ISO-10993-1 Guia Analisis Biocompatibilidad .En - Es

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Contiene recomendaciones no vinculantes
Uso de la Norma Internacional ISO

10993-1, "Evaluación biológica de
dispositivos médicos - Parte 1: Evaluación
y prueba dentro de una gestión de riesgos
proceso"
Orientación para la Industria y la Alimentación y

Personal de la Administración de Medicamentos
Documento emitido el: 4 de septiembre de 2020
El borrador de este documento fue emitido el 23 de abril de 2013.
Este documento reemplaza el "Uso de la norma internacional ISO 10993-1,

"Evaluación biológica de dispositivos médicos - Parte 1: Evaluación y prueba
dentro de un proceso de gestión de riesgos”” de fecha 16 de junio de 2016.
Si tiene preguntas sobre este documento, comuníquese con la Oficina de Evaluación y Calidad de
Productos (OPEQ)/Personal de Políticas Clínicas y Científicas alCDRH.Biocomp@fda.hhs.gov o
(301)-796-5701 o la Oficina de Comunicación, Alcance y Desarrollo (OCOD) de CBER al 1-800-835-4709,
240-402-8010 oocod@fda.hhs.gov .
Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU.

Administración de Alimentos y Medicamentos
Centro de Dispositivos y Salud Radiológica

Centro de Evaluación e Investigación Biológica
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Puede enviar comentarios y sugerencias electrónicos en cualquier momento para que la Agencia los considere.
https://www.regulations.gov . Envíe comentarios por escrito al personal de gestión de expedientes, Administración
de Alimentos y Medicamentos, 5630 Fishers Lane, Room 1061, (HFA-305), Rockville, MD 20852. Identifique todos los
comentarios con el número de expediente FDA-2013-D-0350. Es posible que la Agencia no actúe sobre los
comentarios hasta que el documento sea revisado o actualizado nuevamente.
Copias adicionales
CDRH
Hay copias adicionales disponibles en Internet. También puede enviar una solicitud por correo
electrónico a CDRH-Guidance@fda.hhs.gov para recibir una copia de la guía. Incluya el número de
documento 1811-R1 y el título completo de la guía en la solicitud.
CBER
Hay copias adicionales disponibles en el Centro de Evaluación e Investigación Biológica (CBER),
Oficina de Comunicación, Alcance y Desarrollo (OCOD), 10903 New Hampshire Ave., WO71, Room
3128, Silver Spring, MD 20903, o llamando al 1- 800-835-4709 o 240-402-8010, por correo
electrónico,ocod@fda.hhs.gov , o desde Internet en https://www.fda.gov/vaccines-blood-
biologics/guidance-compliance-regulatory-informationbiologics .
Tabla de contenido
I. Introducción................................................. .................................................... .................................... 4
II. Alcance................................................. .................................................... ............................................. 6
tercero Gestión de Riesgos para Evaluaciones de Biocompatibilidad.................................... .......................... 9
A. Evaluación de riesgos del dispositivo médico ........................................... ..................................... 9
B. Identificación de Riesgos Potenciales ............................................... ............................................. 10
C. Consideración de la información disponible para identificar y mitigar los riesgos .......................... 12
D. Presentación e Interpretación ............................................... ............................................... dieciséis
IV. ISO 10993 - Parte 1 y la matriz modificada por la FDA .................................. ............................... 18
A. Evaluación de Riesgos Locales y Sistémicos ............................................... .................................... 19
B. Uso de la norma ISO 10993-1 por parte de la FDA ............................... .................................................... ........ 20
C. La matriz modificada por la FDA ........................................... .................................................... .... 23
D. Evaluación de punto final .............................................. .................................................... .......... 24
v Consideraciones generales sobre las pruebas de biocompatibilidad .................................. .......................... 24
A. Uso de dispositivo médico en forma terminada final o artículo de prueba representativo ...... 25
B. Prueba deEn el lugarMateriales polimerizantes y/o absorbibles .................................................. 25
C. Respuesta biológica resultante de una falla mecánica del dispositivo ........................... 26
D. Componentes submicrónicos o nanotecnológicos ............................................... .......................... 27
E. Preparación del artículo de prueba para la prueba de extracción .................................. ............................. 28
F. Inclusión de múltiples componentes o materiales en un solo artículo de prueba .......................... 30
VI. Consideraciones específicas de la prueba ............................................. .................................................... ......... 30
A. Citotoxicidad.................................................... .................................................... ........................ 30
B. Sensibilización ............................................... .................................................... ....................... 31
C. Hemocompatibilidad.................................................... .................................................... ............. 33
D. Pirogenicidad ............................................... .................................................... ....................... 38
E. Implantación ............................................... .................................................... ....................... 39
F. Genotoxicidad.................................................... .................................................... ....................... 40
G. Carcinogenicidad ............................................... .................................................... .................... 43
H. Toxicidad para la reproducción y el desarrollo ........................................... ............................. 45
I. Evaluaciones de degradación ............................................... .................................................... ... 45
VIII. Evaluación química .................................................. .................................................... .................... 46
VIII. Etiquetado de dispositivos como “-Free” ........................................... .................................................... ............. 50
Adjunto A: Criterios de valoración de la evaluación para su consideración .................................. .......................... 51
Anexo B: Archivos maestros de dispositivos para evaluaciones de biocompatibilidad .................................. ............. 55
Anexo C: Documentación resumida de biocompatibilidad ........................................... .......................... 57
Anexo D: Diagrama de Flujo de Evaluación de Biocompatibilidad .................................. .......................... 59
Anexo E: Contenido de un informe de prueba ....................................... .................................................... ....... 61
Anexo F: Ejemplos de documentación de componentes y dispositivos .................................. ................... 63
A. Documentación del componente ............................................. .................................................... 63
B. Documentación del dispositivo ............................................. .................................................... ........ 63
C. Nuevos cambios de procesamiento/esterilización ........................................... .................................... 64
D. Cambios en la formulación ............................................... .................................................... .......... sesenta y cinco
Anexo G: Glosario .................................................. .................................................... ............................. 66
Uso de la Norma Internacional ISO

10993-1, "Evaluación biológica de
dispositivos médicos - Parte 1: Evaluación
y prueba dentro de una gestión de riesgos
proceso"
Orientación para la Industria y la Alimentación y

Personal de la Administración de Medicamentos
Esta guía representa el pensamiento actual de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA o

Agencia) sobre este tema. No establece ningún derecho para ninguna persona y no es vinculante para la FDA
ni para el público. Puede utilizar un enfoque alternativo si cumple con los requisitos de los estatutos y
reglamentos aplicables. Para analizar un enfoque alternativo, comuníquese con el personal de la FDA o con la
oficina responsable de esta guía, como se indica en la página del título.
I. Introducción
La FDA ha desarrollado este documento de orientación para ayudar a la industria a preparar las solicitudes previas a
la comercialización (PMA), las excepciones de dispositivos humanitarios (HDE), las solicitudes de exención de
dispositivos en investigación (IDE), las notificaciones previas a la comercialización (510(k)s) y las solicitudes De Novo
para dispositivos médicos que heredarcontacto directo ocontacto indirecto con el cuerpo humano1para determinar
el potencial de una respuesta biológica adversa inaceptable resultante del contacto del componentemateriales del
dispositivo con el cuerpo. El propósito de esta guía es proporcionar mayor aclaración e información actualizada
sobre el uso de la Norma Internacional ISO 10993-1, "Evaluación biológica de dispositivos médicos - Parte 1:
Evaluación y prueba dentro de un riesgo
1A los efectos de este documento, el término “cuerpo humano” se refiere a los tejidos del paciente o al médico clínico. Por ejemplo, se
debe evaluar la biocompatibilidad de las máscaras o guantes destinados a fines protectores por parte de los médicos clínicos. Del
mismo modo, los dispositivos médicos, como los implantes o los electrodos para la piel, también deben evaluarse en cuanto a
biocompatibilidad.
4
proceso de gestión" para respaldar las solicitudes a la FDA. Esta guía reemplaza el Memorando del Libro Azul de la
Oficina de Evaluación de Dispositivos (ODE) #G95-1 (1995), titulado "Uso del estándar internacional ISO-10993,
'Evaluación biológica de dispositivos médicos - Parte 1: Evaluación y prueba'”. Este documento de orientación
también incorpora varias consideraciones nuevas, incluido el uso de enfoques basados en el riesgo para
determinar sibiocompatibilidad se necesitan pruebas, recomendaciones de evaluación química y recomendaciones
para la preparación de artículos de prueba de biocompatibilidad para dispositivos con componentes submicrónicos
o nanotecnológicos y para dispositivos hechos deen el lugar materiales polimerizantes y/o absorbibles, que no se
discutieron previamente en G95-1.
Al evaluar nuevos dispositivos, elpatrocinador debe indicar específicamente si el dispositivo no tiene

ningún contacto directo o indirecto con el tejido,2y no se necesitaría más información de
biocompatibilidad.
Al evaluar las modificaciones del dispositivo, el patrocinador debe indicar específicamente si la modificación
no genera un cambio en ningún componente en contacto directo o indirecto con el tejido y, por lo general, no
se necesitaría más información sobre biocompatibilidad. Sin embargo, si el cambio pudiera afectar otras
partes del dispositivo con contacto directo o indirecto que no se cambiaron, se debe realizar una evaluación
de biocompatibilidad para evaluar el impacto potencial del cambio. Por ejemplo, si se agrega un nuevo
componente interno sin contacto, pero requiere la aplicación de calor para unirse a otro componente que
tiene contacto con el paciente, el componente en contacto con el paciente puede verse afectado por la
aplicación de calor de tal manera que la biocompatibilidad podría ser impactado y debe ser evaluado.
Para conocer la edición actual de los estándares de consenso reconocidos por la FDA a los que se hace referencia en este
documento, consulte laBase de datos de estándares de consenso reconocidos por la FDA .3
A lo largo de este documento de orientación, los términos “nosotros”, “nos” y “nuestro” se refieren al personal de la FDA. "Usted" y
"su" se refieren al patrocinador.
Los documentos de orientación de la FDA, incluida esta guía, no establecen responsabilidades legalmente
exigibles. En cambio, las guías describen el pensamiento actual de la Agencia sobre un tema y deben verse
solo como recomendaciones, a menos que se citen requisitos reglamentarios o legales específicos. El uso de
la palabradeberíaen las guías de la Agencia significa que se sugiere o recomienda algo, pero no se requiere.
2Parasin contacto dispositivos, no hay contacto directo o indirecto con el cuerpo (por ejemplo, software independiente), por lo que sería
suficiente para la evaluación de biocompatibilidad confirmar que no hay componentes en contacto directo o indirecto con el tejido, y no se
necesita más información de biocompatibilidad. Sin embargo, para dispositivos concontacto transitorio , se debe realizar una evaluación del
riesgo de biocompatibilidad para determinar si es necesario realizar una prueba.
3Disponible enhttps://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfStandards/search.cfm.
5
II. Alcance
El alcance de este documento y los anexos que lo acompañan se limita a la evaluación biológica de
dispositivos médicos estériles y no estériles que entran en contacto directo o indirecto con el cuerpo
humano. Este documento cubre específicamente el uso de la norma ISO 10993-1, pero también es
relevante para otras normas de biocompatibilidad (p. ej., otras partes de la norma ISO4Serie de normas
10993, ASTM,5PCI,6OCDE,7USP8).
Este documento trata los siguientes temas:
• uso deevaluaciones de riesgo para evaluaciones de biocompatibilidad para un dispositivo médico propuesto;
• uso de la norma ISO 10993-1 y la matriz modificada por la FDA (Anexo A ) para determinar los puntos
finales de biocompatibilidad relevantes para una evaluación;
• consideraciones generales sobre las pruebas de biocompatibilidad, incluida la preparación del artículo de prueba;
• consideraciones específicas para las siguientes pruebas: citotoxicidad,

sensibilización, hemocompatibilidad, pirogenicidad, implantación, genotoxicidad,
carcinogenicidad, reproducción y desarrollotoxicidad , ydegradación evaluaciones;
• recomendaciones de evaluación química;9y
• Consideraciones para etiquetar dispositivos como "libres".
Además, esta guía incluye los siguientes archivos adjuntos que pretenden servir como
recursos:
• Anexo B : Archivos maestros de dispositivo (MAF) para evaluaciones de biocompatibilidad,

que incluye información que recomendamos incluir en un MAF;
4ISO significa Organización Internacional para la Estandarización, una organización internacional de desarrollo de
estándares. Verhttp://www.iso.org/iso/home.html para más información.
5ASTM significa Sociedad Estadounidense para Pruebas y Materiales, una organización internacional de desarrollo de
estándares. Verhttp://www.astm.org/ABOUT/overview.html para más información.
6ICH significa Conferencia Internacional sobre Armonización, una organización internacional de desarrollo de estándares. Ver
http://www.ich.org/about/vision.html para más información.
7OCDE significa Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos, una organización de desarrollo de
estándares internacionales. Verhttp://www.oecd.org/ para más información.
8USP significa US Pharmacopeial Convention, una organización de desarrollo de estándares de los Estados Unidos. Ver
http://www.usp.org/about-usp para más información.
9Se eliminaron todos los problemas específicos de la evaluación de aditivos de color en dispositivos médicos incluidos en la versión
preliminar de esta guía, y la intención es que estos elementos se aborden en un documento de guía por separado.
6
• Anexo C : Documentación resumida de biocompatibilidad, que incluye una tabla de ejemplo que
recomendamos usar para resumir la información de biocompatibilidad utilizada para respaldar
una presentación;
• Anexo D : Diagrama de flujo de evaluación de biocompatibilidad, que ilustra cómo proceder

con una evaluación de biocompatibilidad;
• Anexo E : Contenido de un informe de prueba de biocompatibilidad, que incluye el contenido

recomendado de un informe de prueba;
• Anexo F : Ejemplos de documentación de componentes y dispositivos, que describe el lenguaje de

documentación de ejemplo que recomendamos usar al comparar la composición de un artículo
de prueba con la composición de un dispositivo médico terminado o al comparar la composición
de un dispositivo previamente comercializado legalmente en EE. UU. con la composición de un
dispositivo actual; y
• Anexo G : Glosario, que incluye términos y definiciones utilizados en esta guía.
Si hay otros estándares de consenso reconocidos por la FDA10que abordan problemas de biocompatibilidad para tipos
particulares de dispositivos (p. ej., ISO 7405 "Odontología: evaluación de la biocompatibilidad de dispositivos médicos
utilizados en odontología"), se deben seguir las recomendaciones del estándar más específico del dispositivo. En algunos
casos, como en el caso de los dispositivos dentales, se deben utilizar las recomendaciones de biocompatibilidad del estándar
específico del dispositivo en lugar de las recomendaciones descritas en la norma ISO 10993-1. Por el contrario, algunas guías
específicas de dispositivos incluyen recomendaciones sobre evaluaciones de biocompatibilidad, que deben considerarse
junto con la norma ISO 10993-1. Por ejemplo, la guía de la FDA “Contenido de las notificaciones previas a la comercialización
de hemodializadores convencionales y de alta permeabilidad ”11especifica que se recomienda la prueba de subcomponentes
debido a la gran superficie del componente de la membrana de un hemodializador, y la prueba del dispositivo completo solo
se recomienda si “las condiciones de extracción (es decir, el volumen de solvente usado por área de superficie del artículo de
prueba) son más rigurosos que los recomendados en ISO 10993.” En este caso, si la prueba de biocompatibilidad de un
hemodializador se lleva a cabo en el dispositivo final, la FDA recomienda que el hemodializador se llene hasta su máxima
capacidad con el solvente, lo que da como resultado una relación mucho mayor entre el área superficial y el volumen de
extracción, en comparación con las recomendaciones de la norma ISO 10993- 12 “Evaluación biológica de dispositivos
médicos – Parte 12: Preparación de muestras y referencia
10Consulte la FDA "Uso apropiado de estándares de consenso voluntario en presentaciones previas a la comercialización de dispositivos
médicos: orientación para el personal de la industria y la Administración de Alimentos y Medicamentos ," disponible en https://www.fda.gov/
regulatory-information/search-fda-guidance-documents/apropiado-uso-voluntario-consensusstandards-premarket-submissions-medical-
devices para obtener información sobre el reconocimiento y uso de estándares de consenso nacionales e internacionales durante la
evaluación de presentaciones previas a la comercialización de dispositivos médicos.
11Disponibleenhttps://www.fda.gov/medical-devices/guidance-documents-medical-devices-and-radiation-
emittingproducts/content-premarket-notifications-conventional-and-high-permeability-hemodialyzers-guidance-industry
7
materiales.” Sin embargo, si los componentes que no son de membrana se prueban por separado, se aplicaría el uso de las
recomendaciones de la norma ISO 10993-12 para la preparación del artículo de prueba.
Tenga en cuenta que si su producto es un producto combinado con una parte constituyente del dispositivo,12se
aplicarían los principios generales de esta guía, aunque es posible que se realicen pruebas adicionales o modificadas.
13ser necesario. Por ejemplo, la preparación de muestras de productos combinados de dispositivos biológicos puede
depender del tipo de producto y el punto final que se evalúa, y dicha guía detallada específica para la evaluación de
biocompatibilidad de productos combinados no está dentro del alcance de este documento. Como tal, lo alentamos a
discutir los productos combinados con el centro y la división de revisión correspondientes, quienes iniciarán la
consulta adecuada sobre las inquietudes de biocompatibilidad específicas del producto combinado, según
corresponda.
También reconocemos que una norma ISO es un documento que se somete a revisión periódica y está sujeto a
revisión. A través del proceso de reconocimiento de estándares de la FDA, brindamos información sobre el alcance
del reconocimiento de la serie de estándares ISO 10993 y otros estándares de biocompatibilidad a través de hojas de
información complementaria publicadas en el sitio web de la FDA.14La FDA recomienda que se proporcionen
informes de prueba completos para todas las pruebas realizadas porque la serie de normas ISO 10993 incluye
métodos generales con múltiples opciones y, en algunos casos, no incluye criterios de aceptación ni aborda la
evaluación de los resultados.15Por lo tanto, cuando se presenta una declaración de conformidad para un estándar
reconocido por la FDA en la serie ISO 10993, una copia de la información complementaria utilizada para respaldar la
declaración (por ejemplo, una copia del informe de prueba del estudio como se describe enAnexo E ) también debe
proporcionarse.dieciséisLa FDA actualizará este documento de orientación según corresponda, en caso de que las
revisiones futuras de la norma ISO 10993-1 u otras normas de biocompatibilidad reconocidas por la FDA resulten en
cambios significativos en las recomendaciones de este documento.
12 Consulte 21 CFR 3.2(e) para conocer la definición de un producto combinado.

