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RESEÑAS

Insuficiencia hepática aguda

sobre crónica: terminología,
mecanismos y manejo
Shiv K. Sarin y Ashok Choudhury
Resumen | La insuficiencia hepática aguda sobre crónica (ACLF, por sus siglas en inglés) es una entidad clínica
distinta y difiere de la insuficiencia hepática aguda y la cirrosis descompensada en el momento, la presencia de un
precipitante agudo, el curso de la enfermedad y el potencial de recuperación sin ayuda. La definición implica delinear los
insultos agudos y crónicos para incluir un grupo homogéneo de pacientes con insuficiencia hepática y un resultado
esperado en un período de tiempo específico. La fisiopatología de la ACLF se relaciona con la inflamación persistente, la
desregulación inmunitaria con una activación inmunitaria generalizada inicial, un estado de síndrome de respuesta
inflamatoria sistemática y la sepsis subsiguiente debido a la paresia inmunitaria. La gravedad de la enfermedad y el
resultado pueden predecirse por insuficiencia de órganos tanto hepática como extrahepática. Se espera una recuperación
clínica con el uso de análogos de nucleósidos para la hepatitis B y esteroides para la hepatitis alcohólica grave y,
posiblemente, la hepatitis autoinmune grave. Los sistemas de soporte hepático artificial ayudan a eliminar toxinas y
metabolitos y sirven como terapia puente antes del trasplante de hígado. La regeneración hepática durante la insuficiencia
hepática en curso, aunque desafiante, es posible mediante el uso de factores de crecimiento. El trasplante hepático sigue
siendo el tratamiento definitivo con buena evolución.
Los agentes antivirales preventivos para la hepatitis B antes de la quimioterapia para prevenir la reactivación viral y
la precaución en el uso de medicamentos potencialmente hepatotóxicos pueden prevenir el desarrollo de ACLF.

Departamento de Hepatología,
Instituto de Ciencias del Hígado
y Biliares, D-1, Vasant Kunj,
Nueva Delhi 110070, India.
Correspondencia a SKS
sksarin@ilbs.in
doi:10.1038/nrgastro.2015.219
Publicado en línea el 3 de febrero de 2016
La insuficiencia hepática es una emergencia médica frecuente ya
menudo fatal. La incidencia está aumentando con el uso creciente
de alcohol, el uso excesivo de drogas y la creciente epidemia de
obesidad y diabetes mellitus1 . La insuficiencia hepática puede
presentarse como insuficiencia hepática aguda (ALF; en ausencia de
cualquier enfermedad hepática preexistente), insuficiencia hepática
aguda sobre crónica (ACLF; en presencia de enfermedad hepática
crónica (CLD) o cirrosis), o un empeoramiento agudo de cirrosis
descompensada. El primero y el segundo están bien definidos.
entidades de enfermedad. Sin embargo, debido a la superposición
de terminologías, han surgido más de una docena de definiciones
para describir ACLF. Los dos más aceptados son los de la Asian
Pacific Association for the Study of the Liver (APASL)2 y el consorcio
de la European Association for the Study of the Liver (EASL) Chronic
Liver Failure (EASL-CLIF)3 . Términos tales como insuficiencia
hepática de aparición tardía, insuficiencia hepática subaguda,
síndrome de alteración de la regeneración, enfermedad hepática
aguda sobre crónica, insuficiencia hepática subfulminante, etc., se
han vuelto menos relevantes y no se utilizan con frecuencia. ACLF
es uno de
los campos más desafiantes de la hepatología en la actualidad, con
una intensa investigación en curso para descifrar los mecanismos de
la insuficiencia hepática progresiva y desarrollar estrategias
terapéuticas para suprimir la lesión en curso y complementar
regeneración hepática. Esta revisión analiza el concepto, los
mecanismos, la gestión y la prevención de ACLF y destaca las
controversias y las direcciones futuras del campo.
El concepto de ACLF y masa crítica
La ACLF es un síndrome clínico que se manifiesta como una
disfunción hepática aguda y grave como resultado de diversas agresiones2 .
El término fue acuñado en 1995 para describir una condición en
en el que están operando simultáneamente un insulto hepático agudo
y uno crónico4 (FIG. 1). Una lesión hepática grave aguda en un
hígado sano puede provocar IHA y, con cuidados intensivos
agresivos, se puede lograr una supervivencia sin trasplante de hasta
el 60 %5 . En presencia de EPC, una lesión aguda
puede conducir a una insuficiencia hepática rápida y progresiva, con
una elevada mortalidad a corto plazo, ya que la reserva funcional del
hígado es limitada4 . Sin embargo, existe potencial para revertir la
insuficiencia hepática progresiva en un período crucial de "ventana
dorada", al mejorar la lesión aguda, prevenir el desarrollo de sepsis
e insuficiencia orgánica extrahepática y apoyar la regeneración
hepática (FIG. 2). Los principales impulsores del resultado del
paciente en diferentes momentos son una combinación de la reserva
hepática funcional crítica y la naturaleza y gravedad de la lesión
aguda2 .

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RESEÑAS

enfermedad pulmonar obstructiva. De manera similar, una infección

Puntos clave
que resulta en neumonía en un paciente con cirrosis, con el
• La insuficiencia hepática aguda sobre crónica (ACLF, por sus siglas en inglés) es un síndrome clínico distinto caracterizado
subsiguiente empeoramiento de las funciones hepáticas, es muy
por insuficiencia hepática debido a una lesión hepática aguda en una enfermedad hepática crónica subyacente con una
diferente a un daño hepático que causa insuficiencia hepática con
alta mortalidad a los 28 días.
la subsiguiente falla de otros órganos.
• Las agresiones agudas incluyen alcohol, virus hepatotrópicos y fármacos, mientras que la hepatopatía crónica subyacente
Segundo, la cronología de los eventos debe estar bien definida.
suele ser cirrosis debida al alcohol, hepatitis B o C, o EHNA
En la IHA, aunque la encefalopatía hepática forma parte de la
• Después de un insulto agudo, la inflamación persistente, el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y la
definición, debe seguir o coincidir estrechamente con la insuficiencia
tormenta de citocinas tienen un papel central en la patogenia de la insuficiencia hepática y la subsiguiente
hepática. Las fallas renales o pulmonares que pueden desarrollarse
insuficiencia orgánica
durante la IHA no están incluidas en la definición de IHA, aunque
• Una breve 'ventana dorada' precede al desarrollo de la sepsis y la falla de los órganos, lo que brinda la oportunidad de
sí influyen en la mortalidad. Por lo tanto, ¿debería uno definir ACLF
inmunomodulación con factor estimulante de colonias de granulocitos y otras intervenciones; la insuficiencia de órganos
después o antes de que se presente la insuficiencia orgánica
extrahepáticos indica la gravedad de la enfermedad, el pronóstico y ayuda a guiar el tratamiento
extrahepática? Además, el evento debe ser evidente en todos los
pacientes para ser parte de la definición para lograr uniformidad.
• La abstinencia, la terapia antiviral y la abstinencia de drogas dañinas son terapias específicas que podrían ayudar a
Desde el punto de vista de los médicos de cuidados intensivos, es
mejorar o revertir la insuficiencia hepática.
bien sabido que a medida que aumenta el número de órganos
• El trasplante de hígado es el tratamiento definitivo y se logra un buen resultado con el trasplante temprano en pacientes
disfuncionales o fallidos, aumenta acumulativamente la mortalidad;
cuidadosamente seleccionados; la diálisis hepática y la plasmaféresis pueden ayudar como 'terapias puente'
como también lo muestra la puntuación de la evaluación secuencial
de insuficiencia orgánica (SOFA) de CLIF para ACLF3 .
En tercer lugar, debe definirse si la sepsis per se podría
Definición de ACLF conducir directamente a la insuficiencia hepática sin afectar los
Para identificar el insulto agudo, es necesario responder cuestiones órganos extrahepáticos o si la sepsis es el resultado de una función
relacionadas con lo que constituye un insulto agudo. Primero, ¿el inmunológica hepática gravemente comprometida en la insuficiencia
insulto es hepático o extrahepático? Como principal órgano hepática en curso. La sepsis a menudo sigue al síndrome de
afectado y órgano nominal del síndrome, podría decirse que la respuesta inflamatoria sistemática (SIRS) y es un evento integral,
lesión debe dirigirse al hígado. Si la insuficiencia hepática en un pero generalmente tardío en el desarrollo de falla multiorgánica,
paciente con cirrosis es consecuencia de una insuficiencia renal, por ejemplo, en la pancreatitis aguda. La inclusión tanto de la
pulmonar o circulatoria, constituiría un escenario clínico diferente. insuficiencia orgánica extrahepática como de la sepsis en la
El empeoramiento clínico reciente de un paciente con pancreatitis definición de ACLF retrasaría definitivamente el diagnóstico en
crónica por urospesis no se denominaría pancreatitis aguda sobre todos los casos y permitiría la inclusión de un grupo heterogéneo
crónica. La hepatitis aguda en un paciente con enfermedad de pacientes. Estos tres puntos son las principales diferencias
pulmonar obstructiva crónica (EPOC) no se denominaría aguda conceptuales con respecto al 'insulto agudo' entre las definiciones
sobre crónica. de EASL-CLIF consortium y APASL.
ACLF6,7 . En la mayoría de los pacientes, el empeoramiento
repentino de la enfermedad hepática terminal descompensada es
ACLF
irreversible. Por el contrario, si se puede tratar la primera lesión
hepática aguda, se podría mejorar el estado de los pacientes con
cirrosis compensada que lleva a ACLF8 . Por lo tanto, incluir un
insulto agudo lesión crónica
empeoramiento de la cirrosis descompensada en la definición de
• Etanol • Hígado crónico
enfermedad ACLF aumentaría la heterogeneidad de la población de pacientes9
• Reactivación de hepatitis B
• Cirrosis • y dificultaría el desarrollo de terapias específicas, como enfoques
• Hepatitis virales
• Hepatitis autoinmune
Asintomática para la regeneración hepática o la modulación inmune2 . Además,
• Compensado los pacientes con cirrosis que requieren ingreso hospitalario con
• Daño hepático inducido por fármacos
• Sin
• Brote de la enfermedad de Wilson una descompensación aguda (como por hemorragia gastrointestinal
descompensación previa
• Desconocido y encefalopatía hepática) tienen resultados variables dependiendo
de si tienen insuficiencia hepática subyacente o no9 . La insuficiencia
insuficiencia hepática hepática aguda sobre crónica CLIF inicial en la cirrosis
• ictericia
• Coagulopatía (CANONIC) la definición de ACLF era bastante amplia debido a
• Ascitis o encefalopatía hepática
estas inclusiones. Posteriormente, se han presentado propuestas
para crear varios subtipos de ACLF7,9 . La definición de ACLF
occidental se ha vuelto un poco más confusa.
Reversibilidad
ing al incluir términos como ACLF hepático y ACLF extrahepático10,
Figura 1 | Definición y concepto de ACLF. El insulto agudo
ACLF relacionado con la infección11 y tipos A, B y C ACLF12,13.
Reseñas
es hepático. de la naturaleza
Este insulto | Gastroenterología
a un paciente y Hepatología
con enfermedad
Ciertamente existe una necesidad de simplicidad, claridad y
hepática crónica (y lesión crónica) podría resultar en ACLF. En
homogeneidad. Dado que la insuficiencia hepática de nueva
un paciente con ACLF, es necesario identificar y definir la
naturaleza y la gravedad de la agresión aguda; también es aparición es el núcleo del término ACLF y es una presentación
necesario evaluar y definir la enfermedad hepática crónica de claramente diferente de la cirrosis o la enfermedad hepática crónica
fondo (hepatitis crónica o cirrosis compensada). Ambos conducen que, por ejemplo, el sangrado por várices, la sepsis y la insuficiencia
a la insuficiencia hepática y determinan la reversibilidad de este renal, no se debe adulterar para incluir aspectos de estos síntomas
síndrome. ACLF, insuficiencia hepática aguda sobre crónica. clínicos. entidades.

