Farmacología respiratoria

27
CAPÍTULO

CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS RESPIRATORIOS

Medicamentos antiinflamatorios • Aclidinio (T UDORZA PAG RESSAIR)
Corticoesteroides
• Teofilina
• Fluticasona (F AMOR, F LONASE) a Anticuerpos monoclonicos
• Prednisona B
• Omalizumab (X OLAIR)
Estabilizadores de mastocitos
• Mepolizumab (N UCALA)
• Cromolín sódico C • Resliozumab (C INQAIR)
Medicamentos antileucotrienos
Antitusivos
• Montelukast (S INGULAIR)
• Zafirlukast (A CCOLATE) • Codeína
• Zileuton (Z YFLO) • Dextrometorfano
• Hidrocodona
Inhibidor de la fosfodiesterasa
• Roflumilast (D ALIRESP) Expectorantes
Broncodilatadores • Guaifenesina (M UCINEX)
Selectivo Beta 2 ( β 2) - Agonistas de los receptores adrenérgicos Antihistamínicos
• Albuterol (P ROVENTIL, V ENTOLIN)
• Difenhidramina (B ENADRYL)
• Arformoterol (B ROVANA)
• Fexofenadina (A LLEGRA) mi
• Formoterol (F ORADIL)
• Salmeterol (S EREVENT) D Medicamentos para la fibrosis quística

Otros broncodilatadores • Ivacaftor (K ALYDECO) F

• Ipratropio (A TROVENT) • Dornasa alfa (P ULMOZYME)
• Tiotropio (S PIRIVA) • Aztreonam para inhalación (C AYSTON) gramo
• Umeclidinio (I NCRUSE mi LLIPTA)
a También como furoato de fluticasona (A RNUIDAD mi LLIPTA). Otros corticosteroides incluyen budesonida (P ULMICORT, R HINOCORT), beclometasona (Q VAR), mometasona (N ASONEX),
triamcinolona (N ASACORT), y ciclesonida (O MNARIS). Los productos combinados con corticosteroides incluyen fluticasona con salmeterol (A DVAIR), fluticasona con azelastina
(D YMISTA), y fluticasona con vilanterol (B REO mi LLIPTA).
B También prednisolona y metilprednisolona.
C También lodoxamida (A LOMIDA) y nedocromil (A LOCRIL).

D También levalbuterol (X OPENEX), indacaterol (A RCAPTA), terbutalina, vilanterol y olodaterol (S TRIVERDI R ESPIMAT). Los productos combinados incluyen tiotropio con olodaterol

(S TIOLTO R ESPIMAT), glicopirrolato con indacaterol (U TIBRON norte EOHALER), glicopirrolato con formoterol (B EVESPI A ERÓSFERA), y umeclidinio con vilanterol (A NORO mi LLIPTA).

mi También loratadina (C LARITINA), cetirizina (Z YRTEC), azelastina (A STELIN), y olopatadina (P AZEO).

F También lumacaftor con ivacaftor (O RKAMBI).
gramo También solución para inhalación de tobramicina (TOBI, B ETHKIS, K ITABIS PAG ALASKA) y polvo para inhalación (TOBI P ODHALER).

INFORMACIÓN GENERAL asma son dificultad para respirar, falta de aire,

Trastornos del tracto respiratorio
Este capítulo se ocupa de la farmacología y el uso clínico de
medicamentos para afecciones comunes de las vías respiratorias,
incluido el asma; Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC);
y los síntomas del tracto respiratorio superior de tos, congestión y
rinitis (inflamación de la mucosa nasal). El capítulo se cierra con una
breve discusión de los fármacos utilizados para el tratamiento de la
fibrosis quística.
Asma
El asma se caracteriza por la obstrucción de las vías respiratorias causada
por la inflamación y una mayor capacidad de respuesta a los estímulos
que causan broncoconstricción, como alérgenos, aire frío, ejercicio, y estrés también aumentan la capacidad de respuesta de los músculos lisos
emocional. Los principales síntomas de
sibilancias y tos ( Recuadro 27.1 ).
En personas susceptibles, la exposición a un estímulo puede
desencadenar la liberación de sustancias de mastocitos,
eosinófilos, basófilos, neutrófilos y macrófagos. Algunas de
estas sustancias, como histamina, adenosina, bradicinina, y
proteína básica principal, se almacenan en gránulos celulares.
Otras sustancias se forman y liberan inmediatamente en respuesta
a estímulos asmáticos, incluidos los derivados del ácido
araquidónico conocido como leucotrienos y prostaglandinas. Estas
sustancias contribuyen a inflamación de la vía aérea, edema y
descamación del epitelio bronquial e hipertrofia de la musculatura
lisa del tracto respiratorio. Los mediadores químicos del asma
y la permeabilidad de los bronquiolos a