13El término "puede" se usa aquí y en todo el documento para indicar que la determinación final sobre si se debe proporcionar
información adicional dependerá de las características específicas del dispositivo final que se esté considerando.
14VerBase de datos de la FDA sobre estándares de consenso reconocidos e ingrese “10993-1” para la Hoja de Información Suplementaria.
15En el caso de los 510(k) abreviados, a menudo se necesita un resumen de los métodos para garantizar que la prueba se realizó
de la misma manera que para un dispositivo predicado y que se usaron los mismos criterios de evaluación. Si es más fácil para el
patrocinador enviar una copia del informe de la prueba, lo cual no es requerido por la FDA, esto sería aceptable. Para los 510(k)
especiales, consulte la guía “El programa 510(k) especial”, disponible enhttps://www.fda.gov/regulatoryinformation/search-fda-
guidance-documents/special-510k-program , para obtener más información sobre la información de biocompatibilidad
recomendada por la FDA que debe incluirse.
dieciséis Consulte la FDA "Uso apropiado de estándares de consenso voluntario en presentaciones previas a la comercialización de dispositivos médicos:
orientación para el personal de la industria y la Administración de Alimentos y Medicamentos ” para obtener información sobre el reconocimiento y uso
de estándares de consenso nacionales e internacionales, incluidas las declaraciones de conformidad con estos estándares, durante la evaluación de
presentaciones previas a la comercialización de dispositivos médicos.
8
Se aconseja a los patrocinadores que inicien conversaciones con el Centro correspondiente y la división de revisión antes de
iniciar las pruebas a largo plazo de cualquier dispositivo nuevo para asegurarse de que, si se necesitan pruebas, se
realizarán las pruebas adecuadas.
tercero Gestión de riesgos para evaluaciones de biocompatibilidad

Como se indica en la norma ISO 10993-1, la evaluación biológica de un dispositivo médico (o un componente
material del mismo) debe realizarse en el marco de un proceso de gestión de riesgos. Dicho proceso
generalmente debe comenzar con la evaluación del dispositivo, incluidos los componentes materiales, los
procesos de fabricación, el uso clínico del dispositivo, incluida la ubicación anatómica prevista, y la frecuencia y
duración de la exposición. Teniendo en cuenta esta información, se deben identificar los riesgos potenciales
desde una perspectiva de biocompatibilidad. Dichos riesgos pueden incluir toxicidad química, respuesta
biológica inaceptable a las características físicas del dispositivo y aspectos de fabricación y procesamiento que
podrían alterar las características fisicoquímicas del dispositivo, lo que podría provocar cambios en la
respuesta de biocompatibilidad. Una vez que se han identificado los riesgos, el patrocinador debe evaluar qué
información ya está disponible con respecto a esos riesgos e identificar las lagunas de conocimiento que
quedan. Teniendo en cuenta el impacto biológico potencial, se debe desarrollar un plan para abordar las
lagunas de conocimiento mediante pruebas de biocompatibilidad u otras evaluaciones que aborden los
riesgos de manera adecuada. La interpretación de la evaluación de biocompatibilidad general debe
considerarse en el contexto de riesgo-beneficio adecuado.
A. Evaluación de riesgos del dispositivo médico

La evaluación de riesgos debe evaluar el dispositivo terminado final. La Agencia toma una decisión de
autorización o aprobación de un dispositivo médico tal como se suministra en suforma terminada final .
La Agencia no autoriza ni aprueba materiales individuales que se utilizan en la fabricación de dispositivos
médicos. Por lo tanto, la evaluación de riesgos debe evaluar no solo los materiales utilizados en el
dispositivo, sino también el procesamiento de los materiales, los métodos de fabricación (incluido el
proceso de esterilización) y cualquier residuo de los auxiliares de fabricación utilizados durante el
proceso.
La evaluación de riesgos también debe considerar el uso clínico propuesto del dispositivo, incluida la
ubicación anatómica, la duración de la exposición y la población de uso prevista. Por ejemplo, para
pacientes pediátricos con una esperanza de vida limitada, la tolerancia al riesgo asociado con un dispositivo
médico implantado de forma permanente puede ser mayor que la tolerancia al riesgo del mismo dispositivo
en una población pediátrica sana. La posible duración de la exposición también debe considerar qué
componentes materiales del dispositivo tienen contacto directo o indirecto con el tejido, y si la exposición
sería una exposición única, una exposición constante a lo largo del tiempo o una exposición intermitente a
lo largo del tiempo que podría tener un efecto acumulativo. . Por ejemplo, los generadores de impulsos de
marcapasos suelen contener componentes electrónicos internos fabricados con productos químicos que
podríantóxico al cuerpo, pero
9
Las pruebas de laboratorio adecuadas pueden demostrar que el generador de impulsos está sellado
herméticamente y limitará la exposición de esos productos químicos a los tejidos circundantes.
B. Identificación de riesgos potenciales

Una evaluación del riesgo potencial de biocompatibilidad debe incluir no solo la toxicidad química, sino
también las características físicas que podrían contribuir a una respuesta tisular no deseada. Estas
características pueden incluir propiedades superficiales, fuerzas sobre el tejido circundante (p. ej.,
mecánicas, térmicas, electromagnéticas), geometría y presencia de partículas, entre otras. Además, los
cambios en los parámetros de fabricación y procesamiento también pueden tener un impacto en la
biocompatibilidad. Por ejemplo, el procesamiento original de un dispositivo implantado podría incluir
colocar el dispositivo en un baño de ácido para facilitar la pasivación de la superficie del implante. Si este
proceso de pasivación se cambia para eliminar el baño de ácido a favor de un método diferente de
pasivación de la superficie, la eliminación del baño de ácido podría conducir involuntariamente a una
reducción menor del material pirogénico. que podría provocar reacciones pirogénicas (fiebre) después de la
implantación del dispositivo. Otro cambio común que podría afectar la biocompatibilidad es un cambio en el
proveedor de resina. Por ejemplo, si el nuevo proveedor de resina no elimina todos los solventes de
procesamiento (algunos de los cuales pueden ser compuestos tóxicos conocidos, como el formaldehído), el
dispositivo fabricado final podría causar toxicidades inesperadas (p. ej., citotoxicidad, irritación,
sensibilización, genotoxicidad) que eran no visto con dispositivos fabricados con la resina original.
Las fuentes de información sobre los posibles riesgos de biocompatibilidad pueden incluir, entre otras, la
experiencia previa del fabricante con los mismos materiales, preferiblemente en la misma ubicación
anatómica o similar; experiencia informada de otros fabricantes que utilizan el mismo material en la misma
ubicación anatómica o similar; información proporcionada por el proveedor del material (por ejemplo, en un
archivo maestro,17verAnexo B ); análisis químico o superficial del dispositivo en su forma terminada final; y
la literatura publicada. En ciertas situaciones, la experiencia clínica, como la información de vigilancia
posterior a la comercialización, puede ser informativa. Por ejemplo, para una duración limitada, el
dispositivo en contacto con la piel, la experiencia del paciente que incluye información sobre la posibilidad
de irritación o sensibilización puede ser útil para la evaluación de riesgos.
Al aprovechar los datos de la experiencia con un dispositivo en particular para el envío de un nuevo
dispositivo a la FDA, es importante comprender cómo se compara el dispositivo probado con el
dispositivo en consideración. En general, cuanto más similares sean el dispositivo probado y el dispositivo
en consideración, incluido su uso previsto, más aplicable será la información sobre riesgos. Por ejemplo,
para un catéter vascular compuesto por un determinado polímero, citar la experiencia con el mismo
polímero en un dispositivo de contacto con la sangre será
17Información adicional sobre archivos maestros para dispositivos está disponible en línea en:https://www.fda.gov/
medicaldevices/premarket-approval-pma/master-files .
10
más aplicable que la experiencia con un polímero similar en un dispositivo que solo entra en contacto con las
membranas mucosas. De manera similar, la experiencia con componentes de dispositivos fabricados con la
misma formulación y procesamiento (p. ej., para dispositivos dentro de una familia de productos) será más
aplicable que la experiencia con componentes de dispositivos fabricados por un fabricante diferente donde se
desconoce la formulación y el procesamiento.
Un archivo maestro para un material, componente de dispositivo y/o dispositivo puede ser útil si
incluye información sobre el procesamiento recomendado del material o componente y cualquier
prueba biológica ya realizada (verAnexo B ). Un archivo maestro también debe contener una
evaluación de riesgos proporcionada por el proveedor que incluya una discusión sobre la formulación
química y la estructura del material o componente e información sobre cómo evaluar un dispositivo
fabricado con ese material.
En ciertas situaciones, un patrocinador puede proponer el uso de un material que tiene toxicidades
conocidas pero donde el material podría ser aceptable para el uso final. En este caso, la evaluación de
riesgos debe incluir la consideración del uso previsto de la población que usará (p. ej., máscara protectora
para el médico) o será tratada con el dispositivo y una discusión de los posibles beneficios de usar el
material elegido, así como las posibles mitigaciones que se han producido. considerado (p. ej., sellado
hermético).
Un análisis químico de los materiales utilizados en un dispositivo en su forma terminada final puede ser
informativo. El análisis químico puede ser particularmente útil para demostrar que las pruebas de toxicidad
química de un dispositivo médico autorizado o aprobado previamente son relevantes para un dispositivo
que está siendo revisado por la Agencia. Por ejemplo, en algunas circunstancias, un análisis químico puede
demostrar que elextraíbles ylixiviables en un extracto de biocompatibilidad no han cambiado, eliminando la
necesidad de pruebas de biocompatibilidad adicionales usando ese tipo de solvente. Además, los análisis
químicos se pueden utilizar para evaluar lariesgo toxicológico de los productos químicos que eluyen de los
dispositivos. Por ejemplo, el análisis químico usando extracción exhaustiva Las técnicas (según ISO
10993-12) también pueden ser útiles para evaluar puntos finales de toxicidad a largo plazo, como
carcinógenos potenciales. Las técnicas de extracción también podrían usarse para identificar productos de
descomposición intermedios y finales en un material que se sintetizaen vivo(p.ej,en el lugarmateriales
polimerizantes) o destinados a ser absorbibles (por ejemplo, materiales degradables). Sin embargo, el
análisis químico por lo general es insuficiente para identificar todos los riesgos del dispositivo en su forma
terminada final, porque no considerará aspectos del dispositivo terminado, como las propiedades de la
superficie (p. ej., superficie áspera versus pulida) o la geometría del dispositivo que podría afectar la
respuesta biológica en determinados escenarios (p. ej., trombogenicidad, implantación). Además, los
resultados de los análisis químicos suelen ser sensibles a los parámetros de la prueba. Los solventes de
extracción deben seleccionarse para optimizar la compatibilidad con los materiales del dispositivo y
proporcionar información sobre los tipos de productos químicos que es probable que se extraigan en el uso
clínico. Disolventes que hinchan el polímero, hacen que el polímero se degrade o se disuelva,
11
Finalmente, puede haber peligros potenciales que no se abordan en la información disponible. En ciertos
casos, como la adición de un nuevo producto químico a una formulación estándar, la información de
toxicidad individual para el producto químico agregado y el material de partida puede ser insuficiente
debido al potencial de interacciones químicas entre el material y el producto químico agregado. Por lo
tanto, la evaluación de riesgos debe considerar lo que se sabe sobre el material adicional, el material base
y las interacciones químicas potenciales entre los dos.
C. Consideración de la información disponible para identificar y mitigar los

riesgos
Con el fin de reducir las pruebas innecesarias, incluidas las pruebas con animales,18La FDA recomienda que
los patrocinadores consideren toda la información relevante disponible al realizar su evaluación de riesgos.
La FDA cree que la siguiente información debe incluirse en su evaluación de riesgos, si corresponde:
1.Literatura y otra información disponible públicamente: Los patrocinadores deben revisar toda la literatura
sobre toxicidad disponible y otra información disponible públicamente para determinar los riesgos de
toxicidad de los materiales utilizados para fabricar su dispositivo médico. Si no hay datos disponibles
para evaluar la seguridad de un compuesto, entonces el concepto de Umbral de Preocupación
Toxicológica (TTC)19se puede utilizar para evaluar algunos puntos finales de biocompatibilidad.
Los patrocinadores también deben revisar la literatura disponible y otra información disponible
públicamente para identificar los riesgos específicos asociados con el uso de su dispositivo y las posibles
medidas de mitigación. Por ejemplo, la literatura podría informar a los fabricantes que la pasivación con
nitinol de un stent periférico debe realizarse de manera adecuada para garantizar que el níquel, un
químico con toxicidades conocidas, no se filtre del dispositivo cuando se implanta. La literatura también
podría ser útil para identificar los posibles productos de descomposición de un dispositivo absorbible, lo
que permite al patrocinador realizar pruebas más enfocadas para caracterizar y analizar estos productos
químicos a medida que se degrada el dispositivo. Los patrocinadores deben ser selectivos en la forma en
que se utilizan la literatura y otra información disponible públicamente para informar su evaluación de
riesgos; todo
18La FDA apoya los principios de las "3R" para reducir, refinar y reemplazar el uso de animales en las pruebas cuando sea factible. Alentamos
a los patrocinadores a consultarnos si desean utilizar un método de prueba sin animales que consideren adecuado, adecuado, calificado
para su uso con dispositivos médicos y factible. Consideraremos si se podría evaluar la equivalencia de un método alternativo de este tipo
con un método de prueba con animales.
19Consulte ICH M7 “Evaluación y control de impurezas reactivas del ADN (mutagénicas) en productos farmacéuticos para limitar el
riesgo carcinogénico potencial " disponible enhttps://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidancedocuments/m7r1-
assessment-and-control-dna-reactive-mutagenic-impurities-pharmaceuticals-limit-potential para obtener información sobre el uso
del modelo TTC y de la relación estructura-actividad (SAR) para abordar los problemas de genotoxicidad y carcinogenicidad dentro
de un proceso de gestión de riesgos.
12
la información disponible debe considerarse en el contexto de cuán relevante podría ser

la información para un dispositivo médico específico. Por ejemplo, el estado de un
material o componente de un dispositivo como "generalmente reconocido como
seguro" (GRAS) por la FDA como aditivo alimentario puede o no ser informativo para una
evaluación de riesgos de dispositivos médicos porque puede no ser apropiado
extrapolar el uso en alimentos para contacto de tejido específico del dispositivo, como
músculo o sangre circulante. Además, al considerar la literatura disponible con respecto
a los materiales específicos del dispositivo, los patrocinadores también deben evaluar si
dicha información es relevante a la luz de la fabricación y el procesamiento del
dispositivo médico. De manera similar, la literatura u otra información disponible
públicamente, como los datos clínicos, pueden volverse menos relevantes cuando
ocurren cambios en los materiales o proveedores.
Si la literatura se usa para renunciar a las pruebas para ciertos criterios de valoración de
biocompatibilidad, la presentación debe incluir información sobre la aplicabilidad de la dosis, la vía
y la frecuencia de exposición de los informes de la literatura en comparación con el uso del
dispositivo propuesto. Además, si bien la literatura puede ser apropiada para evaluar ciertos
puntos finales de biocompatibilidad, puede no ser apropiado renunciar a todas las pruebas de
biocompatibilidad. Por ejemplo, los datos del nivel sin efectos adversos observados (NOAEL) y el
nivel más bajo de efectos adversos observados (LOAEL) deben derivarse de estudios relevantes
para el criterio de valoración en consideración. Por ejemplo, los NOAEL y LOAEL de un estudio de
toxicidad sistémica a menudo se pueden usar para omitir las pruebas de toxicidad aguda,
subcrónica o crónica del sistema, pero pueden no ser relevantes para la genotoxicidad, la
carcinogenicidad local y sistémica, la sensibilización, evaluaciones de irritación o toxicidad
reproductiva, si estos criterios de valoración no se evalúan en los estudios seleccionados para
desarrollar NOAEL o LOAEL. Sin embargo, los valores NOAEL/LOAEL desarrollados para considerar
la toxicidad reproductiva pueden usarse para evaluar la toxicidad reproductiva potencial de los
compuestos liberados por dispositivos que no están en contacto directo con los tejidos
reproductivos.
2.Experiencia clínica: La experiencia clínica debe tenerse en cuenta en el perfil general de riesgo-
beneficio del dispositivo, donde la totalidad de los datos disponibles para el dispositivo pueden
informar si se necesitan más pruebas o si se necesita alguna prueba. Por ejemplo, la experiencia
clínica puede ser útil para mitigar hallazgos problemáticos en unin vitrobiocompatibilidad oen
vivoestudio de animales En otros casos, las pruebas para abordar los puntos finales de
biocompatibilidad a largo plazo (p. ej., genotoxicidad, toxicidad crónica o carcinogenicidad)
pueden no ser necesarias si la esperanza de vida del paciente en la población de uso prevista es
limitada.
Generalmente, los estudios clínicos no son lo suficientemente sensibles para identificar problemas
de biocompatibilidad. Síntomas clínicos o subclínicos que resultan de la
13
la presencia de un material no biocompatible puede no ser identificable,

o puede dar lugar a síntomas que son indistinguibles del estado de la
enfermedad, de modo que los datos clínicos pueden no ser informativos
para la evaluación de biocompatibilidad. Por ejemplo, la oclusión de un
vaso sanguíneo en el sitio de un stent implantado podría indicar una
respuesta tóxica a los materiales del stent o estar relacionada con daños
al stent durante la implantación (p. ej., debido a un error del operador o
un mal funcionamiento del dispositivo de colocación). Sin embargo, en
circunstancias limitadas, la experiencia clínica puede mitigar ciertos
riesgos identificados. Por ejemplo, si existe experiencia clínica previa con
un dispositivo médico en particular (ya sea de un estudio clínico o de
marketing fuera de los EE. UU.) y no ha habido problemas de anafilaxia,
es posible que no sea necesario realizar pruebas de biocompatibilidad
para la activación del complemento.20
La experiencia clínica también puede informar la evaluación de biocompatibilidad de los