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100
Umbral relativo para:
ventana dorada
Lesión
ACLF
Recuperacion espontanea
corriente continua
Insuficiencia hepática y trasplante hepático
Fallo multiorgánico
Muerte
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Tiempo (semanas)
Figura 2 | El concepto de reserva hepática y ACLF. Este modelo describe el resultado de una agresión aguda al hígado
dependiendo de la reserva hepática. La reserva hepática está marcadamente reducida en pacientes con ACLF y mucho menor en
aquellos con cirrosis descompensada. Después de un insulto o lesión agudos, la condición de un paciente Nature Reviews |
Gastroenterología y Hepatología
con ACLF es probable que se deteriore rápidamente y en las primeras 1 a 2 semanas después
del inicio de la lesión, el paciente también podría desarrollar sepsis. Este período intermedio es
una "ventana de oro" terapéutica, en la que hay oportunidades para mejorar la lesión aguda y
modular la respuesta inmunitaria del paciente para prevenir el desarrollo de sepsis y complementar
la regeneración hepática para revertir el declive hacia la falla multiorgánica y la muerte.
Un curso cuesta abajo progresivo a menudo ocurre en un paciente con cirrosis descompensada en
comparación con ACLF. Después de mitigar la lesión aguda, la recuperación espontánea es más
probable en aquellos con ACLF que en cirrosis descompensada debido a una mayor reserva
hepática inicial. El trasplante hepático debe realizarse preferentemente antes de la aparición del
fallo multiorgánico para conseguir buenos resultados. ACLF, insuficiencia hepática aguda sobre
crónica; DC, cirrosis descompensada.
Aunque existe una falta de acuerdo sobre una definición
aceptable para ACLF, la comunidad está de acuerdo en que ACLF
es una entidad clínica distinta. La definición de consenso de APASL
de 2009 de ACLF4 se desarrolló mediante el análisis de datos de
200 pacientes. El Consorcio de Investigación APASL ACLF publicó
una declaración de consenso2 revisada y actualizada en 2014
después de un seguimiento prospectivo de 1363 pacientes en la
región de Asia y el Pacífico. Según este consenso de APASL, la
ACLF es una lesión hepática aguda que se manifiesta como
ictericia (bilirrubina sérica ÿ5 mg/dl (ÿ85 µmol/L)) y coagulopatía
(INR ÿ1,5 o actividad de protrombina <40 %) que se complica
dentro de las 4 semanas por síntomas clínicos. ascitis y/o
encefalopatía en un paciente con enfermedad hepática crónica o
cirrosis previamente diagnosticada o no diagnosticada, y se asocia
con una alta mortalidad a los 28 días2 . La definición de APASL es
una herramienta de cabecera simple, que permite a un médico
estratificar a un paciente que presenta insuficiencia hepática para
una intervención temprana para retrasar el progreso o revertir la
falla y mejorar la supervivencia. Moreau et al.3 en el estudio
CANONIC describieron la ACLF como “un deterioro agudo de una
enfermedad hepática crónica preexistente, generalmente relacionado defensas del huésped. La lesión hepática está mediada por un
con un evento precipitante y asociado con un aumento de la
mortalidad a los 3 meses debido a una falla orgánica multisistémica”.
La definición CANONIC ACLF se desarrolló a partir de datos
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en 1.343 pacientes en ocho países europeos e incluye una alta
mortalidad a los 28 días y la aparición de insuficiencia
orgánica3,6,13 . El puntaje CLIF-SOFA está avalado para evaluar
la severidad del síndrome ACLF, considera falla orgánica hepática
y extrahepática y hace un pronóstico preciso6 . Se ha encontrado
que la puntuación CLIF-SOFA es útil
Sin embargo, en Occidente12,14, algunos estudios en los últimos
años han demostrado que una puntuación simple de insuficiencia
orgánica (considerando solo el número de fallas orgánicas) es más
fácil de recordar para los médicos y superior a la puntuación CLIF-
SOFA para predecir mortalidad en pacientes con ACLF de
diferentes poblaciones15. Otros estudios también corroboran el uso
de puntajes simples16,17. La superioridad del puntaje CLIF-SOFA
sobre el otro puntaje se ha demostrado en algunos estudios pequeños18,19.
Las diferencias y similitudes en la definición de
ACLF por estas organizaciones se destacan en la TABLA 1.
Cuando se analiza la misma población de pacientes, se
diagnosticaría ACLF cuando se desarrolla disfunción o falla de
órganos extrahepáticos con la definición de CANONIC, y antes de
10
esta etapa usando la definición de APASL20. Además, en la historia
natural de la ACLF, la insuficiencia de otros órganos es bastante
variable y puede llegar tarde, por lo que considerar la insuficiencia
hepática como el evento principal identificará a la cohorte de
manera más precisa y temprana, mientras que la incorporación de
la insuficiencia orgánica extrahepática guiará las opciones de
tratamiento generales. así como pronóstico20. Se necesitan
estudios para abordar cuál de los dos
Las interpretaciones de ACLF (inclusión o exclusión de insuficiencia
de órganos extrahepáticos en la definición) son más relevantes
para el manejo del paciente21.
Etiopatogenia de la lesión aguda
El desarrollo y la progresión de la ACLF dependen en gran medida
de la naturaleza y la gravedad de la agresión aguda, el estadio de
la CLD o cirrosis subyacente y la rapidez y el grado de insuficiencia
hepática2 . La naturaleza del evento agudo que causa ACLF varía
según la región geográfica.
Se ha determinado que el tiempo entre el ataque a la insuficiencia
hepática y sus consecuencias en los pacientes con EHC es de 28
días2 . Se encontró que la insuficiencia hepática que resulta en
ascitis y/o encefalopatía hepática estuvo acompañada dentro de
este período por una alta mortalidad en grandes cohortes asiáticas
(51%)2 y europeas (33,9%)3 , respectivamente.
infección por VHB
La ACLF relacionada con el VHB generalmente se desarrolla en
dos escenarios clínicos: primero, la reactivación del VHB en un
contexto de infección crónica por VHB y EHC y, en segundo lugar,
la infección aguda por VHB en un contexto de EPC de cualquier
etiología. Hasta un 8% de los pacientes con brotes hepáticos
desarrollan descompensación22. Aunque la frecuencia es
comparable en pacientes positivos o negativos para el antígeno e
de la hepatitis B (HBeAg), la descompensación es más frecuente
en los infectados por los genotipos B y D23 del VHB. La reactivación
del VHB probablemente se deba a cambios en el control
inmunológico de la replicación viral y la reconstitución de las
mayor número de células T que reaccionan con el HBeAg y el
antígeno central de la hepatitis B (HBcAg). Esta reacción cruzada
conduce a células T específicas de HBcAg y HBeAg que son
inmunológicamente hiperactivas. Células T CD8+ específicas del VHB
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RESEÑAS
Tabla 1 | Las similitudes y diferencias en el enfoque occidental y oriental de ACLF
APASL-ACLF
Definición
Lesión hepática aguda que se manifiesta como ictericia y
coagulopatía, complicada dentro de las 4 semanas por ascitis y/o
encefalopatía en un paciente con enfermedad hepática crónica
previamente diagnosticada o no diagnosticada asociada con una alta
mortalidad a las 4 semanas
diferencias
El insulto agudo o el precipitante debe ser hepático solamente El insulto agudo o el precipitante puede ser hepático o extrahepático
Hemorragia varicosa, solo si resulta en insuficiencia hepática.
considered a precipitante
La sepsis es una complicación de la insuficiencia hepática, la
inflamación persistente, SIRS y CARS, que conduce a una paresia
inmunitaria, por lo que el diagnóstico de ACLF se realiza temprano
con potencial de recuperación.
La duración entre el insulto agudo y el desarrollo de ACLF es de 4
semanas.
CLD incluye pacientes con y sin cirrosis, pero no aquellos con cirrosis
descompensada
Un punto de corte definido para la insuficiencia hepática; tanto
ictericia (bilirrubina >85ÿmol/L) como coagulopatía (INR >1,5 o
actividad de protrombina <40%)
Puntuación de gravedad de la enfermedad no definida
similitudes
•ACLF definido como una entidad distinta que es diferente de ALF
•Duración que muestra alta mortalidad a las 4 semanas
•Necesita una consideración temprana de trasplante de hígado
•La falla orgánica y la sepsis son la causa más común de alta mortalidad
AASLD, Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades Hepáticas; ACLF, insuficiencia hepática aguda sobre crónica; IHA, insuficiencia
hepática aguda; APASL, Asociación del Pacífico Asiático para el Estudio del Hígado; CARS, síndrome de respuesta antiinflamatoria compensatoria; EPC,
enfermedad hepática crónica; CLIF, insuficiencia hepática crónica; EASL, Asociación Europea para el Estudio del Hígado; SIRS, síndrome de respuesta
inflamatoria sistemática; SOFA, evaluación secuencial del fallo orgánico.
los números aumentan junto con la disminución de la expresión de la
proteína 1 de muerte celular programada (PD-1; también conocida como
PDCD1) después de la reactivación del VHB24. La regulación al alza de
PD-1 podría mitigar eficazmente las respuestas de células T CD8+
patógenas y el daño hepático que lleva a la recuperación25.
Hepatitis viral aguda
La infección por el virus de la hepatitis E (VHE) es una de las principales
causas de IHA en Asia y África, donde es endémica, con una incidencia
media del 21% (rango 4-72%)26. Aunque grandes estudios de la India
informan una alta mortalidad en pacientes con ACLF y ALF relacionados
con HEV26,27, la contribución de HEV en precipitar ACLF en Occidente
no se conoce ya que estos pacientes no se someten a pruebas de rutina
para HEV y la prevalencia de infección por HEV es generalmente
esporádica28. En la población general, se ha informado que la
seroprevalencia de VHE es del 5 al 52,5 % y del 6 al 26 % en Europa y
EE. UU., respectivamente29. Un estudio francés que consideró 343
pacientes con cirrosis mostró que la incidencia de HEV era del 3,2% (11
de 343) en pacientes con cirrosis descompensada, sin ningún efecto
sustancial sobre la insuficiencia hepática y la mortalidad30. La infección
por HEV causa daño inmunitario mediado por células y daño en los
hepatocitos, con altos niveles de citoquinas producidas por el auxiliar T
tipo 1
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EASL y AASLD-ACLF
Un deterioro agudo de una enfermedad hepática crónica preexistente generalmente
relacionado con un evento precipitante y asociado con un aumento de la mortalidad a las 4
semanas debido a una falla orgánica multisistémica
El sangrado por várices se considera un precipitante que conduce a ACLF
La sepsis como precipitante primario que conduce a ACLF, por lo tanto, el diagnóstico de
ACLF se retrasa con poco potencial para la recuperación de la insuficiencia orgánica (s)
Sin duración especificada
CLD incluye aquellos con (ACLF tipo B y C) y sin (ACLF tipo A) cirrosis con o sin
descompensación previa
No hay un punto de corte definido para la insuficiencia hepática. Definido por los valores de corte
de falla orgánica en la puntuación CLIF-SOFA. Los niveles de bilirrubina o INR pueden definir de
forma independiente la insuficiencia hepática
Puntuación de gravedad de la enfermedad no definida, pero indirectamente
interpretada a través de puntuaciones de insuficiencia orgánica, como puntuación CLIF-
SOFA y representa ACLF tanto hepático como no hepático
(TH1; IFNÿ, IL-2 y TNF) y células T helper tipo 2 ( TH2; IL-10)31,32. Se
produce un aumento en la mediana del porcentaje de células T
reguladoras (TREG) CD4+CD25+Foxp3+ y células TREG efectoras
CD4+CD25-Foxp3+ junto con un aumento de los niveles de IL-10, lo
que sugiere un papel para TREG
células en daño hepático y recuperación33. La hepatitis aguda debida a
una nueva infección por VHE puede contribuir hasta en un 20 % a las
exacerbaciones agudas de la hepatitis crónica B34.
La sobreinfección por el virus de la hepatitis A (HAV)35 y HEV36
conduce al desarrollo de ACLF. La infección por HEV se asocia con una
forma más grave de ACLF con
mayor mortalidad que los infectados por el VHA. Los polimorfismos en
el gen que codifica el receptor para HAV, HAVCR1 (también conocido
como TIM1) predisponen al huésped a una hepatitis grave37. Durante
la infección por VHA, el tamaño de la reserva de TREG se contrae
debido a la apoptosis de las células TREG inducida por un mecanismo
mediado por Fas38. Una disminución en el número de células TREG
conduce a una actividad supresora reducida y, en consecuencia, provoca
una lesión hepática grave38.
Alcohol
La dosis y la duración del consumo de alcohol determina la etapa de
CLD; sin embargo, la ingesta reciente de alcohol y/o el comportamiento
de consumo excesivo de alcohol es lo que
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contribuye a la insuficiencia hepática rápida2 . La presencia de
trasplante51. Los pacientes con cirrosis son más vulnerables y
obesidad y/o diabetes mellitus aumenta la gravedad de la enfermedad39.
La lesión hepática ocurre debido a la hepatotoxicidad del etanol;
aumento de la apoptosis, activación de la inmunidad innata y
adaptativa y alteración de la regeneración hepática40. La disbiosis
intestinal mediada por etanol y el aumento de la permeabilidad
intestinal conducen a una mayor liberación de endotoxinas al hígado.
El metabolismo del etanol conduce a la acumulación de
especies reactivas de oxígeno (ROS) y el posterior estrés del
retículo endoplásmico mitocondrial que conduce a la apoptosis de
los hepatocitos41. La apoptosis se debe a la inhibición de los genes
de supervivencia (Met) y la inducción de moléculas de señalización
proapoptóticas (TNF y miembro 6 de la superfamilia del ligando del
factor de necrosis tumoral (FASLG; también conocido como
FasL))40. La liberación de patrones moleculares asociados al peligro
(DAMP) después de la necrosis celular provoca la activación de
macrófagos y neutrófilos42 y la muerte celular mediada por
mamaglobina-A y microARN-122. Activación del complemento C3 y
C5, aumento de la infiltración de neutrófilos (regulada al alza por
IL-8, CXCL1 e IL-1), activación del receptor tipo Toll (TLR)-2 y TLR-6
(reconoce lipopéptidos bacterianos), TLR-9 (reconoce motivos CpG
no metilados que contienen ADN), conducen a un aumento de la
cascada proinflamatoria mediada principalmente por células de
Kupffer43. La lesión inducida por etanol provoca un aumento de los
factores proinflamatorios (TNF, IL-1, IL-6, IL-17) y una disminución
de los factores antiinflamatorios (principalmente adiponectina y
adenosina)44. El TNF y el miembro 1B de la superfamilia del
receptor del factor de necrosis tumoral (TNFRSF1B) se correlacionan
estrechamente con la gravedad de la enfermedad, la apoptosis de
los hepatocitos, la endotoxemia y la mortalidad44.
El etanol provoca una regeneración hepática alterada al limitar
la síntesis de ADN y la señalización normal de microARN en los
hepatocitos maduros45. A nivel celular, el consumo crónico de
alcohol induce la replicación senescente de los hepatocitos y la
alteración de la proliferación de progenitores hepáticos46.
Este efecto se ha evidenciado indirectamente en pacientes con
hepatitis alcohólica grave que no responden al tratamiento médico
por tener baja expresión hepática de TNF e IL-6 con un proceso de
regeneración aberrante47.
Fármacos hepatotóxicos
El hígado es el órgano principal para la biotransformación de
fármacos y metabolitos, lo que involucra al citocromo P450 (CYP;
fase 1), conjugación (fase 2) y transporte (fase 3). Las drogas son,
por lo tanto, uno de los precipitantes comunes de la insuficiencia
hepática. Sin embargo, la mayoría de los datos se relacionan con
ALF inducida por fármacos y la información sobre ACLF es limitada.
Devarbhavi et al.48 comunicaron una alta mortalidad (17,1%) en una
cohorte de pacientes con lesión hepática grave inducida por fármacos
(DILI), con ascitis y encefalopatía, similar a la ACLF. En un estudio
asiático multinacional de 660 pacientes, DILI contribuyó como una
agresión aguda en el 9,1 % de los pacientes y en el 53,3 % de estos
pacientes la agresión aguda se atribuyó a los fármacos
antituberculosos seguidos de medicamentos alternativos
complementarios49. Los antibióticos y los fármacos antiepilépticos
representan >60 % de los pacientes con DILI en Occidente50. El
modelo de referencia para la puntuación de la enfermedad hepática
en etapa terminal (MELD) (29 en sobrevivientes versus 34 en no
sobrevivientes; P <0.006) y la encefalopatía hepática (23 % de grado
3 versus 96 % de grado 4; P <0.01) fueron fuertes
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predictores de mortalidad y consideración temprana para
menos propensos a recuperarse de DILI debido a la reducción del
aclaramiento hepático del fármaco, el metabolismo anómalo, la
excreción alterada y/o las respuestas adaptativas alteradas y los
niveles elevados del fármaco en circulación libre debido a la albúmina baja50.
Hemorragia varicosa aguda
La insuficiencia hepática en pacientes con hemorragia aguda por
várices se debe principalmente a isquemia hepática, aumento de la
translocación bacteriana desde el intestino e infecciones bacterianas
posteriores52. Si considerar várices agudas
el sangrado como un evento agudo de ACLF o una forma de
descompensación de CLD subyacente es discutible. El sangrado
variceal agudo se consideró un evento precipitante en el 13,8% de
los pacientes del estudio CANONIC3 y en el 28% de los casos en
otro estudio53. De hecho, si el sangrado varicoso agudo resulta en
isquemia hepática, hepatitis isquémica e ictericia, y cumple los
criterios de insuficiencia hepática en el marco de tiempo dado,
entonces podría incluirse como un evento precipitante para ACLF2 .
Sepsis y ACLF
Las infecciones bacterianas son más frecuentes en pacientes con
cirrosis que en la población general54. El síndrome de
inmunodeficiencia asociado a la cirrosis, un concepto emergente, se
relaciona con una ineficiencia relativa del sistema inmunitario innato
y adaptativo en pacientes con cirrosis para prevenir o eliminar
agentes infecciosos en comparación con aquellos sin cirrosis55. En
este contexto, una agresión aguda y una lesión hepatocelular en
curso, como se ve en ACLF, conduciría a una respuesta inflamatoria
anómala del huésped, SIRS e infección (Figura 3).
La expresión reducida de HLA-DR en monocitos y la incapacidad
de producir TNF aumentan el riesgo de infección y su gravedad, y
se correlaciona con la supervivencia en pacientes con ACLF56. Una
reducción sustancial en el número de ambos
células dendríticas plasmocitoides (pDC) y DC mieloides (mDC)
además de un aumento de CD8+ productores de IFNÿ
Las células T en pacientes con ACLF aumentan aún más el riesgo
de sepsis y muerte57. En la hepatitis alcohólica, la activación de los
neutrófilos, indicada por un aumento del estallido respiratorio en
reposo y una reducción de la función fagocítica, predijo la
subsiguiente infección, insuficiencia orgánica y mortalidad58.
Se ha observado predisposición genética para un mayor riesgo de
infecciones en cirrosis con el microsatélite TLR2 GT
polimorfismo (16934 (rs4696480)) y variantes de NOD2
particularmente para peritonitis bacteriana espontánea (OR 11,3;
P=0,00002)59.
No está claro si la sepsis es una consecuencia o una causa de
la insuficiencia hepática a partir de los datos actuales sobre ACLF.
Grandes estudios de cohortes que incluyan pacientes con ACLF e
infección al inicio y los comparen con aquellos que desarrollan
infección posteriormente podrían abordar este problema. Un punto
de vista considera la sepsis como un precipitante extrahepático
común de ACLF60 y, como tal, ACLF se ha subclasificado como
ACLF relacionado con infección.
(I-ACLF)11. Sin embargo, la insuficiencia hepática es un evento
tardío en este grupo de pacientes con cirrosis a menudo concomitante
con otras fallas orgánicas y tiene un curso clínico diferente11. Así
que el término I-ACLF se suma a la confusión y
PUBLICACIÓN EN LÍNEA AVANZADA | 5
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RESEÑAS

