiosamente, tanto IGF1 como IGF2 están sobreexpresados en el estroma de los tumores
fibroepiteliales. 32 En los PT, se encuentran particularmente en las regiones estromales densamente celulares
alejadas del epitelio, aunque la expresión de IGF1 parece débil en los PT malignos. Por el contrario, no se
expresan IGF en el componente epitelial o en los tejidos mamarios normales. 32 Se cree que las interacciones
epiteliales-estromales son necesarias para el desarrollo normal, la diferenciación y el funcionamiento de la
mama. 33 , 34La interrupción de estas interacciones puede contribuir al desarrollo y la progresión de la
neoplasia. No está claro cómo interactúan los IGF del estroma con el IGFR1 epitelial en los tumores
fibroepiteliales bifásicos. Además, la expresión moderada o fuerte de IGF1 se asoció con una localización
nuclear de β-catenina moderada / fuerte, lo que sugiere que existe una interferencia entre la vía de
señalización de IGF y otras vías de transducción de señalización en el desarrollo de PT.

Proteínas de unión a IGF2

Las proteínas de unión a IGF2 (IGF2BPs, o IMPs 1, 2 y 3) son una familia de proteínas que están
relacionadas con la vía de señalización de IGF pero tienen un papel distinto al de las IGFBP discutidas
previamente. Se identificaron en función de su capacidad para unirse a la región no traducida 5 'del ARNm de
IGF2 y mejorar la traducción de IGF2. 35 , 36 Las proteínas IMP1 e IMP3 solo se expresan durante la
embriogénesis para promover el crecimiento y la migración celular y no se expresan en tejidos adultos
normales, a diferencia de la proteína IMP2. Mecánicamente, a diferencia de los IGFBP que se unen
directamente a los IGF, los IGF2BP (particularmente IMP3) son reguladores positivos para la estabilidad y la
traducción del ARNm de IGF2. 36 , 37 La caída de IMP3 por siRNA en la línea celular de leucemia humana K562
puede inhibir la traducción deIGF2 leader-3 mRNA sin afectar el nivel de mRNA de IGF2 . 38 Los niveles de
proteína IMP1 e IMP3 ejercen profundos efectos sobre la adhesión celular y la formación de invadopodia al
estabilizar el ARNm de CD44, lo que sugiere que la reexpresión de IMP en las células cancerosas puede
promover la invasión tumoral y la metástasis. 39 De acuerdo con la noción de que la reexpresión de IMP3 en
los cánceres es importante para la progresión e invasión del cáncer, la eliminación de IMP3 por ARNip se
asocia con una disminución de la expresión de la proteína IGF2, aumento de la apoptosis, reducción de la
migración celular e invasión en varias líneas celulares, incluidas las células de carcinoma cervical línea HeLa
y línea celular de cáncer de mama MDA-231. 40 , 41En la última década, muchos estudios han demostrado que
la expresión de IMP3 se puede utilizar en el diagnóstico de malignidad y se asocia con un mal pronóstico para
varios tipos de cáncer. 42 En el cáncer de seno, nuestro estudio previo mostró que IMP3 puede servir como un
marcador novedoso para los cánceres de seno triple negativos y está asociado con un fenotipo más
agresivo. 43 Curiosamente, los datos más recientes muestran que la señalización del receptor del factor de
crecimiento epidérmico ( EGFR ) puede inducir la expresión de IMP3, lo que sugiere una vía reguladora
compleja de la señalización de IGF en la tumorigénesis y progresión de la mama. 41 , 44

Los mecanismos moleculares por los cuales se expresa IMP3 en las células cancerosas siguen sin estar
claros. En las células de cáncer de mama, el receptor de estrógeno beta (ERβ) parece funcionar como un
represor transcripcional de IMP3. 41 Es concebible que los mecanismos epigenéticos en
el promotor IMP3 también puedan desempeñar un papel en su reactivación transcripcional, dado que
el IMP3El promotor posee una isla CpG que es potencialmente un blanco para las desmetilasas de ADN y / o
las enzimas de modificación de histonas. Curiosamente, IGFBP3 (que no debe confundirse con IGF2BP3 o
IMP3), un miembro de la familia IGFBP con un efecto opuesto sobre el crecimiento celular en comparación
con IMP3, también tiene una isla CpG en su promotor. La expresión de IGFBP3 se puede reinducir mediante
el tratamiento con el agente de desmetilación del ADN 5-AZA-2′-desoxicitidina en la línea celular de
hepatoblastoma y, en consecuencia, la restauración de la expresión de IGFBP3 en estas células dio como
resultado una formación reducida de colonias, migración e invasión. 45

