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Orientación para la Industria

Proceso de Validación: General

Principios y Prácticas

Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE. UU.

Administración de Alimentos y Medicamentos
Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER)
Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos (CBER)
Centro de Medicina Veterinaria (CVM)

enero 2011
Buenas Prácticas de Manufactura Actuales (CGMP)
Revisión 1
Orientación para la Industria

Proceso de Validación: General

Principios y Prácticas
Copias adicionales están disponibles en:

Oficina de Comunicaciones
División de Información sobre Drogas, WO51, Sala 2201
10903 avenida de New Hampshire
Silver Spring, MD 20993 Teléfono:
301-796-3400; Fax: 301-847-8714
druginfo@fda.hhs.gov
http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm
y/o
Oficina de Comunicación, Difusión y Desarrollo, HFM-40
Centro de Evaluación e Investigación Biológica
Administración de Alimentos y Medicamentos
1401 Rockville Pike, Rockville, MD 20852-1448
(Tel) 800-835-4709 o 301-827-1800
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm
y/o
Personal de Comunicaciones, Centro de
Medicina Veterinaria HFV-12 Administración
de Alimentos y Medicamentos
7519 lugar de standish,
Rockville, MD 20855
(Tel) 240-276-9300
http://www.fda.gov/AnimalVeterinary/GuidanceComplianceEnforcement/GuidanceforIndustry/default.htm

Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE. UU.

Administración de Alimentos y Medicamentos
Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER)
Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos (CBER)
Centro de Medicina Veterinaria (CVM)

enero 2011
Buenas Prácticas de Manufactura Actuales (CGMP)
Revisión 1
 Contiene recomendaciones no vinculantes

TABLA DE CONTENIDO

I. INTRODUCCIÓN................................................. .................................................... .......... 1

II. ANTECEDENTES ................................................. .................................................... ............ 3
A. Proceso de Validación y Calidad de Medicamentos ........................................... ............................................... 3

B. Enfoque para la validación del proceso ............................................... .................................................... ..... 4

tercero REQUISITOS LEGALES Y REGLAMENTARIOS PARA LA VALIDACIÓN DEL

PROCESO........................................... .................................................... ...................... 5
IV. RECOMENDACIONES................................................... .................................................. 7
A. Consideraciones generales para la validación de procesos ........................................... ............................... 7

B. Etapa 1: Diseño del proceso.................................................... .................................................... .......... 8

1. Proceso de construcción y captura del conocimiento y la comprensión .................................. .......... 8

2. Establecimiento de una estrategia para el control de procesos .................................. .......................................... 9
C. Etapa 2: Calificación del proceso ........................................... .................................................... .... 10

1. Diseño de una Instalación y Calificación de Utilidades y Equipos ........................................... ......... 10

2. Calificación del Desempeño del Proceso.................................................... .................................................... 11
3. Protocolo PPQ .............................................. .................................................... ............................. 12
4. Ejecución e informe del protocolo PPQ ........................................... .................................................... 13
D. Etapa 3: Verificación continua del proceso ........................................... ...................................... 14

v LIBERACIÓN CONCURRENTE DE LOTES DE PPQ ............................................... ......... dieciséis

VI. DOCUMENTACIÓN................................................. .................................................... ... 17

VIII. METODOLOGÍA ANALÍTICA .................................................. ............................. 17
GLOSARIO................................................. .................................................... ............................. 18
REFERENCIAS.................................................. .................................................... ......................... 19

I
 Orientación para la Industria1

Validación de Procesos: Principios y Prácticas Generales

Esta guía representa el pensamiento actual de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) sobre este
tema. No crea ni confiere ningún derecho para ninguna persona y no obliga a la FDA ni al público. Puede utilizar un
enfoque alternativo si el enfoque cumple con los requisitos de los estatutos y reglamentos aplicables. Si desea
analizar un enfoque alternativo, comuníquese con el personal de la FDA responsable de implementar esta guía. Si
no puede identificar al personal adecuado de la FDA, llame al número correspondiente que figura en la portada de
esta guía.

I. INTRODUCCIÓN

Esta guía describe los principios y enfoques generales que la FDA considera elementos apropiados de validación
de procesos para la fabricación de medicamentos y productos biológicos para humanos y animales, incluidos
los ingredientes farmacéuticos activos (API o sustancias medicamentosas), denominados colectivamente en esta
guía como medicamentos o productos. Esta guía incorpora principios y enfoques que todos los fabricantes
pueden utilizar para validar los procesos de fabricación.

Esta guía alinea las actividades de validación de procesos con un concepto de ciclo de vida del producto y
con la guía existente de la FDA, incluidas las guías para la industria de la FDA/International Conference
on Harmonization (ICH).Q8(R2) Desarrollo Farmacéutico,Q9 Gestión de riesgos de calidad, y Sistema de
Calidad Farmacéutica Q10.2Aunque esta guía no repite los conceptos y principios explicados en esas
guías, la FDA fomenta el uso de conceptos modernos de desarrollo farmacéutico, gestión de riesgos de
calidad y sistemas de calidad en todas las etapas del ciclo de vida del proceso de fabricación.

1Esta guía ha sido preparada por la División de Manufactura y Calidad del Producto, Centro de Evaluación e Investigación

de Medicamentos (CDER), en cooperación con la Oficina de Ciencias Farmacéuticas del CDER, el Centro de Evaluación e
Investigación Biológica (CBER), la Oficina de Asuntos Regulatorios ( ORA) y el Centro de Medicina Veterinaria (CVM) de la
Administración de Alimentos y Medicamentos.

2Para asegurarse de tener la versión más reciente de una guía, consulte la página de orientación del CDER en http://www.fda.gov/
Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm , la página de orientación del CBER en

http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm , o la página de
orientación de CVM en
http://www.fda.gov/AnimalVeterinary/GuidanceComplianceEnforcement/GuidanceforIndustry/default.htm
.
 Contiene recomendaciones no vinculantes

El concepto de ciclo de vida vincula el desarrollo de productos y procesos, la cualificación de los

proceso de fabricación comercial,3y mantenimiento del proceso en un estado de control durante la
producción comercial de rutina. Esta guía apoya la mejora de procesos y la innovación a través de
ciencia sólida.

Esta guía cubre las siguientes categorías de medicamentos:

• drogas humanas
• Medicamentos veterinarios

• Productos biológicos y biotecnológicos

• Productos terminados e ingredientes farmacéuticos activos (API o principios activos)4
• El componente farmacológico de un producto combinado (medicamento y dispositivo médico)

Esta guía no cubre los siguientes tipos de productos:

• Tipo A artículos medicados y piensos medicados
• Dispositivos médicos5
• Suplementos dietéticos
• Tejidos humanos destinados a trasplante regulados por la sección 361 de la Ley del Servicio de
Salud Pública6

Esta guía no especifica qué información debe incluirse como parte de una presentación reglamentaria. Las personas
interesadas pueden consultar la guía adecuada o ponerse en contacto con el Centro correspondiente para determinar el tipo
de información que se incluirá en una presentación.

Esta guía tampoco analiza específicamente la validación de los sistemas de control de procesos automatizados (es decir,
las interfaces de hardware y software de la computadora), que comúnmente se integran en los equipos modernos de
fabricación de medicamentos. Sin embargo, esta guía es relevante para la validación de procesos que incluyen equipos
automatizados en el procesamiento.

3En esta guía, el términoproceso de fabricación comercialse refiere al proceso de fabricación que da como resultado
producto comercial(es decir, un fármaco que se comercializa, distribuye y vende o se pretende vender). A los efectos de
esta guía, el términoproceso de fabricación comercialno incluye material IND de ensayos clínicos o tratamientos.

