Degradación y síntesis de glucógeno

Glucosa como combustible

• La glucosa es el combustible y bloque estructural universal en la

mayoría de los organismos vivos
• En el cerebro, médula renal, testículos y eritrocitos la glucosa en
sangre es la única o la principal fuente de E
• Sólo el cerebro humano requiere más de 120 g de glucosa diaria (160
g/día para todo el cuerpo)
• El contenido de glucosa en líquidos corporales es de aproximadamente
20 g y como glucógeno de 190 g (forma de almacenamiento
inestable, aumenta y baja)

Estructura del Glucógeno

• Polímero ramificado
• Cadenas lineales se unen por enlace α-1-4
• Ramificaciones se unen por enlace α-1,6
• Tenemos extremos reductores y extremos no reductores
o Un azúcar reductor actúa como un agente reductor y puede
donar electrones a otra molécula.
o Específicamente, un azúcar reductor es un tipo de carbohidrato o
azúcar natural que contiene un grupo aldehído o cetona libre.
o La propiedad reductora está en el carbono anomérico
o Crece por el extremo no reductor
o Se degrada por el extremo no reductor

M. R. – Facultad de Medicina 2020

 Molécula de glucógeno mirada esquemáticamente:

La proteína glicogenina está en el centro de la molécula de glucógeno.

Los extremos no reductores forman la superficie del gránulo, sobre la cual

tiene lugar la degradación del glucógeno.

Verde la glucosa, amarillo extremos no reductores.

Esquema de un gránulo de Glucógeno:

Se ven en células que almacenan mucho glucógeno: HÍGADO

M. R. – Facultad de Medicina 2020

 Principales tejidos de síntesis y almacenamiento

• Depósito: hasta 6 % del peso (gránulos de

glucógeno)
• Función: mantenimiento de la glicemia
normal

• Depósito: aprox. 1% del peso

• Función: combustible para contracción
muscular

Diferencia funcional del glucógeno hepático y muscular

Glucosa-6-Fosfatasa SOLO EN EL HÍGADO

M. R. – Facultad de Medicina 2020

 Definición

La síntesis y degradación de glucógeno son procesos regulados

principalmente a nivel hormonal: insulina, glucagón y adrenalina

La glucosa-6-fosfato es una encrucijada metabólica

Glucosa-6-fosfato ➔ piruvato ➔ lactato o respiración celular

Glucosa-6-fosfato ➔ Ribosa + NADPH

Glucosa-6-fosfato ➔ Glucosa (degradación en hígado)

Glucógeno es un GRANULO en el CITOSOL ➔ (enzima mutasa) ➔ Glucosa-

1-fosfato ➔ Glucosa-6-fosfato

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 La degradación de glucógeno requiere de varias enzimas

• La glucógeno fosforilasa “lisa” los enlaces α 1-4 de cada ramificación

dejando una longitud de 4 residuos en cada rama

• Una transferasa desplaza un bloque de 3 residuos de una rama a otra

• Entonces, la α-1,6-glicosidada (lisa 1-6) elimina el último residuo de la

ramificación

La glucógeno fosforilasa: lisa los enlaces α 1-4

(Glucosa)n porque tiene n moléculas de glucosa

Cataliza la liberación del ultimo residuo por entrada de una molécula de

fosfato.

LISIS POR FOSFATO

Me queda (Glucosa)n-1 y Glucosa-1-fosfato

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 La degradación de glucógeno requiere de varias enzimas

1. La glucógeno fosforilasa, fosforila y se liberan 8 moléculas Glucosa-1-

Fosfato.
2. Me quedan 4 residuos en la rama.
La transferasa transfiere estos residuos a la rama principal
3. El enlace 1,6 que tiene 1 residuo es hidrolizado por α-1,6-glucosidasa

La glucógeno fosforilasa: PASO LIMITANTE DE LA REACCIÓN

• Es una reacción de fosforólisis

• A diferencia de la de hidrólisis (que ocurre por

ejemplo en la digestión intestinal) parte de la
energía liberada se conserva en un enlace
éster fosfato de la glucosa-1-fosfato.