311
312 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros
RECUADRO 27.1 UN CASO DE TOS Y
Silbido
PRESENTACIÓN DEL CASO
Un niño de 12 años es llevado a su pediatra después de un reciente
inicio de episodios de tos, sibilancias y falta de aire. Estos episodios
ocurrieron dos o tres veces por semana mientras jugaba al aire libre,
y disminuyeron gradualmente después de que entró en el interior y
se sentó a descansar. La familia tiene antecedentes de alergia al
moho y al polen, y el niño ha estado tomando un antihistamínico
para la rinitis alérgica. El examen muestra a un niño alerta, bien
desarrollado, de estatura y peso normales, que no se siente afligido.
Sus signos vitales y ruidos respiratorios son normales excepto por
sutiles sibilancias durante la espiración forzada, y no hay signos de
infección. Las pruebas de espirometría muestran un volumen
espiratorio forzado en 1 segundo
(FEV 1) que es el 85% del valor predicho, y la variabilidad del flujo
espiratorio máximo (PEF) del niño es del 20% (normal <20%). Estas
Los hallazgos son consistentes con un diagnóstico de asma leve, que
probablemente fue precipitada por la exposición a alérgenos y por el
ejercicio. Después de discutir las opciones de tratamiento con sus
padres, se inicia al niño con una dosis diaria de montelukast y se usa
un inhalador de albuterol para controlar los episodios agudos. El
paciente y sus padres reciben más instrucciones y capacitación sobre
el uso del inhalador, y se le dan prescripciones y se programa una
evaluación de seguimiento en 3 semanas para determinar la
necesidad de terapia adicional.
DISCUSIÓN DEL CASO
El asma se manifiesta típicamente con sibilancias, disnea y tos y a
menudo se asocia con antecedentes de problemas respiratorios.
alergias. La historia, los hallazgos del examen físico y el FEV 1
generalmente proporcionan la mayor parte de la información necesaria para diagnosticar
y controlar el asma. El paciente parece tener asma leve, que
puede ser intermitente o persistente. Debido a que la
gravedad de su enfermedad es incierta, se inicia al paciente
con un antagonista del receptor de leucotrienos debido a su
conveniencia, seguridad y eficacia demostrada en niños. El
curso del asma es muy variable. Se controlará su respuesta
al tratamiento y el curso futuro de su enfermedad para
determinar la necesidad de pruebas y tratamientos
adicionales.
alérgenos, agentes infecciosos, mediadores de la inflamación y otros irritantes.
Como resultado, la producción de moco aumenta y conduce a la obstrucción
del moco de las vías respiratorias, lo que reduce la capacidad de las vías
respiratorias para eliminar sustancias nocivas.
Obstrucción de la vía aerea en el asma resulta de una
combinación de inflamación bronquial; broncoconstricción;
y obstrucción de la luz con moco, células inflamatorias y
detritos epiteliales. Los síntomas de obstrucción incluyen
disnea (dificultad para respirar), tos, sibilancias, dolor de
cabeza, taquicardia, síncope, sudoración, palidez y cianosis.
Los pacientes experimentan una reducción bifásica de la
función pulmonar, con una fase temprana que ocurre
dentro de los 10 a 30 minutos de la exposición a un
alérgeno y dura de 2 a 3 horas y luego una fase tardía que
ocurre de 2 a 8 horas después de la exposición. Se cree que
la fase tardía es responsable de inducir y mantener la
hiperreactividad bronquial en pacientes asmáticos. Debido a
la variación circadiana en la respuesta bronquial, algunos
pacientes tienen hasta ocho veces la hipersensibilidad de las
vías respiratorias durante la noche.
Los medicamentos que se utilizan para tratar el asma incluyen medicamentos tratamiento a corto plazo de la rinitis alérgica grave.
antiinflamatorios y broncodilatadores. La fisiopatología del asma
y los sitios de acción de los fármacos antiinflamatorios se ilustran en
Figura 27.1 .
Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC)
EPOC incluye bronquitis crónica y enfisema. La bronquitis crónica se
caracteriza por una tos productiva asociada con la inflamación de los
bronquiolos, mientras que el enfisema es causado por la destrucción
permanente y el agrandamiento de los espacios aéreos distales a los
bronquiolos. Ambas afecciones provocan obstrucción de las vías
respiratorias, disnea, disminución de las concentraciones de oxígeno en
sangre y concentraciones elevadas de dióxido de carbono en sangre. Los
pacientes con estas afecciones tienen valores anormales en las pruebas
de función pulmonar, como una disminución de la espiración forzada.
volumen en 1 segundo (FEV 1). Tabaquismo y edad avanzada son los
principales factores de riesgo de EPOC y abandono del hábito de fumar
puede retrasar la progresión de la enfermedad. Aunque la mayor parte de la
obstrucción de las vías respiratorias en la EPOC es irreversible, una parte de la
obstrucción es causada por un espasmo del músculo liso y una inflamación
bronquiolar, y esta parte puede revertirse con fármacos broncodilatadores.
Los pacientes con EPOC a menudo requieren oxigenoterapia a largo plazo y se
pueden usar antibióticos para tratar las exacerbaciones agudas causadas por
infecciones bacterianas.
Rinitis
La rinitis, o inflamación de las membranas mucosas de los conductos
nasales, es causada con mayor frecuencia por reacciones alérgicas
al polen, esporas de moho y ácaros del polvo o por un contagio de virus
causada por rinovirus y otros agentes del resfriado común.
La rinitis alérgica puede ser estacional o no estacional
(perenne), mientras que la rinitis viral es una afección aguda y
autolimitada. Ambos tipos de rinitis se caracterizan por
estornudos, congestión nasal y rinorrea. El prurito nasal y la
conjuntivitis se asocian con mayor frecuencia a la rinitis alérgica
que a la rinitis viral. El malestar, el dolor y el malestar general
generalmente se asocian con la rinitis viral.
Cuadro 27.1 muestra la eficacia relativa de varios tipos de
fármacos para el tracto respiratorio, incluidos los utilizados en el
tratamiento de la rinitis alérgica y la rinitis viral.
FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS
Corticoesteroides
Los corticosteroides (glucocorticoides) son eficaces en el tratamiento de
una amplia variedad de enfermedades inflamatorias y de otro tipo. La
discusión aquí se centra en el uso de corticosteroides para
asma, rinitis alérgica, y EPOC. Las propiedades farmacológicas y el
uso clínico de estos fármacos se describen de forma más completa
en Capítulo 33 .
El reconocimiento de que el asma es principalmente una enfermedad
inflamatoria ha aumentado el papel de los corticosteroides en el
tratamiento del asma. Para las personas con asma moderada a grave, los
esteroides se han convertido en la piedra angular de la terapia, y algunos
pacientes con asma leve también pueden obtener un beneficio
significativo de su uso. Aunque los corticosteroides son los fármacos
antiinflamatorios más eficaces disponibles para el tratamiento tanto del
asma como de la rinitis alérgica (ver Cuadro 27.1 ), tienen el potencial de
causar una serie de efectos adversos si se administran sistémicamente.
La incidencia de efectos adversos se reduce notablemente cuando estos
fármacos se administran por inhalación, por lo que se emplea esta vía de
administración siempre que sea posible. La administración sistémica
suele reservarse para el tratamiento del asma grave o para el
 Capitulo 27 Farmacología respiratoria 313

Alérgeno

Activación de células T

1 Glucocorticoides
1
2 Cromoglicato de sodio
y drogas relacionadas

3 Leucotrienos Producción de citoquinas

inhibidores

Eosinófilos
Células B Eosinófilos quimiotaxis
1
2

IgE Proteína básica mayor,

leucotrienos y
factores quimiotácticos

1
Mastocito
Sensibilizado Moco Inflamación de las vías respiratorias
mastocito enchufe y broncoespasmo
migración

Lumen

Histamina
2 leucotrienos, cáliz Lumen
1 y citocinas células

Epitelio
Liso
Alérgenos músculo
Bronquio asmático
Liso
Epitelio músculo

Bronquio normal
Desgranulación

F IGURE 27.1. Fisiopatología del asma y sitios de acción de fármacos antiinflamatorios. Cuando los alérgenos activan las células T, se estimula
la producción de citocinas. Las citocinas, a su vez, desencadenan el reclutamiento, la activación y la liberación de una variedad de células y
mediadores. Los glucocorticoides (corticosteroides) inhiben numerosos pasos en este proceso, incluida la activación de células T, la
producción de citocinas, el reclutamiento y activación de eosinófilos y la migración de mastocitos. Los glucocorticoides, el cromoglicato
sódico y otros fármacos relacionados con el cromoglicato inhiben la liberación de mediadores de los mastocitos y eosinófilos. El
cromoglicato y los fármacos relacionados también inhiben la quimiotaxis de eosinófilos inducida por citocinas y otros mediadores. Los
inhibidores de leucotrienos bloquean los receptores de leucotrienos o inhiben la síntesis de leucotrienos.
IgE, Inmunoglobulina E.