Intestino

Disbiosis o intestino permeable

Mediadores inflamatorios

1
HÚMEDOS
Necrosis

1 fotovoltaica

insulto agudo
Activación 2
(alcohol,
virus, droga,
criptogénico)
4 TNF,
3
IL-1ÿ, IL-6
6 Activación
5
NOS, eNOS

Citocinas inflamatorias elevadas

(TNF, IL-6, IL-1ÿ, IL-8, IL-10. IL-12,
IL-17, IL-22, IFNÿ, IFNÿ, TGFÿ

• Inflamación
• Muerte de hepatocitos

SEÑORES, COCHES

Circulación sistemica

Falla de organo

Estrellado Ramificado cobre

célula
monocitos célula célula
neutrófilo célula TREG célula TH17

Endotoxina o LPS Toxinas, citocinas, mediadores inflamatorios

Figura 3 | El mecanismo de lesión en ACLF. (1) Un insulto hepático agudo por infección viral o alcohol activa Kupffer Nature Reviews | Gastroenterología y Hepatología
células presentes en los sinusoides hepáticos, a través de TLR4, receptores del complemento (C3R y C5R) y DAMP y da como
resultado una mayor liberación de mediadores inflamatorios, citocinas reguladoras, eicosanoides y enzimas lisosomales y proteolíticas.
(2) El aumento de la permeabilidad intestinal en el medio alterado permite que las células inmunitarias, así como las endotoxinas y los LPS,
migren hacia el hígado. (3) La activación de las células estrelladas hepáticas por las células de Kupffer produce endotelina-1, tromboxano A2,
óxido nítrico y prostaglandinas que conducen a una disfunción de la microcirculación hepática y un aumento de la presión portal. (4) La
liberación de óxido nítrico provoca la muerte de las células de los hepatocitos inducida por la inflamación a través de la necrosis o la apoptosis,
lo que daña las células parenquimatosas vecinas y no parenquimatosas. (5) Existe una deficiencia relativa de DC, más aún de DC mieloides,
en respuesta a la endotoxina, lo que da como resultado una modulación inmunitaria ineficaz y una contención de la lesión. (6) La infiltración de
neutrófilos conduce a la liberación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y, en combinación con el estallido de citocinas, provoca estrés
mitocondrial y apoptosis y necrosis hepáticas. La inhibición de la producción de IFNÿ a partir de células T CD8+ y células TREG desactiva
directa e indirectamente monocitos y macrófagos, lo que da como resultado menos células TH17. Los neutrófilos también son disfuncionales,
con funciones fagocíticas deficientes y una mayor generación de ROS. (7 y 8) La pérdida continua de hepatocitos y la liberación de citoquinas
conducen a una lesión persistente, inmunoparálisis, con SIRS, CARS y alta probabilidad de sepsis. La lesión hepática no disminuida, la sepsis
conduce a MODS y, finalmente, a la insuficiencia orgánica. La anulación de la lesión hepática junto con la modulación inmunitaria podría prevenir
la sepsis o el MODS y mejorar la supervivencia del paciente. ACLF, insuficiencia hepática aguda sobre crónica; CARS, síndrome de respuesta
antiinflamatoria compensatoria; DAMP, patrón molecular asociado al daño; DC, células dendríticas; eNOS, óxido nítrico sintasa endotelial; LPS,
lipopolisacárido; MODS, síndrome de disfunción multiorgánica; PV, vena porta; SIRS, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica; TGFÿ,
factor de crecimiento transformante beta; célula TH17, célula colaboradora tipo 17T; Célula TREG , célula T reguladora.

debe desalentarse del uso rutinario. La otra escuela de pensamiento
apoya el concepto de que la sepsis es el resultado de una
insuficiencia hepática y propone que la prevención del SRIS o el
desarrollo de SRIS a sepsis mediante la modulación inmunitaria en
un período de "ventana dorada" podría disminuir la incidencia de
insuficiencia orgánica y mejorar la supervivencia61 ( FIGURAS 2,3).
Quimioembolización transarterial
En un paciente con cirrosis en estadio B o C de Child-Pugh y CHC,
se puede desarrollar un deterioro agudo que conduce a ACLF
después de la terapia anticancerígena locorregional (como TACE o
RFA)62. Las pruebas cuantitativas de la función hepática, como el
cociente de retención de verde de indocianina a los 15 minutos o la
prueba de monoetilglicinexilidida63, pueden evaluar la función hepática.

