Moléculas derivadas de aminoácidos

Muchos ejemplos:
• Hormonas
• Coenzimas
• Nucleótidos
• Antibióticos
• Alcaloides
• Polímeros de pared
celular
• Pigmentos
• Neurotransmisores
 GLICINA ES PRECURSOR DE PORFIRINAS

En euk superiores

En plantas, algas y bacterias

Porfirína de δ-aminolevulinato/hemo (ferroquelatasa)

Uroporfirinogeno
descarboxilasa
 Porfirias (acumulación de porfirina y/o sus precursores)

Porfibilinógeno Dolor abdominal y

síntasa disfunción neurológica

Uroporfirinógeno
síntasa Afecta hígado

Uroporfirinógeno III Afecta célula eritroides

cosíntasa

Uroporfirinógeno
descarboxilasa Los principalmente
afectados son individuos
heterocigotos (usualmente
Coproporfirinógeno
oxidasa asintomáticos)
Tratamiento: dieta,
Protoporfirinógeno administración de hemo o
oxidasa derivados de hemo

Ferroquelatasa Afecta célula eritroides

Degradación del CO. Vasodilatador,
implicado en la
grupo hemo regulación de la
neurotransmición

Bilirubina – el más
importante antiox en suero
– muy importante en
neonatos
Ictericia por deficiencia en glucuronil bilirubin
transferasa – trat. con luz UV
 Creatina
En humanos, comúnmente la mitad de la creatina almacenada
proviene de alimentos (principalmente de carne y pescado).
La síntesis endógena de creatina en hígado es suficiente para las
actividades normales
 Glutatión – defensa antioxidante
Biosíntesis de péptidos no ribosomales
Permite un ambiente intracelular reductor (5 mM)
En proteínas intracelulares, pocos puentes
disulfuro vs. muchos en las extracelulares (e.g.
anticuerpos, hormonas de crecimiento)
Involucrado en el metabolismo de las drogas
(conjugación a la droga para desechar por
heces/orina)

Glutatión (GSSG)
oxidado

GSH usado para remover peróxidos (Glutatión

peroxidasa, enzima que contiene Se)
 Descarboxilación de aminoácidos a aminas
Algunas altamente bioactivas (e.g. neurotransmisores, vasodilatadores)

IAA. Se encuentra en células en

desarrollo (apicales y hojas
jóvenes). También participa en
desarrollo de órganos y
coordinación del crecimiento
Descarboxilación de aminoácidos a aminas con actividad biológica
Derivados de Tyr

Catecolaminas (e.g. dopamina, norepinefrina y epinerfina):

• Regulación de la presión sanguínea
• Parkinson → ↓ dopamina, tratado con L-DOPA.
• ↑ dopamina en el cerebro, desordenes psicológicos, e.g. esquizofrenia
Descarboxilación de aminoácidos a aminas con actividad biológica
Derivado de Glu

GABA
• ↓, episodios epilépticos
• Se usa en el tratamiento
de la epilepsia y la
hipertensión
• Los niveles también se
regulan con inhibidores de
la enzima que lo degrada,
GABA aminotransferasa
Descarboxilación de aminoácidos a aminas con actividad biológica
Derivado de His

Histamina
• Vasodilatador en tejidos
animales
• Se libera en grandes cantidades
como respuesta alérgica e
induce la secreción de ácido en
el estómago
• La cimetidina es un antagonista
de la histamina, se usa para
tratar úlceras duodenales

Tagamet/cimetidine
Descarboxilación de aminoácidos a aminas con actividad biológica
Derivado de Trp

Serotonina
• Regula la liberación de insulina (la
disminuye) y de Factor de Crecimiento
dependiente de Insulina (IGF).
• Afecta el apetito, el sueño y el
metabolismo en general
• Buenas fuentes de Trp, Phe o Leu,
incrementan los niveles de serotonina
(e.g. papaya y plátano).
 Poliaminas
Auxiliar en el empacamiento del DNA (con histonas)

Derivadas de
ornitina y
metionina
 Enfermedad del sueño africano - Trypanosomas
Tratamiento basado en entender el mecanismo de acción de la ornitina
descarboxilasa – produce espermina en células tripanosomales
La descarboxilasa del patógeno es más vulnerable a la inhibición suicida por
difluorometilornitina (DFMO)
 Tratamiento de la tripanosomiasis
Mecanismo de la ornitina descarboxilasa
Tratamiento de la tripanosomiasis
Uso de la difluorometilornitina (DFMO)
 Biosíntesis de óxido nítrico – mensajero
biológico gaseoso
Difunde 1 mm – Involucrado en neurotransmisión,
coagulación sanguínea y control de la presión