4A la fecha de esta guía, no se han publicado reglamentaciones separadas sobre buenas prácticas de fabricación (CGMP, por sus
siglas en inglés) actuales para componentes de fármacos como API (sustancias farmacéuticas) e intermedios, pero estos
componentes están sujetos a los requisitos legales de CGMP de la sección 501(a)(2). )(B) de la Ley Federal de Alimentos,
Medicamentos y Cosméticos (la Ley) (21 USC 351(a)(2)(B)). La validación de procesos para API se analiza en la guía FDA/ICH para la
industria,Q7 Guía de Buenas Prácticas de Manufactura para Ingredientes Farmacéuticos Activos(ICH Q7), disponible en Internet en
http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm . La Sección XII de ICH Q7 describe
en detalle los principios para validar los procesos API.

5La orientación sobre la validación de procesos para dispositivos médicos se proporciona en un documento separado, Sistemas de
gestión de calidad - Validación de procesos, edición 2,Ver infranota 6.

6Consulte la guía de la FDA para la industria,Validación de Procedimientos para Procesamiento de Tejidos Humanos Destinados a
Trasplante, disponible en Internet en http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/
Guidances/default.htm .

2
 Contiene recomendaciones no vinculantes

Los documentos de orientación de la FDA, incluida esta guía, no establecen responsabilidades legalmente
exigibles. En cambio, las guías describen el pensamiento actual de la Agencia sobre un tema y deben verse
solo como recomendaciones, a menos que se citen requisitos reglamentarios o legales específicos. El uso de la
palabradeberíanen las guías de la Agencia significa que se sugiere o recomienda algo, pero no se requiere.

II. ANTECEDENTES

En elregistro Federaldel 11 de mayo de 1987 (52 FR 17638), la FDA emitió un aviso anunciando la
disponibilidad de una guía tituladaDirectriz sobre Principios Generales de Validación de Procesos(la guía de
1987).7Desde entonces, hemos obtenido experiencia adicional a través de nuestra supervisión regulatoria
que nos permite actualizar nuestras recomendaciones a la industria sobre este tema. Esta guía revisada
transmite el pensamiento actual de la FDA sobre la validación de procesos y es consistente con los principios
básicos introducidos por primera vez en la guía de 1987. La guía revisada también proporciona
recomendaciones que reflejan algunos de los objetivos de la iniciativa de la FDA titulada "CGMP
farmacéuticos para el siglo XXI: un enfoque basado en el riesgo", en particular con respecto al uso de
avances tecnológicos en la fabricación farmacéutica, así como la implementación de modernos conceptos y
herramientas de gestión de riesgos y sistemas de calidad.8Esta guía revisada reemplaza la guía de 1987.

La FDA tiene la autoridad y la responsabilidad de inspeccionar y evaluar la validación de procesos realizada por los
fabricantes. Las reglamentaciones de CGMP para validar la fabricación de productos farmacéuticos (medicamentos)
exigen que los productos farmacéuticos se fabriquen con un alto grado de garantía de cumplir con todos los
atributos que se pretende que posean (21 CFR 211.100(a) y 211.110(a)).

UN. Proceso de Validación y Calidad de Medicamentos

La validación eficaz del proceso contribuye significativamente a garantizar la calidad de los medicamentos. El principio
básico de la garantía de calidad es que se debe producir un medicamento que sea apto para el uso previsto. Este
principio incorpora el entendimiento de que existen las siguientes condiciones:

• La calidad, la seguridad y la eficacia están diseñadas o integradas en el producto.

• La calidad no puede garantizarse adecuadamente simplemente mediante la inspección o prueba en proceso y

del producto terminado.

7La guía de 1987 fue preparada por un grupo de trabajo que incluía representación del Centro de Dispositivos y Salud Radiológica
(CDRH). Desde ese momento, CDRH eligió hacer referencia a una guía de validación de procesos preparada en cooperación con el
Grupo de Trabajo de Armonización Global (GHTF). Los principios y recomendaciones de ese documento,Sistemas de Gestión de
Calidad – Validación de Procesos,edición 2 (disponible en Internet en http://www.ghtf.org/sg3/sg3-final.html ) también son útiles
para considerar en los procesos de fabricación de medicamentos.

8Ver“cGMPS farmacéutico para el siglo XXI: un enfoque basado en el riesgo: segundo informe de progreso y plan de
implementación”, disponible en
http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/Manufacturing/QuestionsandAnswersonCurrentGoodMan
ufacturingPracticescGMPforDrugs/ucm071836.htm .

3
 Contiene recomendaciones no vinculantes

• Cada paso de un proceso de fabricación se controla para garantizar que el producto terminado cumpla con
todos los atributos de calidad, incluidas las especificaciones.

B. Enfoque para la validación de procesos

A los efectos de esta guía,validación del procesose define como la recopilación y evaluación de datos, desde la
etapa de diseño del proceso hasta la producción comercial, que establece evidencia científica de que un proceso es
capaz de entregar un producto de calidad de manera constante. La validación del proceso implica una serie de
actividades que tienen lugar durante el ciclo de vida del producto y el proceso. Esta guía describe las actividades de
validación de procesos en tres etapas.

• Nivel 1–Diseño de procesos : El proceso de fabricación comercial se define durante esta etapa en
función del conocimiento adquirido a través de actividades de desarrollo y ampliación.

• Etapa 2–Calificación del proceso : Durante esta etapa, se evalúa el diseño del proceso para
determinar si el proceso es capaz de una fabricación comercial reproducible.

• Etapa 3–Verificación continua del proceso : Se obtiene una seguridad continua durante la producción de
rutina de que el proceso permanece en un estado de control.

Esta guía describe las actividades típicas de cada etapa, pero en la práctica, algunas actividades pueden
ocurrir en varias etapas.

Antes de que cualquier lote del proceso se distribuya comercialmente para uso de los consumidores, un
fabricante debería haber obtenido un alto grado de garantía en el desempeño del proceso de fabricación de
modo que producirá API y productos farmacéuticos de manera consistente que cumplan con los atributos
relacionados con la identidad, la fuerza, la calidad, pureza y potencia. La garantía debe obtenerse de
información y datos objetivos de estudios de laboratorio, piloto y/o escala comercial. La información y los
datos deben demostrar que el proceso de fabricación comercial es capaz de producir de manera constante
productos de calidad aceptable dentro de las condiciones de fabricación comercial.

Un programa de validación exitoso depende de la información y el conocimiento del desarrollo de productos y

procesos. Este conocimiento y comprensión es la base para establecer un enfoque de control del proceso de
fabricación que dé como resultado productos con los atributos de calidad deseados. Los fabricantes deberían:

• Comprender las fuentes de variación.

• Detectar la presencia y el grado de variación
• Comprender el impacto de la variación en el proceso y, en última instancia, en los atributos del producto.
• Controlar la variación de manera proporcional al riesgo que representa para el proceso y el
producto

Cada fabricante debe juzgar si ha adquirido suficiente conocimiento para proporcionar un alto grado de
seguridad en su proceso de fabricación para justificar la distribución comercial del

4
 Contiene recomendaciones no vinculantes

producto. Centrarse exclusivamente en los esfuerzos de calificación sin comprender también el proceso de
fabricación y las variaciones asociadas puede no conducir a una garantía de calidad adecuada. Después de establecer
y confirmar el proceso, los fabricantes deben mantener el proceso en un estado de control durante la vida del
proceso, incluso cuando cambien los materiales, el equipo, el entorno de producción, el personal y los
procedimientos de fabricación.9

Los fabricantes deben usar programas continuos para recopilar y analizar datos de productos y procesos
para evaluar el estado de control del proceso. Estos programas pueden identificar problemas de procesos o
productos u oportunidades para mejoras de procesos que pueden evaluarse e implementarse a través de
algunas de las actividades descritas en las Etapas 1 y 2.