Vía de señalización de Wnt-β-catenina

La vía de señalización de Wnt-β-catenina también juega un papel importante en el desarrollo normal de la

glándula mamaria y en la tumorigénesis del tejido mamario. 46 Las proteínas Wnt son glicoproteínas
secretadas que regulan la polaridad y adhesión celular, apoptosis y tumorigénesis a través de interacciones
directas e indirectas con otras vías de señalización celular. 47 La desregulación de la vía de señalización de Wnt
se ha implicado en muchos tipos de cáncer y causa la estabilización citoplásmica de β-catenina, la
translocación nuclear y la activación de genes diana de Wnt, incluidos los oncogenes c-myc, c-jun, Fra y
ciclina D1. Curiosamente, en un estudio temprano de Sawyer et al. 32En los PT de la mama, se encontró una
translocación nuclear estroma β-catenina anormal en el 72% de los tumores. Mientras tanto, la localización
nuclear aberrante de β-catenina no se asoció con mutaciones CTNNB1 (gen que codifica β-catenina) o
pérdida de heterocigosidad del gen supresor tumoral APC, pero se asoció con una mayor expresión de Wnt5a
en el epitelio y, en menor medida, con sobreexpresión de Wnt2 en el estroma en PT. 48En un modelo de tumor
mamario de ratón MMTV-Wnt1, la regresión de tumores mamarios por el inhibidor Wnt Fzd8CRD se asoció
con una inducción aguda y fuerte de la proteína de unión a IGF IGFBP5, otro miembro de la familia de
proteínas de unión a IGF y un antagonista de la señalización de IGF que media involución de la glándula
mamaria en las hembras después del destete de la descendencia. La interferencia de β-catenina con la vía de
señalización de IGF también se evidencia por una asociación moderada a fuerte entre la tinción nuclear de β-
catenina y la sobreexpresión de IGF1 en el estroma de los PT.

Estudios secundarios en PT
Actualmente, la diferenciación de los PT de los fibroadenomas se basa principalmente en la arquitectura, la
celularidad del estroma, el pleomorfismo nuclear de las células del estroma, las mitosis y el índice de
proliferación Ki-67 de las células del estroma. El diagnóstico erróneo de estas 2 entidades puede ocurrir
debido a la heterogeneidad de los TP o algunas características superpuestas entre las neoplasias
fibroepiteliales. 20 , 49Por otro lado, la clasificación de los PT puede ser más difícil en CNB debido a las
muestras limitadas. Muchos investigadores han estudiado los marcadores inmunohistológicos para comparar
su expresión en fibroadenoma y PT, y su asociación con el grado tumoral para este último. La mayoría de
estos marcadores están relacionados con uno de los muchos mecanismos moleculares o vías de señalización
involucradas en la tumorigénesis, progresión y metástasis discutidas anteriormente. Según nuestro
conocimiento, hasta el momento no existe un marcador "mágico" único para distinguir los PT de los
fibroadenomas o para diagnosticar con precisión los PT benignos, limítrofes y malignos. Sin embargo, se ha
investigado un panel de biomarcadores, y algunos de ellos pueden ser útiles en la práctica diaria de patología
quirúrgica.

Ki-67 y marcadores de proliferación celular

La proteína nuclear Ki-67 es un marcador de proliferación celular expresado solo en células en ciclo. Como
resultado, la evaluación cuantitativa de la tinción nuclear de Ki-67 en muestras tumorales proporciona una
buena estimación del índice de proliferación de tumores individuales. El índice Ki-67 se define como el
porcentaje de células con manchas nucleares positivas por el anticuerpo MIB-1, que reconoce el antígeno Ki-
67 en el núcleo. De acuerdo con otros estudios, nuestros datos 84 no publicados también mostraron que el
índice Ki-67 aumentó en el límite y especialmente en los PT malignos ( Figura 9 ). El índice de proliferación de
Ki-67 se ha correlacionado significativamente con las tasas de supervivencia libre de enfermedad y
general. 50La evaluación de la actividad proliferativa de los PT por el índice Ki-67 es uno de los criterios
actuales de la Organización Mundial de la Salud para calificar los PT. Aparentemente, el índice Ki-67 es
actualmente un marcador útil considerado en el diagnóstico o las clasificaciones de las lesiones
fibroepiteliales, pero existe un problema práctico que es que no existe un umbral bien establecido para el
índice Ki-67 para clasificar varios grados de TP. La otra cuestión es cómo se estima el porcentaje de
inmunorreactividad de Ki-67 en las células tumorales mediante métodos cuantitativos o
semicuantitativos. Dada su utilidad y promesa como biomarcador, un gran estudio multicéntrico con
seguimiento clínico a largo plazo y utilizando sistemas de análisis de imágenes basados en computadora para
estimar el porcentaje de células Ki-67 positivas puede ser muy valioso.51 , 52

