Fases de investigación clínica de medicamentos

Jun 2022
Investigación de
Medicamentos Nuevos, Fases
de los ensayos clínicos.
David López Solís.
Facultad de Ciencias de la Salud Eugenio Espejo
Universidad UTE
Quito – Ecuador
2022
Jun 2022
▪ La investigación de medicamentos nuevos o Sustancia que se analizo en el

laboratorio y que obtuvo la aprobación de la Administración de Alimentos y
Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para probarla en seres humanos. En los
ensayos clínicos, se estudia qué tan bien funciona un medicamento nuevo en fase
de investigación y si su administración es segura.
▪ La FDA puede aprobar un medicamento nuevo en fase de investigación para una
enfermedad o afección pero, aun así, considerarlo en fase de investigación clínica
para otras enfermedades o afecciones.
▪ También se llama IND, medicamento en fase de investigación clínica, medicamento
en fase experimental y sustancia en fase de investigación.
Marovac Jacqueline. Investigación y desarrollo de nuevos medicamentos: de la molécula al fármaco. Rev. méd. Chile [Internet]. 2001 Ene
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[citado 2022 Jul 21] ; 129( 1 ): 99-106.
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▪ El proceso de investigación y desarrollo es largo y complejo, involucra grandes

costos y pocas posibilidades de éxito.
▪ Todos participan en alguna etapa del proceso, lo que en parte explica los enormes
costos involucrados.
▪ En promedio, el proceso de estudiar y ensayar una nueva droga dura 12-15 años y
significa una inversión cercana a los US$ 600 millones antes que ésta sea aprobada
para su comercialización
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Ninguna droga es absolutamente segura y siempre

hay riesgo de alguna reacción adversa, pero si al
Según las leyes actuales, debe demostrarse la
sopesar los beneficios terapéuticos y los riesgos de
eficacia y seguridad de todos los medicamentos
complicaciones o efectos adversos, los primeros son
nuevos para poder llegar a ser comercializados.
mayores, los organismos administradores del manejo
de fármacos y alimentos podrán aprobar su uso.
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AGENCIAS EVALUADORAS DE DROGAS NUEVAS Jun 2022
▪ Las tres agencias más relevantes que aprueban el uso de drogas para uso humano
son:
FDA de EEUU
EMEA de la
Ministerio de Comunidad
Salud en Japón Económica
Europea
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FDA Jun 2022
▪ Administradora de Medicinas y Alimentos - (Food and Drug Administration - FDA). Es la

agencia encargada de autorizar la comercialización de nuevos medicamentos en Estados
Unidos y es la más antigua de las tres agencias. No desarrolla drogas sino que revisa los
resultados de los ensayos realizados por los científicos y determina si la droga es
suficientemente segura para ser vendida al público, las indicaciones de uso, el contenido
del folleto instructivo, dosis, efectos secundarios, advertencias y contraindicaciones.
▪ Agencia europea para la evaluación de productos medicinales (EMEA). La EMEA, con sede
en Londres y que empezó a funcionar en 1995, es la agencia de la Comunidad Europea
encargada de autorizar productos medicinales para uso humano y veterinario. Para su
funcionamiento, depende de la cooperación entre las diferentes autoridades nacionales de
los estados miembros, actuando como interfase entre éstos.
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▪ Instituto de Salud Pública de Chile (ISP). En Chile, el ISP está encargado de velar
por la salud de la población nacional, a través de la autorización para la importación,
producción y comercialización de productos farmacéuticos. Con estos propósitos, el
ISP exige la presentación de los resultados completos de estudios pre-clínicos y
clínicos de diseño adecuado y que abarquen todas las fases de la evaluación.
Además, requiere de la opinión de un experto que entregue una visión general de
los ensayos realizados con el producto6. El tiempo que demora el ISP en efectuar la
revisión es generalmente 12-18 meses, pero cuenta con una programa de revisión
acelerada para productos destinados a tratar enfermedades carentes de alternativas
terapéuticas.
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ETAPAS DE INVESTIGACIÓN
DE UN PRODUCTO FARMACÉUTICO Jun 2022
▪ Investigaciones exploratorias
• Se identifica el objetivo terapéutico y luego se realiza un tamizaje (screening) de miles de
sustancias, tratando de seleccionar nuevas drogas para este uso específico. A través de estos
tamizajes se pueden evaluar varias decenas de miles de compuestos nuevos por semana,
utilizando como herramientas sistemas robóticos y automatizados.
• Hoy existen organizaciones dedicadas solamente a esta etapa del proceso, y que manejan
bases de datos de millones de compuestos químicos, número en constante expansión.
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Estudios Pre-clínicos Jun 2022
El propósito primario sigue siendo

