Fisiopatología, etapificación y

clasificación molecular del CM

Durante los últimos años, se ha dado un mejor entendimiento de la
biología del cáncer de mama, lo que ha generado un cambio en el manejo
de la enfermedad. Conoce a continuación más detalles.

El cáncer de mama es una enfermedad que ha tenido cambios sustanciales tanto

en los métodos de diagnósticos, como en el área terapéutica. Estos se han basado
principalmente en la mejor comprensión de los aspectos moleculares y la
disponibilidad de tratamientos dirigidos.
Tanto gracias a la mejora en las terapias, como al diagnóstico precoz,
detectado mayormente en la Atención Primaria de Salud (APS), es que se
ha logrado una disminución de la mortalidad producida por el cáncer de
mama de manera significativa y ha permitido ofrecer terapias menos
agresivas y con mejores resultados estéticos y funcionales.

De allí la importancia del rol que desempeñan los profesionales en la atención

primaria, quienes son los que, habitualmente realizan la primera aproximación
diagnóstica y la derivación oportuna de los casos sospechosos.

Por ello, es fundamental que se conozca en profundidad el comportamiento del

cáncer de mama, la calidad de los métodos de estudio, el rol del examen físico y
las generalidades del manejo específico, para dar a los pacientes una mejor
orientación y consejería y así formar parte integral de la red de manejo de la
enfermedad.
Teniendo esto en consideración y todos los temas que se han planteado en
unidades anteriores como la anatomía de la mama, los tumores mamarios
benignos, el estudio diagnóstico de los nódulos y las calcificaciones mamarias, se
hace pertinente llegar al tema central de este curso que es: el tratamiento integral
del cáncer de mama.

Para ello, es necesario tener previo conocimiento de su fisiopatología, que como

recordarás, fue abordado en la unidad 1 aunque de manera generalizada, en esta
ocasión conocerás más detalles de esta patología, así como su etapificación y
clasificación molecular,  además de las diferentes presentaciones especiales que
se manifiestan como cáncer de mama y el manejo del tratamiento indicado para
el cáncer de mama metastásico y no metastásico.

Fisiopatología del cáncer de mama

Habitualmente el cáncer de mama se desarrolla luego de una serie de cambios en
la región terminal de la unidad ducto lobulillar, los cuales tienen relación con
mutaciones genéticas que determinan el desarrollo de atipia celular y finalmente
la multiplicación sin control de las células del tejido mamario.

Estos cambios se presentan entre un 50-75% de los casos en las células ductales y
entre un 5-15% en células lobulillares y cuando se muestran orígenes mixtos o de
células estromales, corresponden a tumores más infrecuentes.
Las mutaciones más frecuentes y relacionadas con un mayor riesgo de
desarrollo de cáncer de mama son los genes BRCA1 y BRCA2. Sin
embargo, actualmente se continúan buscando determinantes genéticos
para mejorar la estimación del riesgo de presentar la enfermedad u
optimizar las alternativas de tratamiento.

Importancia de la APS en el diagnóstico oportuno del cáncer de mama

Si bien el diagnóstico definitivo del cáncer de mama lo realiza un especialista

basándose en  la biopsia percutánea o en la histología de la pieza quirúrgica; es
fundamental la adecuada interpretación de la mamografía, el primer examen
físico y la aproximación inicial que se da en la APS, por ello, la importancia del
rol del profesional quien dará el diagnóstico y el manejo inicial de una posible
neoplasia y la derivación oportuna a alguna Unidad de Patología Mamaria.
Al realizar el examen físico se deben evaluar ambas mamas, la región
torácica, región axilar y fosa supraclavicular. Lo importante es examinar
en forma sistemática los cuatro cuadrantes, pliegue submamario,
complejo areola-pezón y región axilar en busca de masas o adenopatías.
También se deben buscar asimetrías (tamaño, forma), cambios en la piel
(retracción, eritema, ulceración, edema) o en el pezón (simetría,
retracción, inversión, secreción).
De encontrarse algún nódulo o tumor es importante describir
localización, tamaño, movilidad, posición, consistencia, alteraciones de
la piel y otras.