CD117 (kit c)

CD117 es una proteína transmembrana de la familia de receptores de tirosina quinasa tipo III. Es crucial en la
regulación de la supervivencia celular, la proliferación y la diferenciación. Se reconoce como un protooncogen
con frecuentes mutaciones activadoras y / o sobreexpresión en varios tipos de neoplasias, incluidos tumores
del estroma gastrointestinal, seminomas, melanomas y neoplasias hematopoyéticas. Aunque el aumento de
expresión CD117 en PTs También se ha informado en varios estudios, 53 - 55 no hay asociación entre la
expresión de CD117 y el grado del tumor y, además, mutaciones de KIT de activación no se han encontrado
en pts En otros estudios. 56 - 58 derivado de plaquetas alfa del receptor del factor de crecimiento ( PDGFRA)
también es un receptor de tirosina quinasa de membrana celular de la familia del factor de crecimiento
derivado de plaquetas, y las mutaciones activadoras de PDGFRA se han asociado con tumores del estroma
gastrointestinal y una variedad de otros tipos de cáncer. Sin embargo, no se ha observado sobreexpresión o
mutación de PDGFRA en PT hasta ahora. En un estudio, ninguno de los 41 PT del seno expresó
CD117. 59 Según los datos actuales, queda por investigar la aplicación de CD117 para diferenciar el
fibroadenoma del PT o en la clasificación de este último.

p53

El prototipo de supresor tumoral p53 es esencial para el control del ciclo celular, la reparación del daño del
ADN y la apoptosis. La p53 defectuosa puede conducir a una proliferación celular anormal y una disminución
de la muerte celular, lo que resulta en tumorigénesis. Por lo tanto, no es sorprendente que se observe la
desregulación de la proteína p53 en aproximadamente el 50% de todos los tumores humanos. En condiciones
celulares normales, p53 se degrada rápidamente por el proteasoma en un proceso mediado por MDM2 y JUN
quinasa. Después del estrés celular, como la exposición a agentes que dañan el ADN, la vida media de la
proteína p53 aumenta significativamente y la p53 se acumula en el núcleo de las células afectadas. En los PT,
varios estudios han demostrado grados fuertes pero variables de tinción nuclear de p53 en PT malignos, y la
positividad de p53 se asoció con un mayor índice de Ki-67. 54 ,60 - 63 No se observó tinción nuclear de p53 en
tumores benignos o fibroadenomas. La inmunohistoquímica para p53 puede ser útil en la clasificación de los
PT pero no para la diferenciación de fibroadenomas de tumores benignos, y la sensibilidad es variable.

CD10

Se han reportado resultados contradictorios para la positividad de CD10. Un estudio de Zamecnik et

al 64 mostró que CD10 es frecuentemente positivo tanto en fibroadenoma como en PT (60% y 67%,
respectivamente). Por lo tanto, los autores creían que este anticuerpo no podía ayudar en el diagnóstico
diferencial entre fibroadenoma y PT. Este hallazgo contrasta con otros estudios en los que los investigadores
mostraron que CD10 se expresa preferentemente en el límite y especialmente en los PT malignos, pero no en
fibroadenomas o PT benignos, y su expresión está asociada con el grado tumoral. 65 - 67 Moritani y sus
colegas 68demostró que CD10 parece resaltar las células mioepiteliales en muchas lesiones mamarias
benignas, incluidos fibroadenomas y PT. Según estos datos, la inmunohistoquímica de CD10 parece ser útil
solo para diferenciar los PT benignos de los límites o malignos, pero no de los fibroadenomas.