Entre los esteroides disponibles como inhaladores de dosis medidas
se encuentran beclometasona, budesonida, fluticasona, y triamcinolona.
La beclometasona y la triamcinolona generalmente se administran tres o
cuatro veces al día, mientras que la fluticasona y la budesonida deben
administrarse solo dos veces al día. El uso adecuado de los inhaladores
de dosis medidas requiere una considerable
habilidad y el uso de un dispositivo espaciador entre la boca y el
inhalador. El espaciador disminuye la cantidad de fármaco que se
deposita en la boca y las vías respiratorias superiores y facilita la
administración del fármaco a los bronquiolos.
Al igual que con otros fármacos antiinflamatorios, los corticosteroides se
utilizan principalmente en una base a largo plazo a prevenir el asmático
314 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros
TABLA 27.1 Eficacia relativa de antiinflamatorios, broncodilatadores y agentes diversos
en el manejo de los trastornos del tracto respiratorio *
DROGA ASMA
Medicamentos antiinflamatorios
Corticoesteroides ++++
Estabilizadores de mastocitos +++
Inhibidores de leucotrienos +++
Broncodilatadores
Selectivo β 2- agonistas de los receptores adrenérgicos ++++
Ipratropio + +++
Teofilina ++ a +++
Agentes varios
Analgésicos 0 0
Antihistamínicos 0 a ++
Descongestionantes 0 a ++
EPOC, Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (p. Ej., Enfisema).
* Las calificaciones van de 0 (no eficaz) a ++++ (muy eficaz).
ataques en lugar de tratar el broncoespasmo agudo. La respuesta
máxima a los esteroides generalmente requiere un tratamiento de hasta
8 semanas. Los corticosteroides pueden reducir el número y
gravedad de los síntomas y disminuir la necesidad de beta 2 ( β 2) -
agonistas de los receptores adrenérgicos y otros broncodilatadores.
Los efectos adversos asociados con los corticosteroides inhalados
suelen ser leves. El depósito excesivo de los fármacos en la boca y las vías
respiratorias superiores puede provocar candidiasis oral ( tordo). Ha
habido cierta preocupación sobre la posibilidad de que los esteroides
supriman crecimiento en ninos. Este problema es difícil de evaluar
porque los niños asmáticos pueden tener alteraciones del crecimiento
relacionadas con su enfermedad. Sin embargo, un metaanálisis de 21
estudios concluyó que la beclometasona inhalada no causa deterioro del
crecimiento. Otro estudio mostró que el 95% de los niños que recibieron
budesonida inhalada durante un promedio de 9 años alcanzaron su
estatura adulta objetivo a pesar del retraso del crecimiento inicial.
Varios productos contienen un corticosteroide y un
β 2- agonista del receptor (LABA; ver más adelante), que incluyen fluticasona
y el salmeterol A dvair), budesonida y formoterol
(S ymbicort), y mometasona y formoterol D ulera).
Estos productos proporcionan un método conveniente para la terapia del
asma crónica.
Estabilizadores de mastocitos
Sodio cromolín
Química y Mecanismos. Cromolín sódico y
Los medicamentos relacionados son compuestos no esteroides que estabilizan
las membranas plasmáticas de los mastocitos y eosinófilos y, por lo tanto,
previenen la desgranulación y liberación de histamina, leucotrienos y otras
sustancias que causan inflamación de las vías respiratorias (ver
Figura 27.1 ). Por lo tanto, estos medicamentos a menudo se denominan estabilizadores
broncoespasmo. Administración de un β 2- El agonista de los adrenorreceptores
de mastocitos. Se cree que la inhibición de la liberación de mediadores
por el cromoglicato y fármacos relacionados es el resultado de bloqueo
de la entrada de calcio en mastocitos. El cromoglicato y los fármacos
relacionados no interfieren con la unión de la inmunoglobulina E (IgE) a
los mastocitos ni con la unión del antígeno a la IgE. Sus efectos
beneficiosos en el asma y otras afecciones son en gran parte
profilácticos.
Farmacocinética. Cromolyn y otros estabilizadores de mastocitos son
bastante insolubles en los fluidos corporales y son mínimos sistémicos
EPOC RINITIS ALÉRGICA RINITIS VIRAL
0 a ++ ++++ 0
0 a ++ +++ 0
0a+ Desconocido 0
++ 0 0
++ ++
++ a +++ 0 0
0 +++
0 ++++ +
0 a ++ +++ +++
la absorción se produce después de la administración oral o la inhalación de
estos fármacos. De hecho, la biodisponibilidad oral del cromoglicato es de
aproximadamente el 1%. Cuando el cromolín es administrado por inhalación,
su efecto principal se ejerce sobre el tracto respiratorio y muy poco
se absorbe en la circulación. La mayor parte del fármaco se ingiere
después de la inhalación y aproximadamente el 98% se excreta en
las heces.
Indicaciones Cromolyn se administra por inhalación para tratar asma
o rinitis alérgica y está disponible en una solución oftálmica para
tratar conjuntivitis primaveral (estacional).
El cromoglicato y los compuestos relacionados se utilizan principalmente
para la profilaxis a largo plazo de la broncoconstricción asmática y las
reacciones alérgicas, y no tienen ningún papel en el tratamiento del
broncoespasmo agudo. Para el asma perenne, el medicamento
generalmente se administra varias veces al día a intervalos regulares
hasta que se resuelvan los síntomas. La mejora puede requerir varias
semanas, y luego la dosis se puede reducir al nivel efectivo más bajo.
Para el asma inducida por el ejercicio, el cromoglicato se inhala 1 hora o
menos antes del ejercicio previsto. Para la rinitis alérgica o la conjuntivitis
primaveral, el cromoglicato se administra varias veces al día a intervalos
regulares.
Cromolyn se administra por vía oral antes de las comidas y antes de
acostarse para tratar mastocitosis sistémica, una condición rara
caracterizada por la infiltración del hígado, el bazo, los ganglios linfáticos
y el tracto gastrointestinal con mastocitos. Se ha utilizado un esquema de
dosificación similar para tratar colitis ulcerosa y alergia alimentaria.
Efectos adversos. Cromolyn y otros estabilizadores de mastocitos son notablemente
no tóxico, en parte debido a su baja solubilidad y absorción sistémica. En algunos
pacientes, sin embargo, el cromoglicato inhalado puede irritar la garganta y causar
tos y
generalmente puede prevenir o aliviar esta reacción. Nasal y ocular
Las preparaciones pueden causar dolor e irritación localizados, pero
estos efectos suelen ser leves y transitorios. Cromolyn no interactúa
significativamente con otras drogas.
Lodoxamida y Nedocromil
Lodoxamida y nedocromil tienen propiedades similares a las del
cromoglicato y están formuladas como soluciones oftálmicas para tratar
alergias oculares, incluyendo queratitis primaveral y vernal
 Capitulo 27 Farmacología respiratoria 315

Antígenos Leucocito
Aire frio
Ejercicio Células diana
Citocinas LTE 4 CysLT 1
Músculo liso
Células endoteliales
LIMITADO 4 Células caliciformes
Fosfolípidos
Leucocitos
LTC 4 O LTC 4 Montelukast
PLA 2 Zileuton
Zafirlukast Gq ↑ Ca + 2
Biológico
Araquidónico 5-lipoxigenasa
LTA 4 efectos
ácido ↓
Soldado americano
acampar

LTB 4 O LTB 4

Transportador
BLT 1
F IGURE 27.2. Síntesis y efectos de los leucotrienos y sitios de acción de los fármacos. Estímulos asmáticos (antígenos, frío
aire, ejercicio, citocinas y otros) activan la fosfolipasa A 2 ( PLA 2), que conduce a la formación de leucotrienos A 4
( LTA 4) por 5-lipoxigenasa, que es inhibida por zileuton. LTA 4 se convierte en leucotrieno B 4, que activa los receptores de
leucotrienos B, como BLT 1. LTA 4 también se convierte en los cisteinil leucotrienos C 4, D 4, y E 4, que activan los receptores de
cisteinil leucotrienos, como CysLT 1. Estos receptores están bloqueados por montelukast y zafirlukast.
Los receptores de leucotrienos están acoplados con G q y G I, que conduce a un aumento del calcio intracelular, disminución del cAMP,
activación de las proteínas quinasas y efectos biológicos.