Los fabricantes de productos heredados pueden aprovechar el conocimiento obtenido del trabajo de
calificación y desarrollo del proceso original, así como la experiencia de fabricación para mejorar
continuamente sus procesos. La implementación de las recomendaciones en esta guía para productos y
procesos heredados probablemente comenzaría con las actividades descritas en la Etapa 3.

tercero REQUISITOS LEGALES Y REGLAMENTARIOS PARA LA VALIDACIÓN DEL

PROCESO

La validación del proceso para medicamentos (productos farmacéuticos terminados y componentes) es un requisito
legalmente exigible según la sección 501(a)(2)(B) de la Ley (21 USC 351(a)(2)(B)), que establece lo siguiente:

Una droga . . . se considerará adulterado. . . si . . . los métodos utilizados, o las instalaciones o controles
utilizados para su fabricación, procesamiento, empaque o almacenamiento no se ajustan o no se
operan o administran de conformidad con las buenas prácticas de fabricación actuales para garantizar
que dicho medicamento cumpla con los requisitos de esta Ley en cuanto a la seguridad y tiene la
identidad y la fuerza, y cumple con las características de calidad y pureza, que pretende o se supone
que posee.

Las regulaciones de la FDA que describen las buenas prácticas de fabricación actuales (CGMP) para productos
farmacéuticos terminados se proporcionan en 21 CFR partes 210 y 211.

Las reglamentaciones de CGMP requieren que los procesos de fabricación se diseñen y controlen para garantizar que
los materiales en proceso y el producto terminado cumplan con los requisitos de calidad predeterminados y lo hagan
de manera consistente y confiable. La validación del proceso es requerida, tanto en términos generales como
específicos, por las regulaciones de CGMP en las partes 210 y 211. La base para la validación del proceso se
proporciona en § 211.100(a), que establece que “[t]abrán procedimientos escritos para la producción y control de
procesosdiseñado para asegurarque los productos farmacéuticos tienen la identidad, la potencia, la calidad y la
pureza que pretenden o que se supone que poseen...” (énfasis añadido). Esta regulación requiere que los fabricantes
diseñen un proceso, incluyendo operaciones y controles, que resulte en un producto que cumpla con estos atributos.

9El estatuto y los reglamentos descritos en la sección III de esta guía explican el requisito de que los métodos y las instalaciones utilizadas para
la fabricación de medicamentos se operen y administren bajo un control suficiente para garantizar que la identidad, la concentración, la
pureza y la calidad de un medicamento sean las mismas. pretenden o se supone que poseen.

5
 Contiene recomendaciones no vinculantes

Otras regulaciones de CGMP definen los diversos aspectos de la validación. Por ejemplo, § 211.110(a),
Muestreo y análisis de materiales en proceso y productos farmacéuticos, exige que los procedimientos de
control”. . . establecerse para monitorear la salida yvalidarel desempeño de aquellos procesos de fabricación
que pueden ser responsables de causar la variabilidad en las características del material en proceso y el
producto farmacéutico” (énfasis agregado). Según esta regulación, incluso los procesos bien diseñados deben
incluir procedimientos de control durante el proceso para asegurar la calidad del producto final. Además, las
reglamentaciones de CGMP con respecto al muestreo establecen una serie de requisitos para la validación: las
muestras deben representar el lote bajo análisis (§ 211.160(b)(3)); el plan de muestreo debe resultar en
confianza estadística (§ 211.165(c) y (d)); y el lote debe cumplir con sus especificaciones predeterminadas (§
211.165(a)).

Además de los requisitos de muestreo, las reglamentaciones de CGMP también proporcionan normas para
establecer especificaciones durante el proceso como un aspecto de la validación del proceso. La Sección 211.110(b)
establece dos principios a seguir cuando se establecen especificaciones en proceso. El primer principio es que “. . .
las especificaciones en proceso para tales características [del material en proceso y el producto farmacéutico]
deberán ser consistentes con las especificaciones finales del producto farmacéutico. . . .” En consecuencia, el
material en proceso debe controlarse para garantizar que el producto farmacéutico final cumpla con los requisitos
de calidad. El segundo principio de esta regulación requiere además que las especificaciones en proceso “. . . se
derivará del promedio aceptable anterior del proceso y de las estimaciones de la variabilidad del proceso cuando
sea posible y se determinará mediante la aplicación de procedimientos estadísticos adecuados cuando
corresponda.” Este requisito, en parte, establece la necesidad de que los fabricantes analicen el rendimiento del
proceso y controlen la variabilidad de lote a lote.10

Las normas CGMP también describen y definen actividades relacionadas con el diseño, desarrollo y
mantenimiento de procesos. La sección 211.180(e) exige que la información y los datos sobre la calidad del
producto y la experiencia de fabricación se revisen periódicamente para determinar si se justifica algún cambio en
el proceso establecido. La retroalimentación continua sobre la calidad del producto y el rendimiento del proceso
es una característica esencial del mantenimiento del proceso.

Además, las reglamentaciones de la CGMP exigen que las instalaciones en las que se fabrican los medicamentos tengan el
tamaño, la construcción y la ubicación adecuados para facilitar las operaciones adecuadas (§ 211.42). El equipo debe tener
un diseño apropiado, un tamaño adecuado y una ubicación adecuada para facilitar las operaciones para su uso previsto (§
211.63). Los equipos automatizados, mecánicos y electrónicos deben calibrarse, inspeccionarse o verificarse de acuerdo
con un programa escrito diseñado para garantizar un funcionamiento adecuado (§ 211.68).

En resumen, las reglamentaciones de CGMP requieren que los procesos de fabricación se diseñen y controlen para
garantizar que los materiales en proceso y el producto terminado cumplan con los requisitos de calidad
predeterminados y lo hagan de manera consistente y confiable.

10La Agencia explica además este principio en el preámbulo de la regla final sobre “Buenas Prácticas Actuales de Manufactura en
Manufactura, Procesamiento, Empaque o Almacenamiento” (43 FR 45013 en 45052, 29 de septiembre de 1978) (disponible en
Internet enhttp://www.fda.gov/cder/dmpq/preamble.txt ).

6
 Contiene recomendaciones no vinculantes

IV. RECOMENDACIONES

En las siguientes secciones, describimos las consideraciones generales para la validación del proceso, las etapas
recomendadas de la validación del proceso y las actividades específicas para cada etapa del ciclo de vida del producto.

UN. Consideraciones generales para la validación de procesos

En todas las etapas del ciclo de vida del producto, una buena gestión de proyectos y un buen archivo que capture el
conocimiento científico harán que el programa de validación de procesos sea más eficaz y eficiente. Las siguientes
prácticas deberían garantizar una recopilación y evaluación uniformes de la información sobre el proceso y mejorar
la accesibilidad de dicha información más adelante en el ciclo de vida del producto.

• Recomendamos un enfoque de equipo integrado11a la validación de procesos que incluye

experiencia de una variedad de disciplinas (p. ej., ingeniería de procesos, farmacia industrial,
química analítica, microbiología, estadísticas, fabricación y control de calidad). Los planes del
proyecto, junto con el pleno apoyo de la alta dirección, son elementos esenciales para el éxito.