6 | PUBLICACIÓN EN LÍNEA AVANZADA www.nature.com/nrgastro

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reservar y predecir el desarrollo de ACLF. Un modelo que utiliza
factores de riesgo como la trombosis de la vena porta, niveles altos
de aspartato transaminasa y bilirrubina, niveles elevados de ÿ-
fetoproteína y niveles bajos de albúmina sérica y sodio pueden
del huésped; y tercero, falla en los mecanismos de tolerancia
predecir de manera confiable la insuficiencia hepática posterior a la TACE64.
inmunomediada del huésped70.
Etiología y diagnóstico de la EPC
Al igual que con el insulto agudo, la etiología de la CLD y la cirrosis
varía en diferentes partes del mundo. La masa de hepatocitos
funcionales es difícil de cuantificar y los métodos actuales son
bastante primitivos, especialmente para evaluar el porcentaje de
pérdida de parénquima cuando un insulto agudo precipita ACLF. La
CLD incluye pacientes con cirrosis y fibrosis hepática de moderada
a grave. Muy a menudo, la CLD se detecta por primera vez después
del desarrollo de ACLF. La definición anterior de ACLF de EASL y
la Asociación Americana para
el Study of Liver Disease (AASLD) en 2011 incluía solo pacientes
con cirrosis65, pero ahora se propone incluir pacientes con o sin
cirrosis en tres categorías; tipo A (pacientes con ACLF pero sin
cirrosis), tipo B (pacientes con cirrosis y ACLF) y tipo C (pacientes
con ACLF, cirrosis y descompensación hepática previa; TABLA
1)7,12. Esta propuesta es un camino a seguir para lograr un terreno
común entre las definiciones de APASL y EASL-CLIF (los tipos A y
B de ACLF de EASL-CLIF son los mismos que en la definición
existente de APASL), ya que los proponentes de ambos grupos
están de acuerdo en que la CLD y la cirrosis resultar en un resultado
peor que el que resulta de un insulto agudo en
un hígado sano.
El diagnóstico de CLD en el contexto de ACLF es difícil a menos
que se confirme previamente o cuando hay signos manifiestos de
cirrosis. Se requiere una historia detallada, signos de hipertensión
portal como agrandamiento del bazo, resultados de pruebas de
laboratorio (niveles bajos de plaquetas, evidencia de disfunción
sintética y aspartato aminotransferasa (AST): cociente de alanina
transaminasa (ALT) alterados) e investigaciones endoscópicas o
radiológicas. confirmar el diagnóstico66. Si estos parámetros no son
concluyentes, se recomienda una evaluación histopatológica, a
menudo mediante biopsia transyugular67.
La etiología de la CLD subyacente y la cirrosis es casi similar en
la mayor parte del mundo, excepto en el Lejano Oriente, donde
domina el VHB16. Únicamente la hepatoesteatosis no se considera
como EPC por ausencia o mínima fibrosis
existe Por otro lado, la NASH es una causa importante de EPC y
los pacientes >45 años, con diabetes, obesidad y dislipemia sí
tienen una alta probabilidad de tener fibrosis en estadio ÿ268. Los
datos del Consorcio de Investigación APASL ACLF utilizando
estudios de biopsia hepática han demostrado que una proporción
de pacientes que presentan ACLF tienen fibrosis avanzada sin
cirrosis2 .
Mecanismos de lesión aguda de ACLF
La insuficiencia hepática en ACLF es multifactorial y auto
perpetuando El insulto agudo o patógeno (inductor), activa directa o
indirectamente diferentes tipos de células (sensores) y vías de
citocinas inflamatorias (mediadores) que conducen a la lesión tisular
y la liberación de DAMP y otras citocinas del parénquima moribundo
y aguda y en presencia de
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células no parenquimatosas69. El daño tisular como consecuencia
de la infección es causado por tres factores: primero, la acción
directa de factores de virulencia que inducen marcadas alteraciones en la
homeostasis tisular; segundo, una respuesta inmunitaria excesiva
Los patógenos, como los productos bacterianos y las toxinas,
llegan al hígado principalmente por translocación desde el intestino
hacia la circulación portal60. Esta secuencia de daño tisular inductor-
sensor-mediador y la desregulación inmunitaria provocan una lesión
inflamatoria continua. El rango y la secuencia de eventos, es decir,
la lesión aguda, la lesión inflamatoria, la desregulación inmunitaria,
el SIRS, el síndrome de respuesta antiinflamatoria compensatoria
(CARS) y la respuesta regenerativa, conducen a la recuperación de
la insuficiencia hepática o a la progresión con afectación secuencial
de órganos extrahepáticos71,72.
Translocación bacteriana y respuesta inmune
La translocación bacteriana es responsable de infecciones
potencialmente mortales, como la peritonitis bacteriana espontánea.
La flora intestinal libera endotoxinas y lipopolisacáridos (LPS), que
contribuyen a niveles elevados de IL-6 y TNF en la sangre portal y
en el hígado73. El aumento de la permeabilidad intestinal se debe
a la congestión venosa del intestino debido a la hipertensión portal,
la flora intestinal alterada, los efectos directos del alcohol (en la
hepatitis alcohólica grave) y el daño de la barrera intestinal mediado
por ROS. Los estudios muestran un aumento lineal en la
translocación bacteriana con peores
Puntuación Child-Pugh, (3,4%, 8,1% y 30,8%, respectivamente, en
Child-Pugh A, B y C74). La hipertensión portal también agrava la
translocación bacteriana75. La translocación bacteriana induce y
perpetúa el estado activado del sistema inmunitario innato que
conduce a una lesión hepática continua. La translocación bacteriana
tiene especial relevancia en la ACLF, en la que coexisten tanto la
EHC como la hipertensión portal acompañadas de insuficiencia
hepática grave y disbiosis intestinal. Chen et al.73 describieron la
influencia de la disbiosis intestinal en ACLF y demostraron que la
abundancia de especies de Pasteurellaceae era un predictor
independiente de mortalidad. Las funciones inmunitarias innatas
alteradas, es decir, la actividad fagocítica reducida de los macrófagos
intestinales para los microorganismos translocados y los productos
bacterianos derivados del intestino conducen a una inflamación no
regulada como un factor contribuyente importante en ACLF76. Una
correlación negativa de las especies de Ruminococcaceae y
Lachnospiraceae con los niveles de TNF e IL-6 indica un papel
protector de estas familias bacterianas y proporciona una justificación
para la modulación de la flora intestinal como estrategia preventiva
en enfermedades hepáticas73.
Inmunopatología de la insuficiencia hepática en ACLF
La inmunopatología de la ACLF es una respuesta inmunológica
multimodal que involucra alteraciones tanto en la inmunidad innata
como adaptativa. En ACLF, el sistema inmunitario innato es
sustancialmente disfuncional e involucra monocitos, DC, neutrófilos
y macrófagos (FIG. 3). Las células de Kupffer, los macrófagos
residentes en el hígado, que se presentan en dos fenotipos (M1 y
M2), se encuentran entre la primera línea de defensa para los
patógenos derivados del intestino77. En respuesta a una lesión
PUBLICACIÓN EN LÍNEA AVANZADA | 7
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RESEÑAS
Debido al aumento de la permeabilidad intestinal, las células de
Kupffer se activan a través de las vías de señalización de los
receptores LPS y TLR4, o del complemento C3 y C5. La activación
de las células M1 de Kupffer se produce a través de TLR y DAMP
en respuesta a la estimulación con LPS77. El ensamblaje posterior
del complejo receptor TLR4-CD14-Lymphoctye antigen 96 (Ly-96
también conocido como MD2) y el reclutamiento de las moléculas
adaptadoras, el factor de diferenciación mieloide 88 (MYD88) y la
molécula adaptadora 1 que contiene el dominio TIR (TRIF ), y las
cascadas de señalización aguas abajo, conducen a una respuesta
inflamatoria continua78. TNF e IL-6 tienen acciones duales de
inducir la muerte de hepatocitos y estimular la proliferación de
hepatocitos79. El TNF es la primera citocina que se libera y la
producción neta aumenta (a pesar de la disminución de la
producción por parte de los monocitos), y los niveles se
correlacionan con la lesión hepática y el desarrollo de SIRS80.
Simultáneamente, las células M2 de Kupffer se activan por una vía
alternativa en respuesta a la IL-4 y la IL-10 liberadas por las células
TH277 . El fenotipo M2 tiene efectos antiinflamatorios a través de
citoquinas como el factor de crecimiento transformante-ÿ (TGFÿ) y
favorece la progresión a CARS81. Las células de Kupffer modulan
la transformación de las células estrelladas hepáticas inactivas en
miofibroblastos activados, vinculando así la activación inmunitaria
con la disfunción de la microcirculación hepática82. Las células
estrelladas hepáticas, al ser activadas por LPS, liberan endotelina-1
(ET-1), tromboxano A2, óxido nítrico y prostaglandinas, lo que
conduce a disfunción de la microcirculación hepática y aumento de
la presión portal. El óxido nítrico liberado por las células estrelladas
hepáticas provoca la muerte celular inflamatoria de los hepatocitos
por necrosis o apoptosis83,84.
Los neutrófilos aumentan en el hígado de las personas con
ACLF; sin embargo, estos son predominantemente neutrófilos
disfuncionales con un mayor estallido respiratorio en reposo, pero
una función fagocítica reducida58. Este proceso predispone a los
pacientes a infecciones58, y también se correlaciona con la
gravedad de la insuficiencia hepática85. Los monocitos y las CD
son mediadores centrales que presentan antígenos unidos a
moléculas MHC de clase II a las células T, lo que lleva a la
activación y proliferación de células T. Con la exposición a LPS, los
monocitos secretan IL-1 y TNF, que funcionan de forma autocrina
y paracrina86. En pacientes con ACLF y monocitos que tienen una
capacidad reducida para producir TNF, se observa una reducción
temprana en la expresión de HLA-DR, lo que podría representar
una regulación negativa fisiológica de la función de los monocitos.
La supresión persistente oa largo plazo de HLA-DR se asocia con
un mal resultado general en términos de aumento de sepsis,
insuficiencia orgánica y muerte86. Un aumento de rebote posterior
en la expresión de HLA-DR se correlaciona con la recuperación
clínica86.
Las DC son potentes células presentadoras de antígenos y las
pDC son particularmente tolerogénicas e inmunosupresoras87.
Las CD migran de la sangre al hígado, modulan las CD8+
células T y reducen la producción de IFNÿ, lo que a su vez reduce
el daño hepatocelular87,88 . Los bajos números de CDm al inicio
están asociados con una alta mortalidad. Los sobrevivientes
exhiben una rápida disminución inicial en el número de mDC
seguido de un aumento en el número circulante e intrahepático de