conjuntivitis. Pueden causar molestias oculares, pero
generalmente se toleran bien.
Inhibidores de leucotrienos
Leucotrienos ( Leuko de leucocitos; trienes es decir, tres dobles enlaces conjugados)
son un grupo de metabolitos del ácido araquidónico formados a través del Vía de la
5-lipoxigenasa en mastocitos y varios tipos de leucocitos, como se muestra en Figura
27.2 .
Cisteinil leucotrienos C 4, D 4, y mi 4 activar el tipo 1
receptor de cisteinil leucotrienos ( CysLT 1) y así aumentar el reclutamiento de
leucocitos, estimular la secreción de moco, aumentar
permeabilidad vascular, aumentan el colágeno y provocan la proliferación y
contracción del músculo liso. Estos efectos conducen a
inflamación de las vías respiratorias y para broncoconstricción sostenida.
Los efectos de los leucotrienos están mediados en parte por la activación.
de receptores acoplados a proteína G vinculados con G q, que
aumenta el calcio intracelular y activa las proteínas
quinasa C.
Antagonistas de los receptores de leucotrienos
Mecanismos. Montelukast y zafirlukast tienen una
estructura que se asemeja a la del cisteinil leucotrienos,
y compiten con estas sustancias por el CysLT 1
receptor. Estos fármacos inhiben tanto los primeros como los tardíos
fases de la broncoconstricción inducida por la exposición al antígeno.
Sin embargo, no bloquean los efectos del leucotrieno B 4,
que parecen ser importantes en el asma grave y el asma
exacerbaciones.
Farmacocinética. Montelukast y zafirlukast se administran por
vía oral y se absorben bien en el intestino.
Montelukast se toma como una dosis diaria única por la noche y está
disponible en formas de dosificación para el tratamiento de pacientes
adultos y pediátricos desde los 6 meses de edad. Zafirlukast está
indicado para pacientes de 5 años en adelante y se administra dos veces
al día 1 a 2 horas antes de las comidas porque los alimentos retardan su
absorción. Estos fármacos se unen en gran medida a las proteínas
plasmáticas (> 99%) y son metabolizados ampliamente por las enzimas
hepáticas del citocromo P450.
Efectos e indicaciones. Montelukast y zafirlukast
Se ha demostrado que mejoran la función pulmonar, controlan
síntomas, reducen la necesidad de un rescate de acción corta β 2- agonistas,
disminuyen las exacerbaciones del asma y mejoran la calidad general
de la vida de los pacientes asmáticos. Aunque los corticosteroides inhalados son más
potentes que los antagonistas de leucotrienos y generalmente se prefieren para la
terapia inicial, los agentes antileucotrienos pueden usarse en personas que no
pueden o no desean tomar esteroides. Los antagonistas del receptor de leucotrienos
ofrecen las ventajas de
conveniente administración oral y efectos secundarios mínimos,
ya menudo benefician a los pacientes asmáticos que no se controlan
adecuadamente con esteroides inhalados solos. No son tan efectivos como los
LABA como terapia complementaria a los corticosteroides, pero pueden ser
más seguros (ver más adelante).
Los fármacos antileucotrienos son eficaces en personas con asma
alérgica incluso asma sensible a la aspirina, y pueden usarse para
prevenir asma inducida por ejercicio cuando se toma al menos 2
horas antes del evento desencadenante. Los efectos beneficiosos de
estos fármacos son acumulativos y la eficacia máxima puede
requerir varias semanas o meses de terapia. Aunque no están
indicados para el tratamiento de bronco-
espasmo, aumentan el efecto broncodilatador de β 2-
agonistas. En general, los agentes antileucotrienos benefician a los niños.
más que los adultos con asma, y los niños más pequeños más que
los niños mayores.
Efectos e interacciones adversas. Leucotrieno antago-
Los médicos están relativamente libres de efectos adversos graves, pero pueden
producirse reacciones de hipersensibilidad y otros efectos adversos en un pequeño
porcentaje de pacientes. Se han informado casos raros de lesión hepática y se han
producido algunos casos de insuficiencia hepática. En raras ocasiones, se ha
desarrollado vasculitis granulomatosa alérgica (síndrome de Churg-Strauss), una
afección que a menudo se trata con corticosteroides, en pacientes que se retiran del
tratamiento con glucocorticoides mientras se sustituye por un antagonista de los
leucotrienos. En tales casos, los corticosteroides deben retirarse gradualmente y los
pacientes deben monitorearse de cerca.
Zafirlukast inhibe CYP2C9 y CYP3A4 y puede
interferir con el metabolismo de fenitoína y warfarina
316 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros
(metabolizado por CYP2C9) y de felodipino, lovastatina y triazolam
(metabolizado por CYP3A4). Montelukast no inhibe estas isoenzimas. o
exhibe interacciones medicamentosas significativas, y su uso puede ser
preferido en pacientes que reciben terapia concomitante con
medicamentos.
Zileuton
Efectos e indicaciones. Aumenta la síntesis de leucotrienos
durante un ataque de asma; esto se puede prevenir con
zileuton, que inhibe 5-lipoxigenasa y bloquea la formación de
todos los leucotrienos, incluido LTB 4. Porque el CysLT 1 los antagonistas del receptor
no bloquean la quimioatrayente de leucocitos
y otros efectos de LTB 4, zileuton podría ser más eficaz en
casos graves de asma en los que estos efectos pueden ser
particularmente importante.
Zileuton está indicado para la profilaxis y el tratamiento del asma en
adultos y niños a partir de los 12 años de edad. La formulación de
liberación inmediata debe tomarse por vía oral cuatro veces al día, pero
ahora se encuentra disponible una preparación de liberación sostenida
para la administración dos veces al día. Zileuton sufre cierta inactivación
hepática de primer paso y se elimina casi por completo como metabolito
glucurónido con una vida media de aproximadamente 2 horas.
Efectos e interacciones adversas. Suave y transitorio
Las reacciones adversas al uso de zileuton incluyen un síndrome similar a la
gripe, dolor de cabeza, somnolencia y dispepsia. Zileuton puede elevar
niveles de enzimas hepáticas, por lo que los pacientes que toman el
medicamento deben ser monitoreados para detectar signos de hepatitis. Los
pacientes con niveles de transaminasas superiores a tres veces el límite
superior de lo normal deben suspender el zileuton y debe usarse con
precaución en pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol.
Zileuton inhibe CYP1A2 y CYP3A4, y puede elevar las
concentraciones plasmáticas de teofilina y warfarina. Es posible que sea
necesario reducir las dosis de estos medicamentos en las personas que
toman zileuton.
Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 4
La fosfodiesterasa tipo 4 (PDE4) es una familia de enzimas que hidrolizan monofosfato
Capítulo 8 describe las propiedades farmacológicas y de otro tipo de varios
de adenosina cíclico ( cAMP) y se encuentran predominantemente en
células inmunes. Los inhibidores de PDE4 aumentan los niveles de AMPc
y ejercen acciones antiinflamatorias, y se están investigando para el
tratamiento de una amplia gama de trastornos. Apremilast está
aprobado para el tratamiento de la artritis psoriásica (ver Capítulo 30 ),
tiempo roflumilast se utiliza para el tratamiento de la EPOC.
Roflumilast
Mecanismo y efectos. Roflumilast y su metabolito activo son
inhibidores selectivos de la PDE4 en el tejido pulmonar, y se está
empleando en el tratamiento de casos más graves de EPOC. Un
tratamiento con roflumilast de 4 semanas redujo los neutrófilos y
eosinófilos del esputo entre un 30% y un 40% en la EPOC
pacientes, mientras aumenta el FEV del fármaco 1 en un promedio de 50
ml en cuatro ensayos clínicos.
Indicaciones Roflumilast se usa para reducir Exacerbaciones de la
EPOC en pacientes con bronquitis crónica que tienen antecedentes de
exacerbaciones. Es no es un broncodilatador y no tiene utilidad en
episodios agudos.
Efectos e interacciones adversas. Los más comunes
Los efectos secundarios de roflumilast son diarrea, náuseas, y pérdida de
peso. La droga causa efectos psiquiátricos en aproximadamente el 5% de los
pacientes, particularmente ansiedad, insomnio y depresión.
Roflumilast es metabolizado por CYP3A4 y CYP1A2, y los
inductores potentes (p. Ej., Rifampina) e inhibidores (p. Ej.,
Eritromicina) de las enzimas CYP deben usarse con precaución
en pacientes que toman roflumilast.
Administración y cinética. Roflumilast se administra
por vía oral una vez al día y tiene buena biodisponibilidad oral. Se
convierte en un activo NORTE- metabolito de óxido por las enzimas CYP
antes de someterse a excreción renal. Las vidas medias del compuesto
original y su metabolito son de aproximadamente 17 y 30 horas,
respectivamente.
BRONCODILADORES
Los broncodilatadores incluyen selectivos β 2- agonistas de los receptores
adrenérgicos, antagonistas de los receptores muscarínicos y teofil-
línea. Todos estos medicamentos relajan el músculo liso bronquial.
y prevenir o aliviar el broncoespasmo. La β 2- Los agonistas son el
único tipo de broncodilatador que se utiliza para terminar con
ataques de asma. Los antagonistas muscarínicos son menos
útiles en el asma y se utilizan principalmente para tratar a
pacientes con EPOC. La teofilina se puede administrar a largo
plazo para reducir la broncoconstricción en pacientes con asma
o enfisema.
β 2- Agonistas de los receptores adrenérgicos
El selectivo β 2- Los agonistas de los adrenorreceptores son los principales
broncodilatadores utilizados en el tratamiento de asma. Activando
β 2- receptores, estos fármacos aumentan las concentraciones de cAMP en
el músculo liso y, por lo tanto, hacen que el músculo se relaje ( Higo.
27,3 ; ver también Figura 11.3 ). El selectivo β 2- Los agonistas relajan el
músculo liso bronquial sin producir tanta frecuencia cardíaca.
estimulación como lo hacen los no selectivos β- agonistas del receptor Higo.
27,4 ). La selectividad de β 2- agonistas es limitado, sin embargo, y
dosis más altas pueden activar el corazón β 1- receptores y, por lo tanto,
aumentan la frecuencia cardíaca. Además, el corazón humano contiene
algunos β 2- receptores, posiblemente del 10% al 50% del total de
β- receptores, e incluso altamente selectivos β 2- Por tanto, los agonistas pueden
aumentar la frecuencia cardíaca y la contractilidad.
tipos de agonistas de los receptores adrenérgicos, y Cuadro 27.2
compara las propiedades del selectivo β 2- agonistas de los receptores adrenérgicos
que se administran por inhalación. Todas β 2- los agonistas pueden
causar taquicardia, temblor y nerviosismo.
De acción rápida β 2- agonistas (p. ej., albuterol, levalbuterol,
fenoterol, y terbutalina) generalmente se administran por inhalación
ruta tradicional para prevenir o tratar broncoespasmo agudo.
Aunque las formulaciones orales de albuterol y terbutalina están
disponibles para niños o adultos que no pueden usar un inhalador
de dosis medida, las formulaciones orales tienen un inicio de acción
más lento y causan efectos secundarios más sistémicos.
Levalbuterol, Se afirma que el enantiómero (R) del albuterol racémico causa
menos taquicardia, menos palpitaciones y menos temblores que el albuterol, pero un
estudio no encontró diferencias significativas en la frecuencia cardíaca o el número
de visitas al departamento de emergencias entre el albuterol racémico y el
levalbuterol.
Salmeterol y formoterol son LABA administrados dos veces
al día por inhalación para el tratamiento a largo plazo del asma
y el enfisema. Son particularmente útiles para prevenir
ataques de asma nocturnos, que a veces son potencialmente mortales.
El salmeterol y el formoterol inhiben la fase tardía de broncoconstricción
inducida por alérgenos, que suele ocurrir después de que se hayan
disipado los efectos broncodilatadores de los fármacos de acción más
corta. Estos medicamentos no están indicados para el
 Capitulo 27 Farmacología respiratoria 317