Citoqueratinas

Chia y sus colegas 69 investigaron una cohorte más grande de PT utilizando un amplio panel de queratinas de
uso común, incluidas MNF116, 34βE12, CK7, CK14, Cam5.2 y AE1 / 3. Al contrario de otros estudios,
observaron cierta expresión de queratinas MNF116, 34bE12, CK7, CK14, AE1 / 3 y Cam5.2 en las células del
estroma de 11.9%, 22%, 28.4%, 1.8%, 8.3% y 1.8% de PT, respectivamente. 69 Sin embargo, la positividad de
la queratina fue focal y desigual y se encontró solo en el 1% al 5% de las células del estroma en estos casos,
y la explicación de la expresión de queratina es incierta. En un estudio anterior, Dunne et al 70 aplicaron un
panel de queratinas (AE1 / AE3, 34βE12, CK5 y CK14, Cam5.2, CK7 y CK19, y EMA), todas las cuales fueron
negativas en los componentes del estroma de 26 PT. Ha habido otro estudio de Auger et al.71 que muestra la
presencia de expresión de queratina estromal en PT maligno. En general, la positividad de la queratina del
estroma en los TP sigue sin ser concluyente, pero dada alguna reactividad cruzada entre las queratinas y las
células del estroma en el PT maligno, la diferenciación del carcinoma metaplásico de células fusiformes puede
ser difícil en las biopsias con aguja gruesa, donde la lesión completa con su arquitectura no es visto

Beta-Catenina y E-Cadherina

Muchos genes están involucrados en la vía de señalización de Wnt-β-catenina. Karim et al. Examinaron la

expresión de 5 marcadores clave de la vía Wnt, incluidos los marcadores β-catenina, E-cadherina, Wnt1,
Wnt5a y SFRP4, en los PT. 48 Los resultados sugirieron que la β-catenina nuclear estromal aumentó del tejido
mamario normal a los PT benignos a los PT limítrofes, y luego disminuyó en los PT malignos, aunque la
expresión en este último aún era mayor que la del tejido mamario normal y los PT benignos. Este hallazgo
sugiere que la acumulación del estroma nuclear de β-catenina está involucrada en el inicio y la progresión de
los PT. Sin embargo, se observó cierto grado de tinción nuclear de β-catenina en el estroma de los 30
fibroadenomas informados por Sawyer et al. 32Además, la fibromatosis mamaria también se asocia con la
localización nuclear de β-catenina y la mutación en el gen de β-catenina. 72 Por lo tanto, la inmunotinción de β-
catenina tiene un papel limitado en el diagnóstico diferencial de las lesiones de células fusiformes de la mama
en las biopsias con aguja gruesa. Para la E-cadherina, una molécula de adhesión que forma complejos con
cateninas en las uniones de células epiteliales adherentes que se pierden durante la transición epitelial a
mesenquimal, la tinción de membrana positiva solo se ve en las células epiteliales, no en las células del
estroma. Curiosamente, la disminución de la expresión de E-cadherina en la membrana celular epitelial se
correlaciona significativamente con el aumento del tiempo medio de recurrencia. 48

IGF

Sawyer et al 32 estudiaron la expresión de IGF-I e IGF-II tanto en PT como en fibroadenomas en 2003. Muchos
de estos tumores mostraron una sobreexpresión generalizada de IGF-I y, en menor medida, IGF-II en todo el
estroma en PT y fibroadenomas. En particular, el IGF-I se encontró principalmente en las regiones estromales
densamente celulares alejadas del epitelio. En el tejido normal que rodea los tumores, se pudo observar un
nivel muy bajo de expresión de IGF1 e IGF2 en el estroma. No se observó expresión de IGF1 o IGF2 en el
epitelio normal o tumoral. Aunque la sobreexpresión de IGF1 e IGF2 puede ser importante en la patogénesis
de las neoplasias fibroepiteliales de la mama, estos marcadores pueden no ser útiles para diferenciar los
fibroadenomas de los PT.

EGFR

Varios grupos han mostrado expresión de EGFR en PT, así como su asociación con la progresión
tumoral. 59 , 73 Tse et al 73 investigaron 453 PT (296 benignos, 98 limítrofes y 59 malignos) para la expresión de
EGFR utilizando inmunohistoquímica e hibridación fluorescente in situ para la amplificación génica. Los
resultados mostraron una correlación entre la expresión de EGFR y el estado del margen tumoral, el grado
tumoral, la celularidad del estroma, la actividad mitótica, el pleomorfismo nuclear y el crecimiento excesivo del
estroma. Las tasas positivas generales para EGFR fueron 16.2% (48 de 296), 30.6% (30 de 98) y 56% (33 de
59) para PT benignas, limítrofes y malignas, respectivamente. La hibridación in situ con fluorescencia
demostró EGFRamplificación génica en 8% de los casos EGFR-positivos por inmunohistoquímica. En otro
estudio de Kersting et al., Se detectó una positividad de 74 EGFR en el 19% de los PT (75% de todos los
tumores malignos) en las células tumorales del estroma pero no en el componente epitelial, y se correlacionó
con la expresión de p53. Como muchos otros biomarcadores, la baja sensibilidad general puede limitar su
aplicación en la práctica diaria.