dispositivos de próxima generación. Por ejemplo, algunos estudios clínicos de dispositivos
médicos absorbibles específicos demostraron que la cinética de absorción no fue predicha con
precisión por los estudios de rendimiento no clínicos (de banco o con animales). Esta información
ha sido útil al evaluar un dispositivo de próxima generación utilizando un modelo de banco
mejorado para la absorción del dispositivo y para evaluar cómo el tipo y la cantidad de sustancias
químicas liberadas con la absorción a lo largo del tiempo podrían afectar la biocompatibilidad.
Sin embargo, también hay situaciones en las que la FDA no ha encontrado experiencia clínica para
proporcionar información relevante sobre biocompatibilidad. Por ejemplo, proporcionar
información clínica de que un material de implante en particular tiene una larga historia de uso
normalmente no sería suficiente para respaldar la biocompatibilidad de un implante hecho del
mismo material porque la fabricación y el procesamiento podrían afectar el resultado final.
20La FDA considera la información de biocompatibilidad, junto con otra información no clínica y preclínica, en la revisión de las aplicaciones
IDE del Estudio de factibilidad temprana (EFS) y a través de la revisión de los dispositivos a los que se les otorgó la designación de Avance y
determina, a través de nuestro análisis de riesgo-beneficio, qué puntos finales de biocompatibilidad son necesarios para evaluación previa
al inicio de los estudios clínicos, así como qué evaluaciones pueden realizarse adecuadamente en paralelo con la recopilación de datos
clínicos. Para más información, ver "Exenciones de dispositivos de investigación (IDE) para estudios clínicos de dispositivos médicos de
factibilidad temprana, incluidos ciertos primeros estudios en humanos (FIH): orientación para la industria y el personal de la Administración
de Alimentos y Medicamentos " disponible enhttps://www.fda.gov/regulatoryinformation/search-fda-guidance-documents/investigational-
device-exemptions-ides-early-feasibility-medicaldevice-clinical-studies-incluyendo y "Programa de dispositivos innovadores: orientación
para el personal de la industria y la Administración de Alimentos y Medicamentos " disponible enhttps://www.fda.gov/regulatory-
information/search-fda-guidancedocuments/breakthrough-devices-program .
14
química presentada al cuerpo. Además, dicha información suele ser demasiado amplia
y general para ser útil.
3.experiencia de estudio de animales : Datos de unen vivoestudio de animales del dispositivo médico
en su forma terminada final se puede utilizar en lugar de algunas pruebas de biocompatibilidad.
Las pruebas realizadas en un modelo animal relevante se pueden utilizar si el estudio se diseñó
para incluir evaluaciones de puntos finales de biocompatibilidad. Estos estudios deben evaluar la
respuesta biológica al artículo de prueba implantado en un sitio de implantación clínicamente
relevante. Por ejemplo, evaluaciones separadas de biocompatibilidad para implantación,en vivola
trombogenicidad y la toxicidad aguda, subcrónica y crónica pueden no ser necesarias si estos
criterios de valoración se incluyeron en elen vivoSe consideraron y aplicaron el diseño del estudio
en animales con un punto final de estudio apropiado, y los principios y recomendaciones
científicos en el método de prueba ISO 10993 apropiado.
Si los datos de estudios en animales (p. ej., histología, necropsia) identifican respuestas
biológicas adversas, es posible que se justifiquen algunas pruebas de biocompatibilidad
adicionales. Por ejemplo, las válvulas cardíacas de tejido fijadas con glutaraldehído pueden
mostrar efectos tóxicos en estudios con animales, así como algunos ensayos estándar de
biocompatibilidad, como citotoxicidad y genotoxicidad. Estos hallazgos generalmente generarían
la necesidad de estudios adicionales, como caracterización química y estudios de citotoxicidad y
genotoxicidad de rango de dosis de toxinas químicas sospechosas liberadas del dispositivo para
confirmar la causa de los hallazgos adversos y determinar si se necesitan mitigaciones
adicionales.
La experiencia con animales también puede informar la evaluación de biocompatibilidad de los dispositivos de
próxima generación. Por ejemplo, los datos de estudios en animales de la literatura sobre las barreras de
adhesión absorbibles hechas de un determinado material podrían brindar información relacionada con el
período de tiempo de absorción y los posibles efectos adversos de un dispositivo nuevo o modificado.
Sin embargo, también hay situaciones en las que la FDA no ha encontrado datos de animales para
proporcionar información relevante sobre biocompatibilidad. Por ejemplo, los datos de la literatura que
indican que un material de implante en particular es biocompatible pueden no ser suficientes para
respaldar la biocompatibilidad de un dispositivo fabricado con el mismo material porque la fabricación y
el procesamiento probablemente afectarán la química final del dispositivo presentado al cuerpo. De
manera similar, los estudios en animales diseñados para evaluar los factores humanos y los estudios
realizados en cadáveres de animales normalmente no incluirían la evaluación de la respuesta biológica y,
por lo tanto, pueden no ser útiles para respaldar una evaluación de biocompatibilidad.
15
4.Estándares de dispositivos médicos: Los estándares específicos para un tipo de

dispositivo o material en particular pueden ser útiles para informar una evaluación
de riesgos; sin embargo, la medida en que se podría utilizar el estándar puede
depender de la especificidad del estándar y/o del material específico. Idealmente,
un estándar tendría suficiente especificidad para proporcionar información útil
sobre los riesgos materiales. Por ejemplo, los estándares que describen las
propiedades mecánicas y químicas de un tipo de dispositivo con criterios de
aprobación/rechazo pueden ser particularmente informativos para la revisión de la
FDA debido a la especificidad de dicho estándar. Los estándares que abordan la
composición del material a granel también pueden ser informativos como punto de
partida para incorporar la caracterización del material en una evaluación de riesgos.
Por ejemplo,ver Sección IV.A ). Dados los efectos que la fabricación y el
procesamiento pueden tener en un polímero incorporado en el dispositivo médico
terminado final, el uso de estándares de materiales puede no ser suficiente para
identificar los riesgos de biocompatibilidad para los dispositivos fabricados con
polímeros.
5.Dispositivos previamente revisados por la FDA : La experiencia con materiales de dispositivos médicos
previamente revisados por la FDA (p. ej., en dispositivos de generaciones anteriores, dispositivos
aprobados por la PMA, dispositivos predicados) también es relevante para su consideración como parte
de una evaluación de riesgos. Dicha información puede ser más informativa cuando un patrocinador
puede aprovechar su propia experiencia, en lugar de la de otro fabricante o proveedor, ya que la
fabricación y el procesamiento del material del dispositivo pueden ser desconocidos. Los patrocinadores
deben ser específicos en su evaluación de riesgos con respecto a cómo se utilizan los dispositivos
previamente revisados por la FDA para identificar los riesgos potenciales y/o mitigar los riesgos
identificados. Los patrocinadores deben ser lo más específicos posible al hacer referencia a dispositivos
previamente revisados por la FDA, incluidos los números de presentación o los números de archivo
maestro, y las referencias a informes de pruebas o datos específicos en una presentación (si
corresponde). Los patrocinadores también deben proporcionar una comparación específica de los
materiales del dispositivo en cuestión con los materiales del dispositivo previamente revisados por la
FDA. Puede ser útil utilizar los ejemplos de documentación proporcionados enAnexo F para proporcionar
tal comparación.
D. Presentación e Interpretación
La FDA recomienda que los patrocinadores proporcionen su evaluación de riesgos al comienzo de la
sección de biocompatibilidad en una presentación a CDRH o CBER. Con base en las consideraciones
descritas anteriormente, el patrocinador debe resumir claramente sus conclusiones con respecto a su
evaluación de riesgos y explicar la relación entre los riesgos de biocompatibilidad identificados y la
información disponible para mitigar los riesgos identificados, e identificar cualquier brecha de
conocimiento que quede. Luego, el patrocinador debe identificar cualquier prueba de biocompatibilidad
u otras evaluaciones que se hayan realizado para mitigar los riesgos restantes.
dieciséis
El patrocinador también debe explicar cualquier toxicidad y efectos adversos identificados

en sus pruebas de biocompatibilidad u otras evaluaciones. Como parte de la evaluación de
riesgos, el patrocinador debe discutir cualquier otra información disponible (como los
resultados deen vivo estudios en animales) que podrían proporcionar un contexto adicional
para la interpretación. Por ejemplo, si un dispositivo hecho de polipropileno muestra una
citotoxicidad de grado 2 con células L929, lo que podría ser aceptable según ISO 10993-5
"Evaluación biológica de dispositivos médicos - Parte 5: Pruebas de citotoxicidad in vitro", el
patrocinador debe proporcionar información adicional con respecto a la fuente potencial de
la toxicidad, ya que generalmente no se espera que el polipropileno provoque una
respuesta de citotoxicidad de este nivel. Por el contrario, se puede esperar que los
electrodos en contacto con la piel con adhesivos que contienen detergentes tengan una
citotoxicidad superior al grado 2 con células L929, lo que podría ser aceptable si el
patrocinador puede confirmar que no hay otros componentes químicos que causen la
respuesta citotóxica adversa. En general,
Durante la evaluación de biocompatibilidad, si se realizan pruebas de caracterización química según

ISO 10993-18 "Evaluación biológica de dispositivos médicos - Parte 18: Caracterización química de
materiales" o ISO/TS 10993-19 "Evaluación biológica de dispositivos médicos - Parte 19: Físico-
caracterización química, morfológica y topográfica de los materiales”, es importante entender que
estos estándares incluyen solo información general sobre múltiples técnicas analíticas y ningún
criterio de aceptación. Por lo tanto, para respaldar una declaración de conformidad, como parte de la
información complementaria utilizada para respaldar el uso de estos estándares, recomendamos que
se presente una justificación de los métodos y protocolos seleccionados con sus resultados para que
la FDA pueda evaluar si la información obtenida respaldará la biocompatibilidad de su dispositivo.
Anexo C proporciona un ejemplo de tabla de resumen de evaluación de riesgos de biocompatibilidad, que la

FDA generalmente ha encontrado útil desde una perspectiva de revisión. Los patrocinadores pueden
encontrar que utilizar este enfoque y formato es útil al desarrollar su propia evaluación de riesgos de
biocompatibilidad. La FDA revisará la evaluación de riesgos como parte de la evaluación general de
biocompatibilidad y determinará si los riesgos, las mitigaciones y las pruebas de biocompatibilidad u otra
información son adecuadas para respaldar la biocompatibilidad del dispositivo médico. Es posible que los
patrocinadores deseen analizar su plan para realizar una evaluación de riesgos adecuada con la FDA al
comienzo del proceso de desarrollo de su dispositivo. La FDA recomienda que los patrocinadores utilicen el
proceso Q-Submission para facilitar estas discusiones.21Si bien la FDA generalmente no puede revisar una
evaluación de riesgos detallada bajo la
21Consulte el documento de orientación de la FDA “Solicitudes de comentarios y reuniones para presentaciones de dispositivos médicos: el programa
Q-Submission: orientación para el personal de la industria y la Administración de Alimentos y Medicamentos " disponible en
17
Q-Envío, a menudo es útil discutir el enfoque planificado para dicha evaluación de riesgos. Los
envíos previos pueden ser particularmente útiles para obtener comentarios sobre una
evaluación de riesgos en los siguientes y otros casos:
• Al desarrollar unin vitrobatería de pruebas de hemocompatibilidad para determinar si la

información de validación que se está desarrollando podría ser apropiada para una
indicación clínica en particular;
• Al determinar si se pueden necesitar evaluaciones de biocompatibilidad adicionales si se han

producido hallazgos cuestionables o no concluyentes en cualquier evaluación de
biocompatibilidad realizada anteriormente, o en el caso de quemateriales novedosos son
usados;22
• Al diseñaren vivooex-vivoestudios destinados a abordar los puntos finales de

biocompatibilidad;
• Al diseñar protocolos de análisis químico que utilizan factores de aceleración (p. ej., calor) para
simular la exposición del paciente a materiales de dispositivos médicos a lo largo del tiempo;
• Al determinar cómo preparar dispositivos absorbibles para pruebas de biocompatibilidad (p. ej., artículos
de prueba sin polimerizar, prepolimerizados, parcialmente degradados o totalmente degradados).
IV. ISO 10993 - Parte 1 y la matriz modificada por la FDA

Esta guía considera que la evaluación de la biocompatibilidad es una evaluación del dispositivo médico en su forma
terminada final, incluida la esterilización, si corresponde. Sin embargo, los patrocinadores deben comprender la
biocompatibilidad de cada componente del dispositivo y cualquier interacción entre los componentes que pueda
ocurrir. Esto es particularmente importante cuando la combinación de los componentes del dispositivo podría
enmascarar o complicar la interpretación de una evaluación de biocompatibilidad. Por ejemplo, si un stent de metal
tiene un revestimiento de polímero que puede separarse con el tiempo, es posible que los resultados de una
evaluación final de biocompatibilidad del dispositivo no reflejen completamente el rendimiento clínico a largo plazo
del dispositivo, y la evaluación de biocompatibilidad del stent con y sin el puede ser necesario un recubrimiento. Del
mismo modo, para unen el lugarsellante polimerizante y absorbible, donde los materiales presentes cambiarán con
el tiempo, pueden ser necesarias evaluaciones separadas del sellante prepolimerizado, polimerizado y degradante.
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/requests-feedback-and-
meetingsmedical-device-submissions-q-submission-program .
22Los materiales novedosos no se utilizan comúnmente para fabricar dispositivos médicos. Los materiales novedosos se mencionan a lo largo de
este documento para proporcionar transparencia con respecto al pensamiento y las recomendaciones actuales de la FDA con respecto a la
evaluación de biocompatibilidad de los dispositivos fabricados con estos materiales. Sin embargo, reconocemos que estas recomendaciones no se
aplicarán a la mayoría de los envíos de dispositivos.
18
A. Evaluación de Riesgos Locales y Sistémicos

La evaluación biológica de los dispositivos médicos se realiza para determinar
la aceptabilidad de cualquier posible respuesta biológica adversa que resulte
del contacto de los materiales componentes del dispositivo con el cuerpo. Los
materiales del dispositivo no deben, ya sea directamente (p. ej., a través de
propiedades físicas o productos químicos adheridos a la superficie) oa través
de la liberación de sus componentes materiales: (i) producir efectos locales o
sistémicos adversos; (ii) ser cancerígeno; o (iii) producir efectos reproductivos
y/o de desarrollo adversos, a menos que se pueda determinar que los
beneficios del uso de ese material superan los riesgos asociados con una
respuesta biológica adversa. Por lo tanto,
Al seleccionar los criterios de valoración apropiados para la evaluación biológica de un dispositivo

médico, se deben considerar las características químicas de los materiales del dispositivo y la
naturaleza, el grado, la frecuencia y la duración de la exposición al cuerpo (es decir, el uso previsto),
como se describe en Anexo A . En general, los puntos finales de biocompatibilidad a considerar
incluyen:in vitrocitotoxicidad; toxicidad aguda, subcrónica y crónica; irritación; sensibilización;
hemocompatibilidad; implantación; genotoxicidad; carcinogenicidad; y efectos sobre la reproducción,
incluidos los efectos sobre el desarrollo. Sin embargo, dependiendo de las propiedades físicas del
dispositivo (p. ej., topografía de la superficie, geometría del dispositivo),23el uso previsto del
dispositivo, la población objetivo y/o la naturaleza del contacto con el cuerpo, no todos los criterios de
valoración de biocompatibilidad requerirán pruebas. Por el contrario, los puntos finales de
biocompatibilidad identificados en Anexo A puede no ser suficiente para demostrar la seguridad de
ciertos dispositivos (p. ej., dispositivos que incluyen componentes submicrónicos o nanotecnológicos;
consulteSección VD ). Además, los criterios de valoración de la biocompatibilidad, como la
neurotoxicidad y la inmunotoxicidad, deben tenerse en cuenta para los dispositivos en los que las
evaluaciones de toxicidad local o de órganos diana relevantes para la ubicación del implante o los
problemas de toxicidad de interés no se evaluarían en un estudio de biocompatibilidad tradicional.
Por ejemplo, un dispositivo neurológico que tenga contacto directo con el parénquima cerebral y el
líquido cefalorraquídeo (LCR) puede necesitar una prueba de implante animal para evaluar sus efectos
patológicos y fisiológicos (p. ej., efectos sobre el parénquima cerebral, efectos neuroconductuales y/o
déficits neurológicos y efectos sobre los mecanismos funcionales del plexo coroideo y las vellosidades
aracnoideas para secretar y absorber LCR). La aplicación clínica específica y los materiales utilizados
en la fabricación del nuevo dispositivo guiarán la selección de las evaluaciones de biocompatibilidad
apropiadas.
23Por ejemplo, se puede seleccionar un material para proporcionar cierta rigidez requerida para que el dispositivo funcione
correctamente (es decir, la característica del dispositivo), pero también puede tener otras características del material que podrían
afectar la respuesta biológica al dispositivo (por ejemplo, superficie hidrofílica o hidrofóbica). ).
19
Algunos dispositivos están hechos de materiales que han sido bien caracterizados tanto química como físicamente
en la literatura publicada y/o tienen una larga historia de uso seguro en dispositivos médicos comercializados
legalmente en los EE. UU. Puede que no sea necesario realizar pruebas para todos o una parte de los puntos
finales de biocompatibilidad sugeridos en la matriz de la FDA de esta guía. Por ejemplo, si el patrocinador puede
documentar el uso de un material en particular (p. ej., acero inoxidable 316L) en un dispositivo predicado
comercializado legalmente o un dispositivo comercializado legalmente con exposición tisular comparable, y puede
explicar por qué la fabricación no es se espera que afecte negativamente a la biocompatibilidad, es posible que no
sea necesario realizar pruebas adicionales para abordar algunos o todos los puntos finales de biocompatibilidad
recomendados para su consideración en Anexo A . Los patrocinadores también pueden aprovechar la información
de las aplicaciones de marketing existentes para respaldar la justificación de que se ha establecido la
biocompatibilidad del dispositivo.24Referirse aSección III , Gestión de riesgos para evaluaciones de
biocompatibilidad, para obtener información adicional sobre cómo usar información previa en lugar de nuevas
pruebas. También, refiérase aAnexo F , Ejemplos de documentación de componentes y dispositivos, para obtener
información adicional sobre comparaciones con un dispositivo comercializado legalmente.
B. Uso de la FDA de ISO 10993-1