California 2+
Fosfolipasa C
Sarcoplásmico
retículo
Ipratropio
METRO 3- Tiotropio
receptor
Tipo L
-
California 2+calcio
canal Ach

Contracción
IP 3 PEPITA 2

+
California 2+
Actina

Miosina
fosfato

California 2 + - calmodulina
complejo
Fosfatasa +

Miosina
cadena de luz ATP
quinasa
Miosina

-
Bronquial liso acampar
celula muscular
5'-AMP Adenylyl
ciclasa

+
β 2- adrenoceptor
Teofilina Selectivo B 2-
PDE
adrenoceptor
agonistas

F IGURE 27.3. Mecanismos de acción de los broncodilatadores. Selectivo β 2- los agonistas de los adrenoceptores se activan β 2- receptores.
Esto aumenta las concentraciones de AMPc en el músculo liso y hace que el músculo se relaje. La teofilina inhibe
fosfodiesterasa (PDE) y bloquea la degradación de cAMP a 5 ′ - AMPERIO. El ipratropio y el tiotropio bloquean la
estimulación de los receptores muscarínicos por la acetilcolina (ACh) liberada por los nervios vagos y, por lo tanto,
atenuar la broncoconstricción refleja. El efecto de ACh está mediado por IP 3- induce la liberación de calcio y conduce a
la contracción del músculo liso. ATP, Trifosfato de adenosina; IP 3, trifosfato de inositol.

100
Isoproterenol
FEV 1
(porcentaje de aumento máximo)

Ritmo cardiaco
Frecuencia cardíaca y FEV 1

50

Albuterol
FEV 1
Ritmo cardiaco

0
Dosis de fármaco

F IGURE 27.4. Efectos del isoproterenol y el albuterol sobre la frecuencia cardíaca y la función pulmonar en pacientes asmáticos.
Albuterol, un selectivo β 2- agonista de los adrenorreceptores, aumenta el volumen espiratorio forzado en 1 segundo ( FEV 1) a dosis que
producen relativamente poca estimulación cardíaca. Isoproterenol, un no selectivo β 1- y β 2- agonista de los adrenorreceptores, tiene efectos
equipotentes sobre la frecuencia cardíaca y el FEV 1.
318 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros
TABLA 27.2 Propiedades farmacológicas de
Seleccionado β 2- Agonistas de los receptores adrenérgicos
Administrado por inhalación
INICIO DE DURACIÓN
ACCIÓN DE ACCIÓN
DROGA (MINUTOS) (HORAS) DOSIS
Albuterol 5 3-8 2 inhalaciones cada 4 a 6 horas
Formoterol 5 12 1 inhalación cada
12 horas
Indacaterol 15 >24 1 inhalación cada
24 horas
Salmeterol 20 12 2 inhalaciones cada 12 horas 2
Terbutalina 5-15 3-6 inhalaciones cada 4-6 horas
tratamiento del broncoespasmo agudo, para el cual una acción rápida
β 2- Se debe utilizar un agonista. El salmeterol y el formoterol están
disponibles como ingredientes únicos y en productos combinados.
uctos que contienen fluticasona o budesonida, respectivamente.
Arformoterol, el estereosiómero activo de formoterol, se
administra por inhalación dos veces al día para el tratamiento de la
broncoconstricción en pacientes con EPOC con bronquitis crónica o
enfisema.
Indacaterol es una acción ultralarga β 2- agonista del receptor que ha
sido aprobado recientemente para el tratamiento del flujo de aire
obstrucción en pacientes con EPOC. Es el solo una vez al día
β 2- agonista del receptor broncodilatador disponible para este propósito. Un estudio
clínico encontró que indacaterol puede ser más efectivo
que formoterol dos veces al día para mejorar el FEV 1 en pacientes con
EPOC.
A advertencia de caja negra se ha agregado a los productos que
contienen LABA, indicando que estos medicamentos pueden aumentar la
riesgo de muerte relacionada con el asma. Sin embargo, los dos
estudios en los que se basó esta advertencia fueron criticados por no
estar bien controlados, y las guías de tratamiento del asma aún
recomiendan el uso de LABA en combinación con corticosteroides para
personas con asma moderada a grave no controlada con corticosteroides
solos.
Ipratropio y tiotropio
El ipratropio y el tiotropio son antagonistas de los receptores
muscarínicos. El ipratropio es el derivado isopropílico de la
atropina, cuyas propiedades se describen en Capítulo 7 . La adición
del grupo isopropilo da como resultado un compuesto de amonio
cuaternario que no se absorbe bien en la circulación. El tiotropio es
un compuesto de amonio cuaternario sintético. Ambos fármacos se
administran por inhalación oral para la enfermedad pulmonar y
producen muy pocos efectos secundarios sistémicos. Ipratropio
también está disponible como aerosol nasal para la rinitis. Estos
fármacos producen sus efectos broncodilatadores al bloquear el
efecto broncoconstrictor de la estimulación del nervio vago
(parasimpático) (ver Figura 27.3 ). En pacientes con bronquitis
crónica y enfisema, el efecto broncodilatador del ipratropio se
desarrolla más lentamente
que el de un β 2- agonista, pero dura más. Los investigadores
encontraron que el efecto del ipratropio se mantuvo después de 12
semanas de tratamiento, mientras que el efecto del albuterol sobre el FEV 1
tendió a disminuir durante un período de 12 semanas. Otros estudios
han demostrado que el ipratropio mejora la calidad de vida
en pacientes con EPOC de moderada a grave y beneficia
infantes con bronquitis aguda. Se puede usar una solución nasal
para reducir rinorrea en pacientes con alérgico o rinitis viral.
Ipratropio suele ser menos eficaz que un β 2- agonista en
pacientes asmáticos, pero terapia combinada con ipratropio
y un β 2- El agonista tiene un efecto broncodilatador mayor que cualquiera de
los fármacos solos, y esta combinación es beneficiosa en algunos casos.
casos de asma moderada a grave. El ipratropio es útil como terapia
de "rescate", junto con otros medicamentos, para niños con asma
aguda grave. Albuterol y ipratropio se combinan en una
formulación llamada C ombivent indicado para el tratamiento de la
EPOC.
Tiotropio es el primer tratamiento inhalado una vez al día para
pacientes con EPOC. Mejora la función pulmonar durante 24 horas completas y
es un tratamiento de primera línea para pacientes con EPOC de leve a grave.
Los estudios clínicos encontraron que el tiotropio aumentó
FEV 1 en 0,28 a 0,31 L (28% -31%) después de 1 semana de
terapia, y esta mejora se mantuvo durante todo el
Periodo de estudio de 6 meses. Al igual que con el ipratropio, el efecto adverso
más común del tiotropio es la sequedad de boca.
Umeclidinio es otro antagonista de los receptores muscarínicos
que se administra por inhalación, ya sea solo o en combinación
con vilanterol, a β 2- agonista, o con fluticasona, para el tratamiento a largo
plazo una vez al día de la obstrucción de las vías respiratorias en la EPOC
pacientes. Aclidinio es también un fármaco antimuscarínico aprobado para la tratamiento
de mantenimiento a largo plazo del broncoespasmo
asociado con EPOC, incluyendo bronquitis crónica y
enfisema.
Teofilina
Química, mecanismos y efectos
Al igual que la cafeína, la teofilina es un fármaco de metilxantina
que provoca estimulación, broncodilatación y diuresis del sistema
nervioso central (SNC). En comparación con la cafeína, la teofilina
produce menos estimulación del SNC y más broncodilatación.
La teofilina tiene varias acciones a nivel celular, incluida la inhibición de PDE isoenzimas,
bloqueo de receptores de adenosina, inhibición de afluencia de calcio, y mejora de secreción
de catecolaminas. Todos estos efectos pueden contribuir a los efectos
broncodilatadores del fármaco y también tiene efectos antiinflamatorios e
inmunosupresores. Los efectos terapéuticos de la teofilina en las enfermedades
pulmonares probablemente sean el resultado de múltiples acciones sobre varios
tipos de células y receptores.
La teofilina es un inhibidor inespecífico de PDE isoenzimas en bronquios músculo
liso y inflamatorio células donde aumenta los niveles de AMPc y ejerce
efectos broncodilatadores y antiinflamatorios (ver Figura 27.3 ). Sus efectos
antiinflamatorios son el resultado de la inhibición de la producción de citocinas
y la proliferación de linfocitos T, y de la reducción del número de eosinófilos,
linfocitos y monocitos en el epitelio de las vías respiratorias. También reduce la
liberación de proteína básica catiónica
y derivado de eosinófilos neurotoxina que daña el revestimiento
epitelial de los bronquiolos.
Farmacocinética
Después de la administración oral, la teofilina se absorbe bien en el intestino
con poca inactivación de primer paso. El fármaco se distribuye ampliamente y
atraviesa la barrera hematoencefálica para ingresar al SNC. La teofilina se
convierte en metabolitos inactivos por el CYP1A2 que se excreta en la orina
junto con el 10% del fármaco original. La vida media de la teofilina es de
aproximadamente 8 horas en adultos que no fuman, pero solo de 4,5 horas en