La guía del Minsal GES (2015) de cáncer de mama define como casos
sospechosos aquellos que presentan una o más de las siguientes condiciones:
Examen físico con signos clínicos de cáncer de mama.

Mamografía sospechosa con clasificación BI-RADS 4 o 5.

 Ec
ografía mamaria sospechosa con clasificación BI-RADS 4 o 5.
Examen físico con signos clínicos de cáncer de mama.

De presentarse estos casos, se debe realizar la notificación GES y ser

derivado a la Unidad de Patología Mamaria, según corresponda, estando
allí, el o la especialista evaluará la mamografía o examen de imagen
inicial y junto con examinar a la paciente, definirá si es necesario realizar
otros exámenes imagenológicos y la mejor alternativa de biopsia
percutánea o quirúrgica para confirmar el diagnóstico. Una vez
confirmado, se solicitará el estudio de etapificación para definir el
manejo.

Etapificación del cáncer de mama

Su función es evaluar el estadio de la enfermedad (extensión del cáncer)

en la que se encuentra la paciente a fin de poder establecer la mejor
alternativa posible considerando la morbilidad asociada y el resultado
estético y funcional. Cada estadio o etapa se expresa en número y en
cada uno de ellos hay unas sub-etapas. Revisa a continuación cómo
están clasificadas.

(Haz clic en cada interacción para conocer el contenido)

Para saber en qué etapa está el paciente se utiliza el sistema TNM de
estadificación o etapificación y es el especialista quien solicita la
realización de exámenes complementarios para evaluar el cáncer. Esto
puede hacerse a través del examen físico, la biopsia definitiva o los
exámenes complementarios.

El Instituto Nacional del Cáncer (NIH por su sigla en inglés) de EE.UU.  

1

explica que, en el sistema TNM, la T se refiere al tamaño y extensión del

tumor principal, la N a la extensión de cáncer que se ha diseminado a los
ganglios (o nódulos) linfáticos cercanos y La M a si el cáncer ya ha hecho
metástasis.  Asimismo, cuando el cáncer es descrito bajo este sistema,
cada letra irá acompañada de un número, lo que significa que a mayor
sea el número, mayor será el tamaño del tumor, el compromiso de
ganglios o la diseminación o no del cáncer en el cuerpo.  
Se denomina cáncer de mama localmente avanzado a aquellos que tienen
compromiso linfonodal (N2 o N3) o con extensión tumoral a pared
 torácica o piel (T4). Algunos autores incluyen además el criterio de
tumor primario de mayor o igual a 5 cm (T3, N0-1).

De igual forma, al estudiar el tumor, los linfonodos y la metástasis se

debe tomar en consideración lo siguiente:

Tumor (T)
En el contexto del estudio de la lesión, siempre se debe medir ambos
diámetros y clasificar de acuerdo a la mayor dimensión. De haber más de
una lesión, se debe considerar la de mayor tamaño.

Linfonodos (N)
El compromiso linfonodal y el número de linfonodos comprometidos, es
un factor pronóstico de alto impacto, dado que fisiopatológicamente es la
primera ruta de migración de las células cancerígenas para diseminarse
al resto del organismo.

La primera aproximación es el examen físico axilar y supraclavicular.

Adicional a esto, se debe proceder a una ecografía ya que este estudio ha
demostrado ser un método útil en la evaluación de las adenopatías
axilares en cáncer de mama y su rendimiento es mejor aún si se asocia a
una biopsia por punción.

Metástasis (M)
El estudio de extensión de la enfermedad está recomendado en pacientes
con cáncer de mama localmente avanzado y con síntomas clínicos y/o
alteraciones de laboratorios sugerentes de metástasis, como por
ejemplo: la alteración de pruebas hepáticas y los dolores óseos.