La Organización Internacional de Normalización (ISO), en un esfuerzo por armonizar las pruebas de
biocompatibilidad, desarrolló un estándar para la evaluación biológica de dispositivos médicos (ISO
10993). El alcance de esta norma de varias partes es evaluar los efectos de los materiales de los
dispositivos médicos en el cuerpo. La primera parte de este estándar, "Evaluación biológica de dispositivos
médicos - Parte 1: Evaluación y prueba dentro de un proceso de gestión de riesgos", proporciona un
marco en el que planificar la evaluación biológica de dispositivos médicos y, si es necesario, una guía para
seleccionar pruebas para evaluar la respuesta biológica a los dispositivos médicos. La mayoría de las otras
partes de la serie de normas ISO 10993 analizan los métodos apropiados para realizar pruebas biológicas
que pueden identificarse al seguir la Parte 1 de la norma.
Con la revisión de 2009 de la norma ISO 10993-1, el enfoque del documento cambió de cómo
determinar qué pruebas de biocompatibilidad realizar, a un enfoque que considera la información
existente antes de determinar si se necesitan pruebas de biocompatibilidad. Con el avance del
conocimiento científico sobre los mecanismos básicos de las respuestas de los tejidos, la FDA está de
acuerdo con el enfoque de revisión de ISO 10993-1:2009 en minimizar el "número y la exposición de
los animales de prueba al dar preferencia a las pruebas de componentes químicos yin vitromodelos,
en situaciones donde estos métodos arrojan información igualmente relevante a la obtenida deen
vivomodelos.”25Para las presentaciones de la FDA,
A los efectos de una evaluación de biocompatibilidad, podría ser adecuado aprovechar la información de otras aplicaciones
24
de marketing para respaldar los 510(k), PMA, De Novos, HDE y el inicio de IDE.
25ISO 10993-1:2009 "Evaluación biológica de dispositivos médicos - Parte 1 Evaluación y prueba dentro de un proceso de
gestión de riesgos".
20
información de biocompatibilidad para el dispositivo en su forma terminada final, ya sea desarrollada

a través del proceso de gestión de riesgos o de pruebas de biocompatibilidad (usando ambosin vitro y
en vivomodelos) y/o debe proporcionarse una caracterización química adecuada junto con
información de biocompatibilidad complementaria que aborde adecuadamente los riesgos de
biocompatibilidad del dispositivo.
ISO 10993-1 utiliza un enfoque para la evaluación de la biocompatibilidad que es muy similar a la
Guía Tripartita de Biocompatibilidad original (G87-1),26incluyendo los mismos siete principios
generales.
1. La selección de los materiales que se utilizarán en la fabricación del dispositivo y su evaluación de

biocompatibilidad deben tener en cuenta inicialmente la probabilidad de contacto directo o
indirecto con los tejidos y cualquier información disponible sobre los materiales de fabricación,
por ejemplo, la formulación química de cada componente. material, incluidos los adhesivos, las
impurezas conocidas y sospechosas y los componentes asociados con el procesamiento.
A los efectos de la presentación a la FDA, en situaciones en las que los detalles relacionados con los
materiales de fabricación pueden ser información patentada en poder del proveedor del material,
un archivo maestro para los componentes del material puede ayudar a determinar la formulación
de algunos componentes del dispositivo final (ver Anexo B ). Sin embargo, esta información por sí
sola puede no ser suficiente para establecer la biocompatibilidad del dispositivo. Actualmente no
existe un estándar establecido para el contenido o la integridad de un archivo maestro de
dispositivo. Debido a que la información en un archivo maestro puede ser específica del material y
puede no abordar la fabricación del dispositivo, la información contenida en los archivos maestros
puede ser insuficiente para abordar todas las preguntas de caracterización o biocompatibilidad
relacionadas con el dispositivo médico en su forma final final.
2. Los materiales de fabricación, el dispositivo en su forma terminada final y los posibles

productos químicos lixiviables o productos de degradación deben considerarse por su
relevancia para la evaluación de biocompatibilidad general del dispositivo.
3. Los criterios de valoración relevantes para la evaluación de la biocompatibilidad deben tener en cuenta la
naturaleza, el grado, la frecuencia, la duración y las condiciones de exposición del dispositivo.
26En 1986, la FDA, Health and Welfare Canada y Health and Social Services UK emitieron la Guía tripartita de biocompatibilidad para
dispositivos médicos. Posteriormente, la FDA emitió el Memorando del programa general G87-1 “Guía tripartita de
biocompatibilidad” (24 de abril de 1987). Esta Guía fue utilizada por los revisores de la FDA, así como por los fabricantes de
dispositivos médicos hasta 1995, para seleccionar las pruebas apropiadas para evaluar las respuestas biológicas adversas a los
dispositivos médicos. La FDA luego emitió el Memorándum del Libro Azul G95-1 “Uso de la norma internacional ISO-10993,
“'Evaluación biológica de dispositivos médicos Parte 1: Evaluación y prueba'” (1 de mayo de 1995). La versión final de esta guía
reemplaza tanto a G87-1 como a G95-1.
21
materiales al cuerpo. Este principio puede conducir a la categorización de dispositivos

que facilitaría la selección de puntos finales apropiados para su inclusión en la evaluación
general de biocompatibilidad.
4. Cualquierain vitrooen vivolos experimentos o pruebas de seguridad biológica deben realizarse

de acuerdo con las normas reconocidas de Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL)27
incluyendo, pero no limitado a, la asignación de personal capacitado competente en la
realización de pruebas de biocompatibilidad.
A los efectos de la presentación a la FDA, si la información sobre este tipo de estudios de

laboratorio no clínicos28se proporciona, también se debe proporcionar una declaración de que
todos esos estudios se han realizado de conformidad con los requisitos aplicables en la regulación
de Buenas Prácticas de Laboratorio en 21 CFR 58. Si alguno de estos estudios no se realizó de
conformidad con dicha regulación (p. ej., para respaldar los datos históricos incluidos con una
presentación regulatoria), se debe proporcionar una declaración que detalle cómo el estudio
cumple con cada parte de las regulaciones GLP, con una explicación de cómo, sin una auditoría
independiente, la Agencia puede estar segura de que todos los datos informados en los resultados
representan todos los datos obtenidos (p. ej., los resultados se informan sin sesgo y los datos no se
seleccionan para su inclusión).
5. Cuando se proporcionen datos de prueba, los datos experimentales completos, completos en la

medida en que se pueda llegar a una conclusión independiente, deben presentarse a la
autoridad de revisión.
A los efectos de la presentación a la FDA, si las pruebas se realizan de acuerdo con un estándar
reconocido que no requiere el informe de datos, no se requiere la presentación de los datos de la
prueba.
6. Cualquier cambio en la composición química, el proceso de fabricación, la configuración física (p.

ej., tamaño, geometría, propiedades de la superficie) o el uso previsto del dispositivo debe
evaluarse con respecto a posibles cambios en la biocompatibilidad y la necesidad de pruebas de
biocompatibilidad adicionales.
7. La evaluación de biocompatibilidad realizada de acuerdo con esta guía debe

considerarse junto con la información obtenida de otras pruebas no clínicas, estudios
clínicos y experiencias posteriores a la comercialización para una evaluación de
seguridad que incorpore toda la información relevante disponible.
27La FDA no reconoce la norma ISO/IEC 17025 "Requisitos generales para la competencia de los laboratorios de prueba y
calibración".
28Ver definición deestudio de laboratorio no clínicoen 21 CFR 58.3(d).
22
C. La matriz modificada por la FDA

Al igual que ISO 10993-1:2009, esta guía también utiliza un formato tabular (matriz) para delinear las
recomendaciones para la evaluación de efectos biológicos en función de los diversos factores discutidos
anteriormente para que la información de biocompatibilidad se envíe en apoyo de una IDE o una solicitud de
comercialización.
A diferencia de G95-1, la matriz en esta guía consta de una sola tabla.Anexo A , Puntos finales de evaluación
para consideración, incluye puntos finales de biocompatibilidad para consideración recomendados por ISO
10993-1:2009, y puntos finales adicionales recomendados por la FDA para su consideración como se
identificó previamente en G95-1. Algunos de los criterios de valoración de esta tabla (toxicidad crónica,
carcinogenicidad, toxicidad reproductiva/para el desarrollo y degradación) no se incluyen como columnas
separadas en el Anexo A de la norma ISO 10993-1:2009, pero se incluyeron en revisiones anteriores de la
norma ISO 10993-1, como así como G95-1. Además, hemos agregado una columna para la pirogenicidad
mediada por materiales, que se incluye como un subconjunto de toxicidad sistémica aguda en la norma ISO
10993-1:2009.Anexo D es un diagrama de flujo de evaluación de biocompatibilidad que explica cuándo
pueden ser necesarias evaluaciones de biocompatibilidad adicionales y se revisó ligeramente de la versión
anterior en G95-1. Se pueden solicitar evaluaciones adicionales más allá de las recomendadas en ISO
10993-1 para caracterizar completamente el perfil de biocompatibilidad, si se utilizan materiales o procesos
de fabricación novedosos (es decir, materiales o procesos que no se han utilizado previamente en un
dispositivo médico comercializado legalmente en EE. UU. con la mismo tipo y duración del contacto).
Si el dispositivo tiene múltiples tipos de exposición, debe incluir información para abordar cada categoría
de exposición identificada para el dispositivo,29aunque las pruebas pueden no ser necesarias para cada
categoría de exposición, en su evaluación general de biocompatibilidad. Por ejemplo, un marcapasos
puede incluir tanto un generador de pulsos que se implanta subcutáneamente como cables que se
implantan dentro de la vasculatura cardiovascular. Por lo tanto, hemos considerado que estos dispositivos
se clasifican como dispositivos de contacto con tejido y de contacto con sangre para la evaluación de la
biocompatibilidad.
En general, la FDA está de acuerdo con el marco establecido en la norma ISO 10993-1 para la identificación
de la naturaleza y duración del contacto (p. ej., efectos acumulativos con el uso repetido).30
Sin embargo, la FDA ha realizado varias modificaciones a las evaluaciones identificadas
en ese estándar por las razones descritas enSección IV.D yAnexo A .
29Alentamos a los patrocinadores a que se comuniquen con el Centro y la división de revisión correspondientes si tienen alguna pregunta sobre las
evaluaciones adecuadas para un tipo de dispositivo en particular.
30Ver ISO 10993-1:2009, Cláusula 5.2 “Categorización por naturaleza del contacto corporal” y Cláusula 5.3 “Categorización por
duración del contacto”.
23
D. Evaluación de puntos finales
Como se describe enAnexos A yC , los patrocinadores deben evaluar cada punto final de biocompatibilidad y si es
necesario realizar pruebas adicionales. Todos los efectos biológicos incluidos en la matriz pueden no ser
relevantes para todos los dispositivos. Por lo tanto, la matriz modificada es solo un marco para la selección de
puntos finales para su consideración y no una lista de verificación de las pruebas de biocompatibilidad requeridas.
Se debe incluir una justificación científica para respaldar el uso de información recopilada previamente en lugar de
pruebas de biocompatibilidad adicionales con la presentación para cada punto final identificado enAnexo A . Es
posible que la información sobre formulación y procesamiento de productos químicos no siempre sea necesaria
para todos los envíos de dispositivos médicos; sin embargo, esta información puede ayudar al patrocinador a
respaldar las justificaciones para renunciar a las pruebas para cualquier criterio de valoración recomendado.
ISO 10993-1:2009, Cláusula 4.1 establece que “La evaluación puede incluir tanto un estudio de la experiencia
clínica y preclínica relevante como pruebas reales. Tal evaluación podría dar como resultado la conclusión de que
no se necesitan pruebas si el material tiene un historial de uso seguro demostrable en una función específica y
una forma física que es equivalente a la del dispositivo bajo diseño”.31Para concluir que no se necesitan pruebas
de biocompatibilidad adicionales, el patrocinador debe proporcionar evidencia de que para cada material, el tipo
y la duración del contacto con el tejido, la forma física, la formulación, el procesamiento, las interacciones de los
componentes y las condiciones de almacenamiento son las mismas que para el dispositivo de comparación ( s), o
se demuestra que el dispositivo de comparación es el "peor de los casos" en comparación con el dispositivo
propuesto. En los casos en que existan diferencias, dichas diferencias deben explicarse y justificarse en cuanto a
cómo se aplican los datos anteriores para respaldar una evaluación de biocompatibilidad del dispositivo médico
en su forma final final.En vivodatos de animales y/o datos clínicos pueden ser de utilidad limitada (como se
discutió previamente enSección III ) si no se incluyen criterios de valoración de biocompatibilidad específicos
como parte de los datos recopilados para estos estudios.
V. Consideraciones generales sobre las pruebas de biocompatibilidad

La preparación del artículo de prueba es una variable crítica en la realización de las pruebas de biocompatibilidad.
Por lo tanto, es importante comprender cómo se comparan los artículos de prueba con el dispositivo médico en su
forma terminada final (p. ej., estéril, si corresponde). El lenguaje de documentación del artículo de prueba de
ejemplo incluido enAnexo F se puede usar para detallar cómo las diferencias pueden o no afectar la
biocompatibilidad del dispositivo médico en su forma final final.
31Ver ISO 10993-1:2009, Sección 4 “Principios generales que se aplican a la evaluación biológica de dispositivos médicos”,
Cláusula 4.1.
24
A. Uso de dispositivo médico en forma terminada final o

artículo de prueba representativo
Cuando sea necesario realizar una prueba de biocompatibilidad, la Agencia recomienda probar los
dispositivos médicos en las condiciones en que se utilizarán, siempre que sea posible. Esto podría incluir
dispositivos empaquetados finales o esterilizados por un usuario final, si corresponde. Si el dispositivo
médico en su forma terminada final no se puede usar para pruebas de biocompatibilidad, se puede
considerar un artículo de prueba (por ejemplo, cupones o "componentes representativos"). El artículo de
prueba representativo debe someterse a los mismos procesos de fabricación y esterilización, tener las
mismas propiedades químicas, físicas y de superficie, y tener la misma proporción de materiales
componentes que el dispositivo médico en su forma final final. En situaciones en las que existan diferencias
entre el dispositivo médico en su forma terminada final y el artículo de prueba, se debe proporcionar
información adicional que describa cómo estas diferencias podrían afectar los resultados del estudio. Por
ejemplo, cuando se prueba un componente de un dispositivo individual, se puede observar una respuesta
tisular de bajo nivel, pero cuando todos los componentes se prueban dentro de un dispositivo médico en su
forma terminada final, se puede producir una respuesta tisular más sólida. Si hay diferencias entre el
dispositivo médico en su forma terminada final y el artículo de prueba representativo, la información
adicional puede ayudar a determinar la idoneidad del artículo de prueba seleccionado. Por ejemplo, las
técnicas de extracción y caracterización de superficies pueden ser apropiadas para demostrar que las
superficies son equivalentes en geometría y propiedades superficiales, y que los productos químicos que se
filtran del artículo de prueba muestran la misma cinética. identidad química y cantidad relativa como las
que eluyen del dispositivo médico en su forma terminada final. Por ejemplo, para implantes permanentes o
absorbibles, la FDA puede solicitar datos de estudios de extracción exhaustivos (según ISO 10993-12) e
información de caracterización de superficies para respaldar el uso de los artículos de prueba
representativos. Ver también Anexo F .
B. Prueba deEn el lugarMateriales Polimerizantes y/o

