Infección de células endoteliales y endoteliitis en COVID-19

Las complicaciones cardiovasculares están emergiendo rápidamente como una amenaza clave en
la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) además de la enfermedad respiratoria. Sin
embargo, los mecanismos subyacentes al efecto desproporcionado de la infección por coronavirus
2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) en pacientes con comorbilidades
cardiovasculares permanecen incompletos1,2.

El SARS-CoV-2 infecta al huésped utilizando el receptor de la enzima convertidora de angiotensina

2 (ACE2), que se expresa en varios órganos, incluidos los pulmones, el corazón, los riñones y el
intestino. Los receptores ACE2 también son expresados por las células endoteliales3. Actualmente,
se desconoce si los trastornos vasculares en COVID-19 se deben a la participación de las células
endoteliales por el virus. Curiosamente, el SARS-CoV-2 puede infectar directamente los organoides
de los vasos sanguíneos humanos diseñados in vitro.4

Aquí demostramos la participación de las células endoteliales a través de lechos vasculares de

diferentes órganos en una serie de pacientes con COVID-19 (en el apéndice se proporcionan más
detalles del caso). El paciente 1 era un receptor de trasplante renal masculino, de 71 años de edad,
con enfermedad arterial coronaria e hipertensión arterial. La condición del paciente se deterioró
después del diagnóstico de COVID-19, y requirió ventilación mecánica. Se produjo falla orgánica
multisistémica y el paciente falleció el día 8.

El análisis post-mortem del riñón trasplantado por microscopía electrónica reveló estructuras de
inclusión viral en las células endoteliales (figura A, B). En los análisis histológicos, encontramos una
acumulación de células inflamatorias asociadas con el endotelio, así como cuerpos apoptóticos, en
el corazón, el intestino delgado (figura C) y el pulmón (figura D). Se encontró una acumulación de
células mononucleares en el pulmón, y la mayoría de los vasos pulmonares pequeños aparecieron
congestionados.

El paciente 2 era una mujer, de 58 años, con diabetes, hipertensión arterial y obesidad. Ella
desarrolló insuficiencia respiratoria progresiva debido a COVID-19 y posteriormente desarrolló
insuficiencia multiorgánica y necesitó terapia de reemplazo renal. El día 16, la isquemia
mesentérica provocó la extracción del intestino delgado necrótico. Se produjo insuficiencia
circulatoria en el contexto de insuficiencia cardíaca derecha como consecuencia de un infarto de
miocardio con elevación del segmento ST, y el paro cardíaco resultó en la muerte.

La histología post mortem reveló endoteliitis linfocítica en pulmón, corazón, riñón e hígado, así
como necrosis de células hepáticas. Encontramos evidencia histológica de infarto de miocardio
pero ningún signo de miocarditis linfocítica. La histología del intestino delgado mostró endoteliitis
(endotelialitis) de los vasos submucosos.

El paciente 3 era un hombre, de 69 años, con hipertensión que desarrolló insuficiencia respiratoria
como resultado de COVID-19 y requirió ventilación mecánica. La ecocardiografía mostró una
fracción de eyección ventricular izquierda reducida. El colapso circulatorio se produjo con
isquemia mesentérica, y se realizó la resección del intestino delgado, pero el paciente sobrevivió.
La histología de la resección del intestino delgado reveló endoteliitis prominente de los vasos
submucosos y cuerpos apoptóticos (figura C).
Encontramos evidencia de infección viral directa de la célula endotelial y inflamación endotelial
difusa. Aunque el virus usa el receptor ACE2 expresado por los neumocitos en el revestimiento
alveolar epitelial para infectar al huésped, causando así una lesión pulmonar, el receptor ACE2
también se expresa ampliamente en las células endoteliales, que atraviesan múltiples órganos.3

 El reclutamiento de células inmunes, ya sea por infección viral directa del endotelio o mediada
por el sistema inmunitario, puede provocar una disfunción endotelial generalizada asociada con la
apoptosis (figura D). El endotelio vascular es un órgano paracrino, endocrino y autocrino activo
que es indispensable para la regulación del tono vascular y el mantenimiento de la homeostasis
vascular.

 La disfunción endotelial es un determinante principal de la disfunción microvascular al cambiar el

equilibrio vascular hacia una mayor vasoconstricción con isquemia orgánica posterior, inflamación
con edema tisular asociado y un estado procoagulante.

Nuestros hallazgos muestran la presencia de elementos virales dentro de las células endoteliales y
una acumulación de células inflamatorias, con evidencia de muerte celular endotelial e
inflamatoria. Estos hallazgos sugieren que la infección por SARS-CoV-2 facilita la inducción de
endotelitis en varios órganos como consecuencia directa de la participación viral (como se observa
con la presencia de cuerpos virales) y de la respuesta inflamatoria del huésped. Además, la
inducción de apoptosis y piroptosis podría tener un papel importante en la lesión de células
endoteliales en pacientes con COVID-19. La endoteliitis por COVID-19 podría explicar la función
microcirculatoria sistémica en diferentes lechos vasculares y sus secuelas clínicas en pacientes con
COVID-19.

Esta hipótesis proporciona una justificación para que las terapias estabilicen el endotelio mientras
abordan la replicación viral, particularmente con medicamentos anti-citocinas antiinflamatorios,
inhibidores de la ECA y estatinas.7-11 Esta estrategia podría ser particularmente relevante para
pacientes vulnerables con disfunción endotelial preexistente, que se asocia con el sexo masculino,
el tabaquismo, la hipertensión, la diabetes, la obesidad y la enfermedad cardiovascular
establecida, todo lo cual se asocia con resultados adversos en covid 19.