Estos estudios no se solicitan en forma aleatoria, sino que deben estar

enfocados en los cuatro principales focos de metástasis asociados a
esta patología: pulmón, hígado, hueso y cerebro. Para ello, el paciente
debe realizarse los siguientes exámenes:
 Cabe destacar que, estos exámenes no están indicados en pacientes
asintomáticas con enfermedad en estadios I y II. Tampoco está indicada
la evaluación con PET/CT en estas pacientes ya que tienen una muy baja
probabilidad de tener enfermedad metastásica. Esto se traduce en altas
tasas de falsos negativos y baja sensibilidad en la detección de metástasis
axilares.
Clasificación molecular del cáncer
de mama
Actualmente, existe el conocimiento de que el cáncer de mama muestra
un comportamiento biológico muy diverso y una gran variabilidad clínica,
en la que además de la etapificación, se suma como factor pronóstico la
clasificación histológica del subtipo molecular, ya que con el
conocimiento biológico de los tumores, se podrá identificar a las
pacientes que podrán presentar mejores respuestas y beneficios con las
diferentes modalidades terapéuticas.

Los Receptores Hormonales (RH) y otros factores de crecimiento como

el gen HER2 cumplen un rol fundamental tanto en el desarrollo de la
enfermedad como en el diagnóstico y manejo. Esto ha determinado que
en los últimos años, tras el análisis molecular de los distintos tumores,
haya ocurrido un cambio en la clasificación de los diferentes tipos de
cáncer de mama de acuerdo a la expresión de RH y la presencia de la
mutación genética HER2.

El estudio de estos genes ha hecho posible comprender el

comportamiento biológico del cáncer de mama e individualizar el
pronóstico y el tratamiento de algunos pacientes. Es así entonces que, el
avance de las tecnologías de análisis genómico ha permitido clasificar
los carcinomas de mama en subtipos: luminales (70%), HER2 (15% - 20%)
y basales (15%). Esta clasificación molecular basada en Inmuno-
Histoquímica ha sido sugerida por St Gallen (2011-2013). Revisa el
detalle a continuación:

Carcinoma de mama de tipo luminal

Son los subtipos con mejor pronóstico y se caracterizan por expresar
receptores de estrógeno y progesterona. Al expresar RE, estos tumores
pueden tratarse con tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa, pero
muestran una baja respuesta a la quimioterapia neoadyuvante.
RE y RP son receptores de hormonas esteroidales que activan vías
oncogénicas de crecimiento en células tumorales. Basta la expresión de
un 3% de cualquier receptor hormonal en las células tumorales para que
sea categorizado como receptor hormonal positivo (RH+) y que se evalúe
el uso de terapia hormonal para el control sistémico del paciente.

Carcinoma de mama de tipo luminal/HER2

Comparte características del tejido mamario normal, muestra una fuerte

expresión de genes normalmente expresados en el tejido adiposo y baja
expresión de genes epiteliales luminales.

Carcinoma de mama HER2-positivo

El HER2 es un receptor de transmembrana tirosin-kinasa que pertenece a

la familia de los factores de crecimiento epidérmico. Este tipo de
carcinoma muestra expresión aumentada de genes asociados a c-erbB-2.
Su sobreexpresión se manifiesta solo en el 20% de los carcinomas
invasores.  El impacto radica en que las pacientes que lo sobreexpresan,
son susceptibles de ser tratadas con terapias dirigidas a este receptor,
como anticuerpos monoclonales (por ejemplo, trastuzumab) u otras
moléculas, inhibiendo de esta forma el crecimiento tumoral.

Subtipo triple negativo

Este carcinoma se caracteriza por la ausencia de expresión de RE, de

genes relacionados y de HER2. Se asocia a la mutación del gen BRCA1 y
presenta el comportamiento más agresivo a pesar de su alta sensibilidad
a la quimioterapia.

Las pacientes que son negativas para cualquiera de los tres receptores
(RE, RP o HER2), tienen un peor pronóstico debido a la imposibilidad de
utilizar terapia sistémica dirigida.
Te invitamos a continuar con el siguiente artículo en el que conocerás las
presentaciones especiales que se manifiestan con la enfermedad como
es el caso de las mujeres jóvenes, embarazadas o la relación de las
células cancerígenas con anticonceptivos.