Absorbibles
Para dispositivos hechos deen el lugarmateriales polimerizantes y/o absorbibles, recomendamos que la
preparación del artículo de prueba sea representativa del dispositivo en su forma terminada final. Además,
recomendamos que se evalúe la biocompatibilidad del dispositivo médico en su forma terminada final, así
como en varios momentos durante el transcurso de la polimerización y/o degradación para garantizar que
se evalúen los productos de degradación inicial, intermedia y final. Si se necesita una evaluación de
biocompatibilidad de los materiales durante la degradación, la preparación de artículos de prueba
utilizandoin vitrose pueden considerar métodos de degradación con la justificación técnica apropiada.
Artículos de prueba degradadosin vitropuede usarse para pruebas biológicas y/o análisis químicos para
mostrar que el material se descompone en productos de degradación intermedios o finales que se sabe
que no son tóxicos en los niveles presentes. Sin embargo, dependiendo de los materiales de fabricación y
las pruebas de degradación
25
condiciones, las pruebas de degradación acelerada pueden no dar como resultado los mismos productos de
degradación intermedios o finales y, por lo tanto, pueden no ser aceptables.
Paraen vivoPruebas para dispositivos hechos deen el lugarmateriales polimerizantes o absorbibles, los
puntos de tiempo de evaluación dependerían de la cinética de polimerización y degradación.
Recomendamos que las evaluaciones estén dirigidas a demostrar cómo los materiales del dispositivo se
degradan con el tiempo y continúen hasta que el material absorbible y/o sus productos de degradación
ya no estén presentes en el tejido (p. ej., microscópicamente), si es posible. Alternativamente, puede ser
aceptable brindar una justificación para finalizar el estudio antes, si la justificación incluye una estimación
del porcentaje (%) de material absorbible que permanece en el tejido y la confirmación de que se logra
una respuesta tisular biológica de estado estacionario.
Parain vitropruebas de biocompatibilidad realizadas con extractos de unen el lugardispositivo de polimerización o

absorbible, las pruebas analíticas químicas del extracto pueden ser útiles para determinar si el extracto es
representativo de los lixiviables durante los procesos de polimerización o degradación, y si se necesitan múltiples
pruebas de biocompatibilidad con diferentes extractos para representar las diferentes etapas de los procesos de
polimerización o degradación . Si los artículos de prueba se prepolimerizan antes de la extracción, los
constituyentes sin reaccionar que pueden estar disponibles durante la polimerización fisiológica pueden o no estar
disponibles para la extracción de un artículo de prueba prepolimerizado. Para los sistemas que pueden no ser
polimerizables en los medios de extracción tradicionales, pueden ser necesarios enfoques alternativos.
C. Respuesta biológica resultante de una falla mecánica del

dispositivo
Aunque el alcance de la norma ISO 10993-1:2009 excluye específicamente los peligros biológicos que
surgen de cualquier falla mecánica, la FDA cree que es importante tener en cuenta este riesgo potencial al
realizar evaluaciones de biocompatibilidad. Para algunos dispositivos, es posible que una falla mecánica
altere la respuesta biológica al dispositivo. Por ejemplo, si se liberan partículas de revestimiento o residuos
de desgaste de un dispositivo, esas partículas podrían dar lugar a una respuesta biológica debido a sus
propiedades materiales, como las propiedades geométricas y/o fisicoquímicas.32Además, la deslaminación
del recubrimiento o la liberación o falla de los componentes podría exponer el sistema biológico a la
lixiviación de diferentes productos químicos, oa un mayor nivel de productos químicos de un material de
sustrato. Otra consideración es si la topografía de la superficie podría cambiar con la carga mecánica de tal
manera que cambie la respuesta biológica. Recomendamos que su selección de artículos de prueba para
cualquier
32de la FDA “Orientación para la industria y el personal de la FDA: preparación y revisión de solicitudes de exención de dispositivos
de investigación (IDE) para discos artificiales totales " disponible enhttps://www.fda.gov/regulatory-information/search-fdaguidance-
documents/preparation-and-review-investigational-device-exemption-applications-ides-total-artificialdiscs solicita que se evalúen las
partículas de desgaste, que resultan de la carga dinámica del dispositivo durante el uso, “para evaluar las respuestas locales y
sistémicas (p. ej., biocompatibilidad, respuesta neurológica, respuesta tisular y toxicidad) a los residuos de desgaste”.
26
Las pruebas de biocompatibilidad incorporan estas consideraciones. Si su evaluación de biocompatibilidad no

incluye pruebas para evaluar posibles peligros biológicos debido a fallas mecánicas, su justificación de por qué no
se necesitan tales pruebas puede incluir los resultados de otras pruebas no clínicas, como pruebas de banco oen
vivoestudios de animales Por ejemplo, el tratamiento inadecuado de la superficie de los dispositivos de nitinol
podría dar como resultado capas de pasivación no optimizadas que pueden verse comprometidas aún más por la
carga mecánica, como durante la colocación del dispositivo. Esto podría resultar en la liberación de níquel, una
toxina renal conocida, sensibilizador, genotoxina y posible co-carcinógeno, a niveles que podrían ser tóxicos. Si el
procesamiento incluye un método de pasivación adecuado y las pruebas de corrosión confirman que existe una
capa de pasivación adecuada, el riesgo de toxicidad por níquel se minimiza y es posible que no sea necesario
realizar pruebas para evaluar los puntos finales biológicos y/o la lixiviación del níquel.
D. Componentes submicrónicos o nanotecnológicos

Ahora es generalmente aceptado33,34que puede haber propiedades únicas asociadas con componentes
submicrométricos (< 1 micrón) o nanotecnológicos comoagregación , aglomeración inmunogenicidad o
toxicidad. Los dispositivos médicos con componentes submicrónicos pueden requerir técnicas especializadas si
se necesita caracterización y pruebas de biocompatibilidad.35Pueden aplicarse limitaciones cuando se utilizan
condiciones de prueba ISO 10993-12 basadas en lixiviados químicos para el análisis de evaluaciones de
biocompatibilidad de componentes submicrónicos. El patrocinador debe consultar la bibliografía y las normas
pertinentes durante el desarrollo de protocolos de prueba para evaluaciones de biocompatibilidad de
componentes nanotecnológicos o submicrónicos específicos del dispositivo, y ponerse en contacto con el Centro
respectivo y la división de revisión antes de iniciar cualquier prueba.
Para la evaluación de biocompatibilidad de dispositivos con componentes submicrónicos, debe

considerar lo siguiente:
• Caracterización cuidadosa del artículo de prueba.
• Selección de condiciones de extracción (p. ej., tipo de solvente) que eviten probar artefactos.
• Garantía de que el artículo de prueba utilizado es representativo del dispositivo que se pretende
utilizar clínicamente.
Para la selección de la prueba, los siguientes elementos también son importantes:
Kunzmann, A., et al., "Toxicología de nanomateriales de ingeniería: Enfoque en biocompatibilidad, biodistribución y

33
biodegradación". Biochim Biophys Acta, 2011, 1810(3): 361-373.

34Rivera,GP, et al., “Correlación fisicoquímica con las propiedades toxicológicas de las nanopartículas: el presente y
el futuro”. ACS Nano, 2010, 4(10): 5527-5531.
35Por ejemplo, ASTM F1903 “Práctica estándar para pruebas de respuestas biológicas a partículasin vitro”, o ASTM
F1904 “Práctica estándar para probar las respuestas biológicas a las partículasen vivo.”
27
• Consideración de las pruebas de biocompatibilidad estándar en el contexto de la literatura

contemporánea sobre la validez de las pruebas individuales para la evaluación de dispositivos con
componentes submicrónicos.
• Garantía de que los componentes submicrónicos no interferirán con la realización de una prueba
elegida.
• Consideración de cualquier problema de toxicidad adicional que pueda ser relevante para las
partículas submicrónicas, como la absorción, distribución y acumulación en los órganos, el
metabolismo potencial y la eliminación, ya que existen mayores preocupaciones asociadas con
las partículas submicrónicas que no se pueden desintoxicar o eliminar fácilmente de el cuerpo.
E. Preparación del artículo de prueba para la prueba de extracción
Para las pruebas de biocompatibilidad realizadas con extractos del artículo de prueba,36le recomendamos
que:
• Determine la cantidad apropiada de artículo de prueba como se describe en ISO 10993-12 u otra
norma reconocida por la FDA (p. ej., ASTM F619 "Práctica estándar para la extracción de plásticos
médicos"), utilizando el área de superficie para extraer proporciones de volumen.
Las proporciones de masa a volumen de extracción solo se deben usar si no se
puede calcular el área de superficie, o si el uso de la masa dará como resultado
un artículo de prueba con una relación de área de superficie a volumen de
extracción mayor que la recomendada por la norma ISO 10993-12. Si existe la
necesidad de una relación de extracción alternativa, se debe proporcionar la
justificación adecuada. Por ejemplo, para dispositivos o componentes de vía de
fluido (donde los fluidos entran en contacto con los canales en el dispositivo o
componente, y luego el fluido ingresa al cuerpo), la vía de fluido puede llenarse
hasta su máxima capacidad. Si no se puede lograr el área de superficie
recomendada por ISO 10993-12 para extraer el volumen, el área de superficie de
contacto del fluido y el volumen de extracción deben anotarse en el informe de
la prueba. Este enfoque se puede utilizar tanto para extracciones estáticas como
dinámicas. Para algunos sistemas de prueba,
• Utilice disolventes tanto polares como no polares, como los descritos en la norma ISO 10993-12.
En algunos casos, se pueden utilizar otros disolventes, según convenga. por ejemplo, un
36Para las pruebas de biocompatibilidad, los extractos podrían incluir residuos lixiviables en la superficie de los artículos de prueba o extraíbles que
migran de la mayor parte de los artículos de prueba.
28
El solvente de polaridad mixta (p. ej., medio de cultivo celular con 5-10% de suero para pruebas de
citotoxicidad) es apropiado para extraer químicos tanto hidrofílicos como lipofílicos. Además,
cuando los dispositivos no tengan contacto directo con el cuerpo, sino contacto indirecto a través
de una solución polar (p. ej., evaluación del material del canal interno de un catéter cardiovascular
donde el canal interno solo se usa para la infusión de solución salina), una justificación para la
exención de la prueba con una solución no polar debe proporcionarse. Para algunas pruebas,
como la pirogenicidad mediada por materiales, en las que el extracto se inyecta por vía
intravascular, es suficiente un extracto polar.
• Use condiciones de extracción que sean adecuadas para la prueba de extraíbles y lixiviables del
dispositivo dado su uso previsto. Los métodos tradicionales de extracción de biocompatibilidad, como los
de la norma ISO 10993-12:2012 (p. ej., 37°C durante 72 horas; 50 °C durante 72 horas; 70 °C durante 24
horas; o 121 °C durante 1 hora) son aceptables para muchas pruebas de biocompatibilidad. Para
dispositivos de contacto prolongado y los categorizados como implantes permanentes, extracción a los
37°C puede no ser suficiente para obtener un extracto que represente las sustancias químicas extraídas
durante el uso del dispositivo. Sin embargo, en algunos casos, las temperaturas superiores a 37°C dan
como resultado productos químicos que pueden no ocurrir en el uso clínico y pueden dar lugar a
respuestas biológicas adversas que no son representativas del dispositivo médico en su forma terminada
final. Por ejemplo, para dispositivos que contienen materiales termolábiles o sensibles al calor (p. ej.,
fármacos, biomoléculas, componentes derivados de tejidos), que pueden tener el potencial de sufrir
deformación o configuración del material/cambio estructural a alta temperatura, la extracción a 37 °C por
Se recomienda la norma ISO 10993-12, pero es posible que también se necesite información adicional
sobre cómo cambiará la química del dispositivo con el tiempo. En todos los casos, se debe proporcionar
una justificación de las condiciones de extracción seleccionadas.
• Describa la condición del extracto de prueba (p. ej., color, presencia de cualquier partícula) y
describa cualquier cambio en el solvente de extracción (antes y después de la extracción) y
explique la fuente de estos cambios (p. ej., degradación del artículo de prueba).
• Utilice los extractos sin procesamiento adicional (p. ej., sin filtración, centrifugación u otros
métodos para eliminar partículas; sin ajuste de pH), a menos que se justifique lo contrario.
• Si los extractos de artículos de prueba no se usan de inmediato, le recomendamos que los use dentro del
marco de tiempo descrito en ISO 10993-12 o un método equivalente. Recomendamos que describa los
detalles de las condiciones de almacenamiento para el extracto de prueba y explique por qué el
almacenamiento no afectará los resultados de su prueba (es decir, como se establece en ISO
10993-12:2012, “se debe verificar la estabilidad y homogeneidad del extracto bajo condiciones de
almacenamiento). ”).
29
F. Inclusión de múltiples componentes o materiales en un solo artículo

de prueba
Para los dispositivos que incluyen componentes con diferentes longitudes de contacto (p. ej., clasificados como
limitados, prolongados o permanentes), recomendamos que cualquier prueba de biocompatibilidad basada en
extractos se realice por separado.37Si los componentes se combinan en un solo artículo de prueba, esto diluirá la
cantidad de materiales componentes que se presentan al sistema de prueba y es posible que no identifique con
precisión los agentes potencialmente tóxicos que se habrían encontrado si los componentes se probaran por
separado. Por ejemplo, recomendamos probar los implantes por separado de los sistemas de entrega u otros
componentes del kit.
En el caso de dispositivos o componentes de dispositivos que contengan múltiples materiales con diferentes
áreas de superficie o diferente exposición al cuerpo, si uno o más materiales son nuevos (es decir, no se usaron
antes en dispositivos con el mismo tipo y duración de contacto), también puede ser necesario probar los nuevos
componentes del material por separado también, para comprender mejor la toxicidad potencial de este
componente. Por ejemplo, para un sistema de entrega basado en un catéter que contiene un nuevo material de
globo, pueden ser necesarias pruebas del sistema de entrega separadas del globo para garantizar una
evaluación adecuada de cada uno de los materiales.
VI. Consideraciones específicas de la prueba

Si su evaluación de riesgos indica que las pruebas están justificadas, le recomendamos que tenga en cuenta los siguientes
aspectos al realizar cualquiera de las pruebas que se identifican a continuación. Si bien hay otros puntos finales de
biocompatibilidad identificados enAnexo A , solo ciertas pruebas se discuten a continuación. Los problemas específicos de
la prueba discutidos en esta sección se han incluido porque a menudo son áreas donde las deficiencias se identifican con
frecuencia en las presentaciones previas a la comercialización.
A. Citotoxicidad
Si no se aborda lo contrario durante el proceso de evaluación de riesgos, para las pruebas en las que el artículo
de prueba se extrae en medios de crecimiento, recomendamos que las extracciones se realicen a los 37 °C
durante 24 a 72 horas usando un vehículo que permita la extracción de componentes tanto polares como no
polares del artículo de prueba, como medios de cultivo de células de mamíferos (p. ej., MEM) suplementados
con 5-10 % de suero.
Para materiales novedosos (es decir, materiales que no se han utilizado previamente en un dispositivo médico
comercializado legalmente en los EE. UU. con el mismo tipo y duración de contacto), recomendamos que se
consideren tanto el contacto directo como los métodos de elución. Para algunos dispositivos, un contacto directo
37En muchos casos, es aceptable combinar componentes con un uso limitado (< 24 horas), con una justificación
adecuada. Sin embargo, se recomiendan evaluaciones separadas de dispositivos con contacto prolongado (24 horas
a 30 días) o permanente (> 30 días).
30
Es posible que se necesite un estudio según ISO 10993-5 para reflejar mejor el uso clínico. Dependiendo de la naturaleza y
la función del material (p. ej., recubrimientos o modificaciones de la topografía de la superficie), puede ser necesario un
estudio de contacto directo no estándar, en el que las células se cultivan en una superficie del material, si no hay datos de
implantación disponibles.
Para los materiales que son inherentemente citotóxicos, puede ser necesario realizar pruebas adicionales
utilizando varias diluciones de la solución de prueba para determinar el nivel en el que ya no se produce
citotoxicidad. Esta información se puede evaluar con respecto a la dosis clínica, así como otros factores
atenuantes, como la duración del contacto y la necesidad clínica (p. ej., beneficios clínicos frente a riesgos). Para
algunos dispositivos, como grabadores de ácido dental, dispositivos que contienen un agente citostático/
citotóxico conocido o resinas poliméricas sin curar, es posible que se necesiten pruebas de citotoxicidad
comparativas adicionales utilizando un dispositivo médico comercializado legalmente en EE. UU. para demostrar
que el nuevo dispositivo no es más citotóxico que el dispositivo comparativo con el mismo tipo y duración de
contacto.
B. Sensibilización
Hay dos tipos de pruebas de sensibilización que generalmente se envían en apoyo de IDE y aplicaciones de
marketing: la prueba de maximización del conejillo de indias y el ensayo de ganglio linfático local. Además, el
método Buehler se puede usar solo para dispositivos tópicos (es decir, aquellos que están en contacto con la
piel), según la norma ISO 10993-10.
Prueba de maximización del conejillo de indias (GPMT)
Para esta prueba, se deben utilizar animales adultos jóvenes sanos, machos y/o hembras. Si se utilizan hembras,
recomendamos que los informes de las pruebas confirmen que los animales son nulíparas y no están
embarazadas, ya que el embarazo puede reducir la capacidad de una hembra para detectar una respuesta de
sensibilización.
Los ensayos con controles positivos que utilicen la misma fuente y raza de animales deben realizarse con
regularidad (al menos una vez cada seis meses o, si es más largo, al mismo tiempo que los ensayos de
prueba) para garantizar la reproducibilidad y la sensibilidad del procedimiento de prueba. Recomendamos
que los informes de prueba incluyan datos de control positivo de pruebas concurrentes o de pruebas de
control positivo dentro de los tres meses (antes o después) de la prueba del dispositivo usando los mismos
métodos y fuente y raza de animal.38También recomendamos que sus pruebas de control positivo incluyan
un mínimo de cinco animales para demostrar una reproducibilidad.
38ISO 10993-10:2010 "Evaluación biológica de dispositivos médicos - Parte 10: Pruebas de irritación y sensibilización de la piel" establece que
para las pruebas de sensibilización "no es necesario incluir un control positivo en cada ensayo, pero se puede realizar a intervalos regulares
que no excederá de seis meses.” La norma establece además que "Usar un control positivo solo una vez cada seis meses puede tener
consecuencias para los resultados obtenidos en el período de seis meses anterior cuando este control positivo muestra un resultado
negativo". Históricamente, la FDA no ha exigido que los patrocinadores esperen hasta seis meses para que los datos de control positivo
subsiguientes respalden las presentaciones a la FDA. En cambio, la FDA históricamente ha aceptado estudios con datos de control positivo
realizados dentro de los tres meses posteriores a la prueba del dispositivo.
31
y una respuesta apropiadamente positiva en el sistema de prueba. Si falla un control positivo periódico,
todos los datos de GPMT generados después de la última respuesta positiva de GPMT válida deben
considerarse no válidos porque no hay garantía de que el sistema de prueba funcione correctamente. Por
lo tanto, no sería suficiente repetir la prueba de control positivo para justificar una prueba de control
positivo fallida. Si el análisis de la causa raíz confirma la pérdida de sensibilidad del rebaño de animales al
control positivo, se recomienda repetir la prueba del dispositivo con un rebaño de animales nuevo para
cualquier dato de GPMT recopilado entre el control positivo periódico exitoso y el fallido.
Si no se incluye un estudio de irritación primaria en el protocolo de sensibilización, los hallazgos adversos