mDC57,88. El microambiente hepático alterado, el reclutamiento
de mDC o la generación de mDC en la médula ósea no explican
8 | PUBLICACIÓN EN LÍNEA AVANZADA
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el posterior aumento de mDC en el hígado. Este aumento en las
CDm se correlaciona con la recuperación, como se observa en
estudios que consideraron el uso del factor estimulante de colonias
de granulocitos (G-CSF)57 y metilprednisolona88.
La tirosina-proteína quinasa Mer (MERTK) es una proteína
transmembrana que se expresa en las células inmunitarias y es un
regulador negativo del sistema inmunitario (en particular, la
inmunidad innata). Los monocitos positivos para MERTK no pueden
generar una respuesta a la exposición al patógeno89.
La inhibición de MERTK en monocitos ACLF in vitro conduce a una
regulación positiva de HLA-DR y una respuesta mejorada al desafío
microbiano; un mecanismo clave para la desregulación de
monocitos y/o macrófagos y la inmunoparesia89.
La expresión de MERTK aumenta en pacientes con ACLF y se
correlaciona positivamente con el desarrollo de SIRS y una mayor
predisposición a la infección y el desarrollo de sepsis89,90. La
supresión inmune en ACLF también está mediada por una mayor
población de células TREG secretoras de TGFÿ81 . Las células
TREG también exhiben una inhibición sustancial de la producción
de IFNÿ, que desactiva directa o indirectamente los monocitos y
macrófagos89. El grupo de TGFÿ e IL-6 secretado por los monocitos
ayuda a generar células T CD4+ secretoras de IL-17A conocidas
como células T colaboradoras tipo 17 (TH17). La proporción de
TH17 a TREG
células se asocia inversamente con la supervivencia en pacientes
con ACLF91.
En resumen, existe un sistema inmunitario severamente
desregulado en pacientes con ACLF, desde el procesamiento de
antígenos hasta las funciones de las células efectoras y la liberación
de citoquinas. Las células inmunitarias activadas parecen ser
disfuncionales, paralizadas y sin energía. Esta situación da como
resultado un SIRS exagerado, CARS defectuosos y, en última
instancia, una mayor susceptibilidad a las infecciones81. Además,
incluso en ausencia de una infección manifiesta, los pacientes con
ACLF muestran características similares a las de la sepsis, como
una secreción reducida de TNF ex vivo, expresión de HLA-DR de
monocitos y una mayor producción de IL-681.
Del SIRS a la insuficiencia orgánica en ACLF
La aparición y persistencia de SIRS se asocia con circulación
hiperdinámica, presión arterial media baja, alteraciones
microcirculatorias por fuga capilar e hipoperfusión tisular66,92. Esta
situación lleva a la disfunción orgánica hasta en el 40% de los
pacientes con ACLF incluso en ausencia de cualquier infección
manifiesta65,66,72.
El SIRS se asocia con una encefalopatía más grave, una mayor
incidencia de infecciones bacterianas, insuficiencia renal y
supervivencia deficiente que quienes no la padecen. En un gran
estudio, la persistencia de SIRS por hasta 7 días o SIRS de nueva
aparición dentro de la primera semana de hospitalización, se
correlacionó con insuficiencia hepática progresiva y alta mortalidad
(82% con SIRS versus 48,7% sin SIRS; P <0,05) 61.
Histología hepática en el manejo de ACLF
Realizar una biopsia hepática en presencia de coagulopatía y
ascitis en pacientes con ACLF es un desafío y debe realizarse con
cautela de forma individual. La biopsia transyugular en pacientes
con ACLF es bastante segura. Además, el abordaje transyugular
permite medir el gradiente de presión venoso hepático93.
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La histopatología ayuda a establecer la etiología de las causas
tanto agudas como crónicas, en particular la enfermedad de Wilson, la
hepatitis autoinmune o DILI. Rastogi et al.67
han propuesto dos patrones para predecir el resultado del paciente
comparando a los que sobrevivieron con los que fallecieron (CUADRO
1; FIG. 4); el patrón I, que se asocia a una alta mortalidad y el patrón
II, que se asocia a una mejor supervivencia, independientemente de la
etiología67. También se ha encontrado que la histología predice un
mal resultado y una necesidad temprana de trasplante67,94. La
necrosis hepática submasiva caracterizada por necrosis extensa y
confluente, colestasis y bilirrubinostasis ductular predicen un mal
pronóstico en pacientes con ACLF95 relacionada con el VHB.
En aquellos con hepatitis alcohólica severa, el estadio de fibrosis, la
infiltración polimorfonuclear y la bilirrubinostasis indican una evolución
desfavorable96. mientras que la bilirrubina
la estasis se correlaciona con el desarrollo de infecciones bacterianas
(OR 1,57, IC del 95 %: 1,00–2,47; P=0,04), la fibrosis avanzada predice
capacidades de regeneración deficientes en cualquier etiología de
ACLF96. En pacientes con esteatohepatitis alcohólica en la biopsia, la
presencia de SIRS aumenta aún más la mortalidad (P<0,01)97. La
presión portal alta se correlaciona con la presencia de esteatohepatitis
alcohólica y mortalidad98. La biopsia hepática también puede ayudar
en la selección de pacientes para terapia con esteroides, ya que la
respuesta es mejor en aquellos con hepatitis alcohólica grave96. Por
lo tanto, la biopsia hepática temprana puede identificar a los pacientes
con EHA, con bilirrubinostasis e indirectamente podría ayudar a
estratificar a los que no responden a los esteroides99,100.
Gestión de ACLF
Existen múltiples estrategias en el manejo de ACLF.
Estas estrategias incluyen medidas generales, terapias específicas,
tratamientos puente y definitivos y terapias emergentes.
Medidas generales
Nutrición. Aunque la mayoría de los pacientes con cirrosis tienen
desnutrición de moderada a grave, muchos con ACLF tienen un estado
nutricional bastante bien conservado101,102 .
De hecho, la obesidad es uno de los factores de riesgo para ACLF102.
Sin embargo, si dichos pacientes se enferman de forma aguda y grave,
sus reservas nutricionales no duran mucho para soportar la crisis y el
hígado en regeneración. El soporte nutricional óptimo en pacientes
con ACLF no ha sido bien definido.
La anorexia que resulta en un aumento de TNF y leptina circulantes,
vaciamiento gástrico retardado, ascitis que conduce a saciedad
temprana, bilirrubina alta y colestasis, composición y síntesis de bilis
hepáticas alteradas y demandas catabólicas altas, se suman al
compromiso nutricional y los malos resultados101,103.
La alimentación por sonda enteral y el uso de fórmulas ricas en
nutrientes (1,5–2,0 kcal/ml) ayudan a los pacientes enfermos que no
pueden satisfacer sus necesidades de nutrientes de forma
independiente. Se ha demostrado que un objetivo de 1,5–2,0 g de
proteína/kg por día y 39 kcal/kg por día mejora la encefalopatía
hepática y la supervivencia general104,105. Algunos estudios103,104
han demostrado que los refrigerios nocturnos con predominio de
carbohidratos son útiles . Existen datos limitados sobre la
composición101 y la utilidad de la nutrición parenteral en pacientes
con ACLF y deben usarse con cuidado en aquellos con íleo intestinal.
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Cuidados intensivos. Los pacientes con ACLF necesitan un seguimiento cercano
ing para detectar el desarrollo de componentes de SIRS, hipotensión
y choque. El uso de antibióticos profilácticos podría ayudar en la
prevención de infecciones si se administran al inicio del SIRS, ya que
es difícil diferenciar el SIRS de la sepsis temprana. Sin embargo, hasta
la fecha, no se ha realizado ningún ensayo de control prospectivo o
aleatorio sobre el uso de antibióticos profilácticos en ACLF y, de hecho,
la mayoría de los otros estudios no evaluaron el uso de antibióticos.
Louvet et al.98 demostraron
que quienes no responden al tratamiento con esteroides tienen una
supervivencia pobre y un mayor riesgo de infección. Mookarjee et al.97
demostraron que, aunque la infección no puede detectarse en la
mayoría de los pacientes, la presencia de SIRS se asocia con una alta
mortalidad. Estos datos sugieren fuertemente que SIRS podría ser una
manifestación de sepsis oculta.
La elección de los antibióticos depende del tipo, la gravedad y el origen
de la infección (adquirida en la comunidad o nosocomial), y de los
datos epidemiológicos locales sobre la resistencia a los antibióticos2 .
Los pacientes con ACLF y shock séptico están extremadamente
enfermos con una mortalidad superior al 80%61,106. El shock séptico
responde a los líquidos en solo ~12 % y responde a los vasopresores
en el 50 % de los pacientes106. La terlipresina sola o en combinación
con noradrenalina ayuda a revertir el shock séptico, mejorar la
microcirculación y reducir el riesgo de sangrado por várices y peritonitis
bacteriana espontánea (PBE) nosocomial. Sin embargo, es necesario
vigilar de cerca los efectos adversos de la terlipresina, que pueden
observarse hasta en un tercio de los pacientes tratados106.
A pesar de que los datos son limitados, los autores sugieren el uso
de albúmina para mejorar el volumen intravascular y prevenir y
controlar la lesión renal aguda (IRA) y las infecciones. La prostaglandina
E2 (PGE2) derivada de la ciclooxigenasa (COX) es uno de los
principales impulsores de la inmunosupresión en pacientes con
descompensación aguda de cirrosis y su nivel aumenta en ACLF.
La albúmina se une a la PGE2 y reduce su biodisponibilidad, lo que a
su vez aumenta los niveles de TNF circulante, reduce la anergia de los
monocitos y reduce el riesgo de infecciones107.
Los efectos beneficiosos de la albúmina también podrían deberse a
sus actividades de eliminación de ROS, protección de la integridad
endotelial y unión de moléculas tóxicas. La administración de albúmina
en pacientes con ACLF podría ser útil en el manejo de complicaciones
como la PBE, el síndrome hepatorrenal (SHR), la encefalopatía
hepática y
Recuadro 1 |Patrones histológicos asociados al pronóstico
Patrón 1
• Marcada proliferación ductular
• Tapones biliares ductulares espesados gruesos
• Degeneración eosinofílica de los hepatocitos
• Focos de necrosis confluente o puente
• Mayor apoptosis
• Fibrosis pericelular
• Hialina de Mallory
• Etapa superior de fibrosis
Patrón II
• Balonización prominente de hepatocitos
• Menos fibrosis y necrosis que en el patrón I
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Patrón I: mal pronóstico
a b
100×
Patrón II: buen pronóstico
y F
200×
Figura 4 | Patrón histológico en ACLF. Patrón I de mal pronóstico: a | bilirrubinostasis ductular, b | necrosis
do | degeneración eosinofílica, d | fibrosis avanzada con formación de nódulos. Patrón II con buen pronóstico: e |