Se realizan en animales y modelos la evaluación de la actividad Estos estudios pre-clínicos evalúan
fisiológicos en el laboratorio, biológica. En esta etapa, las un gran rango de parámetros de la
analizando las propiedades físico- moléculas se ensayan en dos o más molécula, e incluyen estabilidad,
químicas y el comportamiento del especies de animales, debido a que niveles plasmáticos, tisulares y
compuesto in vivo e in vitro. una droga puede afectarlas en propiedades farmacocinéticas.
forma diferente.
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▪ Se realizan estudios de toxicidad aguda y crónica y sobre el efecto en la reproducción y su

progenia.
▪ Basado en los resultados de esta etapa, se evalúa el desarrollo de formulaciones para
estudios clínicos y se proponen evaluaciones farmacológicas más extensas.
▪ Estos estudios duran un promedio de 3,5 años para un compuesto exitoso, pero sólo 1 de
1.000 compuestos avanza a la siguiente etapa, que comprende a los estudios clínicos en
seres humanos.
▪ Si estos complejos estudios preliminares son prometedores, normalmente el propietario
solicita la patente del compuesto. En este momento se decide si se solicita un permiso al
FDA (en EEUU) o EMEA (Europa) para desarrollar la droga y comenzar con los estudios en
seres humanos, solicitando el correspondiente IND.
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Estudios Clínicos Jun 2022
▪ Realizados de acuerdo con las llamadas Buenas Prácticas Clínicas (Good Clinical
Practice o GCP en inglés), respetando los principios de la Declaración de Helsinki.
▪ Los estudios clínicos son randomizados (pacientes asignados en forma aleatoria al
grupo de tratamiento o al de control), eliminando la posibilidad de sesgo.
▪ El diseño doble ciego (donde ni el investigador ni el paciente saben en que grupo
están) permite obviar la subjetividad en la evaluación de la respuesta.
▪ Frecuentemente existe el análisis interino y periódico de datos, que permite decidir
anticipadamente si hay reales beneficios o, más importante, efectos deletéreos de la
droga en estudio.
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▪ Estos análisis se realizan a través de comités multiprofesionales independientes;

constituidos por expertos en el tema, con poder de detener el estudio si la evidencia
demuestra diferencias sustanciales entre los tratamientos, en cuyo caso, resultaría
una falta ética continuarlo.
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Estudios clínicos fase I. Jun 2022
▪ Denominada farmacología clínica, corresponde a la primera administración de la

droga en el ser humano.
▪ Las pruebas son realizadas en voluntarios sanos, a través de estudios controlados
de farmacocinética y farmacodinamia que utilizan dosis únicas progresivas o dosis
múltiples, en un corto plazo.
▪ El número de voluntarios en esta etapa varía de 20 a 100 y depende de la droga en
estudio.
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▪ El objetivo es determinar el perfil de seguridad, toxicidad y rango de dosis

potencialmente eficaz.
▪ Generalmente son realizados en hospitales o unidades de investigación
especializadas y tienen una duración de 1-2 años.
▪ Se establece la dosis máxima tolerada y se empieza a formar un perfil de reacciones
adversas comunes.
▪ En esta etapa también se definen las rutas de administración (ev, po, im, etc.).
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Estudios clínicos fase II Jun 2022
▪ Primeros estudios que se llevan a cabo en poblaciones homogéneas y restringidas