Reacción catalizada por la óxido nítrico sintasa

 Importancia de los nucleotidos
• Precursores de ácidos nucleicos
• Fuente de energía (ATP y GTP)
• Componente de cofactores (NAD, FAD,
SAM, CoA)
• Activación de metabolitos (UDP-glucosa,
CDP-diacilglicerol).
• Segundos mensajeros (cAMP y cGMP)
 Biosíntesis de nucleotidos
• Síntesis de novo. A partir de precursores:
aminoácidos, ribosa 5-fosfato, CO2 y NH3.
• Ruta de salvamento. Bases libres y
nucleosidos de la degradación de ácidos
nucleicos
 Similitudes en precursores de
purinas y pirimidinas
• Para ambos es intermediario el PRPP, la ribosa se
conserva en la estructura final
• Un aminoácido precursor para cada tipo:
– Gly para purinas
– Asp para pirimidinas
• Fuente de grupos aminos:
– Glu es la más importante
– Asp en dos pasos de la síntesis de purinas
• Las pozas de nucleótidos son muy pequeñas (con
excepción del ATP), menos del 1% de lo requerido
para la síntesis de ácidos nucleicos.
BIOSÍNTESIS DE PURINAS
Origen de los átomos

Estudios de marcaje
en pichones
(Buchanan, 1948):
• Purinas principales:
AyG
•En la degradación
1 6 5 7
son excretados como
8
2 3 4 9 ácido úrico
 INOSIN MONOFOSFATO (IMP)
El primer purin nucleotido biosintetizado (10 rxs)

Rutas De novo – altamente conservadas

También
precursor de
pirimidinas,
His y Trp

Inserción del N9
del anillo purínico
 REACCIONES DOS Y TRES A IMP

Gly provee C4, N10-formil-THF

C5 y N7 provee C8
REACCIONES CUATRO Y CINCO A IMP

Formación del anillo

N3 de Gln
purina del imidazol
 REACCIONES SEIS Y SIETE A IMP

C6 de HCO3- Adquisición de
N1 del Asp

En bacterias y hongos – dos pasos

En organismos superiores,
incluyendo al hombre, AIR
carboxilasa
 REACCIONES OCHO Y NUEVE A IMP

Rxs siete y ocho similares a C2 del N10-

rxs del ciclo de la urea, formil-THF
formación de Arg de citrulina

AICAR
Subproducto de
la degradación
del ATP en la
síntesis de His

Rxs nueve y cuatro son inhibidas

por sulfonamidas, análogos
estructurales del ácido p-
aminobenzóico, constituyente
del THF
 REACCIÓN DIEZ A IMP
Cierre del anillo
a IMP

Rxs en animales:
•9 y 10 – enzima bifuncional
•6 y 7 – enzima bifuncional
•2, 3 y 5 – proteína sencilla
Entonces, canalización de
sustratos
 Biosíntesis de AMP y GMP de IMP

En linfocitos B y T, la actividad de la IMP deshidrogenasa es alta para

proveer la guanosina necesaria para la proliferación celular.
El ácido micofenólico inhibe a la IMP deshidrogenasa – inmunosupresor
usado después de transplantes de riñón
Regulación de la biosíntesis de
adenina y guanina en E.coli
• Tres mecanismos de regulación
por retroalimentación:
– Gln-PRPP amidotransferasa.
Inhibición concertada (IMP,
GMP y AMP)
– GMP inhibe a la IMP
deshidrogenasa, no se afecta
la formación de AMP; de
forma reciproca AMP inhibe a
la adenilosuccinato sintetasa
– GTP se requiere para la
conversión IMP a AMP,
mientras que se requiere ATP
para la conversión de IMP a
GMP
• Un punto final es la regulación
alostérica de ribosa fosfato
pirofosfoquinasa para la
formación de PRPP, enzima
inhibida por ADP, GDP y otros
metabolitos provenientes del
PRPP.
 Nucleotidos pirimidínicos
• Los más comunes citidilato (CMP) y
uridilato (UMP)
• Primero se sintetiza el anillo pirimidínico y
luego se une la ribosa-5-fosfato.
• Precursor carbamoil fosfato, enzima CPS-II,
citosólica
 Carbamoil fosfato sintetasa de bacterias
Gln
• Una sola enzima para síntesis de
Arg y de pirimidinas
• Dos subunidades: grande (gris) y
pequeña (azul)
• Ejemplo de canalización de HCO3-
sustrato
• Gln (verde) se une a la
subunidad pequeña y dona su
nitrógeno amídico (NH4+)
• El NH4+ es canalizado (ruta
amarilla) al segundo sitio
activo donde se combina con
bicarbonato, rx que requiere Carbamoil
ATP (ADP en azul) fosfato
• El carbamato vuelve al canal
para moverse al tercer sitio,
donde es fosforilado a
carbamoil fosfato (ADP en rojo)
 Bicarbonato
+
NH4+
2ATP
γ-NH2 de Gln
Carbamoil
fosfato C Aspartato
4
N3 5C