IMP3

El IMP3 se ha implicado recientemente como un nuevo biomarcador en muchos tipos de cáncer, incluidos
pulmón, 75 renal, 76 pancreático, 77 adenocarcinoma cervical, 40 tiroides, 78 y mesoteliomas malignos. 79 En una
serie de 138 casos de cáncer de mama, nuestro estudio reciente mostró que la expresión de IMP3 se observó
en 45 casos (33%), y 25 de los casos positivos de IMP3 fueron carcinomas de mama triple negativos. 43 Hubo
una correlación significativa entre la expresión de IMP3 y el grado superior ( P = .001), la necrosis ( P <.001) y
la triple negatividad y la expresión de CK5 / 6 ( P<.001 para cada uno). El análisis multivariado de Cox mostró
una razón de riesgo de expresión de IMP3 a 3.14 ( P = .05). IMP3 es un nuevo biomarcador para el carcinoma
mamario invasivo triple negativo (basal), y su expresión se asocia con un fenotipo más agresivo y una
disminución de la supervivencia general. En un estudio realizado por otro grupo, se informó una positividad
membranosa de IMP3 en el 81.3% de los carcinomas de mama adenoides primarios, una variante de los
cánceres de seno triple negativos. 80 , 81 En los PT de la mama, nuestros datos no publicados 84 mostraron que
IMP3 se expresa preferentemente en todos los PT malignos pero no en los tumores limítrofes o benignos o en
los tejidos benignos circundantes del seno ( Figura 10), lo que sugiere que IMP3 puede servir como un buen
biomarcador para identificar PT malignos, especialmente en materiales limitados.

Cambios cromosómicos
En un estudio de Lae et al., 81 resultados mostraron que el 83% de los PT tenían un desequilibrio
cromosómico, que se segregaba en 2 grupos. Los PT benignos mostraron uno o algunos cambios
cromosómicos, en comparación con numerosos desequilibrios cromosómicos en los PT limítrofes y
malignos. Entre estos cambios, la ganancia del cromosoma 1q y la pérdida de 13q son las alteraciones
distintivas en los PT. Nuestra comprensión de estos cambios cromosómicos o genéticos en las lesiones
fibroepiteliales debe investigarse más a fondo. Huang et al 82 estudiaron el perfil de metilación de 11 genes en
86 PT (15 benignos, 28 limítrofes y 43 malignos) y 26 fibroadenomas. Mostraron niveles significativos de
metilación de 2 genes, incluidos RASSF1A (24.4%) y TWIST1(7,1%), se observaron en algunos PT pero
ausentes en fibroadenomas, lo que sugiere que la evaluación de la metilación de RASSF1A y TWIST1 puede
ayudar en el diagnóstico de PT. Kim et al 83 estudiaron la metilación del promotor de varios genes y
descubrieron que había un estado de metilación más alto en los PT borderline y malignos que en los tumores
benignos, aunque no se encontraron diferencias significativas entre los tumores borderline y malignos. Sin
embargo, la especificidad no se ha abordado y no está claro si los fibroadenomas también tienen cambios de
metilación. Actualmente, la sensibilidad variable de la metilación de estos genes hace que este método sea
poco práctico.

CONCLUSIONES
En resumen, los tumores fibroepiteliales de la mama son un grupo heterogéneo de lesiones bifásicas, siendo
el fibroadenoma y el PT los dos prototipos principales. El tumor de filodes se clasifica además en categorías
benignas, limítrofes y malignas. Debido a algunas características histológicas superpuestas, la diferenciación
de fibroadenoma y PT benigno, así como la clasificación precisa de PT, pueden ser difíciles en una biopsia
con aguja de núcleo pequeño. Debido a las diferencias significativas en su comportamiento clínico, puede ser
necesaria la escisión completa de tales lesiones indeterminadas en las biopsias con aguja, junto con la
correlación clínica adecuada para la clasificación definitiva de los tumores fibroepiteliales. Algunos
marcadores inmunohistoquímicos, como Ki-67 e IMP3, han demostrado ser prometedores para ayudar en este
diagnóstico diferencial, especialmente para diferenciar los PT límite y maligno, pero a partir de ahora no existe
un "marcador mágico" con alta sensibilidad y especificidad, y la morfología en un tumor completamente
resecado sigue siendo el estándar de oro. Es posible que se necesiten estudios a gran escala o
multiinstitucionales con un seguimiento prolongado para abordar estos problemas en el futuro