de pacientes que padecen la enfermedad y requieren entre 100 a 500 sujetos.
▪ Los pacientes son monitorizados, muy estrechamente, a través de varios parámetros
de seguridad.
▪ El objetivo de esta etapa es establecer la eficacia, a través de la relación dosis-
respuesta, definir la dosis mínima efectiva y la dosis máxima tolerada y determinar
los efectos adversos.
▪ Los ensayos son controlados con placebo o con el medicamento comparador de
referencia, cuando no es ético usar placebo; son randomizados y doble ciego.
▪ Esta fase transcurre en 2 a 5 años y un tercio de las moléculas no la supera,
deteniendo ahí su desarrollo.
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Estudios clínicos fase III Jun 2022
▪ Acceso expandido, multicéntricos y emplean investigadores menos especializados

una población más general y son de más larga duración.
▪ Básicamente la efectividad del fármaco ha sido establecida en los estudios anteriores
y los de ahora están diseñados para recolectar evidencia adicional sobre efectividad
en indicaciones específicas y con una definición más precisa de los efectos
adversos relacionados a la droga.
▪ Se hacen estudios comparativos con un medicamento estándar establecido para el
tratamiento de la enfermedad (placebo cuando no hay) e implican la medición de
múltiples variables y resultados.
▪ Estos estudios emplean entre 1.000 a 5.000 pacientes de elección más heterogénea,
para tratar de semejar la población real que utilizará el fármaco y duran 2 a 4 años.
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▪ Los estudios IIIB se realizan cuando la droga está aprobada, pero la indicación,
formulación o dosis ha cambiado. Debido a que estos estudios no permiten detectar
o identificar eventos adversos raros, de ocurrencia en 1 de 10.000 pacientes o
menos, muchas autoridades exigen que la farmacovigilancia continúe en la siguiente
etapa: estudios de fase IV.
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Estudios clínicos fase IV Jun 2022
▪ Ensayos con drogas aprobadas que incluyen estudios de calidad de vida y

farmacoeconomía que verifiquen una relación costo-beneficio adecuada.
▪ Además, son usados para extensión de líneas, para acceder a poblaciones más
amplias, cambiar una formulación existente o cambiar la dosis. A veces, se usan
para apoyar una aprobación condicional, cuando los organismos regulatorias dan la
aprobación de comercialización, pero quieren que la compañía recolecte más datos
para comprobar su efectividad o seguridad; también pueden ser usados para evaluar
interacciones medicamentosas.
▪ Esta etapa, en que el medicamento está en uso generalizado en varios países
permite que realmente se puedan apreciar los eventos adversos raros, los derivados
de uso prolongado y los factores de riesgo adicionales no conocidos.
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Solicitud de medicamento nuevo Jun 2022
▪ La documentación requerida por parte de la FDA debe explicar por completo las
características y propiedades de la droga, los resultados de los ensayos en sus
diversas etapas preclínicas y clínicas, farmacocinética, composición, manufactura,
procesamiento y especialmente los controles de calidad a la cual es sometida.
▪ La revisión de un NDA demora alrededor de 12 meses.
▪ Para ciertos casos existe el mecanismo de "fast track" o revisión acelerada.
▪ Este nuevo procedimiento surgió, principalmente, a raíz de la carencia de drogas
efectivas para algunas enfermedades graves y para asegurar que eventuales terapias
para el SIDA u otras enfermedades de alta mortalidad y sin terapia óptima en el
momento, recibieran la más alta prioridad en el proceso de revisión en todas sus
etapas.
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REGLAMENTO DESARROLLO, VIGILANCIA Y CONTROL
DE LOS ENSAYOS CLINICOS Jun 2022
▪ Art. 41.- Para efectos de aplicación del presente Reglamento se entenderá como
producto en investigación, para estudios fase I, II y III, los medicamentos en general,
productos biológicos y productos naturales procesados de uso medicinal, es decir,
una forma farmacéutica de un ingrediente activo o placebo que se está probando o
usando como referencia en un estudio clínico.
▪ Para estudios fase IV, se entenderá como producto en investigación a los señalados
anteriormente y que cuenten con registro sanitario en el Ecuador; cuando se utilicen
o acondicionen en indicación terapéutica o forma distinta a las autorizadas en el
país; cuando se utilicen en combinación con otros medicamentos diferentes a los
autorizados; o, en los casos en los que se realicen estudios de post
comercialización.
De LM, Publica S. REGLAMENTO DESARROLLO, VIGILANCIA Y CONTROL DE LOS ENSAYOS CLINICOS [Internet].
21/7/2022 Gob.ec. [cited 2022 Jul 22]. Available from: https://www.salud.gob.ec/wp-content/uploads/2019/04/REGLAMENTO-ENSAYOS- 21
CLINICOS_acuerdoministerial75_ROEdicionEspecial_23-06-2017.pdf
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▪ Art. 42.- La fabricación o importación del producto en investigación, para su

