From Becnh to Bedside 22/10

15% de la nota valorada en asistencia en las 12 sesiones.

- En clase asistencia vía código QR
- En clases por streaming, por BBCol
10% ejercicio sobre el seminario práctico
- Seminar on drug Discovery: structural screening and target validation
- Entrega 18/10
75% trabajo multidisciplinar en grupo de 2 estudiantes
- Quiz de repasos de conceptos
- Test corto sobre el desarrollo de un fármaco: Imatinib (Gleevec)
- Cuestiones sobre el desarrollo de un medicamento
- Entrega 04/12

UNIDAD 1: INTRODUCCIÓN

· ¿Por qué fomentar la investigación biomédica y el descubrimiento de fármacos?

La investigación biomédica es la base para el descubrimiento de fármacos.

Se ha de entender las características moleculares de las enfermedades y como funciona el

organismo durante un proceso saludable y como se llega a dar la enfermedad con sintomatología
para poder llegar a formular terapias.

Hay una gran cantidad de enfermedades que aun esperan una terapia curativa y un descubrimiento
de diana terapéutica. Necesidades médicas no cubiertas pese a tener la información de como se
produce la enfermedad.

También es importante valorar si se puede conseguir des de un punto de vista económico y ético.

A partir de la investigación biomédica se da la producción o descubrimiento de fármacos. ¿Por qué?

- Queremos curar las enfermedades presentes y futuras. Ejemplo: actualmente enfermedad

por virus (COVID). Enfermedades se van añadiendo constantemente por aparición de virus,
envejecimiento de la población: futuro incierto.
- Mejorar los fármacos para el tratamiento de las enfermedades. Cada determinado periodo
de tiempo surge mejoras terapéuticas de diversas enfermedades.
- Descubrir nuevos fármacos.
- Prevenir: promover la medicina preventiva.
- Cuando prevenimos, evitamos procesos quirúrgicos, reduciendo gastos hospitalarios
(hospitalización).
- Mejorar la calidad de vida.
La definición oficial del objetivo de la investigación y desarrollo de nuevos fármacos:

Investigar, desarrollar y comercializar fármacos activos (eficaces), seguros y de calidad para cubrir
las necesidades sanitarias de la sociedad resolviendo los problemas médicos, sociales y
económicos.

El desarrollo de fármacos tiene que esta basado en el

conocimiento científico de la enfermedad y del
organismo. Relacionado de forma directa con el
personal de salud y las compañías o empresas
farmacéuticas o médicas que apoyan o participan en
este. Hasta finalmente llegar a cubrir las necesidades
del paciente.

· ¿Quién? El papel de los académicos y la farmacia en el desarrollo de fármacos.

FASE 1: Los académicos (academia) dan

lugar al descubrimiento de una nueva diana
terapéutica y de un fármaco.

La parte de la investigación biomédica

tendrá mucho peso en esta fase.

A partir de esta fase, hay un trabajo en

equipo muy grande entre hospitales, grupos
biomédicos y empresas entre otros para
lograr que el descubrimiento pueda llegar a
la comercialización.

Por lo que después de la primera fase, viene el uso de recursos, la fase 3 seguida de una aprobación
regulatoria por agencias reguladoras y finalmente una última fase 4 con una optimización de la
terapia.

Esto nos lleva a intentar comprender que la investigación traslacional no es una carrera de relevos,
sino que es una marcha conjunta. Se tiene que trabajar des del personal sanitario hasta la
investigación básica y así conseguir un nuevo fármaco para el cuidado del paciente.

Como condición de desarrollo: Travesía del desierto o Valle de la muerte “THE GAP”. Los
investigadores (academia y laboratorios nacionales) son capaces de producir muchos datos, pero
estos se tienen que depurar y trabajar para llegar a una información, es decir, datos seleccionados
que puede dar una imagen de lo que esta pasando.
Una vez seleccionados unos datos que dan conocimiento sobre el fármaco o enfermedad, nos lleva
a la aplicación o utilidad clínica. Y este es un camino muy largo en el que se tiene que descartar
muchos datos.

THE GAP o Translational GAP: Es toda la información recopilada por la academia o laboratorios de
investigación básica. Estos datos o información, llega un punto que hay que pulirlos, descartarlos y
este es el punto más duro, donde entra en juego una determinada cantidad de dinero que se puede
multiplicar x2 o x5.
· PHARMA COMPANY: FOCUS AND STRATEGY

Las empresas farmacéuticas son las más potentes a la hora de saltar el gap y permitir que
sobrevivan a este los datos que genera un laboratorio.

Sus intereses principales son:

- Cubrir necesidades médicas, es decir, curar, mejorar y prevenir enfermedades y conseguir
nuevos fármacos y terapias que añada un valor substancial al paciente o sociedad.
- Por otro lado, también tienen que cubrir los objetivos financieros de forma que, al poner el
fármaco al mercado, puedan recibir el dinero suficiente para mantener la empresa y dar
lugar a otras líneas de investigación.