• A lo largo del ciclo de vida del producto, se pueden iniciar varios estudios para descubrir, observar,
correlacionar o confirmar información sobre el producto y el proceso. Todos los estudios deben
planificarse y realizarse de acuerdo con principios científicos sólidos, documentarse adecuadamente
y aprobarse de acuerdo con el procedimiento establecido apropiado para la etapa del ciclo de vida.

• Los términosatributo(s)(ej., calidad, producto, componente) yparámetro(s)(ej., proceso, operación y

equipo) no están categorizados con respecto acriticidaden esta guía. Con un enfoque de ciclo de vida
para la validación de procesos que emplee la toma de decisiones basada en el riesgo a lo largo de ese
ciclo de vida, la percepción de la criticidad como un estado continuo en lugar de un estado binario es
más útil. Todos los atributos y parámetros deben evaluarse en términos de sus roles en el proceso y el
impacto en el producto o material en proceso, y reevaluarse a medida que se disponga de nueva
información. El grado de control sobre esos atributos o parámetros debe ser proporcional a su riesgo
para el proceso y la salida del proceso. En otras palabras, un mayor grado de control es apropiado
para los atributos o parámetros que presentan un mayor riesgo. La Agencia reconoce que el uso de la
terminología puede variar y espera que cada fabricante comunique el significado y la intención de su
terminología y categorización a la Agencia.

• Muchos productos son de una sola fuente o involucran procesos de fabricación complicados. La
homogeneidad dentro de un lote y la consistencia entre lotes son objetivos de las actividades de validación
de procesos. La validación ofrece la seguridad de que un proceso está razonablemente protegido contra
fuentes de variabilidad que podrían afectar la producción, causar problemas de suministro y afectar
negativamente la salud pública.

11Este concepto se analiza con más detalle en la guía de la FDA para la industria,Enfoque de Sistemas de Calidad para

las Regulaciones Actuales de Buenas Prácticas de Manufactura Farmacéuticas, disponible en http://www.fda.gov/

Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm .

7
 Contiene recomendaciones no vinculantes

B. Etapa 1: diseño del proceso

El diseño de procesos es la actividad de definir el proceso de fabricación comercial que se reflejará en los registros
maestros planificados de producción y control. El objetivo de esta etapa es diseñar un proceso adecuado para la
fabricación comercial de rutina que pueda entregar de manera constante un producto que cumpla con sus
atributos de calidad.

1. Proceso de construcción y captura de conocimientos y comprensión

En general, no es necesario realizar los primeros experimentos de diseño de procesos en las condiciones
CGMP requeridas para los medicamentos destinados a la distribución comercial que se fabrican durante la
Etapa 2 (calificación del proceso) y la Etapa 3 (verificación continua del proceso). Sin embargo, deben llevarse
a cabo de acuerdo con métodos y principios científicos sólidos, incluidas las buenas prácticas de
documentación. Esta recomendación es consistente con ICHSistema de Calidad Farmacéutica Q10.12Las
decisiones y la justificación de los controles deben estar suficientemente documentadas y revisadas
internamente para verificar y preservar su valor para su uso o adaptación más adelante en el ciclo de vida del
proceso y producto.

Aunque a menudo se realizan en laboratorios de pequeña escala, la mayoría de los estudios de inactivación viral y
eliminación de impurezas no pueden considerarse experimentos de diseño de procesos iniciales. Los estudios de
eliminación de virus e impurezas destinados a evaluar y estimar la calidad del producto a escala comercial deben tener
un nivel de supervisión de la unidad de calidad que garantice que los estudios sigan métodos y principios científicos
sólidos y que las conclusiones estén respaldadas por los datos.

Las actividades de desarrollo de productos brindan insumos clave para la etapa de diseño del proceso, como la forma
de dosificación prevista, los atributos de calidad y una ruta general de fabricación. La información del proceso
disponible de las actividades de desarrollo del producto se puede aprovechar en la etapa de diseño del proceso. La
funcionalidad y las limitaciones del equipo de fabricación comercial deben tenerse en cuenta en el diseño del
proceso, así como las contribuciones previstas a la variabilidad que plantean los diferentes lotes de componentes, los
operadores de producción, las condiciones ambientales y los sistemas de medición en el entorno de producción. Sin
embargo, el espectro completo de la variabilidad de entrada típica de la producción comercial generalmente no se
conoce en esta etapa. Se pueden utilizar modelos a escala piloto o de laboratorio diseñados para ser representativos
del proceso comercial para estimar la variabilidad.

El diseño de un proceso eficiente con un enfoque de control de proceso efectivo depende del conocimiento y la
comprensión del proceso obtenidos. Los estudios de diseño de experimentos (DOE) pueden ayudar a desarrollar el
conocimiento del proceso al revelar las relaciones, incluidas las interacciones multivariadas, entre las variables de entrada
(p. ej., características de los componentes13o parámetros del proceso) y los productos resultantes (por ejemplo, material
en proceso, productos intermedios o el producto final). Las herramientas de análisis de riesgos se pueden usar para filtrar
variables potenciales para estudios DOE a fin de minimizar la cantidad total de experimentos realizados y maximizar el
conocimiento adquirido. Los resultados de los estudios del DOE pueden proporcionar una justificación para establecer
rangos de calidad de los componentes entrantes, equipos

12Disponible enhttp://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm .

13“Componentesignifica cualquier ingrediente [materia prima] destinado a ser utilizado en la fabricación de un producto farmacéutico, incluidos aquellos
que pueden no aparecer en dicho producto farmacéutico” (§ 210.3(b)(3)).

8
 Contiene recomendaciones no vinculantes

parámetros y atributos de calidad del material en proceso. La FDA generalmente no espera que
los fabricantes desarrollen y prueben el proceso hasta que falle.

Otras actividades, como experimentos o demostraciones a escala de laboratorio o piloto, también ayudan en la
evaluación de ciertas condiciones y la predicción del desempeño del proceso comercial. Estas actividades también
proporcionan información que se puede utilizar para modelar o simular el proceso comercial. Las simulaciones
virtuales o basadas en computadora de ciertas operaciones unitarias o dinámicas pueden proporcionar comprensión
del proceso y ayudar a evitar problemas a escala comercial. Es importante comprender el grado en que los modelos
representan el proceso comercial, incluidas las diferencias que puedan existir, ya que esto puede tener un impacto
en la relevancia de la información derivada de los modelos.

Es esencial que se documenten las actividades y los estudios que dan como resultado la comprensión del proceso.
La documentación debe reflejar la base de las decisiones tomadas sobre el proceso. Por ejemplo, los fabricantes
deben documentar las variables estudiadas para una unidad de operación y la justificación de aquellas variables
identificadas como significativas. Esta información es útil durante las etapas de calificación del proceso y
verificación continua del proceso, incluso cuando se revisa el diseño o se refina o cambia la estrategia de control.

2. Establecimiento de una estrategia para el control de procesos

El conocimiento y la comprensión de los procesos es la base para establecer un enfoque de control de procesos para
cada unidad de operación y el proceso en general. Las estrategias para el control de procesos se pueden diseñar
para reducir la variación de entrada, ajustar la variación de entrada durante la fabricación (y así reducir su impacto
en la salida) o combinar ambos enfoques.

Los controles de proceso abordan la variabilidad para asegurar la calidad del producto. Los controles pueden
consistir en análisis de materiales y monitoreo de equipos en puntos de procesamiento significativos (§ 211.110(c)).
Las decisiones sobre el tipo y el alcance de los controles de proceso pueden ser asistidas por evaluaciones de riesgo
anteriores, y luego mejorarse a medida que se gana experiencia en el proceso.