degeneración balonizante, f| degeneración balonizante de hepatocito con colestasis celular, g | desorden acinar con bilis
hepatocelular y canalicular, h | septos delgados y leve fibrosis.
infecciones no SBP, basado en datos de aquellos con cirrosis
descompensada108.
Alrededor del 40% de los pacientes con ACLF desarrollan
encefalopatía hepática y requieren cuidados intensivos2 . Aunque en
la actualidad existe poca evidencia para las terapias dirigidas a la
reducción de amoníaco, como la lactulosa y la rifaximina, se pueden
administrar empíricamente2 .
La insuficiencia renal ocurre en aproximadamente una cuarta
parte de los pacientes con ACLF y AKI a menudo está precedida por
SIRS109. Los diversos factores que conducen a la LRA incluyen el
SHR tipo 1, la necrosis tubular aguda, la hipovolemia, la sepsis o la
nefropatía de los pigmentos biliares109,110. La presencia de LRA se
asocia con una mayor mortalidad a los 7 días (38 % frente a 7 %;
P<0,05)111. El uso de terlipresina con albúmina es eficaz para tratar
la LRA en solo el 35 % de los pacientes con ACLF, y los que
responden tienen una ventaja de supervivencia111.
Los pacientes que no responden al tratamiento con terlipresina
pueden requerir terapia de reemplazo renal en forma de hemodiálisis
intermitente, diálisis lenta de baja eficiencia o terapia de reemplazo
renal continua. Además de reducir los niveles de urea y creatinina en
sangre, la diálisis también reduce los niveles de amoníaco y
glutamina112. La terapia de reemplazo renal continua podría ofrecer
varias ventajas: menor fluctuación en la presión arterial media;
mantenimiento de una presión de perfusión cerebral estable sin
aumento de la presión intracraneal; y una reducción del edema
cerebral al prevenir cambios osmolares rápidos o fluctuaciones en la
presión arterial media113. A pesar de la escasa evidencia en la
literatura, la terapia de reemplazo renal continua es preferible a la
hemodiálisis convencional o a la diálisis lenta de baja eficiencia en
unidades de cuidados críticos en pacientes con IHA y ACLF114.
10 | PUBLICACIÓN EN LÍNEA AVANZADA
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C d
40× 200× 100×
gramo
h
200× 100× 100×
Reviews | Gastroenterología extensa, Nature
y Hepatología
Terapias específicas
tratamientos contra el VHB. La reducción temprana y rápida de los
niveles de ADN del VHB suprime la necrosis hepatocelular y la
tormenta de citoquinas asociada115. La reducción del nivel de ADN
del VHB en >2 logs desde el inicio dentro de las 2 semanas usando
tenofovir mejoró la supervivencia sin trasplante del 17 % al 57 % en
un ensayo controlado aleatorizado116. También podrían usarse otros
agentes antivirales potentes como entecavir o telbivudina.
Combinación de telbivudina y tenofovir sustancia
Tasa de filtración glomerular potencialmente mejorada, pero sin
aumento de la potencia antiviral en ACLF117 relacionado con el VHB.
Tratamientos para lesiones relacionadas con el alcohol. El
manejo de un paciente con hepatitis alcohólica grave que se presenta
como ACLF incluye nutrición personalizada, rehabilitación psicosocial,
tratamientos contra el anhelo (por ejemplo, baclofeno) y tratamientos
destinados a suprimir la inflamación o la producción de TNF (como
corticosteroides o pentoxifilina)118.
La intervención nutricional es comparable a la terapia con
corticosteroides para la supervivencia a 1 mes119. Como existen
datos limitados, es difícil recomendar un enfoque sobre el otro; sin
embargo, en pacientes que no son elegibles para el tratamiento con
esteroides, la terapia nutricional podría ser la opción obvia119.
Por lo tanto, se enfatiza el papel de la nutrición, y los pacientes
elegibles para esteroides deben recibir tanto nutrición como
corticosteroides para obtener el máximo beneficio.
Hepatitis autoinmune. Aproximadamente el 20% de los pacientes
con hepatitis autoinmune presentan ictericia severa, encefalopatía y
coagulopatía, con o sin ascitis, que se asemeja a ALF o ACLF120.
En una serie, el 11 % de 89 pacientes presentaron una enfermedad
aguda-grave.
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hepatitis autoinmune, con un 60% que requiere trasplante121. El
uso de esteroides es controvertido: un estudio del Reino Unido
mostró un beneficio122, y un estudio ALF de EE. UU. informó un
beneficio en una cohorte selectiva, es decir, aquellos con puntajes
MELD más bajos (20 versus 26, P = 0.02) y puntaje MELD del Reino
Unido (57). versus 59, P=0.01)123. Los pacientes con una puntuación
MELD alta tienen mayores tasas de fracaso del tratamiento que
aquellos con puntuaciones bajas122, y la falta de grandes estudios
sobre el uso de tacroli mus124 o micofenolato125 deja opciones
limitadas para la intervención, excepto el trasplante temprano.
Corticosteroides. Se sabe que la terapia con esteroides suprime
la lesión de los hepatocitos inflamatoria y mediada por el sistema
inmunitario. No se ha estudiado el beneficio de la terapia con glutamina, diversos mediadores del estrés oxidativo, ácidos grasos
esteroides en pacientes con ACLF relacionada con el alcohol y su papellibres,
en
la hepatitis alcohólica grave ha sido algo controvertida en presencia
de ascitis, riesgo de sepsis, alta mortalidad tras el fracaso de la
terapia con esteroides y falta de elegibilidad para el trasplante de
hígado con sepsis no controlada que se desarrolla después del
inicio del tratamiento con esteroides. Aproximadamente el 60 % de
los pacientes con hepatitis alcohólica grave mostró una supervivencia
a corto plazo mejorada con esteroides126; sin embargo, la mortalidad
a los 6 meses se mantuvo en ~40 %127. La mayoría de los estudios
sugiere cobertura antibiótica, ya que se observa infección en el 25%
de los pacientes al ingreso y otro 25% se infecta durante el
tratamiento con corticosteroides98. La sensibilidad a los corticoides
mejora a medida que se recupera la función hepática128.
pentoxifilina. Un inhibidor débil de la síntesis de TNF, la toxifilina
pen, tiene propiedades antioxidantes129. En pacientes con hepatitis
alcohólica grave, la pentoxifilina mejoró la supervivencia a los 6
meses en comparación con el placebo en algunos130,131, pero no
en otros estudios132,133. En el ensayo STOPAH, en el que
participaron 1103 pacientes, la pentoxifilina fue comparable al
placebo. La terapia con corticosteroides mostró un beneficio de
supervivencia solo a los 28 días, pero no a los 90 días ni a 1 año134.
Terapias experimentales. La terapia con N-acetilcisteína, la
modulación de la flora intestinal75,76 agentes anti-TNF135 y el
trasplante microbiano fecal136 son tratamientos terapéuticos emergentes .
Disminución de la puntuación MELD a <30 con ALSS antes
Tabla 2 | ACLF y sistemas de soporte hepático artificial en ACLF
Estudiar Población de estudio norte
Diseño de prueba
ceniza et al. (1994) Mixta (algunas con ACLF y 56 Diálisis hepática versus SMT Hemodiabsorción • HE mejorado y perfil hemodinámico
(REF. 190) otras con ALF)
Sen et al. (2004) ACLF: hepatitis alcohólica grave 18 MARS+SMT frente a SMT
(REF. 191) (9 MARTE; 9 control)
Laleman et al. ACLF: hepatitis alcohólica grave 18 MARS+SMT versus
(2006) (REF. 192) Prometeo+SMT o
SMT solo (3d)
Banares et al. ACLF: bilirrubina >20mg/dl y/o 189 • MARS+SMT frente a SMT
(2013) (REF. 144) HE mayor que grado II y/o HRS •Hasta 10 sesiones (6–8h)
Kribben et al. ACLF 145 • Prometeo+SMT frente a
(2012) (REF. 145) SMT
• Hasta 8–11 sesiones
ACLF, insuficiencia hepática aguda sobre crónica; IHA, insuficiencia hepática aguda; CID, coagulación intravascular diseminada; HE, encefalopatía hepática; SHR, síndrome hepatorrenal;
MARS, sistema de recirculación de adsorbente molecular; SMT, terapia médica estándar.
RESEÑAS DE LA NATURALEZA | GASTROENTEROLOGÍA Y HEPATOLOGÍA
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RESEÑAS
opciones para el tratamiento de la ACLF. A pesar de su potencial,
los probióticos137, la talidomida138 y el intercambio de plasma solo
se consideran terapias experimentales debido a la falta de datos en
este momento.
Apoyo hepático artificial
El fundamento detrás del soporte hepático artificial es eliminar
posibles toxinas y prevenir un mayor agravamiento de la insuficiencia
hepática, estimular la regeneración del hígado y apoyar las funciones
hepáticas139. La insuficiencia hepática en pacientes con ACLF
conduce a la acumulación de concentraciones tóxicas de bilir
bin, ácidos biliares, amoníaco, productos de degradación de
proteínas (aminoácidos aromáticos, fenol y mercaptanos), lactato,
benzodiazepinas endógenas, metabolitos de hierro y
citoquinas inflamatorias tanto en sangre como en tejidos140. Un
sistema de soporte hepático artificial (ALSS) mediante diálisis con
albúmina, conduce a la eliminación de estas sustancias vasoactivas,
mejora la circulación sistémica y esplácnica141 , la regeneración
hepática142,143 y sirve como puente para el trasplante
hepático139,140.
En la actualidad, existen dos dispositivos principales que
proporcionan ALSS; el sistema de recirculación de adsorbente
molecular (MARS® (Gambro, Suecia)) y la separación y adsorción
de plasma fraccionado (FPSA; el Prome theus System® (Fresenius
Medical Care, Alemania)).
Los estudios sobre el uso de ALSS en pacientes con ACLF según
la definición actual de APASL o EASL son limitados (TABLA 2). El
estudio RELIEF144 publicado utilizando MARS® informó una
disminución en los niveles de creatinina y bilirrubina sérica con
mejoría de la encefalopatía hepática al cuarto día de tratamiento,
pero sin beneficios de supervivencia. El dispositivo FPSA
(Prometheus System®) utilizado en el estudio HELIOS (n=145)
reportó una notable reducción en los niveles de bilirrubina sérica145.
El beneficio de supervivencia
se limitó a pacientes con SHR tipo I y una puntuación MELD >30
(REF. 145). Un metanálisis mostró una disminución de la mortalidad
en aquellos con ACLF cuando se trataron con ALSS (RR 0,80; IC
95 % 0,66–0,96; P = 0,018)146.
Dispositivo Resultados clínicos
• Mayor sangrado en pacientes con CID
MARTE • Mejora de la ES
• Sin cambios hemodinámicos
• Sin cambios en las citocinas plasmáticas y los
niveles de amoníaco
MARTE y Mejor mejoría hemodinámica en
Prometeo MARS con menos reducción de bilirrubina que
Prometeo o SMT solo
MARTE • Sin cambios en la supervivencia
• Mejora en la ES
• Mejora en HRS
• Sin diferencias en los eventos adversos generales
Prometeo • Sin cambios en la supervivencia global
• Beneficio de supervivencia en análisis post-hoc
en HRS tipo I y puntuación MELD>30
PUBLICACIÓN EN LÍNEA AVANZADA | 11
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RESEÑAS