adultos que fuman y en niños de 1 a 9 años de edad porque TRATAMIENTO DEL ASMA
metabolizan el fármaco más rápidamente. Humo de cigarro contiene El tratamiento del asma se basa en la gravedad y frecuencia de
compuestos que inducir la enzima CYP1A2 los episodios asmáticos, según lo determinado por el número
síntesis. Por tanto, los niños y los fumadores de cigarrillos suelen de días y noches con síntomas por semana y por la
necesitar dosis más elevadas de teofilina por kilogramo de peso FEV 1 expresado como un porcentaje de lo normal predicho
corporal que los adultos no fumadores.
Debido al estrecho margen de seguridad de la teofilina, se deben
controlar los niveles séricos de teofilina, especialmente cuando se inicia
la terapia. Se considera que los niveles séricos terapéuticos están en el
rango de 5 a 15 mg / L. Los niveles más altos se asocian con un mayor
riesgo de reacciones adversas.
Indicaciones
Teofilina se usa para tratar EPOC, asma, y apnea neonatal.
En pacientes con EPOC, la teofilina puede aumentar
en FEV 1 alrededor del 20%, con mejor ventilación por minuto e
intercambio de gases. El tratamiento con teofilina reduce la disnea,
aumenta la contractilidad diafragmática, mejora el rendimiento del
ejercicio y reduce la fatiga. La teofilina también aumenta el impulso
respiratorio central y tiene efectos cardiovasculares favorables,
incluida una reducción de la presión de la arteria pulmonar y un
aumento de la fracción de eyección ventricular. La teofilina se usa
principalmente para tratar pacientes con EPOC cuyos síntomas
no se controlan con un β 2- agonista e ipratropio o
tiotropio.
Aunque el uso de teofilina en el tratamiento de
asma está disminuyendo, el fármaco puede ser útil en pacientes cuyos
síntomas no se controlan adecuadamente con otros fármacos.
Teofilina y cafeína ambos se utilizan para el tratamiento de apnea
recurrente en bebés prematuros. En este entorno, las drogas bloquean
receptores de adenosina y por lo tanto aumenta la sensibilidad de los
centros respiratorios al dióxido de carbono y la contractilidad de los
músculos respiratorios. La teofilina también se ha utilizado para tratar Apnea
obstructiva del sueño y respiración periódica, aunque también puede
reducir la calidad del sueño debido a la estimulación del SNC.
Efectos adversos
Los principales efectos adversos de la teofilina incluyen malestar
gastrointestinal, estimulación del SNC, y estimulación cardíaca. Los
efectos gastrointestinales adversos (p. Ej., Dolor abdominal, náuseas y
vómitos) pueden minimizarse tomando el fármaco con comida o
antiácidos o con un vaso lleno de agua o leche. Los efectos sobre el SNC
incluyen dolor de cabeza, ansiedad, inquietud, insomnio, mareos y
convulsiones. Una reducción de la dosis a menudo eliminará estos
problemas. La teofilina puede afectar negativamente al sistema
cardiovascular, provocando hipotensión, bradicardia, contracciones
ventriculares prematuras y taquicardia. Estos eventos suelen ser leves y
transitorios, pero ocasionalmente se desarrollan reacciones graves.
Convulsiones y arritmias cardiacas puede ocurrir en concentraciones
superiores a 25 mg / L.
Interacciones
La cimetidina y la eritromicina inhiben CYP1A2 y aumentar las
concentraciones plasmáticas de teofilina, pero la interacción es
significativa sólo cuando las concentraciones de teofilina ya se
encuentran en el rango terapéutico alto. Otros fármacos que
aumentan los niveles de teofilina incluyen fármacos antimicrobianos
fluoroquinolonas, isoniazida y verapamilo. Es importante la
vigilancia cuidadosa de los pacientes, porque es difícil predecir qué
pacientes requerirán ajustes en la dosis de teofilina cuando se
administren otros fármacos al mismo tiempo.
Capitulo 27 Farmacología respiratoria 319
FEV 1. Según estos criterios, el asma se puede clasificar como leve. intermitente
o como leve, moderada o grave persistente
asma. Se utiliza un enfoque escalonado para tratar el asma, en el que las
dosis y la frecuencia de administración del fármaco aumentan con el
nivel de gravedad. La terapia farmacológica para el asma se divide en
dos categorías. Algunos medicamentos se administran diariamente para
suprimir la inflamación de las vías respiratorias y prevenir el
broncoespasmo, mientras que otros se utilizan como terapia de rescate
para contrarrestar el broncoespasmo cuando ocurren exacerbaciones
agudas.
Para asma leve e intermitente, no se requieren medicamentos diarios y
los episodios agudos de asma se tratan con un
interino β 2- agonista. Para asma leve y persistente una dosis baja de
un corticosteroide inhalado administrado con un nebulizador
o un inhalador de dosis medida es la terapia preferida para prevenir
los episodios de asma. Las alternativas incluyen compuestos de
cromolín, antileucotrienos drogas, o una liberación sostenida
teofilina preparación.
El tratamiento preferido para prevenir episodios agudos en
personas con asma moderada y persistente es un
corticosteroide inhalado de dosis baja o media. Se puede
agregar un LABA si un corticosteroide solo no es adecuado.
Alternativamente, se puede añadir un antagonista de
leucotrienos o teofilina a dosis bajas a medias de un
corticosteroide inhalado. Terapia preventiva a largo plazo para asma
grave y persistente suele ser una dosis media de un
corticosteroide inhalado más un LABA.
Templado exacerbaciones agudas del asma generalmente se manejan
con uno o dos tratamientos de un inhalado β 2- agonista (p. ej., albuterol o
levalbuterol), administrado con 4 a 6 horas de diferencia. Médico
se requiere atención si el paciente no responde a estos tratamientos y puede
consistir en múltiples tratamientos de albuterol solo o en combinación con
ipratropio, oxígeno y posiblemente reemplazo de líquidos. Además, para estos
episodios se pueden iniciar tratamientos breves de "ráfagas" de
corticosteroides sistémicos (p. Ej., Prednisona, prednisolona o
metilprednisolona intravenosa). También se deben prescribir antibióticos para
infecciones bacterianas documentadas. Ataques severos que no responden a
la terapia normal, denominados estado asmático, son tratados más
agresivamente con oxígeno,
esteroides sistémicos y consecutivos o continuos β 2- tratamientos
agonistas.
Las personas de 12 años o más con asma alérgica de moderada a
grave pueden beneficiarse de las inyecciones de un Antagonista de IgE conocido
como omalizumab. Este anticuerpo monoclonal se une a la IgE libre y se
administra por vía subcutánea cada 2 a 4 semanas en combinación con la
terapia con corticosteroides inhalados. El omalizumab puede causar
varias reacciones alérgicas por sí mismo, incluida la anafilaxia.
Otros dos anticuerpos monoclonales, mepolizumab y
reslizumab, están disponibles como terapias complementarias para el
tratamiento de asma eosinofílica grave en pacientes mayores de 12 años
(mepolizumab) o mayores de 18 años (reslizumab). Ambos agentes inactivan interleucina-5
y prevenir su unión a los receptores de los eosinófilos (un tipo de glóbulos
blancos), lo que lleva a niveles más bajos de eosinófilos en sangre y esputo y
una reducción de la inflamación de las vías respiratorias. El mepolizumab se
administra por inyección subcutánea.
320 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros
cada 4 semanas, mientras que el reslizumab se administra mediante
perfusión intravenosa en el mismo intervalo. El mepolizumab está
en estudio para el tratamiento de otros trastornos eosinofílicos,
incluidas las afecciones dermatológicas y la esofagitis. Reslizumab
tiene una advertencia de recuadro negro de anafilaxia y debe darse
en una instalación capaz de hacer frente a esta emergencia. Su uso
también se asoció con un mayor riesgo de cáncer, aunque la
incidencia fue muy baja.
ANTITUSIVOS
La tos generalmente tiene un propósito beneficioso al expulsar
sustancias irritantes como el polvo, el polen y los líquidos
acumulados y las células inflamatorias de las vías respiratorias
superiores. Sin embargo, una tos no productiva incesante puede
provocar pérdida del sueño, fracturas de costillas, neumotórax,
ruptura de heridas quirúrgicas o incluso síncope. Los fármacos
antitusivos se utilizan con frecuencia para suprimir la tos, pero la
terapia de primera línea consiste en controlar la infección, alergia u
otra condición responsable de la tos.
La reflejo de tos se inicia por la estimulación de los receptores
sensoriales en las terminaciones nerviosas aferentes ubicadas entre las
células de la mucosa de la faringe, la laringe y las vías respiratorias más
grandes. Los impulsos ascienden a través del nervio vago hasta la
médula dorsal. La rama eferente del reflejo consta de nervios somáticos
que inervan la laringe y los músculos toracoabdominales. Algunos
antitusivos actúan localmente para anestesiar los nervios aferentes que
inician el reflejo de la tos, mientras que otros actúan inhibiendo el centro
de la tos en la médula.
Los antitusivos de acción local incluyen mentol y
drogas relacionadas que se administran como aerosoles para la garganta o pastillas
para chupar. Los antitusivos de acción central consisten en opioides,
y estos generalmente se administran por vía oral. Casi todos los
fármacos agonistas opioides ejercerán un efecto antitusivo, pero los
opioides que tienen una mayor proporción de efectos antitusivos
con respecto a los efectos analgésicos y eufóricos se suelen utilizar
para este propósito. Éstas incluyen dextrometorfano, codeína, y
hidrocodona.
Dextrometorfano es el D- isómero de un potente agonista
opioide. Es un fármaco antitusivo eficaz, pero no causa somnolencia,
euforia, analgesia u otros efectos sobre el sistema nervioso central,
excepto en dosis muy altas. Por estas razones, el dextrometorfano
está disponible en muchos productos de venta libre para la tos y
otras afecciones del tracto respiratorio, y es el fármaco opioide
antitusivo más utilizado.
Codeína y hidrocodona son agonistas opioides moderados
cuyos efectos analgésicos se describen en Capitulo 23 . Estos
fármacos exhiben una excelente actividad antitusiva a dosis que
producen relativamente poca depresión o euforia del SNC. Están
disponibles en una serie de preparaciones líquidas para la tos que
también pueden incluir guaifenesina, antihistamínicos, y
descongestionantes.
EXPECTORANTES
Un expectorante es una droga que facilita la tos con
mucosidad y otro material de los pulmones. Guaifenesina
es un medicamento oral de venta libre que se ha utilizado para este propósito
durante muchos años. Se supone que reduce la adhesividad y la tensión superficial
de las secreciones del tracto respiratorio y, por lo tanto, facilita su expectoración,
pero se desconoce el mecanismo exacto por el cual el fármaco produce este efecto. A
través de su efecto expectorante, la guaifenesina también puede reducir la
frecuencia de la tos. El fármaco puede ser útil en pacientes con
secreciones espesas y tenaces del tracto respiratorio; en
pacientes con tos seca, no productiva; y en pacientes con
sinusitis para aumentar la hidratación de las vías respiratorias.
TRATAMIENTO DE LA RINITIS
Rinitis alérgica
El tratamiento eficaz de la rinitis alérgica incluye el control
ambiental de los alérgenos, el uso profiláctico de medicamentos
antiinflamatorios y el control de los síntomas con
antihistamínicos y descongestionantes. La mayoría de los
pacientes con síntomas leves pueden tratarse adecuadamente
con un fármaco antihistamínico solo, pero los pacientes con
rinitis moderada a grave suelen beneficiarse de la terapia
antiinflamatoria.
Los antihistamínicos generalmente se emplean durante la exposición
estacional máxima a los pólenes y las esporas de moho. Un fármaco no
sedante de acción prolongada, como cetirizina, loratadina, o fexofenadina
es adecuado para la mayoría de los pacientes (ver Capítulo 26 ). La
difenhidramina es muy eficaz pero provoca sedación y es mejor
reservarla para aliviar los síntomas nocturnos que no responden a otros
antihistamínicos.
Corticosteroides ( glucocorticoides) son los fármacos
antiinflamatorios más eficaces para la rinitis alérgica (ver Cuadro
27.1 ). Formulaciones de budesonida, fluticasona, ciclesonida, y
otros esteroides están disponibles para inhalación nasal con este
propósito. Estos productos son convenientes y eficaces, y provocan
muy pocas reacciones adversas.
Si los medicamentos antiinflamatorios y antihistamínicos no controlan la
congestión nasal, un medicamento descongestionante como pseudoefedrina ver
Capítulo 8 ) también se pueden agregar al régimen. Sin embargo, los
descongestionantes a menudo no son necesarios si los pacientes toman un
medicamento antiinflamatorio al inicio de las alergias estacionales o usan un
medicamento antihistamínico cuando comienzan los síntomas.
Ipratropio se utiliza ocasionalmente para el tratamiento de
la rinorrea asociada a rinitis. Hay una formulación en aerosol
nasal disponible para este propósito, pero no alivia la picazón ni
la congestión nasal.
La inflamación, el malestar y el prurito oculares pueden ser
aspectos particularmente problemáticos de las alergias estacionales.
Cro- molyn y lodoxamida están disponibles en formulaciones
oculares tópicas que son efectivas para prevenir los síntomas de conjuntivitis
alérgica. Los síntomas oculares leves se pueden tratar con
descongestionantes tópicos y antihistamínicos orales o tópicos,
como azelastina y olopatadina. Los síntomas oculares más graves
pueden controlarse con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo
tópico, como el ketorolaco ver Capítulo 30 ). Los corticosteroides
tópicos generalmente no se usan para la conjuntivitis alérgica,
porque su uso ocular a largo plazo se asocia con un aumento de la
presión intraocular y cataratas.
Rinitis viral
La rinitis viral (el resfriado común) es una condición autolimitada
que se trata mejor de manera conservadora. Analgésicos como paracetamol
o ibuprofeno ( ver Capítulo 30 ) puede aliviar los dolores y las
molestias, mientras que los descongestionantes como
pseudoefedrina ver Capítulo 8 ) reducir la congestión nasal, y ipratropio
controlará la rinorrea. Algunos médicos recomiendan el uso a
corto plazo (10 días) de productos que contienen
Equinácea que estimula el sistema inmunológico y puede
acortar la duración y la gravedad de la rinitis viral. Uso
prolongado de Equinácea Sin embargo, puede inhibir el sistema
inmunológico.
 Capitulo 27 Farmacología respiratoria 321