La FDA espera que los controles incluyan tanto el examen de la calidad del material como el monitoreo del equipo.
Especial atención al control del proceso a través de límites operativos y monitoreo en proceso es fundamental en dos
escenarios posibles:

1. Cuando el atributo del producto no se puede medir fácilmente debido a limitaciones de muestreo o
detectabilidad (p. ej., eliminación viral o contaminación microbiana) o
2. Cuando los productos intermedios y los productos no pueden ser altamente caracterizados y los atributos de calidad bien
definidos no pueden ser identificados.

Estos controles se establecen en los registros maestros de producción y control (ver § 211.186(a) y (b)(9)).

Las estrategias más avanzadas, que pueden implicar el uso de tecnología analítica de procesos (PAT), pueden
incluir bucles de control y análisis oportunos para ajustar las condiciones de procesamiento para que la salida
permanezca constante. Los sistemas de fabricación de este tipo pueden proporcionar un mayor grado de

9
 Contiene recomendaciones no vinculantes

control de procesos que los sistemas que no son PAT. En el caso de una estrategia que utilice PAT, el enfoque
para la cualificación del proceso diferirá del utilizado en otros diseños de procesos. Se puede encontrar más
información sobre los procesos PAT en la guía de la FDA para la industria sobrePAT: un marco para el
desarrollo, la fabricación y la garantía de calidad farmacéuticos innovadores.14

Los registros de control y producción comercial planificados, que contienen los límites operativos y la
estrategia general para el control del proceso, deben llevarse a la siguiente etapa para su confirmación.

C. Etapa 2: Calificación del proceso

Durante la etapa de calificación del proceso (PQ) de la validación del proceso, se evalúa el diseño del proceso
para determinar si es capaz de una fabricación comercial reproducible. Esta etapa tiene dos elementos: (1)
diseño de la instalación y calificación de los equipos y servicios y (2) calificación del desempeño del proceso
(PPQ). Durante la Etapa 2, se deben seguir los procedimientos compatibles con CGMP. Es necesario completar
con éxito la Etapa 2 antes de la distribución comercial.15
Los productos fabricados durante esta etapa, si son aceptables, pueden liberarse para su distribución.

1. Diseño de una Instalación y Calificación de Utilidades y Equipos

Se requiere un diseño adecuado de una instalación de fabricación según la parte 211, subparte C, de las reglamentaciones
de CGMP sobreEdificios e Instalaciones. Es esencial que las actividades realizadas para garantizar el diseño y la puesta en
marcha adecuados de las instalaciones precedan a la PPQ. Aquí, el términocalificaciónse refiere a las actividades realizadas
para demostrar que los servicios públicos y el equipo son adecuados para su uso previsto y funcionan correctamente. Estas
actividades preceden necesariamente a la fabricación de productos a escala comercial.

La calificación de servicios públicos y equipos generalmente incluye las siguientes actividades:

• Seleccionar los materiales de construcción de los servicios públicos y los equipos, los principios operativos y
las características de rendimiento en función de si son apropiados para sus usos específicos.

• Verificar que los sistemas y equipos de servicios públicos estén construidos e instalados de acuerdo con las
especificaciones de diseño (p. ej., construidos según lo diseñado con los materiales, la capacidad y las
funciones adecuados, y correctamente conectados y calibrados).

• Verificar que los sistemas y equipos de servicios públicos funcionen de acuerdo con los
requisitos del proceso en todos los rangos operativos previstos. Esto debe incluir desafiar
las funciones del equipo o del sistema bajo una carga comparable a la esperada durante

14Disponible enhttp://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm . Otras

referencias que pueden ser útiles incluyen ASTM E2474-06 "Práctica estándar para el diseño de procesos farmacéuticos que
utilizan tecnología analítica de procesos" y ASTM E2476-09 "Guía estándar para la evaluación de riesgos y el control de
riesgos que afectan el diseño, el desarrollo y la operación de los procesos PAT". para la Fabricación Farmacéutica.”

15Como se discutió en la sección III de esta guía, la validación del proceso (incluida la calificación del proceso) es legalmente aplicable en
virtud de la sección 501(a)(2)(B) de la Ley. Las reglamentaciones de la FDA exigen que se establezcan y sigan procedimientos de validación
de procesos (§ 211.100) antes de que se pueda distribuir un lote (§§ 211.22 y 211.165).

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 Contiene recomendaciones no vinculantes

producción rutinaria. También debe incluir la realización de intervenciones, paradas y arranques

como se espera durante la producción de rutina. Los rangos de operación deben mostrarse capaces
de mantenerse todo el tiempo que sea necesario durante la producción de rutina.

La calificación de los servicios públicos y el equipo se puede cubrir con planes individuales o como parte de un plan
general del proyecto. El plan debe considerar los requisitos de uso y puede incorporar la gestión de riesgos para
priorizar ciertas actividades e identificar un nivel de esfuerzo tanto en el desempeño como en la documentación de
las actividades de calificación. El plan debe identificar los siguientes elementos:

1. los estudios o pruebas a utilizar,

2. los criterios apropiados para evaluar los resultados,

3. el momento de las actividades de cualificación,

4. las responsabilidades de los departamentos pertinentes y la unidad de calidad, y

5. Los procedimientos para documentar y aprobar la calificación.

El plan del proyecto también debe incluir los requisitos de la empresa para la evaluación de los cambios. Las
actividades de calificación deben documentarse y resumirse en un informe con conclusiones que aborden los
criterios del plan. La unidad de control de calidad debe revisar y aprobar el plan e informe de calificación (§
211.22).

2. Cualificación del rendimiento del proceso

La calificación del desempeño del proceso (PPQ) es el segundo elemento de la Etapa 2, calificación del
proceso. El PPQ combina las instalaciones reales, los servicios públicos, el equipo (cada uno ahora calificado)
y el personal capacitado con el proceso de fabricación comercial, los procedimientos de control y los
componentes para producir lotes comerciales. Un PPQ exitoso confirmará el diseño del proceso y
demostrará que el proceso de fabricación comercial funciona como se esperaba.

El éxito en esta etapa señala un hito importante en el ciclo de vida del producto. Un fabricante debe
completar con éxito la PPQ antes de comenzar la distribución comercial del medicamento.dieciséisLa
decisión de comenzar la distribución comercial debe estar respaldada por datos de lotes a escala
comercial. Los datos de los estudios piloto y de laboratorio pueden proporcionar una garantía adicional
de que el proceso de fabricación comercial funciona como se espera.

El enfoque de PPQ debe basarse en ciencia sólida y en el nivel general de comprensión y control demostrable
del producto y proceso del fabricante. Los datos acumulativos de todos los estudios relevantes (p. ej.,
experimentos diseñados; lotes de laboratorio, piloto y comerciales) deben usarse para establecer las
condiciones de fabricación en el PPQ. Para comprender suficientemente el proceso comercial, el fabricante
deberá considerar los efectos de escala. Sin embargo, normalmente no es necesario explorar todo el rango
operativo a escala comercial si los datos de diseño del proceso pueden proporcionar seguridad. La experiencia
previa creíble con productos y procesos suficientemente similares también puede ser útil. Además,
recomendamos encarecidamente a las empresas que empleen

dieciséisConsulte la sección III de esta guía, Requisitos legales y reglamentarios para la validación de procesos.

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medidas objetivas (por ejemplo, métricas estadísticas) siempre que sea factible y significativo para lograr una
garantía adecuada.