• El piridoxal fosfato actúa como cofactor a través de su grupo fosfato

M. R. – Facultad de Medicina 2020

 Reacción catalizada por la fosfoglucomutasa

• Reacción reversible

En suma:

Glucógeno pierde 1 residuo ➔ Glucógeno n-1 ➔ Glucosa-1-Fosfato ➔

isomeriza a Glucosa-6-Fosfato la cual puede participar en varias
reacciones

• La Glucosa-6-Fosfato producida en el músculo esquelético puede

entrar a la glucólisis de forma de mantener la contracción muscular

• La Glucosa-6-Fosfato producida en el hígado es liberada al torrente

sanguíneo por acción de la Glucosa-6-Fosfatasa

o También puede entrar a la glucólisis pero principalmente por

control hormonal es liberada al torrente sanguíneo

M. R. – Facultad de Medicina 2020

 Lo que ocurre en el hígado:

Glucosa-6-Fosfatasa es una enzima que se encuentra en el retículo

endoplásmico y entonces Glucosa-6-Fosfato tiene un transportador
específico por el cual entra al retículo y aquí se produce la reacción de Glucosa-
6-Fosfatasa que lo que hace es permitir la formación de glucosa libre y
fosfato.

La glucosa libre puede salir al citosol y posteriormente liberarse a través

de la membrana al torrente sanguíneo.

EL MÚSCULO ESQUELÉTICO CARECE DE GLUCOSA-6-FOSFATASA.

SÓLO SE EXPRESA EN EL HÍGADO

M. R. – Facultad de Medicina 2020

 Glucógeno-Fosforilasa

Glucógeno es un GRANULO en el CITOSOL ➔ (enzima mutasa) ➔ Glucosa-

1-fosfato ➔ Glucosa-6-fosfato

Lo que ocurre en el músculo esquelético:

Modulación alostérica:

• Fosforilasa A generalmente activa (R) y fosforilasa B generalmente

inactiva (T)

Predomina la Fosforilasa B inactiva (T):

• Activada por AMP

• Inhibida alostéricamente por ATP y Glucosa-6-Fosfato.

Fosforilasa A es activa (R):

Independientemente de los niveles ATP, AMP o Glucosa-6-Fosfato.

Frente a un aumento de AMP indica que está faltando ATP para la contracción
muscular, Fosforilasa B pasa a su forma activa R.

M. R. – Facultad de Medicina 2020

 Músculo esquelético PREDOMINA LA FOSFORILASA B:

Una enzima alostérica con efecto cooperativo que tiene sitios alostéricos y
sitios catalíticos.

• Activada por AMP

• Inhibida alostéricamente por ATP y Glucosa-6-Fosfato.

Hígado PREDOMINA LA FOSFORILASA A:

La fosforilasa A hepática muestra una transición R-T muy sensible (no así
la fosforilasa B) y esta transición es modulada por glucosa.

La glucosa desplaza el equilibrio hacia el estado T de baja actividad.

En humanos las isoenzimas hepática y muscular tienen una identidad

aminoacídica de 90%.

M. R. – Facultad de Medicina 2020

 El glucógeno se sintetiza y degrada por diferentes vías

Glucosa se fosforila por Hexo o Glucoquinasa. USA ATP.

Glucosa-6-Fosfato ➔ Glucosa-1-Fosfato por Fosfoglucomutasa.

Glucosa-1-Fosfato forma un intermediario activado que es UDP-Glucosa

Los hallazgos de Luis Leloir:

• Para que la síntesis de glucógeno esté favorecida

termodinámicamente, la glucosa se tiene que “activar” a través de la
formación de UDP-Glucosa.

• El C anomérico se une a un nucleótido para formar un nucleótido-

azúcar, unido por enlace fosfodiéster.

• Los nucleótido-azúcar participan de la síntesis de todos los

polímeros de Glucosa, y otros procesos relevantes metabólicamente
(síntesis de aminohexosas y vitamina C entre otros).

M. R. – Facultad de Medicina 2020

 La UDP Glucosa es la forma activa de la Glucosa

• Molécula de Glucosa unida por enlace fosfodiéster a una pentosa

(ribosa) unida a una base nitrogenada (Uridina)

• NUCLEÓTIDO UDP + GLUCOSA ➔ UDP-GLUCOSA

• Es la forma activa de la Glucosa para la síntesis de Glucógeno

M. R. – Facultad de Medicina 2020

 • La UDP-Glucosa fosforilasa cataliza esta reacción

• La pirofosfatasa permite el impulso termodinámico para que la

misma sea irreversible, contribuyendo a la irreversibilidad de la
síntesis de glucógeno.

• Esta reacción “marca” a la glucosa para que no sea usada con otros
fines: genera un “fondo” de glucosa para la biosíntesis.

A partir de un UTP se libera pirofosfato

(dos últimos fosfato, beta y gamma) y
me queda UMP.