utilización en un ensayo clínico, será autorizada por la ARCSA y se sujetará a las
normas de Buenas Prácticas de Manufactura y demás normas que esta Agencia
determine para el efecto.
▪ Art. 45.- En caso de que el producto en investigación se fabrique en el país, la
ARCSA realizará inspecciones para verificar el proceso de manufactura.
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▪ Art. 46.- El laboratorio fabricante del producto en investigación deberá cumplir con las
Normas de Buenas Prácticas de Manufactura establecidas por la normativa nacional para la
elaboración de un producto farmacológico, presentando en el expediente del producto las
diferentes certificaciones de calidad y estabilidad del fármaco.
▪ El producto en investigación debe estar debidamente rotulado en el envase primario con
tinta indeleble en idioma castellano, indicando como mínimo los datos que identifiquen al
patrocinador, al ensayo clínico y al producto en investigación y su fecha de vencimiento,
código del protocolo, código del producto, número de lote, número de unidades y forma
farmacéutica, vía de administración, condiciones de almacenamiento, conservación y
utilización del mismo. Adicionalmente, el etiquetado deberá especificar las frases
"Prohibida su venta" y "producto para uso exclusivo en investigación".
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▪ Art. 47.- En la revisión del ensayo clínico, la ARCSA analizará, cómo se realizará el
manejo del producto en investigación, según las Normas de Buenas Prácticas de
Manufactura y estudiando, entre otros puntos, el control de registros, envasado,
etiquetado y codificación, procedimiento para dispensación, almacenamiento y
ubicación del mismo.
▪ Art. 48.- Los productos en investigación sobrantes y/o caducados al concluir
suspenderse el ensayo clínico, deberán ser destruidos por el patrocinador o su
delegado, de acuerdo al procedimiento establecido en la normativa correspondiente.
Los reactivos sobrantes no utilizados en la investigación que se encuentren en buen
estado, podrán ser donados, conforme a la normativa vigente.
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▪ Art. 49.- Se podrá exceptuar de la destrucción a la que se refiere el artículo anterior

a los productos en investigación, previa autorización de la ARCSA, en los siguientes
casos:
• a) Cuando el producto no se encuentre caducado y pueda ser utilizado para casos
excepcionales en pacientes cuya vida corra riesgo.
• b) Cuando se entreguen en donación, mediante un convenio entre el patrocinador y la
institución beneficiaría de la donación, únicamente en los casos en que el producto disponga
de registro sanitario y el objeto de la donación sea su empleo, según las condiciones de uso
aprobadas en el registro sanitario.
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Fases de investigación clínica de medicamentos

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▪ La investigación de medicamentos nuevos o Sustancia que se analizo en el

▪ El proceso de investigación y desarrollo es largo y complejo, involucra grandes

Ninguna droga es absolutamente segura y siempre

▪ Administradora de Medicinas y Alimentos - (Food and Drug Administration - FDA). Es la

El propósito primario sigue siendo

▪ Se realizan estudios de toxicidad aguda y crónica y sobre el efecto en la reproducción y su

▪ Estos análisis se realizan a través de comités multiprofesionales independientes;

▪ Denominada farmacología clínica, corresponde a la primera administración de la

▪ El objetivo es determinar el perfil de seguridad, toxicidad y rango de dosis

▪ Primeros estudios que se llevan a cabo en poblaciones homogéneas y restringidas

▪ Acceso expandido, multicéntricos y emplean investigadores menos especializados

▪ Ensayos con drogas aprobadas que incluyen estudios de calidad de vida y

▪ Art. 42.- La fabricación o importación del producto en investigación, para su

▪ Art. 49.- Se podrá exceptuar de la destrucción a la que se refiere el artículo anterior

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