Tabla 3 | Trasplante hepático en pacientes con ACLF

Estudiar n % pacientes con EH grado MELD media Tipo de injerto Mortalidad Mortalidad % de
III-IV puntaje hospitalaria (%) global Sobrevivencia promedio
supervivencia a 1 Supervivencia
año a 5 años (%)

Finkenstedt et al. 33 N/A 28 DDLT N/A 5 28 84.8 82

(2013) (REF. 148)

Duan et al. (2013) 100 20 32 DDLT y 20 20 80 80 74.1

(REFERENCIA 152) LDLT

Xing et al. (2013) 133 11.3 28 DDLT 21.8 29 104 78.1 72.8
(REFERENCIA 150)

Lin et al. (2013) 54 14.8 24 LDLT N/A 4 50 92.6 N/A

(REF. 193)

Liu et al. (2003) 32 NA 36 LDLT 6.3 4 28 88 84

(REF. 194)

Ling etÿal. (2012) 126 NA N/A LDLT y 16.7 34 92 73 N/A

(REFERENCIA 147) DDLT

Bahirwani et al. 157 NA 32.8 DDLT 25,5 40 117 74.5 N/A

(2011) (REF. 195)

Chan et al. (2009) 149 42,3 37 DDLT y 4.7 7 142 95.3 90

(REFERENCIA 153) LDLT

Wang et al. (2007) 42 NA 33 DDLT y 16.7 7 35 83.3 N/A

(REF. 196) LDLT

Total 826 150 676 83.3 80.6

DDLT, trasplante hepático de donante fallecido; HE, encefalopatía hepática; LDLT, trasplante hepático de donante vivo; NA, datos no disponibles.

trasplante hepático, conduce a una reducción de la mortalidad
general147. Por lo tanto, ALSS sigue siendo una herramienta útil en un
grupo seleccionado de pacientes con ACLF para mejorar su estado
clínico y bioquímico antes del trasplante.
Trasplante hepático en ACLF
Los pacientes con ACLF están relativamente enfermos en comparación
con aquellos con cirrosis descompensada o pacientes con hepatitis
aguda y, a menudo, tienen sepsis y falla multiorgánica que conduce a
una mortalidad a las 4 semanas cercana al 50%2 . El trasplante hepático
es una opción de tratamiento potencialmente curativa, con buenos
resultados independientemente de la etiología (TABLA 3). Se requiere un
trasplante prioritario para la población de pacientes con ACLF, ya que el
SIRS y la sepsis generalmente se desarrollan dentro de los 7 días
posteriores a la hospitalización61.
El trasplante solo es factible en ~25% de los pacientes con ACLF en la
lista de espera de trasplante de hígado de donante fallecido, debido a la
insuficiencia hepática progresiva y la aparición de falla multiorgánica14,148 . que recibieron fallecidos o vivos
Se ha considerado que las puntuaciones de gravedad de la enfermedad,
como MELD, disuaden
asignación de órganos a quienes más los necesitan en un escenario de
mayor demanda de órganos; sin embargo, es una solución que está lejos
de ser perfecta. Los puntajes de severidad de la enfermedad no toman
en cuenta las fallas cerebrales, circulatorias y respiratorias, no dando
prioridad a los pacientes con ACLF14,149. Utilizando la definición EASL-
CLIF, se ha demostrado que la insuficiencia hepática (bilirrubina ÿ204
ÿmol/L) y una puntuación CLIF-C alta al inicio del estudio se asocian con
una supervivencia libre de trasplante de solo el 12,8 %. El trasplante
hepático precoz al diagnóstico de ACLF, es decir, en una mediana de 11
(1-28) días, condujo a una supervivencia al año del 75%14. Sin embargo,
la presencia de ÿ4 fallos orgánicos al ingreso, o una puntuación CLIF-C
ACLF >64 a los 3-7 días, en ausencia de trasplante hepático, se asocia
con una mortalidad del 100% a los 28 días14.
Pamecha et al.149 propusieron una evaluación seriada de la gravedad
de la enfermedad con la puntuación CLIF-C de pacientes con ACLF en
la primera semana de hospitalización para la priorización de trasplante
hepático. En general, los pacientes con una puntuación MELD >30,
descubrimiento de reactivación del VHB con cirrosis en la biopsia y
niveles de bilirrubina sérica de ÿ170 ÿmol/L, índice de protrombina >40
%, recuento de plaquetas <1×105 /L y presencia de la encefalopatía
debe incluirse en la lista de trasplante temprano150–153. Aunque existen
muchos modelos de predicción de trasplantes tempranos, ninguno
predice de manera confiable las posibilidades de reversibilidad de ACLF.
En una serie de Alemania, 101 de 111 (91 %) pacientes con ACLF
(según la definición de APASL) que no pudieron someterse a un
trasplante de hígado murieron debido a que estaban demasiado enfermos,
mientras que 28 de 33 (85 %) que se sometieron a un trasplante
sobrevivieron durante un mediana de 29 meses148. Chan et al.153 en
una serie de 149 pacientes con ACLF definido por los criterios APASL
ing trasplantes de donantes, mostró una supervivencia a 5 años del 90%.
En una serie de China, los pacientes con ACLF según la definición de
APASL, las tasas de supervivencia a 1, 3 y 5 años fueron del 76,8 %,
75,6 % y 74,1 %, respectivamente152.
En general, los resultados del trasplante en pacientes con ACLF son
alentadores (TABLA 3). Sin embargo, la duración mínima de la abstinencia
para prevenir la reincidencia en pacientes con hepatitis alcohólica grave
aún no se ha decidido. Es de destacar que el trasplante hepático temprano
mejora la supervivencia en aquellos con ACLF relacionado con el alcohol
que no responde a los esteroides154. Aunque el trasplante temprano en
pacientes cuidadosamente seleccionados con ACLF relacionado con el
alcohol mejora los resultados clínicos, sigue existiendo un dilema ético si
el paciente ha estado bebiendo hasta los últimos 6 meses desde la
presentación inicial. La decisión se vuelve aún más desafiante en un
escenario de trasplante de hígado de donante vivo relacionado155.

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RESEÑAS

El surgimiento de la terapia regenerativa activar la señalización de WNT3, que promueve la diferenciación

Algunas preocupaciones especiales relacionadas con la mejora
de la regeneración hepática como enfoque terapéutico en
personas con ACLF son: el estado de la regeneración hepática
durante la lesión hepática en curso; el papel de los factores de
crecimiento en el aumento de la regeneración hepática; y el
desarrollo de enfoques in vivo o ex vivo para modular la regeneración del
hepática.
daño hepático161,162 . Las células no parenquimatosas
Regeneración del hígado en un hígado que falla
La regeneración hepática es un proceso complejo y depende de
la extensión y tipo de lesión del parénquima156.
En la IHA, la regeneración se produce por autorreplicación de
hepatocitos diferenciados y colangiocitos quiescentes156. En
ACLF, ocurre por activación y diferenciación de células progenitoras del paciente163,164. Sin embargo, es necesario definir si el
hepáticas (HPC; FIG. 5)156,157.
La vía del miembro 12 de la superfamilia del ligando del factor
de necrosis tumoral (TNFSF12, también conocido como TWEAK)
y del miembro 12A de la superfamilia del receptor del factor de
necrosis tumoral (TNFRSF12A, también conocido como FN14),
estimulada por macrófagos, células T y células M2 de Kupffer,
está asociada con la diferenciación de HPC en hepatocitos en
ACLF158,159. Hepatocitos moribundos engullidos por macrófagos
de HPC en hepatocitos mediante la inhibición de Notch–
Señalización de erizo160. Los experimentos de rastreo de linaje
en varios modelos de ratones con daño hepático han mostrado
orígenes celulares tanto hepáticos como no hepáticos de las HPC
en la regeneración del hígado adulto dependiendo de la extensión
hepáticas también podrían participar activamente para repoblar el
hígado, como sugiere un aumento en la proporción de células
estrelladas hepáticas activadas por cada 1000 células en pacientes
con ACLF (231±91) que en aquellos con cirrosis (73±35) e
individuos sanos. duales (25±10; P<0,0001)163. El número de
HPC también se correlaciona positivamente con la supervivencia
número ampliado de células estrelladas activadas se desdiferencian
en HPC164 o proporcionan soporte paracrino para la regeneración del hígado (F
Después de los hepatocitos, las HPC y las células estrelladas
hepáticas, la médula ósea es el tercer nivel de respuesta
regenerativa y tiene un efecto sinérgico en la regeneración
intrahepática165. En respuesta a la lesión hepática, el factor 1
derivado de células del estroma aumenta en la médula ósea y en
el hígado repoblado junto con su ligando CXCR4 para

Hígado Médula ósea

lesión hepática Deterioro de la replicación de hepatocitos Restauración de la masa hepática por soporte BM
activación y maduración de HPC

miofibroblasto
HPC

macrófago

S.S A ELLOS

? fagocitosis
MUESCA
de morir
hepatocitos RETOCAR ??
Hueso
médula
WNT

diferenciación HPC
colangiocitos
al hepatocito

Hepático ?
?
lesión HPC
activación
HÚMEDO HSC
?
IH recién formado
TNF, IL-6 MSC
Otro
causa EPC

Soporte paracrino para la regulación

célula de Kupffer Terapéutico
parenquimatosa y no parenquimatosa
o macrófago movilización del
activación hueso
Derivado del intestino células madre de la
factor médula

Figura 5 | Regeneración hepática en ACLF. La lesión hepática aguda, la liberaciónReseñas

de endotoxinas desde |el
de la naturaleza intestino al hígado,
Gastroenterología la
y Hepatología
producción de DAMP por lesión de células parenquimatosas y no parenquimatosas en curso, activa las células de Kuppfer y los macrófagos
para liberar IL-6 y TNF. Estas citoquinas actúan juntas para perpetuar la lesión hepática en la enfermedad hepática crónica o cirrosis
estable. Los efectos regenerativos de TNF e IL-6 se ven perturbados en pacientes con ACLF debido al aumento de la cicatrización tisular
impulsada por miofibroblastos, que inhibe la autorreplicación de los hepatocitos. Sin embargo, la restauración de la masa hepática perdida
se logra mediante la rápida activación y diferenciación de las HPC y la proliferación ductular. Además, la movilización endógena de HSC,
MSC y posiblemente EPC derivadas de la médula ósea en respuesta a la lesión, y la suplementación terapéutica con G-CSF exógeno o
darbopoetina-ÿ, potencia el reclutamiento de células madre derivadas de la médula ósea en el hígado lesionado.
Las líneas punteadas y '?' representan mecanismos que no están establecidos o carecen de evidencia directa hasta la
fecha. ACLF, enfermedad hepática aguda sobre crónica; EPC, células progenitoras endoteliales; GÿCSF, factor estimulante de colonias
de granulocitos; Hh, erizo; HPC, célula progenitora hepática; HSC, células madre hematopoyéticas; IH, hepatocito intermedio; MSC,
células madre mesenquimales.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | GASTROENTEROLOGÍA Y HEPATOLOGÍA PUBLICACIÓN EN LÍNEA AVANZADA | 13

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RESEÑAS

el aumento de la regeneración166. La liberación de células madre
hematopoyéticas (HSC, por sus siglas en inglés) en la circulación
sistémica ocurre en respuesta al estrés o la lesión y conduce a su
migración transendotelial162 y a su hogar en el hígado. Las células
progenitoras epiteliales derivadas de la médula ósea aumentan
después de la hepatectomía parcial, así como en la cirrosis156,166.
Estimulan las células endoteliales sinusoidales del hígado para la
formación de tubos y la angiogénesis, un requisito previo para la
regeneración del hígado167,168.
El papel de los factores de crecimiento en la regeneración hepática
La mayoría de las veces, la lesión hepática en ACLF es más
agresiva que la capacidad del cuerpo para restablecer el equilibrio
y estimular la regeneración hepática. Además, los hepatocitos en
pacientes con EPC a menudo se encuentran en un estado de
senescencia replicativa169. Por lo tanto, vale la pena complementar
la regeneración hepática con enfoques in vivo o ex vivo.
Di Campli et al.170 demostraron una movilización exitosa
dependiente de la dosis de células madre de la médula ósea en
pacientes con ACLF después de 3 días de terapia con G-CSF. Garg et al.171
ya sean demasiado altos171,172.
mostró que la regeneración sustancial continúa en la estela
de insuficiencia hepática en curso como se evidencia por la
presencia de un gran número de células CD34+ en muestras de
tejido hepático de pacientes con ACLF (FIG. 6). Los autores
demostraron además que la terapia con G-CSF administrada
durante 1 mes mejoró sustancialmente la movilización de las HSC de la médula ós
comparación con el grupo placebo y mostró la localización de estas
células en el parénquima hepático en muestras de biopsia hepática
de seguimiento. Esta terapia se asoció con una reducción de las
puntuaciones de Child-Pugh, MELD y SOFA, sepsis reducida,
síndrome hepatorrenal y encefalopatía hepática, y mejoró la
supervivencia (66% versus 26%, P <0.01)171. Sin embargo, en
pacientes muy enfermos con una puntuación MELD de >30, la
terapia con G-CSF debe considerarse solo si el trasplante de
hígado no es factible y preferiblemente por especialistas con
experiencia en esta terapia; este enfoque no debe usarse en
pacientes con ACLF en presencia de AKI, sepsis en curso,
hemólisis significativa o síndrome de activación de macrófagos. En
este último, es probable que los niveles de G-CSF y del factor
estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF)