al final del estudio pueden deberse a irritación o sensibilización, y es posible que se necesiten estudios de
irritación adicionales para determinar la causalidad.
Ensayo de ganglio linfático local (LLNA)
La FDA tiene la intención de evaluar el uso de pruebas LLNA para dispositivos médicos caso por caso para
extractos/residuos de dispositivos médicos compuestos por mezclas químicas. Las pruebas LLNA pueden
ser apropiadas en las siguientes circunstancias:
• El LLNA se puede utilizar para probar compuestos metálicos (con la excepción del níquel y los
metales que contienen níquel) a menos que existan propiedades fisicoquímicas únicas
asociadas con estos materiales (p. ej., nanomateriales) que puedan interferir con la capacidad
del LLNA para detectar materiales sensibilizantes.
• El LLNA se puede utilizar para probar materiales de dispositivos en soluciones acuosas, a menos
que existan propiedades fisicoquímicas únicas asociadas con estos materiales (p. ej.,
nanomateriales) que puedan interferir con la capacidad del LLNA para detectar sustancias
químicas sensibilizantes. Al probar los materiales del dispositivo en soluciones acuosas, es
fundamental utilizar un vehículo adecuado para mantener el extracto de prueba en contacto con
la piel (p. ej., Pluronic L92 al 1 %).39para que se pueda lograr una exposición adecuada, como lo
demuestran los resultados del control positivo.
LLNA no debe utilizarse en las siguientes circunstancias:
• Para dispositivos fabricados con materiales novedosos (es decir, que no se hayan utilizado previamente en un
dispositivo médico comercializado legalmente en los EE. UU.), o "cuando se prueban sustancias que no penetran
en la piel pero que se utilizan en dispositivos que entran en contacto con tejidos profundos o superficies
rotas" [ según ASTM F2148-18, Sección 1.2], recomendamos el uso del
prueba GPMT. En el caso de materiales nuevos, se desconoce si los productos químicos podrán
39Boverhof, DR, et al., "Validación entre laboratorios del tensioactivo pluronic L92 al 1% como un vehículo acuoso adecuado para probar
formulaciones de pesticidas utilizando el ensayo de ganglio linfático local murino". Toxicol Sci, 2008, 105(1): 79-85.
32
penetrar en la piel en una prueba de LLNA, por lo que se recomienda la GPMT (que
incluye inyección intradérmica en la inducción).
Si se realiza la prueba LLNA, la FDA recomienda que se utilice un método estandarizado totalmente
validado. Actualmente, el único método validado reconocido por la FDA es una prueba de LLNA radiactiva
realizada de acuerdo con la norma ASTM F2148 "Práctica estándar para la evaluación de la
hipersensibilidad de contacto retardada mediante el ensayo de ganglio linfático local murino (LLNA)".
Los siguientes métodos de prueba se pueden utilizar como alternativas. Si se utiliza un método
LLNA no radiactivo, como el LLNA: 2-Bromodesoxiuridina-ensayo inmunoabsorbente ligado a
enzimas (BrdU-ELISA) o el LLNA: prueba de trifosfato de adenosina (DA) de Daicel, le
recomendamos que también considere lo siguiente:
• Para la prueba LLNA: BrdU-ELISA, la precisión y la confiabilidad respaldan el uso del método de prueba
para identificar los materiales del dispositivo como posibles sensibilizantes y no sensibilizantes de la piel
utilizando un índice de estimulación (SI) ≥ 1,6 como criterio de decisión para identificar sustancias como
posibles sensibilizadores. Para respuestas positivas limítrofes entre un
SI de 1,6 y 1,9, existe la posibilidad de resultados falsos positivos que podrían limitar la
utilidad de este tipo de prueba LLNA.
• Para la prueba LLNA: DA, la precisión y la confiabilidad respaldan el uso del método de prueba para
identificar los materiales del dispositivo como posibles sensibilizantes y no sensibilizantes de la piel
utilizando un índice de estimulación (SI) ≥ 1,8 como criterio de decisión para identificar sustancias
como posibles sensibilizadores. Para respuestas positivas limítrofes entre un SI de 1,8 y 2,5, existe
la posibilidad de resultados falsos positivos que podrían limitar la utilidad de este tipo de prueba
LLNA. Además, el LLNA: DA no es adecuado para probar materiales de dispositivos que afecten los
niveles de ATP (p. ej., sustancias químicas que funcionan como inhibidores de ATP) o que afecten la
medición precisa del ATP intracelular (p. ej., presencia de enzimas que degradan ATP, presencia de
enzimas extracelulares). ATP en el ganglio linfático).
C. Hemocompatibilidad
Para los dispositivos que tienen contacto directo con sangre circulante (independientemente de la duración del contacto),
le recomendamos que considere pruebas de hemólisis, activación del complemento y trombogenicidad, si no se abordan
de otra manera durante el proceso de evaluación de riesgos. Para los dispositivos que tienen contacto indirecto con la
sangre circulante (independientemente de la duración del contacto), le recomendamos que considere solo la prueba de
hemólisis, como activación del complemento yen vivoLas pruebas de trombogenicidad generalmente no son necesarias
para los dispositivos de contacto indirecto con la sangre. Sin embargo, para materiales novedosos no utilizados
anteriormente en dispositivos comercializados legalmente en los EE. UU. con aplicaciones cardíacas o vasculares, o para
dispositivos destinados a liberar
33
una sustancia química en la sangre circulante, algunosin vitroTambién puede ser necesaria la evaluación de la
trombogenicidad (p. ej., el efecto de los extraíbles y lixiviables sobre las plaquetas y el sistema de coagulación)
para los dispositivos en contacto indirecto con la sangre.
Cuando una evaluación de riesgos haya determinado que las pruebas de hemocompatibilidad no son necesarias,
le recomendamos que proporcione un resumen de la evaluación que respalde la renuncia a estas pruebas
específicas. Por ejemplo, para respaldar la exención de las pruebas de trombogenicidad, los materiales utilizados
en la formulación y el procesamiento, así como la geometría del dispositivo (p. ej., forma, dimensiones, rugosidad
de la superficie, defectos de la superficie), deben compararse con un dispositivo comercializado legalmente en EE.
UU. con duración similar del contacto con la sangre y un historial aceptable de uso (verAnexo F ).
hemólisis
Para las pruebas de hemólisis de dispositivos que tienen contacto directo con la sangre circulante,
recomendamos que se realicen métodos directos e indirectos (de extracción) para la hemólisis mediada por
materiales/superficies según la norma ASTM F756 "Práctica estándar para la evaluación de las propiedades
hemolíticas de los materiales" o un método equivalente. método. Para las pruebas de hemólisis de
dispositivos que tienen contacto indirecto con sangre circulante, recomendamos que solo se realice un
método indirecto (de extracción) según la norma ASTM F756 o un método equivalente. Para dispositivos o
componentes de dispositivos que no tienen contacto directo o indirecto con sangre circulante, esta prueba
generalmente no es necesaria. Por ejemplo, los dispositivos aplicados a la superficie externa de un vaso
sanguíneo pueden no necesitar pruebas de hemólisis, a menos que exista el riesgo de que algunos
componentes accedan a la sangre circulante (p. ej.,
Para algunos dispositivos en los que la alta tensión de cizallamiento debido al flujo sanguíneo puede ser un problema, también
puede ser importante la evaluación dinámica de la hemólisis en condiciones de uso clínico. Consulte los documentos de
orientación relevantes específicos del dispositivo.40
Activación del complemento

La activación del complemento mediada por dispositivos médicos es un proceso complejo y está en función de
las propiedades físicas y químicas del dispositivo. Muchos factores, como el área de superficie del dispositivo, la
arquitectura de la superficie y la composición química (p. ej., grupos funcionales)41puede afectar la activación del
complemento. Si se realizan pruebas de activación del complemento para dispositivos que tienen contacto
directo con sangre, le recomendamos que realice esta prueba con el dispositivo (es decir, un estudio de contacto
directo) en lugar de con un extracto del dispositivo. Parain vitro
40Por ejemplo, el documento de orientación de la FDA “Dispositivos de acceso a la sangre implantados para hemodiálisis: orientación para el
personal de la industria y la Administración de Alimentos y Medicamentos " disponible enhttps://www.fda.gov/regulatory-information/
searchfda-guidance-documents/implanted-blood-access-devices-hemodialysis incluye información sobre recomendaciones de pruebas de
hemólisis mecánica para estos dispositivos.
41Moghimi, SM, et al., "Propiedades del material en la activación del complemento". Adv Drug Deliv Rev, 2011, 63(12): 1000-1007.
34
prueba de activación del complemento, recomendamos la evaluación de la activación del fragmento SC5b-9
utilizando un método de prueba ELISA establecido. Se prefiere el suero funcionalmente intacto parain vitro“prueba
de activación del complemento estático”.42,43Si se utiliza sangre entera o plasma, el tipo de anticoagulante debe
seleccionarse cuidadosamente para asegurarse de que no inhiba ni potencie la activación del complemento
causada por el propio dispositivo de prueba. Si se utiliza sangre total o plasma, se debe proporcionar información
de validación de la prueba para confirmar que la prueba es capaz de detectar diferencias entre los controles de
referencia negativos y positivos. Para la interpretación de datos, los resultados de la prueba se consideran
satisfactorios si no hay una diferencia estadísticamente significativa entre el artículo de prueba y el control
negativo. Sin embargo, si las diferencias entre el artículo de prueba y el control negativo son estadísticamente
significativas, la realización de pruebas de activación del complemento utilizando un dispositivo de comparación
comercializado legalmente en los EE. UU. puede ser útil para la interpretación de los datos. Esto se debe a que no
existen criterios establecidos de aprobación/rechazo para un nivel clínicamente aceptable de activación del
complemento. Por lo tanto, estos datos de comparación se pueden utilizar para evaluar la relevancia biológica de
los resultados obtenidos con el dispositivo de prueba en elin vitromodelo. Métodos equivalentes para probar la
activación del complemento comoen vivomodelos animales,in vitro“métodos estáticos” tales como ASTM F1984
“Práctica estándar para probar la activación del complemento completo en suero por materiales sólidos”, oin vitro
Se pueden utilizar pruebas dinámicas que utilicen condiciones de flujo clínico simuladas si van acompañadas de la
información de validación adecuada, como se describe anteriormente. Como alternativa, puede brindar una
justificación para renunciar a la prueba de activación del complemento, si todos los materiales utilizados en la
formulación y el procesamiento del dispositivo tienen un historial de uso previo en dispositivos en contacto con
sangre con un área de superficie comparable o mayor y una duración de contacto equivalente.
trombogenicidad
De acuerdo con la posición de la Agencia sobre minimizar el uso de animales para las pruebas de
dispositivos, recomendamos que la trombogenicidad se evalúe como parte de un estudio funcional o de
seguridad realizado en un modelo animal relevante, si tal estudio se realiza generalmente para un tipo
de dispositivo en particular. Por ejemplo, la seguridad de los stents cardiovasculares se evalúa
comúnmente en un modelo animal y podría incluir evaluaciones de trombogenicidad del sistema de
colocación y el dispositivo implantado. Los protocolos para los estudios con criterios de valoración de la
trombogenicidad deben incluir métodos apropiados para evaluar la formación de trombos asociados al
dispositivo (p. ej., pruebas fotográficas) y la tromboembolia en órganos posteriores relevantes. Si el
trombo del dispositivo es evidente en el momento de la explantación, o si el dispositivo está diseñado
para usarse aguas arriba de un órgano vital, un análisis histopatológico adicional puede ser útil para
evaluar la presencia local,
Harboe, M., et al., "Avances en el ensayo de la función y activación del complemento". Adv Drug Deliv Rev, 2011,
42
63(12): 976-987.
43Lachmann, PJ, "Preparación de suero para ensayos de complemento funcional". J Immunol Methods, 2010, 352 (1-2): 195-197.
35
Cuando actuaen vivopruebas, hay muchos parámetros que podrían afectar los resultados de la
prueba, incluyendo:
• especies animales;
• posicionamiento del animal durante la operación para simular el posicionamiento clínico;
• régimen de anticoagulación, si procede;
• técnica de implantación para minimizar el trauma del vaso en el sitio del implante;
• relación entre el diámetro del vaso y el dispositivo, donde se deben usar vasos más grandes para
dispositivos de mayor diámetro para mantener una relación de diámetro similar a la que se verá en los
pacientes, y para evitar la interrupción artificial del flujo sanguíneo y el contacto con la pared del vaso;
• posicionamiento y sujeción del dispositivo para garantizar el flujo de sangre alrededor del dispositivo; y
• técnica de explantación para garantizar una interrupción mínima del trombo adherido y para
minimizar la formación de coágulos post-mortem.
Cuando actuaen vivoestudios, la fluoroscopia puede ser útil para asegurar la colocación adecuada del
dispositivo. Si solo se utiliza una parte del dispositivo para la prueba de trombogenicidad, el patrocinador
debe confirmar que el artículo de prueba es representativo de todos los materiales y características
geométricas/superficiales importantes que tendrían contacto directo con la sangre. Además,
recomendamos que para todosen vivoevaluaciones de trombogenicidad, fotografías en color de los
explantes de dispositivos/vasos.
Para algunos dispositivos como los oxigenadores, para los cualesen vivogeneralmente no se realizan
estudios en animales, una serie dein vitrooex-vivolas evaluaciones de daño sanguíneo se pueden utilizar
para respaldar las presentaciones reglamentarias. En particular, una batería dein vitropruebas para incluir la
evaluación de plaquetas (p. ej., adhesión, activación) y el sistema de coagulación [p. ej., complejo de
trombina-antitrombina (TAT), tiempo de tromboplastina parcial (PTT)44] puede utilizarse como sustituto de
en vivopruebas de trombogenicidad. Para la evaluación de los cambios solo en el material, pero no en la
geometría o las características de la superficie del dispositivo, la prueba en un entorno "estático" (p. ej., con
agitación suave de la sangre en ausencia de
44Esta no sería la prueba de PTT activado (aPPT) que se usa clínicamente. Como se indica en la norma ISO 10993-4:2017 “Evaluación biológica
de dispositivos médicos – Parte 4: Selección de pruebas para la interacción con la sangre”, la prueba de PTT activado (aPTT) “rara vez es útil en
la evaluación in vitro de las propiedades trombogénicas de la sangre. -dispositivos/materiales en contacto porque las sustancias activadoras
enmascaran cualquier activación causada por el dispositivo o los materiales que lo componen”.
36
condiciones clínicas de flujo) puede ser suficiente. Sin embargo, para dispositivos nuevos y/o
cambios en la geometría de un dispositivo existente, se recomienda la evaluación de la trombosis
mediada por flujo en condiciones de flujo clínico simuladas. Este diseño de estudio debe incluir la
evaluación de las plaquetas, el sistema de coagulación y la formación de trombos macroscópicos.
Parain vitropruebas, se prefiere el uso de sangre humana. Si la sangre de múltiples donantes no se puede
combinar para usarla en una sola prueba, recomendamos que se use sangre de un donante diferente para
cada prueba repetida para demostrar que los resultados no se ven afectados por la variabilidad de los
donantes. Para las pruebas que requieren grandes volúmenes de sangre, se puede usar sangre animal con
justificación. Las condiciones de flujo (p. ej., agitación suave versus flujo clínicamente relevante) y el tipo y la
concentración de anticoagulantes usados parain vitroprueba, puede depender del sistema de prueba y la
indicación clínica del dispositivo. Recomendamos la validación de las condiciones de la prueba para
confirmar que la prueba puede diferenciar entre respuestas positivas y negativas.
En algunos casos, puede ser necesaria una evaluación de trombogenicidad adicional, por ejemplo, si:
• su dispositivo incluye materiales novedosos que no se han utilizado previamente en dispositivos

comercializados legalmente en los EE. UU. con contacto con la sangre, especialmente si existe la
posibilidad de uso del dispositivo en pacientes no anticoagulados, o
• hay hallazgos de hemocompatibilidad cuestionables o no concluyentes de unen vivo estudio

de seguridad o realizado previamentein vitroestudios de trombogenicidad.
Esta evaluación podría incluir información adicionalin vitrooen vivopruebas, según el tipo de
dispositivo específico, el uso clínico previsto y las inquietudes (si las hubiera) de pruebas anteriores.
En ciertos casos, puede ser necesario un estudio agudo (p. ej., de cuatro a seis horas) en animales sin
anticoagulantes, por ejemplo:
• para dispositivos que no siempre se usan con anticoagulación (p. ej., catéteres cardíacos de
diagnóstico),
• para pacientes en los que no se pueden usar anticoagulantes por razones clínicas (p. ej., para
dispositivos destinados a tratar pacientes con hemofilia), o
• cuando se investigan características de diseño destinadas a reducir el potencial de

trombogenicidad (p. ej., la eficacia de un recubrimiento).
37
Mientras no esté anticoaguladoen vivoLos estudios tienen limitaciones, cuando se realizan

correctamente, pueden proporcionar información útil sobre cómo los mecanismos sinérgicos (p. ej.,
material y geometría del dispositivo, flujo sanguíneo arterial versus venoso) influyen en la trombosis.
Si no está anticoaguladoen vivoSi el estudio da como resultado puntajes elevados de trombos (es decir, el
dispositivo no es tromborresistente), puede ser necesario detectar características relacionadas con el dispositivo,
como defectos en la superficie (por ejemplo, microscopía con un aumento de al menos 40x), que pueden
contribuir a la trombogenicidad. En algunos casos, también puede ser beneficioso un análisis detallado de la
geometría y la superficie de su dispositivo en comparación con un dispositivo comercializado legalmente en los EE.
UU. Según el nivel de trombo observado, los resultados del análisis de la superficie y el riesgo potencial para el
paciente, es posible que le recomiende que repita elen vivoestudio con niveles clínicamente relevantes de
anticoagulante para confirmar que el anticoagulante contrarrestará la respuesta trombogénica observada en el
modelo sin anticoagulante.45En este caso, también puede ser necesario el etiquetado para contraindicar el uso del
dispositivo en pacientes no anticoagulados.
D. Pirogenicidad
Los implantes (por su contacto con el sistema linfático), así como los dispositivos estériles que tengan contacto
directo o indirecto con el sistema cardiovascular, el sistema linfático o el líquido cefalorraquídeo (LCR)
(independientemente de la duración del contacto) y los dispositivos etiquetados como “no pirógenos”. ”, debe
cumplir con las especificaciones de límite de pirógenos.46La información de pirogenicidad se utiliza para ayudar a
proteger a los pacientes del riesgo de una reacción febril. Hay dos fuentes de pirógenos que deben tenerse en
cuenta al abordar la pirogenicidad. Los primeros, los pirógenos mediados por materiales, son sustancias químicas
que pueden filtrarse de un dispositivo médico durante su uso.47Los pirógenos de las endotoxinas bacterianas
también pueden producir una reacción febril similar a la mediada por algunos materiales.
Si se recomienda para su consideración porAnexo A , la prueba de pirogenicidad mediada por el material