En la mayoría de los casos, PPQ tendrá un mayor nivel de muestreo, pruebas adicionales y un mayor escrutinio
del rendimiento del proceso de lo que sería típico de la producción comercial de rutina. El nivel de monitoreo y
prueba debe ser suficiente para confirmar la calidad uniforme del producto en todo el lote. El mayor nivel de
escrutinio, prueba y muestreo debe continuar a través de la etapa de verificación del proceso, según
corresponda, para establecer los niveles y la frecuencia del muestreo y el monitoreo de rutina para el producto
y el proceso en particular. Las consideraciones sobre la duración del período intensificado de muestreo y
monitoreo podrían incluir, entre otros, el volumen de producción, la complejidad del proceso, el nivel de
comprensión del proceso y la experiencia con productos y procesos similares.

La medida en que algunos materiales, como resinas de columna o medios de filtración molecular, pueden
reutilizarse sin afectar negativamente la calidad del producto puede evaluarse en estudios de laboratorio
relevantes. La vida útil útil de dichos materiales debe confirmarse mediante un protocolo PPQ en curso
durante la fabricación comercial.

Un proceso de fabricación que utiliza PAT puede justificar un enfoque PPQ diferente. Los procesos PAT están
diseñados para medir en tiempo real los atributos de un material en proceso y luego ajustar el proceso en un ciclo
de control oportuno para que el proceso mantenga la calidad deseada del material de salida. La etapa de diseño
del proceso y la etapa de calificación del proceso deben centrarse en el sistema de medición y el circuito de control
para el atributo medido. Independientemente, el objetivo de validar cualquier proceso de fabricación es el mismo:
establecer pruebas científicas de que el proceso es reproducible y entregará productos de calidad de manera
constante.

3. Protocolo PPQ

Un protocolo escrito que especifique las condiciones de fabricación, los controles, las pruebas y los resultados
esperados es esencial para esta etapa de validación del proceso. Recomendamos que el protocolo discuta los
siguientes elementos:

• Las condiciones de fabricación, incluidos los parámetros operativos, los límites de procesamiento y las
entradas de componentes (materia prima).

• Los datos que se recopilarán y cuándo y cómo se evaluarán.

• Pruebas a realizar (en proceso, liberación, caracterización) y criterios de aceptación para cada
paso significativo del procesamiento.

• El plan de muestreo, incluidos los puntos de muestreo, el número de muestras y la frecuencia de

muestreo para cada unidad de operación y atributo. El número de muestras debe ser adecuado
para proporcionar suficiente confianza estadística de calidad tanto dentro de un lote como entre
lotes. El nivel de confianza seleccionado puede basarse en el análisis de riesgos en relación con el
atributo particular que se examina. El muestreo durante esta etapa debe ser más extenso de lo
que es típico durante la producción de rutina.

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• Criterios e indicadores de desempeño del proceso que permiten una decisión basada en la ciencia y el
riesgo sobre la capacidad del proceso para producir productos de calidad de manera constante. Los
criterios deben incluir:

— Una descripción de los métodos estadísticos que se utilizarán para analizar todos los datos
recopilados (p. ej., métricas estadísticas que definan la variabilidad intra-lote e inter-lote).

— Provisión para abordar las desviaciones de las condiciones esperadas y el manejo de datos
no conformes. Los datos no deben excluirse de una consideración adicional en términos de
PPQ sin una justificación documentada con base científica.17

• Diseño de instalaciones y calificación de servicios y equipos, capacitación y calificación

del personal, y verificación de fuentes materiales (componentes y
contenedor/cierres), si no se ha realizado previamente.

• Estado de la validación de los métodos analíticos utilizados en la medición del proceso, los
materiales en proceso y el producto.

• Revisión y aprobación del protocolo por los departamentos correspondientes y la unidad de calidad.

4. Informe y ejecución del protocolo PPQ

La ejecución del protocolo PPQ no debe comenzar hasta que el protocolo haya sido revisado y aprobado por
todos los departamentos correspondientes, incluida la unidad de calidad. Cualquier desviación del protocolo
debe hacerse de acuerdo con el procedimiento establecido o las disposiciones del protocolo. Tales salidas deben
ser justificadas y aprobadas por todos los departamentos correspondientes y la unidad de calidad antes de la
implementación (§ 211.100).

El proceso de fabricación comercial y los procedimientos de rutina deben seguirse durante la ejecución del protocolo
PPQ (§§ 211.100(b) y 211.110(a)). Los lotes de PPQ deben ser fabricados en condiciones normales por el personal que
habitualmente se espera que realice cada paso de cada operación unitaria en el proceso. Las condiciones normales
de funcionamiento deben incluir los sistemas de servicios públicos (p. ej., tratamiento de aire y purificación de agua),
materiales, personal, medio ambiente y procedimientos de fabricación.

Se debe preparar un informe que documente y evalúe el cumplimiento del protocolo PPQ escrito de
manera oportuna después de completar el protocolo. Este informe debe:

• Discutir y hacer referencias cruzadas de todos los aspectos del protocolo.

• Resuma los datos recopilados y analícelos, como se especifica en el protocolo.

17Para obtener orientación adicional con respecto a los resultados fuera de especificación, consulte la Guía para la industria de la FDA,
Investigación de resultados de pruebas fuera de especificación (OOS) para la producción farmacéutica, disponible en http://www.fda.gov/
downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm070287.pdf.

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• Evaluar cualquier observación inesperada y datos adicionales no especificados en el

protocolo.

• Resuma y analice todas las no conformidades de fabricación, como desviaciones,

resultados de pruebas aberrantes u otra información que tenga relación con la validez del
proceso.

• Describa con suficiente detalle cualquier acción correctiva o cambios que deban realizarse en los
procedimientos y controles existentes.

• Establezca una conclusión clara sobre si los datos indican que el proceso cumplió con las
condiciones establecidas en el protocolo y si se considera que el proceso está en estado de
control. De lo contrario, el informe debe indicar lo que debe lograrse antes de que se pueda
llegar a tal conclusión. Esta conclusión debe basarse en una justificación documentada para la
aprobación del proceso y la liberación de los lotes producidos por este al mercado en
consideración de toda la recopilación de conocimientos e información obtenidos desde la etapa
de diseño hasta la etapa de calificación del proceso.

• Incluya todas las revisiones y aprobaciones apropiadas del departamento y la unidad de calidad.

D. Etapa 3: Verificación continua del proceso

El objetivo de la tercera etapa de validación es la garantía continua de que el proceso permanece en un

estado de control (el estado validado) durante la fabricación comercial. Un sistema o sistemas para detectar
desviaciones no planificadas del proceso diseñado es esencial para lograr este objetivo. El cumplimiento de
los requisitos de CGMP, específicamente, la recopilación y evaluación de información y datos sobre el
desempeño del proceso, permitirá la detección de la variabilidad del proceso no deseada. La evaluación del
desempeño del proceso identifica problemas y determina si se deben tomar medidas para corregir, anticipar
y prevenir problemas para que el proceso permanezca bajo control (§ 211.180(e)).

Debe establecerse un programa continuo para recopilar y analizar datos de productos y procesos relacionados con
la calidad del producto (§ 211.180(e)). Los datos recopilados deben incluir las tendencias relevantes del proceso y la
calidad de los materiales o componentes entrantes, el material en proceso y los productos terminados. Los datos
deben tener tendencias estadísticas y ser revisados por personal capacitado. La información recopilada debe
verificar que los atributos de calidad se controlen adecuadamente durante todo el proceso.