Como estrategia:

- Cuanto más investigues y más interesante sean las investigaciones llevadas a cabo por la
empresa, más líneas de investigación o proyectos pueden conseguir.
- En las empresas se trabaja en inversiones a largo plazo, pensando (además de en los
proyectos actuales) en proyectos de cara al futuro. En el caso de laboratorios básicos,
invierten en proyectos de corto plazo (5 años).
- Las empresas grandes trabajan con riesgos muy elevados siendo el principal motor la
innovación.
- Presentan un portafolio balanceado. Es decir, aquí se encuentran los fármacos, pero
también las líneas de estudio de la empresa. Manejan riesgos balanceados, con proyectos
seguros (los que apuestan al caballo ganador) pero también proyectos que son de alto
riesgo que suelen estar relacionados con enfermedades raras.
- Hay tantos “Project Managers” como proyectos o líneas de investigación tiene la empresa.

Las compañías farmacéuticas que tienen en cuenta todos estos factores e intervenciones que les
rodean son las que permitirán que en algunos casos una determinada idea llegue a buen termino:

- Contract Research Organization (CROs).

- University and Research Instituts: Suelen ser centros
que presentan apoyo a empresas para llevar a cabo la
investigación.
- Advisors.
- Suppliers.
- Agencias Reguladoras: Las empresas que quieren
desarrollar una idea para crear un fármaco, tienen
que seguir un proceso y estar pendientes de estas
agencias.
- Leyes Nacionales.
- Competidores: Es un punto que se debe de tener muy en cuenta puesto que es posible que
otras empresas estén desarrollando o investigando un mismo producto, por lo tanto, se ha
de tener en cuenta si el proyecto propio es realmente innovador como para que las
competidoras no hagan sombra.
- Partners: Pese al punto anterior, hay competidores que, si están investigando en el mismo
fármaco y comparten intereses, pueden pasar de ser competidores a colaboradores.
 - Paciente.

¿Cómo? Etapas del proceso de la investigación de fármacos.

1. Drug Discovery Stage: Descubrir nuevas dianas terapéuticas o por otro lado fármacos para
una diana ya conocida. Esto puede tardar entre 5 u 8 años, esto depende del avance de las
técnicas y por tanto la facilidad.
2. Investigational New Drugs Development: Una vez se descubre el fármaco, llega el
momento de desarrollarlo. Este punto incluye los estudios preclínicos: se determina si el
fármaco o modificación de la diana terapéutica va a servir para tratar la enfermedad antes
de administrar el producto a alguna persona.
3. Ensayos clínicos humanos:
- Fase 1: Administración del fármaco nuevo que ya ha superado los ensayos preclínicos. Se
estudian los parámetros de seguridad y farmacocinética.
- Fase 2: Observar la eficacia del fármaco en un grupo reducido de gente que presental la
enfermedad. En esta fase se estudia la eficacia y aun la farmacocinética.
- Fase3: Administración del producto a un numero más elevado de personas y observar el
beneficio y ver si es como mínimo igual de bueno o no que el que hay ya en el mercado. Por
lo tanto, en este apartado a parte de seguridad y eficacia, también se tiene en cuenta el
beneficio.
4. Farmacovigiláncia: Una vez testado el fármaco, se sigue manteniendo una supervisión
general de este, pero sobretodo de sus efectos adversos provocados en personas que lo
toman una vez este ya está en el mercado. En caso de darse casos adversos, notificar alerta:
esto permite que las personas/sociedad puedan comunicar los efectos y que esta
información llegue a las empresas reguladoras y centros de investigación para trabajar en
ello.

El proceso completo puede llevar a alargarse de 10 a 14 años con un gasto total de 4.000 a 11.000
millones de dólares.
 *Coste de I+D

Los medicamentos biológicos son aquellos que en vez de estar hechos con productos químicos
proceden de organismos vivos, como por ejemplo células modificadas. Estos organismos vivos se
modifican biotecnológicamente para que sean capaces de producir el principio activo del
medicamento de forma natural, que seguidamente se extrae para crear el medicamento.
- Proteínas recombinantes: prácticamente idénticas a las producidas por el cuerpo de manera
natural, pero producidas a partir de otros organismos vivos.
- Anticuerpos monoclonales o policlonales: anticuerpos similares a los que produce nuestro
sistema inmunitario para combatir infecciones virales y bacterianas.
- Proteínas de fusión: proteínas sintetizadas por genes de fusión resultantes de la unión de
dos o más genes que originalmente codificaban proteínas separadas.
Este tipo de medicamentos han supuesto un gran avance para el tratamiento de enfermedades no
tratables.

El gasto en investigación y desarrollo farmacéutico se incremento mucho entre los años 80 y 90

sobre todo en las etapas preclínicas y clínicas. Esto es debido a que se ha incrementado mucho
todo el conocimiento en cuanto a la eficacia y seguridad.