no es necesaria si la caracterización química del extracto del dispositivo y la información previa indican
que todos los componentes en contacto con el paciente han sido adecuadamente evaluados para la
pirogenicidad. De lo contrario, le recomendamos que evalúe la pirogenicidad mediada por el material
utilizando métodos tradicionales de extracción de biocompatibilidad (p. ej., 50 °C durante 72 horas, 70 °C
durante 24 horas o 121 °C durante 1 hora según ISO 10993-12:2012), utilizando una prueba de
pirogenicidad como la descrita en la USP 34 <151> Rabbit Pyrogen Test o
45Históricamente, algunos han propuesto el uso de anticoagulantes en perros de cuatro horas.en vivoestudio de trombogenicidad para
respaldar las presentaciones regulatorias. El uso de anticoagulantes en este tipo de estudio puede afectar significativamente la capacidad
del estudio para proporcionar datos informativos sobre el potencial trombogénico de un dispositivo. Por lo tanto, los datos de este tipo de
estudio generalmente solo son útiles con fines comparativos (es decir, para determinar si la anticoagulación clínicamente relevante
contrarrestará los efectos trombogénicos observados en estudios sin anticoagulantes).
46Consulte la FDA "Guía para la industria: pruebas de pirógenos y endotoxinas: preguntas y respuestas ” (junio de 2012) para obtener
información sobre las especificaciones del límite de pirógenos.
47Incluso durante un período de uso relativamente corto, los pirógenos químicos pueden liberarse dentro del cuerpo e iniciar una
reacción febril.
38
un método validado equivalente. Para dispositivos que contienen materiales termolábiles o

sensibles al calor (p. ej., fármacos, biomoléculas, componentes derivados de tejidos), que pueden
tener el potencial de sufrir deformación o configuración del material/cambio estructural a alta
temperatura, extracción a 37 °C según ISO 10993- Se recomienda 12:2012.
Pirógenos bacterianos48se abordan tradicionalmente como parte de la evaluación de la esterilidad. Le recomendamos

que consulte el documento de orientación sobre esterilidad más reciente.49para obtener recomendaciones
relacionadas con las pruebas para determinar los niveles de endotoxinas para dispositivos estériles.50
Si un patrocinador desea etiquetar su dispositivo como "no pirogénico", incluso si no hay especificaciones
de límite de endotoxinas basadas en la naturaleza del contacto corporal, recomendamos que se realicen
pruebas de pirógenos mediadas por material de conejo y endotoxinas bacterianas.
E. Implantación
Para las pruebas de implantación, si hay características de la geometría del dispositivo que pueden
confundir la interpretación de esta prueba, puede ser aceptable usar subcomponentes o cupones del
dispositivo en lugar del dispositivo en su forma terminada final, con la justificación adecuada. Por ejemplo,
puede ser aceptable usar un cupón en lugar de un stent, si se proporciona información para demostrar
que las propiedades de fabricación y de la superficie resultante son comparables.
En lugar de un estudio de implantación de toxicología tradicional en tejidos subcutáneos, musculares o óseos,

como se describe en ISO 10993-6 "Evaluación biológica de dispositivos médicos - Parte 6: Pruebas de efectos
locales después de la implantación", un estudio clínicamente relevante (por ejemplo, cerebro, vascular ) la
evaluación de la implantación puede ser más apropiada para ciertos dispositivos de implante con riesgos de
seguridad relativamente altos. Los estudios de implantación clínicamente relevantes son fundamentales para
determinar las respuestas tisulares sistémicas y locales al implante en un entorno anatómico relevante en
condiciones clínicas simuladas.51En algunos casos, los resultados de toxicidad
48Esta sección de la guía aborda solo los posibles problemas con las reacciones febriles, pero las endotoxinas bacterianas también
pueden provocar inflamación (p. ej., hinchazón, dolor).
49Consulte el documento de orientación de la FDA “Envío y revisión de la información de esterilidad en la notificación previa a la
comercialización (510(k)) Envíos de dispositivos etiquetados como estériles: orientación para el personal de la Administración de Alimentos y
Medicamentos de la industria " disponible enhttps://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/submission-and-
reviewsterility-information-premarket-notification-510k-submissions-devices-labeled . Consulte también la FDA "Guía para la industria:
pruebas de pirógenos y endotoxinas: preguntas y respuestas ”https://www.fda.gov/regulatoryinformation/search-fda-guidance-documents/
pyrogen-and-endotoxins-testing-questions-and-answers para obtener información sobre las pruebas de endotoxina bacteriana.
50Aunque la guía de esterilidad se redactó para abordar la información de esterilidad para las presentaciones 510(k), la información sobre las
pruebas de endotoxinas bacterianas también es relevante para los dispositivos presentados en IDE u otras aplicaciones de marketing.
51Para dispositivos implantables activos, consulte los documentos de orientación específicos del dispositivo relevantes para obtener
información sobre la necesidad de estimulación activa durante los estudios de implantación, como la FDA "Guía para la industria y el
personal de la FDA: guía para la presentación de solicitudes de investigación y mercadeo para cables y adaptadores de marcapasos
39
que se obtendría de un estudio de implantación clínicamente relevante puede evaluarse como parte deen vivo
estudios en animales que se realizan para evaluar la seguridad general del dispositivo (p. ej., el protocolo para
un estudio en animales para evaluar la entrega y el despliegue de un dispositivo también puede incluir la
evaluación de puntos finales de toxicidad relevantes).
Las pruebas clínicamente relevantes de implantación y de implantación muscular o subcutánea pueden ser
informativas para la evaluación de biocompatibilidad general de los componentes materiales del dispositivo y del
dispositivo en su forma terminada final cuando se usa en su ubicación anatómica prevista. Las pruebas de
implantación muscular o subcutánea a menudo no son necesarias cuando se realizan estudios de implantación
clínicamente relevantes. Sin embargo, el estudio de implantación muscular o subcutánea puede ser útil como
prueba de detección para evaluar las toxicidades locales. Por ejemplo, debido a que los implantes musculares
tienden a formar una cápsula fibrosa alrededor del implante, cualquier material eluido con el tiempo del artículo
de prueba puede estar contenido dentro de la cápsula y, por lo tanto, puede dar como resultado una respuesta
exagerada que no se observa en el estudio de implantación específico del sitio. . Además, un estudio de
implantación muscular bien definido suele ser útil para interpretar los datos de estudios de implantación
clínicamente relevantes que pueden incluir otros factores de confusión (p. ej., los tratamientos concomitantes
pueden interferir con la respuesta del tejido). Por lo tanto, los estudios de implantación muscular deben
considerarse como una prueba complementaria incluso cuando se realizan estudios de implantación clínicamente
relevantes, especialmente cuando se utilizan nuevos materiales/químicos en un dispositivo médico o los
resultados de un estudio de implantación clínicamente relevante plantean problemas de toxicidad.
Para las pruebas de implantación de dispositivos con materiales destinados a degradarse, recomendamos que las
pruebas incluyan evaluaciones intermedias para determinar la respuesta del tejido durante la degradación (es
decir, cuando hay degradación mínima o nula, si corresponde; durante la degradación para demostrar un patrón
de degradación progresiva ; y una vez que se ha alcanzado un estado estacionario con respecto a la degradación
del material y la respuesta del tejido). La selección de puntos de tiempo de evaluación intermedia puede basarse
enin vitropruebas de degradación.
F. Genotoxicidad
Se pueden omitir las pruebas de genotoxicidad si la caracterización química de los extractos del dispositivo y las
referencias bibliográficas indican que todos los componentes se han probado adecuadamente para determinar la
genotoxicidad.
Las pruebas de genotoxicidad pueden no ser informativas para los dispositivos que contienen materiales que ya
se sabe que son genotóxicos, porque se supondrá que un resultado positivo se debe a la genotoxina conocida.
Por lo tanto, se puede pasar por alto una segunda genotoxina de otra fuente. Si
Presentaciones 510(k) " disponible enhttps://www.fda.gov/medical-devices/guidance-documents-medical-devices-

andradiation-emitting-products/submission-research-and-marketing-applications-permanent-pacemaker-leads-
andpacemaker-lead-adaptor .
40
Si se realiza una prueba de genotoxicidad, un resultado negativo debe interpretarse como negativo para los
otros componentes del dispositivo o productos de interacción, pero no niega necesariamente el riesgo de la
genotoxina conocida. Puede ser necesaria la caracterización química para demostrar en qué medida se
libera la genotoxina del dispositivo. Para las genotoxinas conocidas, la determinación general de riesgo-
beneficio dependerá de la indicación del dispositivo y la exposición humana.
Las pruebas de genotoxicidad se solicitan cuando el perfil de genotoxicidad no se ha establecido

adecuadamente. Como se describe enAnexo A , CDRH y CBER tradicionalmente solicitan información de
genotoxicidad para algunos dispositivos con contacto prolongado (> 24 horas a 30 días) o contacto
permanente (> 30 días) con sangre, hueso, mucosa u otro tejido, o cualquier material que no haya sido
utilizado previamente en aplicaciones de dispositivos médicos comercializados legalmente en EE. UU.,
independientemente de la duración del uso.
Debido a que ninguna prueba individual puede detectar todas las genotoxinas, recomendamos las siguientes dosin
vitrose llevarán a cabo pruebas, así como una tercera opcionalen vivoprueba:52
• Ensayo de mutación de genes bacterianos. Esta prueba se lleva a cabo con cepas diseñadas de
Salmonella typhimuriumyEscherichia colidiseñado para detectar todos los posibles cambios de
un solo par de bases, así como las mutaciones de cambio de marco [OECD 471 (1997)
"Guidelines for Testing of Chemicals - Bacterial Reverse Mutation Test"].
• Unin vitroEnsayo de genotoxicidad en mamíferos. Se recomienda elegir uno de los

siguientes:
a) el ensayo de mutación del gen del linfoma de ratón [OECD 476 (1997) “Guidelines for the
Testing of Chemicals – In Vitro Mammalian Cell Gene Mutation Test”], que es el preferido
porque detecta el conjunto más amplio de mecanismos genotóxicos asociados con la
actividad cancerígena;53
b) unin vitroensayo de aberración cromosómica (CA) [OCDE 473 (2014) “Pautas para la prueba
de productos químicos: prueba de aberración cromosómica de mamíferos in vitro”]; o
poderin vitroensayo de micronúcleos [OCDE 487 (2014) “Pautas para la prueba de productos
químicos: prueba de micronúcleos de células de mamífero in vitro”].
52Todas las pautas de la OCDE a las que se hace referencia en esta sección se incorporan por referencia en ISO 10993-3 "Evaluación biológica
de dispositivos médicos - Parte 3: Pruebas de genotoxicidad, carcinogenicidad y toxicidad reproductiva", que está reconocida por la FDA.
53Applegate, ML, et al., "Disección molecular de mutaciones en el locus heterocigoto de timidina quinasa en células de linfoma de ratón".
proc. nacional Academia ciencia Estados Unidos, 1990, 87(1): 51-55.
41
• Unen vivoSe debe considerar el ensayo de citogenética, por ejemplo, para dispositivos que
contengan materiales novedosos. Sin embargo, si las cantidades de materiales en el extracto de
prueba después de la extracción exhaustiva de los dispositivos están por debajo del umbral de
detección de laen vivoensayo, no es necesario realizar la prueba.
Cuando unen vivose necesita un ensayo, se recomienda elegir uno de los

siguientes:
a) un ensayo de micronúcleos de médula ósea (MN) [OECD 474 (2014) “Pautas para la prueba
de productos químicos: prueba de micronúcleos de eritrocitos de mamíferos”]; o
b) un ensayo de aberración cromosómica (CA) de médula ósea [OCDE 475 (1997)

“Pautas para la prueba de productos químicos: prueba de aberración
cromosómica de médula ósea de mamíferos”]; o
c) un ensayo de MN en sangre periférica (OCDE 474).
Dado que los diferentes ensayos de genotoxicidad detectan diferentes tipos de genotoxicidad, un resultado
positivo en cualquier ensayo se considera un resultado positivo. En caso de resultado equívoco en cualquiera de
las in vitroensayos, se debe repetir el mismo ensayo. En caso de un resultado positivo, recomendamos una mayor
investigación para identificar la fuente de la genotoxina. Recomendamos que esta información se utilice para
ayudar a evaluar el beneficio-riesgo general del dispositivo mediante una evaluación de riesgo toxicológico con
respecto a la carcinogenicidad, como se describe enSección VI.G , abajo. Unen vivoNo se recomienda el ensayo de
genotoxicidad como seguimiento para descartar un resultado positivo en unin vitroensayo porque la cantidad de
productos químicos en el extracto de un dispositivo puede estar por debajo del límite de detección delen vivo
ensayo.
Todos los ensayos deben realizarse únicamente con extractos sin diluir, a menos que se demuestre que la
citotoxicidad interfiere con el rendimiento de la prueba. Para elin vitroensayos basados en células de
mamíferos, recomendamos que la citotoxicidad se evalúe utilizando un método cuantitativo (es decir, no
estimaciones de confluencia).
Para los productos combinados que incluyen un fármaco, si los datos de genotoxicidad no están
disponibles en la literatura, el fármaco debe probarse por separado en un estudio de dosis-
respuesta (no como un extracto). Además, el producto combinado final debe evaluarse mediante
métodos de extracción estándar. Si el dispositivo se prueba sin el fármaco, se debe proporcionar
información de caracterización química adicional para confirmar que la fabricación final del
dispositivo con el fármaco no introduce nuevos restos químicos que puedan ser genotoxinas
potenciales. Para los productos combinados que incluyen un biológico, la necesidad de una
evaluación de genotoxicidad se revisará caso por caso.
42
G. Carcinogenicidad
Como se describe enAnexo A , la FDA recomienda que se evalúe el potencial de carcinogenicidad de los dispositivos
con contacto permanente (es decir, más de 30 días de exposición). Esto incluye dispositivos en contacto con
superficies rotas o comprometidas (es decir, cicatrización de heridas), así como dispositivos implantados y de
comunicación externa. Si se utilizan materiales novedosos (es decir, no utilizados previamente en un dispositivo
comercializado legalmente en los EE. UU.) para fabricar dispositivos en contacto con superficies rotas o
comprometidas, dispositivos de comunicación externa o dispositivos de implante, también recomendamos una
revisión de la literatura sobre carcinogenicidad. En ausencia de información de carcinogenicidad derivada
experimentalmente, es posible que se necesite un modelo de relación estructura-actividad (SAR) para estos
materiales, independientemente de la duración del contacto, para comprender mejor el potencial de
carcinogenicidad de estos materiales.54
Porque hay carcinógenos que no son genotoxinas55y la carcinogénesis es multifactorial, la evaluación
de la carcinogenicidad no debe basarse únicamente en la información de genotoxicidad. Por lo tanto,
se deben considerar los siguientes elementos junto con la información de genotoxicidad para evaluar
el riesgo carcinogénico del dispositivo médico en su forma terminada final:
• Incluya las formulaciones químicas completas y los residuos de fabricación de todos los
componentes del dispositivo que puedan entrar en contacto con los tejidos. Para los materiales o
componentes del dispositivo proporcionados por proveedores externos donde la fórmula química
es patentada, los patrocinadores deben solicitar que los proveedores utilicen archivos maestros
para proporcionar información sobre la formulación química a la FDA. Por favor refiérase a Anexo
B para obtener detalles sobre la información de la formulación química que sería útil para una
evaluación de carcinogenicidad.
• Cuantificar la cantidad total de extraíbles y lixiviables utilizando métodos de química analítica con
una sensibilidad adecuada (es decir, ppm o ppb). Los métodos de elución y las técnicas analíticas
deben diseñarse para evaluar la presencia de materiales del dispositivo, cualquier producto de
descomposición, productos de interacción química o agentes de procesamiento (por ejemplo,
adhesivos, agentes de limpieza de moldes, agentes de desmoldeo, productos químicos de
esterilización, etc.). El enfoque TTC se puede utilizar para determinar si
54Consulte ICH M7 “Evaluación y control de impurezas reactivas del ADN (mutagénicas) en productos farmacéuticos para limitar el
riesgo carcinogénico potencial " disponible enhttps://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidancedocuments/m7r1-
assessment-and-control-dna-reactive-mutagenic-impurities-pharmaceuticals-limit-potential para obtener información sobre el uso
de modelos TTC y SAR para abordar problemas de genotoxicidad y carcinogenicidad dentro de un proceso de gestión de riesgos.
55Benigni, R., et al., "Carcinogenicidad no genotóxica de productos químicos: mecanismos de acción y reconocimiento temprano a
través de un nuevo conjunto de alertas estructurales". Chem Rev, 2013, 113(5): 2940-2957.
43
la cuantificación sin identificación química es suficiente para evaluar el riesgo de toxicidad

del dispositivo.56De lo contrario, se necesita la identificación química.
• Evalúe qué cantidad de cada sustancia química estaría presente en el peor de los casos
individuales de exposición del paciente. Para esta evaluación, se supondría que el paciente está
expuesto al 100 % de la sustancia química del dispositivo o al 100 % de los subproductos que
podría generar el dispositivo. Alternativamente, el peor de los casos podría justificarse en base
a la extracción exhaustiva de datos de la caracterización química. Como parte de esta
evaluación, considere la situación en la que un paciente podría recibir varios dispositivos del
tamaño de dispositivo más grande para calcular la exposición estimada del paciente en el peor
de los casos. Una evaluación de la exposición también debe abordar lo siguiente: cualquier
sustancia química de degradación intermedia, la extrapolación de la dosis de ruta a ruta y la
exposición potencial local frente a la sistémica.
• Evaluar el potencial de genotoxicidad y carcinogenicidad de los químicos,

incluyendo:
o una revisión exhaustiva de la literatura con términos de búsqueda identificados,

o evaluación de cualquier evidencia de carcinogenicidad a largo plazoen vivo estudios en
animales (p. ej., inflamación, lesiones preneoplásicas o hallazgos tumorales en estudios
con animales),
o la relevancia de los datos en animales para evaluar los riesgos en humanos, y la evaluación de los
o datos en humanos a partir de estudios epidemiológicos, si están disponibles, o cualquier otro
hallazgo relevante de un estudio clínico a largo plazo, incluida la población susceptible y las etapas de
vida, y el sitio de implante del dispositivo y la propensión del sitio a desarrollarse tumores locales.57,58
• Si son cancerígenos potenciales [p. ej., productos químicos monográficos de la Agencia Internacional para la
Investigación del Cáncer (IARC)]59se identifican en el dispositivo, también se debe proporcionar una
evaluación del riesgo de cáncer con evidencia bibliográfica para demostrar que
56Consulte la directriz ICH M7 “Evaluación y control de impurezas reactivas del ADN (mutagénicas) en productos farmacéuticos
para limitar el riesgo carcinogénico potencial " disponible enhttps://www.fda.gov/regulatoryinformation/search-fda-guidance-
documents/m7r1-assessment-and-control-dna-reactive-mutagenic-impuritiespharmaceuticals-limit-potential para obtener
detalles sobre el nivel de sensibilidad necesario.
57Huff, J., et al., "Productos químicos asociados con la neoplasia específica del sitio en 1394 experimentos de carcinogénesis a largo plazo en
roedores de laboratorio". Perspectiva de salud ambiental, 1991, 93: 247-70.
Gold, LS, et al., "Órganos objetivo en bioensayos crónicos de 533 carcinógenos químicos". Environ Health Perspect,
58
1991, 93: 233–246.