Recomendamos que un estadístico o una persona con la capacitación adecuada en técnicas de control de procesos
estadísticos desarrolle el plan de recopilación de datos y los métodos y procedimientos estadísticos utilizados para
medir y evaluar la estabilidad y la capacidad del proceso.18Los procedimientos deben describir

18Algunas referencias que pueden ser útiles incluyen las siguientes: ASTM E2281-03 "Práctica estándar para índices de

capacidad de proceso y medición", ASTM E2500-07 "Guía estándar para especificación, diseño y verificación de sistemas y
equipos de fabricación farmacéutica y biofarmacéutica" y ASTM E2709-09 “Práctica estándar para demostrar la capacidad
de cumplir con un procedimiento de aceptación de lotes”. Esta no es una lista completa de todas las referencias útiles sobre
este tema. Se encuentran disponibles muchos estándares de la industria, libros y guías sobre estos temas.

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 Contiene recomendaciones no vinculantes

cómo se realizarán las tendencias y los cálculos y debería protegerse contra la reacción exagerada a los eventos
individuales, así como contra la falla en la detección de la variabilidad del proceso no deseada. Se deben recopilar
datos de producción para evaluar la estabilidad y la capacidad del proceso. La unidad de calidad debe revisar esta
información. Si se llevan a cabo correctamente, estos esfuerzos pueden identificar la variabilidad en el proceso y/o
indicar mejoras potenciales en el proceso.

Un buen diseño y desarrollo de procesos debe anticipar fuentes significativas de variabilidad y establecer
estrategias apropiadas de detección, control y/o mitigación, así como límites de alerta y acción apropiados.
Sin embargo, es probable que un proceso encuentre fuentes de variación que no se detectaron previamente
o a las que el proceso no estuvo expuesto previamente. Se pueden utilizar muchas herramientas y técnicas,
algunas estadísticas y otras más cualitativas, para detectar variaciones, caracterizarlas y determinar la causa
raíz. Recomendamos que el fabricante use métodos cuantitativos y estadísticos siempre que sea apropiado y
factible. El escrutinio de la variación dentro del lote y entre lotes es parte de un programa completo de
verificación continua del proceso según § 211.180(e).

Recomendamos el monitoreo y muestreo continuos de los parámetros del proceso y los atributos de calidad al nivel
establecido durante la etapa de calificación del proceso hasta que haya suficientes datos disponibles para generar
estimaciones de variabilidad significativas. Estas estimaciones pueden proporcionar la base para establecer niveles y
frecuencias de muestreo y monitoreo de rutina para el producto y proceso en particular. El seguimiento puede
entonces ajustarse a un nivel estadísticamente apropiado y representativo. La variabilidad del proceso debe
evaluarse periódicamente y el seguimiento debe ajustarse en consecuencia.

La variación también se puede detectar mediante la evaluación oportuna de quejas por defectos, hallazgos fuera de especificación,
informes de desviación del proceso, variaciones del rendimiento del proceso, registros de lotes, registros de materias primas
entrantes e informes de eventos adversos. Se debe alentar a los operadores de la línea de producción y al personal de la unidad de
calidad a que brinden retroalimentación sobre el desempeño del proceso. Recomendamos que la unidad de calidad se reúna
periódicamente con el personal de producción para evaluar datos, discutir posibles tendencias o variaciones no deseadas del
proceso y coordinar cualquier acción de corrección o seguimiento por parte de producción.

Los datos recopilados durante esta etapa pueden sugerir formas de mejorar y/u optimizar el proceso alterando
algún aspecto del proceso o producto, como las condiciones de operación (rango y puntos de referencia), controles
del proceso, componentes o características del material en proceso. Se debe documentar una descripción del
cambio planificado, una razón bien justificada para el cambio, un plan de implementación y la aprobación de la
unidad de calidad antes de la implementación (§ 211.100). Dependiendo de cómo el cambio propuesto podría
afectar la calidad del producto, se podrían justificar actividades adicionales de diseño y calificación del proceso.19

El mantenimiento de las instalaciones, los servicios públicos y el equipo es otro aspecto importante para garantizar
que un proceso permanezca bajo control. Una vez establecido, el estado de calificación debe mantenerse a través de
procedimientos y programas de monitoreo, mantenimiento y calibración de rutina (21 CFR parte 211,

19Ciertos cambios de fabricación pueden requerir una notificación formal a la Agencia antes de la implementación, según lo indiquen los
reglamentos existentes (ver, por ejemplo, 21 CFR 314.70 y 601.12).

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 Contiene recomendaciones no vinculantes

subpartes C y D). Los datos de calificación de equipos e instalaciones deben evaluarse periódicamente
para determinar si se debe realizar una recalificación y el alcance de esa recalificación. La frecuencia de
mantenimiento y calibración debe ajustarse en función de los comentarios de estas actividades.

v LIBERACIÓN CONCURRENTE DE LOTES DE PPQ

En la mayoría de los casos, el estudio PPQ debe completarse con éxito y debe lograrse un alto grado de seguridad
en el proceso antes de la distribución comercial de un producto. En situaciones especiales, el protocolo PPQ puede
diseñarse para liberar un lote de PPQ para distribución antes de la ejecución completa de los pasos y actividades del
protocolo, es decir, liberación concurrente. La FDA espera que la liberación concurrente se utilice en raras
ocasiones.

La liberación concurrente podría ser adecuada para procesos que se usan con poca frecuencia por diversas razones,
como la fabricación de medicamentos para los que existe una demanda limitada (p. ej., medicamentos huérfanos,
medicamentos veterinarios de uso menor y especies menores) o que tienen vidas medias cortas (p. ej., radiofármacos,
incluidos medicamentos para tomografía por emisión de positrones). La liberación concurrente también podría ser
apropiada para medicamentos que son médicamente necesarios y que se fabrican en coordinación con la Agencia para
aliviar la escasez.

Solo se pueden sacar conclusiones sobre un proceso de fabricación comercial después de que el protocolo
PPQ se haya ejecutado por completo y los datos se hayan evaluado por completo. Si la calificación de la Etapa
2 no tiene éxito (es decir, no demuestra que el proceso diseñado sea capaz de un desempeño reproducible a
escala comercial), entonces pueden ser necesarios estudios de diseño y calificación adicionales..La
comprensión del nuevo producto y proceso obtenida de los estudios de calificación fallidos puede tener
implicaciones negativas si ya se distribuyó algún lote. La ejecución completa de las Etapas 1 y 2 de la validación
del proceso pretende impedir o minimizar ese resultado.

Las circunstancias y la justificación de la liberación concurrente deben describirse completamente en el protocolo PPQ.
Incluso cuando la evaluación del desempeño del proceso basada en el protocolo PPQ aún está pendiente, cualquier lote
liberado simultáneamente debe cumplir con todos los CGMP, los requisitos de aprobación regulatoria y los criterios de
liberación de lotes del protocolo PPQ. La liberación de lotes bajo un protocolo PPQ se basa en el cumplimiento de los
niveles de confianza apropiados para cada atributo de calidad del fármaco.

Cuando esté justificado y utilizado, la liberación concurrente debe ir acompañada de un sistema de supervisión
cuidadosa del lote distribuido para facilitar la retroalimentación rápida del cliente. Por ejemplo, las quejas de los
clientes y los informes de defectos deben evaluarse rápidamente para determinar la causa raíz y si el proceso debe
mejorarse o modificarse. Los lotes liberados simultáneamente también deben evaluarse a la luz de cualquier
hallazgo o conclusión negativa del estudio PPQ y deben tomarse las medidas correctivas apropiadas (§§ 211.100(a),
211.180(e) y 211.192). Recomendamos que cada lote en un programa de lanzamiento simultáneo sea evaluado para
su inclusión en el programa de estabilidad. Es importante que los datos de las pruebas de estabilidad se evalúen con
prontitud para garantizar la detección y corrección rápidas de cualquier problema.

dieciséis
 Contiene recomendaciones no vinculantes

VI. DOCUMENTACIÓN

La documentación en cada etapa del ciclo de vida de la validación del proceso es esencial para una comunicación
eficaz en proyectos complejos, extensos y multidisciplinarios. La documentación es importante para que el
conocimiento adquirido sobre un producto y proceso sea accesible y comprensible para otras personas involucradas
en cada etapa del ciclo de vida. La transparencia y accesibilidad de la información son principios fundamentales del
método científico. También son esenciales para permitir que las unidades organizacionales responsables del proceso
tomen decisiones informadas y basadas en la ciencia que, en última instancia, respalden el lanzamiento de un
producto al comercio.