Autoreplicación de hepatocitos Regeneración hepática mediada por HPC G-CSF

a y

Médula ósea Hígado

ALFA

• ÿ Tráfico • ÿ Sangre
Proliferación de
• CD34
HSC y
• Neutrófilos • ÿRegeneración
EPC
100× 100× • Monocitos • ÿFibrosis
• ÿ Citocinas • MAPC • ÿInflamación
b y novia
• ÿ Apoptosis

ACLF
Prevención de la sepsis

Figura 6 |Imágenes histológicas de regeneración hepática

en pacientes con ACLF, ALF y cirrosis descompensada.
200× 200× un | En pacientes con ALF, el hígado se regenera predominantemente
C a través de la autorreplicación de los hepatocitos (aumento de la
expresión de Ki67 en los hepatocitos) y la estimulación de las HPC
residentes. segundo | Por el contrario, en ACLF, la autorreplicación
de los hepatocitos se ve afectada y el hígado se regenera más a través
de la activación y maduración hepática de las HPC. do | En la cirrosis
corriente continua

descompensada, se produce tanto la autorreplicación de los hepatocitos

como la activación de HPC, pero la extensión de estos procesos es
mucho menor en comparación con la observada en ALF y ACLF. Es

200× 200×
probable que aumente la senescencia de los hepatocitos y los
progenitores de la médula ósea. re | El reclutamiento espontáneo de
d Movilización de HSC de médula ósea por G-CSF células madre de la médula ósea para la lesión hepática en curso,
como en el hígado ACLF, es limitado. mi | La movilización terapéutica
de estas células utilizando factores de crecimiento (p. ej., G-CSF)
aumenta su reclutamiento en el hígado y potencia la respuesta
regenerativa. G-CSF también aumenta la cantidad de neutrófilos
periféricos que migran al hígado y mejora su función, lo que ayuda a
ACLF
prevenir el desarrollo de sepsis. ACLF, enfermedad hepática aguda
sobre crónica; IHA, insuficiencia hepática aguda; DC, cirrosis
descompensada; EPC, células progenitoras endoteliales; GÿCSF,
200× factor estimulante de colonias de granulocitos; FG, factor de crecimiento;
200× Células CD34+
HPC, células progenitoras hepáticas; MAPC, célula progenitora adulta
30% preterapia 70 % después de la terapia con G-CSF multipotente.

Reseñas de la naturaleza | Gastroenterología y Hepatología

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RESEÑAS

Sobre una base celular, se descubrió que la terapia con G-CSF
en combinación con factores de células madre modula
inmunológicamente los nichos celulares biliares, así como el medio
intrahepático para la regeneración en un modelo de hepatectomía
parcial en ratas173. Se ha demostrado que la terapia con G-CSF en
seres humanos recluta DC en el hígado e inhibe las células T CD8+
secretoras de IFNÿ para mejorar la lesión hepatocelular57. La
proliferación de HPC174, la expresión de CXCR4 y la activación de
neutrófilos y macrófagos aumentan con G-CSF175.
El desarrollo de sinergismo terapéutico mediante la combinación
de G-CSF con otros factores de crecimiento es un área de intensa
investigación. Se ha demostrado que la eritropoyetina (EPO) moviliza
las EPC y mejora su función regenerativa in vivo a través de la vía
PI3K-AKT176. La darbopoetina-ÿ, debido a su mejor biodisponibilidad
y facilidad de administración una vez por semana, tiene una potencia
mayor que la eritropoyetina humana recombinante (rhEPO)177.
Kedarisetty et al.172
en un estudio único en humanos utilizó la combinación de G-CSF y
darbopoetin-ÿ, que mejoró la regeneración hepática en comparación
con el placebo. Esta observación se evaluó indirectamente en relación
con los parámetros clínicos: aumento de la supervivencia a 1 año (68,6
% frente a 26,9 %; P = 0,003), puntuación de Child-Pugh reducida
(48,6 % frente a 39,1 %; P = 0,001); Puntuaciones MELD reducidas
(40,4 % frente a 33 %; P = 0,03) y menor incidencia de shock séptico
(6,9 % frente a 38,5 %; P = 0,005). Otras citocinas como
como potenciador de la regeneración hepática, se están evaluando el
factor de crecimiento de hepatocitos, el factor de crecimiento del
endotelio vascular y los factores movilizadores de células de la médula
ósea, como el plerixafor (FIG. 6)178,179.
¿Regeneración hepática in vivo o ex vivo?
Convencionalmente, las HSC derivadas de la médula ósea o las
células madre mesenquimales se modulan externamente ex vivo
bajo la influencia de factores de crecimiento180. Sin embargo, esta
técnica requiere instalaciones de buenas prácticas de fabricación y
experiencia en aislamiento, cultivo in vitro y reinfusión en el paciente
a través de la arteria hepática o la vena porta. Por el contrario, la
movilización de HSC de médula ósea autóloga in vivo, administrando
inyecciones subcutáneas de G-CSF, es un enfoque novedoso y puede
ser utilizado fácilmente por un médico experimentado. Tras el estudio
inicial de Garg et al.171, los beneficios de supervivencia con la terapia
con G-CSF in vivo se han reafirmado en pacientes con ACLF
relacionada con la infección por VHB181 así como en pacientes con
hepatitis alcohólica grave178, con un aumento notable de CD34+
circulante en la médula ósea . HSC182. Varios investigadores han
encontrado resultados variables con respecto a la regeneración y el
beneficio de supervivencia utilizando la terapia con células madre
mesenquimatosas en pacientes con cirrosis183,184.
El único estudio en pacientes con ACLF utilizando terapia celular de
Shi et al.185 ha demostrado una reducción sustancial de

ACLF

insulto agudo Enfermedad cronica del higado insuficiencia hepática

Identificar cirrosis compensada Puntuación de grado y/o gravedad

sin cirrosis
Puntaje MELD al ingreso

<30 ÿ30

Cuidado estándar
Terapia específica
Etanol: abstinencia, esteroide D4–D7
VHB: análogo de nucleósido Nuevo inicio de Sin o solo OF 2 o más DE
AIH - esteroide
Sí No
DILI — suspender el fármaco, diálisis del hígado

Enfermedad de Wilson: plasmaféresis, Soporte de órganos Terapia regenerativa Soporte de órganos y/o
D-pencilamina y/o Terapia puente terapia puente
Sepsis - antibiótico terapia puente D4–D7

monitorear para
deterioro de recuperación

Sí No

Cuidado estándar
Trasplante de hígado
Mal pronóstico

Figura 7 | Algoritmo de manejo para pacientes con ACLF. El manejo de pacientes con ACLF incluye identificación Nature Reviews | Gastroenterología
y Hepatología
del daño hepático agudo y la terapia específica (si es posible) que debe ofrecerse para mejorar la lesión hepática.
La enfermedad hepática crónica incluye pacientes sin cirrosis y con cirrosis estable. El diagnóstico de cirrosis a menudo requiere una
biopsia hepática transyugular, pero no es obligatoria. La estrategia de manejo para aquellos con insuficiencia hepática se basa
principalmente en la puntuación MELD inicial y la presencia (o ausencia) y el número de fallas orgánicas. La atención médica estándar (es
decir, nutrición, diuréticos, antibióticos y albúmina intravenosa) se brinda al ingreso en el hospital y continúa con evaluaciones en los días 4
a 7 (durante la primera semana). El desarrollo o aumento en el número de fallas orgánicas necesita un trasplante hepático temprano o de
emergencia. La terapia puente y de soporte de órganos (como un sistema de soporte de hígado artificial, plasmaféresis) y la terapia
regenerativa se pueden considerar en casos selectivos con un control cuidadoso y un plan de trasplante de hígado de respaldo. ACLF,
enfermedad hepática aguda sobre crónica; HAI, hepatitis autoinmune; DILI, daño hepático inducido por fármacos; MELD, modelo de
enfermedad hepática terminal; OF, insuficiencia orgánica. *Denota una terapia que actualmente no está establecida como tratamiento estándar.

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RESEÑAS

puntuación MELD, aumento de la actividad de albúmina sérica, Conclusiones

colinesterasa y protrombina después de la infusión de células madre
mesenquimales y aumento de la supervivencia durante 48 semanas
y 72 semanas de seguimiento en comparación con el grupo placebo.
¿Se puede prevenir la ACLF?
La educación del paciente, la anticipación y la identificación
temprana del insulto agudo y la detección temprana de CLD serían
de gran ayuda. Se recomienda el cribado universal del VHB antes
del inicio de la terapia inmunosupresora en pacientes con antígeno
de superficie de hepatitis B positivo, antígeno de superficie de
hepatitis B negativo y HBcAg positivo186.
Los análogos de nucleótidos, como tenofovir y enteca vir, deben
usarse de forma preventiva en personas con infección por VHB187.
La modulación de la flora intestinal con probióticos mejora la lesión
hepática inducida por el etanol, así como la progresión de NASH a
cirrosis188, pero su papel en la prevención del desarrollo de ACLF
no se ha explorado.
La mejor forma de prevención de DILI es educar a los pacientes,
monitorear los niveles de ALT durante la terapia con medicamentos189 concepto, la historia natural y las opciones de manejo de ACLF, al
y estratificar a los pacientes de alto riesgo, como los ancianos, los
obesos, los diabéticos, los alcohólicos, los coinfectados por el VIH
o los que usan fármacos hepatotóxicos conocidos. Presentamos un
algoritmo de manejo para pacientes con ACLF en la FIG. 7.
La ACLF es una enfermedad hepática grave ya menudo progresiva.
A pesar de que no existe una definición universalmente aceptada,
el enfoque común para obtener mejores resultados en los pacientes
incluye la identificación del desencadenante agudo que causa la
insuficiencia hepática, el control de la respuesta inflamatoria
desregulada y la prevención y detección temprana de la insuficiencia orgánica.
La detección temprana y la prevención de la sepsis, el apoyo para
la insuficiencia orgánica, el aumento de la regeneración hepática y
el uso de terapia puente con sistemas de apoyo hepático artificial
además del tratamiento específico de la lesión aguda mejoran los
resultados de los pacientes que no se someten a un trasplante de
hígado. El trasplante de hígado sigue siendo la terapia definitiva y,
en pacientes con una puntuación MELD alta, se debe realizar una
lista de prioridades para el tejido hepático de un donante fallecido o
un estudio para el trasplante de tejido de un donante vivo. Además,
la identificación de los factores de riesgo, la reserva hepática y las
posibles agresiones agudas podrían prevenir la aparición de ACLF.
Esta revisión proporciona un terreno común para comprender el
unir los enfoques utilizados en Occidente y Oriente, y abre nuevas
perspectivas y objetivos para el soporte y la regeneración del hígado
durante la insuficiencia hepática en curso.

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Agradecimientos
Los autores agradecen a N. Trehanpati, A. Kumar, A. Rastogi, RK Gulati, S
Baweja y A. Khanam por sus aportes intelectuales en la preparación de las
figuras.
Contribuciones de los autores
AC preparó el borrador del manuscrito y diseñó las secciones; SKS concibió,
editó, revisó y preparó el borrador final.
Declaración de intereses contrapuestos
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
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