FÁRMACOS PARA LA FIBROSIS QUÍSTICA
La fibrosis quística (FQ) es un trastorno genético que es el enfermedad
hereditaria más común en poblaciones caucásicas. Es un trastorno genético
autosómico recesivo causado por mutaciones de un gen del canal de iones
cloruro, el gen regulador de la conductancia transmembrana de la FQ (CFTR).
Hay alrededor de 2000 o más mutaciones en el gen CFTR asociadas con la FQ.
La mutación más común en caucásicos conduce a la
deleción de un solo aminoácido, fenilalanina, en la posición 508 (F508 del).
La prevalencia de La FQ es 1 de cada 2500 recién nacidos, con una
frecuencia de portadores heterocigotos de 1 en 25. La mediana de edad
de supervivencia es ahora de 40 años, una mejora con respecto a los
pronósticos anteriores cuando los niños con FQ no vivían para ir a la
escuela secundaria. Se cree que la mutación de la FQ puede haber tenido
una ventaja selectiva durante el avance de la civilización occidental, ya
que los heterocigotos son resistentes al tifus y al cólera.
• Los corticosteroides, los fármacos antiinflamatorios más
eficaces, suelen administrarse por inhalación a largo
plazo para prevenir ataques de asma y EPOC. Por vía oral
o parenteral
Los esteroides administrados se utilizan para el tratamiento
del asma crónica grave o las exacerbaciones agudas del
asma.
• El cromoglicato sódico y los fármacos relacionados se utilizan
de forma profiláctica en el tratamiento del asma leve a
moderada, la conjuntivitis alérgica y trastornos relacionados.
Tienen pocos efectos adversos.
• Los inhibidores de leucotrienos tienen actividad antiinflamatoria
y broncodilatadora y ofrecen una terapia oral conveniente para
la prevención de ataques asmáticos. Montelukast y zafirlukast
son antagonistas de los receptores de leucotrienos y el zileutón
es un inhibidor de la síntesis de leucotrienos.