El grado y tipo de documentación requerida por CGMP varía durante el ciclo de vida de la validación. Los requisitos
de documentación son mayores durante la Etapa 2, calificación del proceso, y la Etapa 3, verificación continua del
proceso. Los estudios durante estas etapas deben ajustarse a los CGMP y deben ser aprobados por la unidad de
calidad de acuerdo con las normas (ver §§ 211.22 y 211.100). Los estudios de eliminación de virus e impurezas,
incluso cuando se realizan a pequeña escala, también requieren la supervisión de una unidad de calidad.

Los documentos CGMP para la fabricación comercial (es decir, el registro de control y producción del lote maestro comercial
inicial (§ 211.186) y los procedimientos de respaldo) son resultados clave de la Etapa 1, diseño del proceso. Recomendamos
que las empresas diagraman el flujo del proceso para el proceso a gran escala. Los diagramas de flujo del proceso deben
describir cada unidad de operación, su ubicación en el proceso general, los puntos de seguimiento y control, y el
componente, así como otras entradas de materiales de procesamiento (por ejemplo, auxiliares de procesamiento) y salidas
esperadas (es decir, materiales en proceso y materiales terminados). producto). También es útil generar y conservar
diagramas de flujo de procesos de las diversas escalas a medida que avanza el diseño del proceso para facilitar la
comparación y la toma de decisiones sobre su comparabilidad.

VIII. METODOLOGÍA ANALÍTICA

El conocimiento del proceso depende de técnicas de medición exactas y precisas utilizadas para probar y examinar
la calidad de los componentes de los medicamentos, los materiales en proceso y los productos terminados. Los
métodos analíticos validados no son necesariamente necesarios durante las actividades de desarrollo de productos
y procesos o cuando se utilizan en estudios de caracterización. No obstante, los métodos analíticos deben ser
científicamente sólidos (p. ej., específicos, sensibles y precisos) y brindar resultados confiables. Debe garantizarse el
funcionamiento adecuado del equipo para los experimentos de laboratorio. Deben documentarse o describirse los
procedimientos para el mantenimiento de métodos y equipos analíticos, las prácticas de documentación y las
prácticas de calibración que respaldan los esfuerzos de desarrollo de procesos. Continuamente se desarrollan
nuevas tecnologías analíticas y modificaciones a la tecnología existente y se pueden utilizar para caracterizar el
proceso o el producto. El uso de estos métodos es particularmente apropiado cuando reducen el riesgo al
proporcionar una mayor comprensión o control de la calidad del producto..Sin embargo, los métodos analíticos que
respaldan la liberación de lotes comerciales deben seguir las CGMP de las partes 210 y 211. La producción de
suministros clínicos debe seguir las CGMP apropiadas para la fase particular de los estudios clínicos.

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GLOSARIO

Capacidad de un proceso:Capacidad de un proceso para producir un producto que satisfaga los requisitos de ese
producto. El concepto de capacidad del proceso también se puede definir en términos estadísticos. (ISO 9000:2005)

Proceso de fabricación comercial:El proceso de fabricación que da como resultado un producto

comercial (es decir, un fármaco que se comercializa, distribuye y vende o se pretende vender). A los
efectos de esta guía, el términoproceso de fabricación comercialno incluye material IND de ensayos
clínicos o tratamientos.

Lanzamiento simultáneo:Liberar para distribución un lote de producto terminado, fabricado siguiendo un

protocolo de calificación, que cumple con los criterios de liberación de lotes establecidos en el protocolo, pero
antes de que se haya ejecutado todo el protocolo de estudio.

Verificación continua del proceso:Asegurar que durante la producción rutinaria el proceso se mantenga en estado
de control.

Indicadores de desempeño:Valores medibles usados para cuantificar objetivos de calidad para reflejar el
desempeño de una organización, proceso o sistema, también conocido comométricas de rendimientoen algunas
regiones. (ICH Q10)

Diseño de procesos:Definición del proceso de fabricación comercial basado en el conocimiento adquirido a

través de las actividades de desarrollo y ampliación.

Calificación del proceso:Confirmar que el proceso de fabricación tal como está diseñado es capaz de una
fabricación comercial reproducible.

Validación del proceso:La recopilación y evaluación de datos, desde la etapa de diseño del proceso hasta la
producción comercial, que establece evidencia científica de que un proceso es capaz de entregar productos de
calidad de manera constante.

Calidad:El grado en que un conjunto de propiedades inherentes de un producto, sistema o proceso cumple con los
requisitos. (ICH Q9)

Estado de control:Condición en la que el conjunto de controles brinda de manera consistente la garantía del
desempeño continuo del proceso y la calidad del producto. (ICH Q10)

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REFERENCIAS

FDA, (CBER),Validación de Procedimientos para Procesamiento de Tejidos Humanos Destinados a

Trasplante, orientación para la industria, mayo de 2002.

FDA, (CDER),Investigación de resultados de pruebas fuera de especificación (OOS) para productos farmacéuticos
Producción,orientación para la industria, octubre de 2006.

FDA, (CDER, CVM y ORA),PAT: un marco para la innovación farmacéutica

Desarrollo, fabricación y control de calidad, orientación para la industria, septiembre de 2004.

FDA, (CDER, CBER, CVM y ORA),Enfoque de Sistemas de Calidad a la Actualidad Farmacéutica

Reglamento de Buenas Prácticas de Manufactura, orientación para la industria, septiembre de 2006.

FDA/Grupo de Trabajo de Armonización Global (GHTF; dispositivos médicos),Sistemas de gestión de la calidad

- Validación del proceso, edición 2, orientación, enero de 2004.

FDA/ICH, (CDER y CBER),Q7 Buenas prácticas de fabricación para productos farmacéuticos activos
Ingredientes, orientación para la industria, agosto de 2001.

FDA/ICH, (CDER y CBER),Q8(R2) Desarrollo Farmacéutico, guía para la industria,

noviembre de 2009.

FDA/ICH, (CDER y CBER),Q9 Gestión de riesgos de calidad, orientación para la industria, junio de 2006.

FDA/ICH (CDER y CBER)Sistema de Calidad Farmacéutica Q10, orientación para la industria, abril de
2009.

ASTM E2474-06 Práctica estándar para el diseño de procesos farmacéuticos que utilizan procesos
Tecnología Analítica.

Guía estándar ASTM E2476-09 para la evaluación de riesgos y el control de riesgos en su impacto en la
Diseño, Desarrollo y Operación de Procesos PAT para Fabricación Farmacéutica.

ASTM E2281-03 Práctica estándar para índices de capacidad de proceso y medición.

Guía estándar ASTM E2500-07 para especificación, diseño y verificación de productos farmacéuticos
y sistemas y equipos de fabricación biofarmacéutica.

Práctica estándar ASTM E2709-10 para demostrar la capacidad de cumplir con un lote
Procedimiento de Aceptación.

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