2 6
HCO3- C 1 C
N
 BIOSÍNTESIS DE UMP (6 rxs)
Rxs uno a tres

•UMP precursor de CTP

•Después de la síntesis del anillo
pirimidina, la ribosa fosfato es añadida,
contrasta con la biosíntesis de purinas

• En animales, las tres enzimas en un

polipéptido (CAD, acrónimo de las
enzimas). La enzima es trimérica, tres
subunidades iguales (Mr, 230000)
BIOSÍNTESIS DE UMP
Rxs cuatro a seis

Enzima enlazada a la
cara externa de la
membrana interna
mitocondrial, provee
quinonas oxidadas, SÓLO
ÉSTA ES MITOCONDRIAL

kcat/KM = 2 x 1023

Enzima que fija la

conformación β.
Puede convertir otras
pirimidinas (e.g. U y C) a
nucleotidos
 Orotidolato
descarboxilasa
FORMACIÓN DE
CITIDILATO
Rxs 7 y 8
Quinasas
• Se consumen dos ATPs
para formar el UTP
• Otro ATP en la formación
de un intermediario
acilfosfato en la rx
catalizada por la citidilato Citidilato
sintetasa sintetasa

• La citidilato sintetasa
obtiene el amino de la Gln,
pero en muchas especies
puede usar directamente
NH4+
REGULACIÓN DE LA BIOSÍNTESIS DE PIRIMIDINAS

ATCasa, 6
subunidades
catalíticas y 6
regulatorias

Ribosa fosfato
pirofosfo-
quinasa es
inhibida por
ADP y GDP
En muchas
bacterias, UTP
es el inhibidor
principal
Biosíntesis de pirimidinas bacterianas a través de la aspartato
transcarbamoilasa
Conformaciones activas/inactivas
 Conversión de NMPs a NTPs
• De AMP a ADP por adenilato quinasa

• De ADP a ATP, glucólisis de fosforilación oxidativa

• Otros NMPs a NDPs, nucleósido monofosfato quinasa, enzima

específica para la base pero no para el azúcar

• De NDPs a NTPs, nucleósido difosfato quinasa, enzima inespecífica

para base y para azúcar, normalmente el donador es ATP
Ribonucleotidos
precursores de
desoxiribonucleotidos
E.coli ribonucleotido
reductasa
Ribonucleotidos son los precursores de
los desoxiribonucleotidos
E. coli ribonucleotido reductasa

• Dímero (R1 and R2)

• Dos sitios activos en
la interface R1-R2
• R1 contribuye con dos
–SH (para formar el
radical thiilo) y R2 con
un radical tirosilo
estable, generado/
estabilizado por un
cofactor binuclear Fe+3
 E. coli ribonucleotido reductasa
• El radical tirosilo
genera el radical sitio-
activo −X• involucrado
en el mecanismo de
acción
 Ribonucleotido reductasa
La fuente directa de equivalentes reductores:
tioredoxina y glutaredoxina
Tres clases de enzimas, difieren en el grupo que
induce la formación del radical en el sitio activo y
en los cofactores
Clase I. Requiere O2 para activar el tirosilo,
funciona en condiciones aeróbicas
Clase 2. Usa 5’-desoxiadenosilcobalamina en lugar
del centro binuclear Fe+3
Clase 3. Para funcionar en anaerobiosis. Tiene
sitios Fe-S, requiere NADPH y S-
adenosilcobalamina, y usa NTPs en lugar de
NDPs como sustratos
 Mecanismo propuesto para la ribonucleotido reductasa de E. coli