La proteína del canal CFTR normalmente transporta Cl - iones de las
células epiteliales en el lado luminal, trayendo Na + y agua con él. Los
pacientes con FQ y proteínas CFTR defectuosas experimentan una
acumulación excesiva de moco en los pulmones, el páncreas y otros
órganos. En los pulmones, el moco excesivo obstruye las vías
respiratorias y proporciona un puerto seguro para el crecimiento
bacteriano, lo que provoca infecciones, daño pulmonar y progresión a
insuficiencia respiratoria.
Dornasa alfa ( PAG ulmozyme) es un agente mucolítico que
apunta y escinde el ADN extracelular de la invasión de neutrófilos
para disminuir la viscosidad del moco. Es desoxirribonucleasa I
humana recombinante, con una secuencia de aminoácidos primaria
idéntica a la enzima humana. Para prevenir o tratar la inevitable
infección pulmonar bacteriana, se encuentran disponibles
formulaciones especiales de antibióticos. Aztreonam para
inhalación y tobramicina La solución para inhalación o el polvo para
inhalación son terapias efectivas para prevenir o tratar las bacterias
que producen infecciones de la lengua en pacientes con FQ.
Dos nuevos fármacos se dirigen a la propia proteína CFTR defectuosa,
denominada Moduladores CFTR. Debido a que diferentes mutaciones
causan diferentes disfunciones de proteínas, los moduladores de CFTR
son efectivos solo en personas con ciertas mutaciones. Ivacaftor
(K alydeco) se dirige a mutaciones como G551D, R117H, S1251N y
una serie de otras sustituciones de un solo aminoácido. En estos • Se deben controlar los niveles de teofilina para asegurar la
pacientes, ivacaftor es un potenciador de la proteína CFTR, aumentando eficacia y prevenir la toxicidad. Los efectos adversos incluyen
el transporte de iones cloruro por aumentando la probabilidad de
apertura de canal ( o puerta) de la proteína CFTR. Sin embargo,
ivacaftor es no es efectivo en el F508 del mutación, que es el defecto • El omalizumab es un anticuerpo monoclonal contra la IgE que se usa
de FQ más común en los Estados Unidos. Para abordar este asunto, lumacaftor
con ivacaftor ( O rkambi)
fue aprobado recientemente. Lumacaftor es un fármaco acompañante,
llevar la proteína CFTR defectuosa a la superficie celular.
Una vez allí, ivacaftor puede potenciar la proteína CFTR
mutada, lo que no ser traficado a la superficie de la celda
sin lumacaftor debido a su mutación y plegamiento incorrecto de la
proteína. Hay otros fármacos revolucionarios en proceso de desarrollo
que pronto ofrecerán al paciente con FQ la oportunidad de una vida útil
más completa.
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
• Los medicamentos utilizados en el tratamiento del asma se
clasifican como agentes antiinflamatorios o
broncodilatadores.
• El roflumilast es un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 4 con
efectos antiinflamatorios que se utiliza en el tratamiento de las
exacerbaciones de la bronquitis crónica en pacientes con
enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
• De acción corta β 2- Los agonistas de los adrenorreceptores son los
broncodilatadores más eficaces para el tratamiento de
broncoespasmo agudo. Algunos ejemplos son albuterol y
terbutalina. Actuacion larga β 2- Los agonistas, salmeterol y
formoterol, se utilizan para la prevención crónica.
El indacaterol es un β 2- agonista aprobado recientemente
para el tratamiento de la EPOC una vez al día.
• β 2- Los agonistas pueden causar una estimulación cardíaca
excesiva y su uso ha provocado muertes.
• El ipratropio y el tiotropio son muscarínicos
antagonistas de los receptores que se utilizan principalmente para tratar la
EPOC.
• La teofilina tiene actividad antiinflamatoria y
broncodilatadora y es útil para el tratamiento del asma
y la EPOC. El metabolismo de la teofilina se ve afectado
por el tabaquismo y por la administración concomitante
de fármacos que inhiben el citocromo P450. Niños y
fumadores
metabolizan la teofilina más rápidamente que los
adultos no fumadores.
toxicidad gastrointestinal, del sistema nervioso central y
cardíaco.
por inyección para el asma alérgica grave, mientras que el
mepolizumab y el reslizumab son anticuerpos monoclonales contra la
interleucina-5 que se usan para tratar el asma eosinofílica grave.
• Los antitusivos se utilizan para suprimir la tos seca y no
productiva. El dextrometorfano está disponible sin
receta, mientras que la codeína y la hidrocodona se
encuentran en muchas preparaciones para la tos
• recetadas. La rinitis alérgica se trata con
antiinflamatorios (corticosteroides y compuestos de
cromolín), antihistamínicos y descongestionantes.
• La farmacoterapia para el tratamiento de la fibrosis quística es
limitada, aunque ahora hay algunos agentes nuevos disponibles
que se dirigen a la proteína del canal de iones cloruro defectuoso.
322 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros

Preguntas de revisión 4. Una niña de 15 años con asma grave provocada por alergias
estacionales está recibiendo inyecciones dos veces al mes de un
1. ¿Cuál de las siguientes describe correctamente a anticuerpo monoclonal. ¿Qué mediador del asma es
montelukast? antagonizado por este fármaco?
(A) bloquea los receptores de los leucotrienos C 4, D 4, y E 4 (A) inmunoglobulina E
(B) inhibe las enzimas del citocromo P450 (B) leucotrieno C4
(C) se administra dos veces al día (C) proteína básica principal
(D) inhibe la formación de leucotrienos A 4 (D) histamina
(MI) se excreta inalterado en la orina (MI) interleucina-2
2. ¿Qué fármaco utilizado para el tratamiento del asma inhibe la 5. Un hombre que recibe tratamiento por asma grave experimenta un
5-lipoxigenasa? episodio de taquicardia potencialmente mortal que requiere tratamiento
(A) teofilina de emergencia. ¿Qué fármaco es más probable que sea el responsable
(B) zileuton de este efecto adverso?
(C) zafirlukast (A) budesonida
(D) fluticasona (B) ipratropio
(MI) roflumilast (C) formoterol
3. Una mujer con conjuntivitis alérgica usa un medicamento que (D) cromolín
previene la liberación de mediadores químicos de los (MI) montelukast
mastocitos. ¿Qué mecanismo es responsable de este efecto
farmacológico?
(A) activación de β 2- adrenoceptores
(B) disminución de la producción de citocinas
(C) bloqueo de los receptores muscarínicos
(D) inhibición de la 5-lipoxigenasa
(MI) bloqueo de la entrada de calcio