Los factores influyentes en el incremento del costo en los ensayos clínicos son:
- Mas estudios realizados por producto.
- Mayor complejidad: más procedimientos por paciente.
- Competencia para el reclutamiento de pacientes para este entre en los ensayos clínicos en
una empresa específica que esta en competencia con otra.
- Tratamientos asociados a enfermedades crónicas y neurodegenerativas. Estas patologías
degenerativas se desarrollan lentamente.
- Se necesita comparar con grupos de referencia.
- Se necesita tener una gran base de datos de seguridad.

Hoy en día las empresas gastan mucho más en procesos, pero recuperan mucho menos.

*Recursos de optimización I+D

- Reducir el tiempo de desarrollo. Menos personas están trabajando y, por lo tanto, menos
recursos a utilizar.
- Saber que medidas tomar para tirar adelante el proyecto.
- Prueba de concepto.
- Reducir los fallos en los que un fármaco no sea activo cuanto antes, si es en la etapa
preclínica mejor y así poder descartar cuanto antes esto.
- Identificar y evitar los cuellos de botella
- Trabajar en equipos multidisciplinares. Que sean capaces de ver la eficacia, seguridad,
síntesis y escalado de producto entre otros.
Si se cumplen todos estos puntos, los fallos se detectarán y se aturarán lo antes posible. Para
conseguir esto como idea principal, se ha de promover los estudios clínicos y preclínicos en la fase 1
para ver si estos productos so seguros para su uso en humanos.
Gracias a esta optimización se ha conseguido evitar el resto de fallo en producción de fármacos.
Antes los fármacos pasaban a la fase 1 y este no se absorbía entre otros problemas, esto era debido
a que no tenía buenas aplicaciones farmacocinéticas en animales. Hoy en día el proceso de “Go or
not go” se da mucho antes y esto provoca una filtración de fármacos útiles o defectuosos. Aun así,
la eficacia se mantiene debido a que no tenemos buenos modelos de animales.

*Desgaste de producto farmacéutico en las fases

La caída de productos es interesante para descartar el

producto una vez es detectado que es inservible. Cuanto
antes se detecte mejor. En las fases preclínica y 1, el
descarte de productos se da por la seguridad de este en la
paciente testada. Por otro lado, el fracaso se detecta en
las fases 2 y 3 por la eficacia.

*Estrategia para el éxito (5 pasos)

1. Tener una buena diana (fase de descubrimiento). Es importante tener toda la información y
conocimiento contrastado de que es la diana adecuada.
2. Farmacocinética. Tenemos que fijarnos donde va nuestro fármaco. Hay que hacer los
ensayos en el tejido correcto. No aplicar el fármaco para el SNC de forma tópica (error).
3. Seguridad, tener un plan de ensayo de seguridad adecuada.
4. Escoger a los pacientes y que sean los adecuados para los ensayos clínicos.
5. Saber si el fármaco va a ser un punto de inflexión en la enfermedad.

*Good Practices (GXPs)

- Good Laboratory Practices (GLP=LPG): Seguridad farmacológica, toxicología, análisis del

componente activo en fluidos biológicos (bioanalisis).
- Good Clinical Practices (PCB=GCP): En las fases 1, 2, 3 y 4 rn rnsayos clínicos.
- Correct Manufacturing Standards (NCF=GMP): Preparación de muestra en ensayos clínicos,
síntesis del compuesto activo y la producción industrial.

Protocolos estandarizados de operación: Especifican como llevar a cabo una determinada acción,
ya sea experimento de comportamiento animal. Los SOP generalmente se aplican en el
procesamiento farmacéutico y para estudios clínicos relacionados. Allí, la atención se centra
siempre en la aplicación repetida de procesos y procedimientos inalterados y su documentación,
apoyando así la segregación de orígenes, causas y efectos. La aplicación adicional es con triaje,
cuando los recursos limitados se utilizan de acuerdo con una evaluación sobre la clasificación, la
urgencia y las posibilidades de dotación de personal.

En un entorno de GXPs, si la actividad no está bien documentada y controlada, es como si no

existiese y no se podrá presentar en registros.

Durante el desarrollo es muy importante las reglas no oficiales de obligado cumplimiento que son:
- Calidad.
- Eficacia.
 - Seguridad: para saber la toxicidad y otros protocolos para realizar los estudios pertinentes.
- Multidisciplinar: aspectos relacionados con safety y eficacia.
- Normas de organización para la cooperación y desarrollo económicos (OCDE). REGULACION

Agencias reguladoras: se encargan de aprobar el medicamento para su comercialización.

El descubrimiento de fármacos se conoce como buscar una aguja en un pajar o un efecto embudo:

COSTO:
Pesea a incrementar el coso, el numero de fármacos aprovados se manteniene o disminuya a
proporcion.