1. Participación del
radical tiilo (Cys 439)
2. Protonación del 2’-OH
3. Formación de
carbocatión
(eliminación de H2O)
4. Transferencia de par
de electrones
(formación de puente
disulfuro)
5. Regeneración del
radical tiilo
 E. coli ribonucleotido
reductasa
El ditiol de la enzima es reducido
para completar el ciclo
 Regulación de la ribonucleotido reductasa
Inusual, las moléculas efectoras regulan la actividad y la
especificidad por los sustratos

R1. Dos tipos de sitios regulatorios. (1) Afecta la actividad global, ATP activa,
dATP inactiva. (2) Altera la especificidad del sustrato dependiendo de la
molécula efectora enlazada (ATP, dATP, dTTP, dGTP): unidos ATP o dATP,
favorece la reducción de UDP y CDP; unidos dTTP o dGTP, reducción de GDP o
ADP.
 Regulación de la ribonucleotido reductasa

• Asegura el balance en la poza de precursores del

DNA
• ATP → ↑ biosíntesis y la reducción de los
ribonucleotidos
• dATP en pequeñas cantidades → ↑ reducción de
nucleotidos de pirimidina
• ↑ dNTPs pirimidinas → ↑dTTP → favorece
reducción de GDP
• ↑ dGDP → favorece reducción de dADP
• ↑ dATP → inactiva la enzima
Oligomerización de la ribonucleotido reductasa
Inducida por el inhibidor alostérico dATP

La oligomerización expone los residuos involucrados en la

ruta de formación de los radicales al solvente, bloquea la
reacción del radical y por lo tanto inhibe a la enzima
El timidilato es obtenido del dCDP y del dUMP

Rx de la dUTPasa debe ser eficiente para

evitar la incorporación de U al DNA
Conversión dUMP →
dTMP por la timidilato
sintasa y la dihidrofolato
reductasa

Deficiencia en ácido
fólico
• 10% de la población
mundial, hasta el 50%
en los países pobres
• Enfermedades
cardiacas, cáncer y
algunos tipos de
disfunción cerebral
• Algunos síntomas
debidos a baja
producción de dTMP,
se incorpora dUMP al
DNA → reparación del
DNA.
 Degradación de purinas a ácido úrico y urea

Defecto en adenosin desaminasa

→ inmunodeficiencia asociada a mal
desarrollo de linfocitos T y B →
↑dATP, inh. de ribonucleotido
reductasa → vivir en una burbuja

Los humanos secretan 0.6 g/24 de

ácido úrico
Degradación de purinas
 Catabolismo de pirimidinas

Dihidrouracil • La degradación de
deshidrogenasa
pirimidinas produce NH4+,
que finalmente conduce a la
producción de urea
• El metilmalonil-
Dihidropiriminidasa
semialdehido es
intermediario en el
catabolismo de la Val, por lo
β-Ureidopropionasa
que es procesado a
propionil-CoA,
metilmalonil-CoA y
Aminotransferasa
finalmente a Succinil-CoA
 Rutas de salvamento de purinas y pirimidinas
• La adenosín fosforibosil transferasa produce adenosín nucleotido
Adenina + PRPP → AMP + PPi
• La guanina e hipoxántina (producto de desaminación de la adenina) son
salvados por la hipoxantin-guanin fosforibosil transferasa
• Existen rutas similares a las anteriores para las pirimidinas en
microorganismos y posiblemente en mamíferos
• Síndrome de Lesch Nyhan. Se presenta en niños varones por
deficiencia en la hipoxantin-guanin fosforibosil transferasa.
Enfermedad caracterizada por pobre coordinación, retraso mental y
tendencias autodestructivas (automutilación)
Tratamiento del ácido úrico

Exceso de ácido úrico causa gota

(inflamación de articulaciones, dolor,
artritis) por acumulación de urato en
articulaciones y daño renal por formación
de cálculos.
Tratada con alopurinol cuyo metabolismo
produce oxipurinol, inhibidor competitivo
de la xantina oxidasa. Se acumulan
xantina e hipoxantina que son más
solubles en agua
 Agentes quimioterpéuticos
Blancos - enzimas de la biosíntesis de nucleotidos

Inhibidores de la glutamina amidotransferasa

Agentes quimioterapéuticos – inhibidores de la timidilato sintasa y de
la dihidrofolato reductasa
Única ruta celular a la producción de timina

El fluorouracilo es
convertido a FdUMP por
la ruta de salvamento

Metotrexato es análogo del dehidrofolato

Trimetropim. Antibacteriano, 100000 veces más afinidad por la enzima
bacteriana que por la de mamíferos
Inhibición de la conversión de dUMP a dTMP por el FdUMP