El UMP resultante con Glucosa-1-

Fosfato forman el fosfodiéster que es la
UDP Glucosa.

Uno de los fosfatos los aporta la

Glucosa-1-Fosfato y el otro lo aporta
el UDP.

Se libera PPi.

Tengo una reacción que me consume

un enlace de alta energía =
equivalente a gastar un ATP.

Luego la pirofosfatasa me rompe

otro enlace de alta energía: PPi para
formar 2P.

M. R. – Facultad de Medicina 2020

 La GLUCÓGENO SINTASA utiliza como sustrato UDP-Glucosa

La reacción que cataliza la GLUCÓGENO SINTASA es la incorporación de

la glucosa por el extremo no reductor a la molécula de glucógeno y la
liberación de UDP.

Siempre y cuando N>4 sino me lo sacan.

M. R. – Facultad de Medicina 2020

La GLUCÓGENO SINTASA únicamente cataliza la formación de enlaces alfa
1-4. Luego de la adición de 10 o más residuos actúa la enzima ramificante.

AMILO-α-1,4→1,6-GLUCAN-TRANSFERASA

Cataliza la formación de un enlace 1,6 con ese tracto de Glucosas.

Entonces la glucógeno sintasa puede seguir actuando tanto en el extremo

no reductor verde o el celeste y seguir elongando la molécula de
glucógeno.

Acá se muestra la enzima ramificante

M. R. – Facultad de Medicina 2020

 ¿Cómo se inicia una nueva cadena de glucógeno?

• La glucógeno sintasa no puede iniciar de novo una nueva cadena de

glucógeno

• La glucogenina es una proteína que actúa como cebador para unir la

primera molécula de glucosa a un residuo Tyr (su extremo OH).

• Es el núcleo o core a partir del cual comienza a crecer la molécula

(punto amarillo en el gránulo de glucógeno).

• Posteriormente por su actividad de alargamiento incorpora 7 nuevos

residuos
• 1 primera + 7 alargamiento ➔ 8 inicialmente hasta que llegue la
sintasa

• En este punto comienza a actuar la glucógeno sintasa extendiendo

más la cadena.

Entran 8 UDP-glucosa y se van 8 UDP.

Luego la Glucógeno-sintasa es la
que comienza a elongar la molécula.

Luego la enzima ramificante puede

comenzar a ramificar.

M. R. – Facultad de Medicina 2020

El metabolismo del glucógeno está sometido a control hormonal estricto:
modulación covalente

Etapas limitantes de la velocidad de reacción:

GLUCOGENOGÉNESIS (síntesis) ➔ GLUCÓGENO SINTETASA

GLUCOGENOLISIS (degradación) ➔ GLUCÓGENO FOSFORILASA

Estas enzimas son reguladas recíprocamente:

CUANDO UNA ES ACTIVA LA OTRA ES INACTIVA

M. R. – Facultad de Medicina 2020

Esto está relacionado con todo el organismo por lo cual las hormonas tienen una
función fundamental porque en la enzima hepática que es la síntesis y
degradación a nivel hepático que tienen que ver con la con la glicemia:

Reciben señales que indican que deje de liberarse glucosa al medio interno
o comience a liberarse dependiendo de que la glicemia aumente o
disminuya y esto va pasando a lo largo de todo el día:

• Al final de una de una comida se va a aumentar la glicemia y entonces

lo que va a hacer el hígado es quitar glucosa del medio interno y así
favorece la síntesis de glucógeno
• En momentos de ayuno a lo largo del día, entre dos comidas por
ejemplo, va a liberarse glucosa para aumentar la glicemia y entonces
la reserva de glucógeno hepáticas va a estar variando todo el tiempo.

En el músculo esquelético va a tener que ver la actividad física y el balance

entre síntesis y degradación.

M. R. – Facultad de Medicina 2020

El metabolismo del glucógeno está sometido a control hormonal estricto:
modulación covalente

Tengo transducciones de señales.

Tengo fosforilaciones y defosforilaciones que fosforilando ACTIVO a una

enzima DESACTIVO a la otra.

En el esquema se ven el primer y segundo mensajero.

• El primer mensajero es generalmente una hormona

• El segundo mensajero son pequeñas moléculas dentro de la célula
que me indican que algo se tiene que activar o inactivar.

El esquema me muestra que el primer mensajero, el glucagón (HORMONA

HIPERGLUCEMIANTE) que tiene un receptor específico para el glucagón.

La unión glucagón-receptor genera un cambio en el receptor que se transduce

en G proteínas que finalmente terminan activando en este esquema a la
Adenilato-Ciclasa. Esta enzima cataliza la formación de cAMP a partir de ATP.

El cAMP es un segundo mensajero. La fosfodiesterasa INACTIVA al cAMP

porque favorece la hidrólisis del cAMP para formar AMP.

M. R. – Facultad de Medicina 2020

La reacción solo ocurre si hay primer mensajero, eso es lo que se llama
transducción de señal.

• La hormona nunca entra a la célula, en este caso porque es una

hormona hidrosoluble, sino que le indica al receptor que tiene que
activar la Adenilato Ciclasa.

• Cuando desaparece la hormona en la sangre, entonces el cAMP

únicamente va a tener como destino hidrolizarse y desaparece la
señal.

• El cAMP activa a una protein quinasa A (en este caso), que va a

fosforilar a una proteína.

• Algunas fosforiladas van a estar activas y otras inactivas.

• Prendo y apago a la vez una vía y la otra.

• Prendo síntesis y apago degradación y viceversa.

Primer mensajero

Segundo mensajero

Adenilato Ciclasa pasa a estar activa ➔ cataliza la síntesis de cAMP ➔ cAMP

favorece la activación de una protein quinasa ➔ cataliza la fosforilación de una
fosforilasa quinasa que si se fosforila es activa ➔ al estar activa cataliza la
fosforilación de la GLUCÓGENO FOSFORILASA A ➔ es activa

Tienen la propiedad de amplificación:

En general son respuestas amplificadas, muchas moléculas que están en la

vuelta también captan la señal.

M. R. – Facultad de Medicina 2020

Adrenalina: degradación de glucosa para formar ATP a nivel del músculo

Glucagón: hiperglucemiante, glicemia ➔ hígado

Fosforilación de la GLUCÓGENO FOSFORILASA estimula la degradación

de glucógeno:

• Contracción en el músculo esquelético

• Aumentar la glicemia a nivel hepático

• El esquema me muestra como la fosforilación:

• DEGRADACIÓN FAVORECIDA – ADRENALINA Y GLUCAGÓN
o GLUCÓGENO SINTASA B me la inactiva (síntesis)
o GLUCÓGENO FOSFORILASA A la activa (degradación)

• Mientras la defosforilación:
• SÍNTESIS FAVORECIDA – INSULINA
o GLUCÓGENO FOSFORILASA B me la inactiva (degradación)
o GLUCÓGENO SINTASA A me la activa (síntesis)

M. R. – Facultad de Medicina 2020

Rico en receptores para:

GLUCAGÓN: HÍGADO

ADRENALINA: MÚSCULO

INSULINA: MÚSCULO

CARECEN DE RECEPTORES PARA INSULINA: CEREBRO, ERITROCITOS

Si no hay glucosa (ayuno) el cerebro podría cambiar su metabolismo a cuerpos

cetónicos.

M. R. – Facultad de Medicina 2020

Esquema del sistema porta donde tengo que hay un sistema que conecta
pancreas con hígado, es decir que el glucagón y la insulina producidos a nivel
del páncreas, EXÓCRINA y ENDÓCRINA* va directamente a través de un
sistema específico al hígado.

*Por glándulas se entiende un conjunto organizado e hiperespecializado de

células cuya función en el cuerpo es la secreción de ciertas sustancias
químicas como hormonas, lípidos o mucosidades.

De acuerdo a la manera que tengan de conducir dichas sustancias

secretadas a su destino ideal, se clasifican en endocrinas o cerradas, que lo
vierten en los capilares sanguíneos, a falta de conductos especializados; y
exocrinas o abiertas, que poseen un tubo excretor que conduce tanto a la
superficie como a la luz de algún órgano hueco.

M. R. – Facultad de Medicina 2020

 • El pool o contenido de glucógeno en el hígado varía a lo largo de un
día.

• Me levanto y tengo una reserva alta de glucógeno, casi 200g que a lo

largo del día va disminuyendo y durante el sueño aumenta esta reserva.

• Es una reserva que va oscilando a lo largo del tiempo y que está en

constante recambio.

M. R. – Facultad de Medicina 2020

 Enfermedades de depósito de glucógeno

Enfermedades hereditarias, cada una de ellas causada por un defecto en una

enzima que se requiere para la síntesis o degradación de glucógeno.

M. R. – Facultad de Medicina 2020