59Referirse aMonografías de la IARC sobre la evaluación de los riesgos cancerígenos para los seres humanos .
44
la cantidad de carcinógeno(s) potencial(es) disponible(s) en un dispositivo no presenta un

riesgo carcinogénico inaceptable.60
Si se justifican las pruebas de carcinogenicidad (p. ej., cuando no hay datos disponibles para proporcionar
una evaluación adecuada o cuando una evaluación indica que existe un riesgo probable), considere el uso
de modelos animales transgénicos (p. ej., RasH2), con confirmación de la estabilidad del estado
transgénico , u otros modelos validados.
Antes de realizar las pruebas de carcinogenicidad, se recomienda al patrocinador discutir las pruebas
propuestas con la FDA para garantizar que el diseño del estudio sea apropiado para evaluar los riesgos
carcinogénicos probables utilizando un tamaño de muestra basado en estadísticas, con documentación del
poder estadístico.
H. Toxicidad para la reproducción y el desarrollo

La FDA recomienda que se evalúe la toxicidad para la reproducción y el desarrollo a fin de evaluar los
efectos potenciales de los dispositivos médicos, los materiales y/o sus extractos sobre la función
reproductiva, el desarrollo embrionario (teratogenicidad) y el desarrollo prenatal y posnatal temprano,
como se describe en la norma ISO 10993-1. Si la evaluación de biocompatibilidad identifica un riesgo de
toxicidad para la reproducción o el desarrollo conocido o potencial, y/o no hay información adecuada sobre
toxicidad para la reproducción y el desarrollo en la literatura para abordar el riesgo, lo más probable es
que sea necesario realizar pruebas y/o mitigaciones en el etiquetado. Algunos ejemplos incluyen:
• nuevos materiales de implante si existe la posibilidad de que los lixiviados químicos entren en contacto con
los órganos reproductivos, independientemente del tipo o la duración del contacto, y
• materiales o componentes del dispositivo en contacto con los órganos reproductivos.
También se deben considerar las pruebas en animales en edad reproductiva, si los materiales del dispositivo
pueden distribuirse sistémicamente (p. ej., dispositivos absorbibles) y no hay literatura disponible sobre toxicidad
para la reproducción y el desarrollo.
I. Evaluaciones de degradación
FDA recomienda queen vivolas evaluaciones de degradación se realicen en un modelo animal apropiado
si el dispositivo está diseñado para ser absorbible. Como se describe en ISO 10993-1, los parámetros que
afectan la tasa de degradación deben describirse y documentarse. Los patrocinadores deben informar la
tasa de degradación en función de los datos fisiológicamente relevantes.
60ISO 10993-17 "Evaluación biológica de dispositivos médicos - Parte 17: Establecimiento de límites permisibles para
sustancias lixiviables".
45
y la respuesta biológica al dispositivo degradante. Si se observa una respuesta biológica adversa,in vitroSe
recomiendan evaluaciones para identificar la fuente de la toxicidad, como los posibles productos químicos
de interés. Pueden ser necesarias algunas pruebas adicionales (p. ej., pruebas de degradación y/o pruebas
de caracterización química) en el dispositivo médico en su forma terminada final. La FDA recomienda que
antes de realizaren vivo pruebas de degradación o caracterización química, el patrocinador analiza las
pruebas propuestas con la FDA para garantizar que el diseño de las pruebas propuestas sea apropiado para
evaluar los riesgos potenciales para el paciente, como los riesgos toxicológicos y la pérdida de propiedades
mecánicas. Protocolos e informes de prueba (verAnexo E para los elementos recomendados para incluir en
un informe de prueba) de la caracterización de los productos de degradación deben proporcionarse en la
presentación.
VIII. Evaluación química

La FDA evalúa la seguridad de los dispositivos médicos según la duración de la exposición y la naturaleza del contacto.
Inherente a la revisión de los dispositivos médicos está la comprensión de la exposición total del cuerpo al dispositivo
médico, incluidas todas las entidades químicas contenidas en el dispositivo. Para los dispositivos en los que las partes en
contacto con el paciente pueden contener sustancias químicas potencialmente tóxicas, la evaluación de la seguridad debe
incluir tanto el riesgo químico (es decir, el nivel de preocupación toxicológica) como el tipo y la duración de la exposición.
La FDA puede solicitar que se proporcione información química adicional en las siguientes situaciones:
• En el caso de dispositivos fabricados con materiales novedosos que nunca antes se hayan
utilizado en un dispositivo médico comercializado legalmente en los EE. se puede realizar una
evaluación completa de la toxicidad de los nuevos materiales. Esta evaluación de toxicidad
puede no estar necesariamente limitada a los puntos finales identificados por ISO 10993-1 para
un tipo y duración de contacto específicos. Para evaluar más completamente los materiales
nuevos, que pueden generar inquietudes toxicológicas únicas, la FDA generalmente solicitará
información toxicológica adicional para complementar la información proporcionada por ISO
10993-1, para comprender más completamente los riesgos toxicológicos de los materiales
nuevos y garantizar la seguridad de dichos materiales. materiales cuando se utilizan en
dispositivos médicos.
• Para presentaciones que propongan el uso de nuevos productos químicos para modificar la formulación del
material o la fabricación del dispositivo (p. ej., tensioactivos, antioxidantes, plastificantes),61toxicología
61De acuerdo con las obligaciones bajo los controles de compra (21 CFR 820.50), si se está considerando un nuevo proveedor de materiales,
se puede usar la caracterización química comparativa con las especificaciones del material o componente entrante para confirmar si hay
tipos o cantidades adicionales de impurezas en el nuevo material o componente que podría afectar la biocompatibilidad de tal manera que
se necesiten pruebas adicionales, o si es suficiente para documentar el cambio en el Registro maestro del dispositivo porque se determinó
que las pruebas no eran necesarias.
46
Puede ser necesaria información [es decir, información sobre pureza e impurezas, datos de la literatura o
pruebas de toxicidad adicionales sobre los productos químicos en cuestión] para abordar los puntos finales
identificados por ISO 10993-1 para el tipo y duración de contacto relevantes.
• Para algunos dispositivos que incluyen productos químicos con toxicidades conocidas (p. ej., fármacos o
productos biológicos utilizados en productos combinados),62Es posible que no sea posible mitigar los
riesgos toxicológicos con las pruebas de biocompatibilidad tradicionales realizadas en el dispositivo médico
en su forma terminada final. Por ejemplo, los puntos finales de genotoxicidad, carcinogenicidad y toxicidad
del desarrollo pueden evaluarse mejor a través de la caracterización química y una revisión de la literatura.
Por lo tanto, en estas situaciones particulares, los datos de la caracterización química y la información
toxicológica de la literatura pueden ser necesarios para respaldar la evaluación de riesgos.
• Para algunos dispositivos fabricados con materiales que cambian con el tiempo (p. ej., productos
combinados oen el lugarmateriales absorbibles o degradables), puede que no sea apropiado utilizar
únicamente la información de biocompatibilidad del dispositivo tal como se fabricó para predecir la
toxicidad del dispositivo durante la vida útil del implante. Por lo tanto, los datos de la caracterización
química y la información toxicológica de la literatura pueden ser necesarios para respaldar la evaluación de
riesgos.
• Para algunos dispositivos en los que se observa un hallazgo inesperado en un estudio de

biocompatibilidad, puede ser necesaria la caracterización química adicional y la información
toxicológica de la literatura para determinar la causa de la toxicidad y si se necesitan mitigaciones
adicionales para reducir el riesgo.
• En el caso de dispositivos que utilicen materiales en los que un fundamento de "largo historial de uso
seguro" no sería suficiente para comprender el efecto de los aditivos de formulación y los métodos y
condiciones de fabricación sobre la biocompatibilidad del dispositivo médico en su forma final final, la
caracterización química adicional y la información toxicológica de la literatura puede ser necesaria para
apoyar la evaluación de riesgos.
Cuando se necesite información química adicional sobre el dispositivo o el componente del dispositivo, se debe
proporcionar la siguiente información descriptiva:
1. La identidad de la sustancia química por nombre común, nombre químico, número de Chemical
Abstract Services (CAS) y nombre comercial.
62La cantidad de información disponible, dentro del envío o por referencia a un archivo maestro de dispositivo o medicamento, solicitud de
nuevo medicamento (NDA) o acuerdo de licencia biológica (BLA), puede afectar la cantidad de información adicional sobre los componentes
químicos que se necesita para evaluar completamente el nivel de preocupación toxicológica.
47
2. Si se conoce,63la composición, fórmula y peso de fórmula, información estructural e información

de fabricación y pureza del producto químico, como una descripción detallada del proceso de
fabricación (incluidas las sustancias utilizadas, las cantidades utilizadas en la síntesis y las
condiciones de reacción), especificaciones para el químico, análisis de múltiples lotes del
químico e identificación de las principales impurezas.
3. La cantidad específica de cada químico en la formulación por porcentaje en peso del componente del
dispositivo aplicable y la cantidad total (p. ej., µg) en el dispositivo. Si esta información no está disponible (p.
ej., de un proveedor de materiales), sería aceptable utilizar un enfoque de estimación del peor de los casos
para la evaluación de riesgos. Por ejemplo, se podría suponer que el 100 % del material (p. ej., gránulos de
resina) utilizado en la formulación del dispositivo final es el químico en cuestión (es decir, cualquier
componente químico del material suministrado).
4. La identidad de cualquier otro dispositivo comercializado en los EE. UU. (por nombre del dispositivo,
fabricante y número de envío) donde la entidad química con contacto directo o indirecto con los tejidos se
haya utilizado anteriormente, si se conoce, e información comparativa sobre la composición y la cantidad
( s) utilizado. Esta información generalmente está disponible solo para componentes fabricados por el
mismo fabricante.
Si no se puede obtener información sobre la identidad y la cantidad de componentes químicos (p. ej., de un
proveedor de materiales), la caracterización química de los extractos del dispositivo generados utilizando polar (p. ej.,
agua, solución salina fisiológica al 0,9 %), semipolar (p. ej., alcohol isopropílico, alcohol, alcohol/agua) y disolventes no
polares (p. ej., hexano) pueden ser suficientes para respaldar la evaluación de biocompatibilidad del dispositivo. La
elección de los disolventes dependerá de los materiales del dispositivo y debe justificarse. Por ejemplo, se debe
utilizar solución salina fisiológica al 0,9% para la extracción polar de dispositivos con componentes metálicos para
optimizar la liberación de iones. Además, las condiciones de extracción (es decir, solvente, temperatura y duración)
no deben comprometer la integridad del dispositivo.
Además, para evaluar la exposición del paciente al dispositivo o componente químico del dispositivo, se debe
proporcionar la siguiente información sobre la exposición:
5. Una evaluación de exposición para cada sustancia química (incluidas las impurezas relacionadas) con las que el paciente
tiene contacto directo o indirecto. Si es posible o probable repetir la dosificación, esto debe tenerse en cuenta en el cálculo
de la exposición del paciente. Esto incluye productos químicos que pueden migrar desde la superficie o la mayor parte del
dispositivo. Si es necesario realizar una prueba para evaluar si los productos químicos migran del dispositivo, esta prueba
se puede realizar utilizando los métodos de prueba de caracterización química descritos anteriormente para la elución.
Para esta prueba, proporcione el informe de la prueba, incluidos los detalles de las condiciones de la prueba, para
confirmar que el producto químico es estable.
63La cantidad de información disponible, dentro de la presentación o por referencia a un dispositivo o archivo maestro de medicamentos, puede
afectar la cantidad de información adicional sobre los constituyentes químicos que se necesita para evaluar completamente el nivel de preocupación
toxicológica.
48
en las condiciones de uso previstas. Como se discutió en la sección de evaluación de riesgos, la

información descriptiva también puede ser suficiente en lugar de cualquier prueba nueva.
Si la información anterior confirma que no hay problemas de toxicidad para el dispositivo o los productos químicos del
componente del dispositivo, ya sea porque el producto químico está físicamente secuestrado en un componente del
dispositivo sin contacto directo o indirecto con el tejido, o según los resultados de las pruebas realizadas como descrito en
el #5 anterior,no se necesita más información.
Si la información anterior sugiere que existe una exposición del paciente al producto químico del dispositivo o
componente del dispositivo, se debe proporcionar la siguiente información toxicológica:
6. Una evaluación de seguridad para cada entidad química usando información de toxicidad de la literatura y
cualquier dato disponible no publicado que el patrocinador pueda haber generado para todos los efectos
tóxicos conocidos. Cuando el perfil toxicológico completo de la entidad química no esté disponible, ya sea
en la literatura, del proveedor y/o de una presentación anterior de un dispositivo médico, una batería
completa de pruebas de toxicidad de la entidad química (es decir, pruebas adicionales a las esbozado en
Anexo A , incluidos, entre otros, la genotoxicidad, la toxicidad para la reproducción y el desarrollo y la
carcinogenicidad) también pueden ser necesarios, a menos que se proporcione una justificación científica
para explicar por qué no se necesitan estas pruebas adicionales. Por ejemplo, si los datos de extraíbles y/o
lixiviables demuestran que la exposición estará por debajo de la ingesta tolerable (TI) derivada para una
sustancia química en particular, o el TTC (si no se puede derivar un TI), entonces no es necesaria una
evaluación toxicológica adicional para la evaluación de algunos criterios de valoración biológicos (p. ej.,
toxicidad sistémica, genotoxicidad, carcinogenicidad).
El nivel de preocupación toxicológica debe basarse en la exposición del paciente a la entidad química y los datos
toxicológicos disponibles. Un enfoque para esta evaluación es considerar la exposición total del paciente al
producto químico del dispositivo o componente del dispositivo en relación con la cantidad en la que se conocen o
probablemente existan toxicidades.
Si la información de toxicidad disponible sugiere que incluso si se liberaran todas las sustancias químicas, no
existiría ningún problema de toxicidad con este nivel de exposición (es decir, la cantidad está muy por debajo
de la cantidad en la que existen problemas de toxicidad),no se necesita más información.
Sin embargo, si existen posibles problemas de toxicidad si se liberan todas las sustancias químicas, se necesitará
más información para determinar la cantidad de sustancias químicas que se liberan, así como el destino de las
sustancias químicas dentro del cuerpo. . En concreto, se debe proporcionar la siguiente información:
7. Datos para demostrar la cantidad de sustancias químicas a las que el paciente puede estar expuesto (p. ej., la
cantidad liberada) durante 30 días (o la exposición en el peor de los casos que podría encontrarse razonablemente
en el uso clínico más un margen de seguridad).
49
8. Si los datos indican que el paciente estará expuesto a la(s) sustancia(s) química(s) (p. ej., a través de la elución),
puede ser necesario evaluar el destino de la(s) sustancia(s) química(s) del dispositivo en un modelo animal
clínicamente relevante para evaluar el momento de la eliminación y realizar análisis farmacocinéticos [p. ej.,
absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME)]. Recomendamos que un patrocinador considere
los documentos de orientación específicos del dispositivo relevantes, si están disponibles, o que se
comunique con la división de revisión para analizar el modelo animal apropiado en estas circunstancias.
VIII. Etiquetado64Dispositivos como “-Gratis”

La FDA señala que para comunicarse con los usuarios sobre posibles compuestos alergénicos o tóxicos, algunos patrocinadores han solicitado incluir declaraciones en
la etiqueta del dispositivo como "sin látex", "sin DEHP", "sin BPA" o "sin pirógenos". .” Es posible que no sea posible con los métodos de prueba actuales garantizar de
manera confiable la ausencia del alérgeno o compuesto tóxico en el dispositivo médico a niveles que podrían producir un evento adverso en personas altamente
sensibles. El uso de dichos términos puede dar a los usuarios una falsa sensación de seguridad al usar un dispositivo médico. Si un patrocinador elige incluir una
declaración en la etiqueta del dispositivo médico que indique que no se utilizó un material específico en la fabricación de su dispositivo médico o contenedor de
dispositivo médico, La FDA recomienda el uso de una declaración como "No fabricado con látex de caucho natural" o "No fabricado con BPA" con base en una
certificación de material para indicar que no se utiliza látex de caucho natural o BPA en el dispositivo o componente del dispositivo. Si esta declaración se hace sin
ninguna salvedad, debe aplicarse a todo el dispositivo y todo su embalaje. Un patrocinador también puede optar por hacer una declaración de que ciertos
componentes del dispositivo médico o del contenedor del dispositivo no están hechos con el material en cuestión. Por ejemplo, "El <tapón del vial> no está fabricado
con látex de caucho natural". Un patrocinador también puede optar por hacer una declaración de que ciertos componentes del dispositivo médico o del contenedor
del dispositivo no están hechos con el material en cuestión. Por ejemplo, "El <tapón del vial> no está fabricado con látex de caucho natural". Un patrocinador también
puede optar por hacer una declaración de que ciertos componentes del dispositivo médico o del contenedor del dispositivo no están hechos con el material en
cuestión. Por ejemplo, "El <tapón del vial> no está fabricado con látex de caucho natural".sesenta y cinco
Si un patrocinador elige incluir una declaración de "libre", en su etiqueta, en el momento de la presentación, la

FDA recomienda que el patrocinador proporcione datos para respaldar que el dispositivo no incluye el material en
un nivel que podría resultar en un evento adverso. (p. ej., reacción alérgica o toxicidad).
64Aunque no se requiere el etiquetado final para la autorización 510(k), el etiquetado final debe cumplir con los requisitos de 21 CFR
Partes 801 y, si corresponde, 809 antes de que un dispositivo médico se introduzca en el comercio interestatal. Además, tenga en
cuenta las implicaciones de 21 CFR 801.109 para el etiquetado final de dispositivos recetados. Véase también la guía titulada “
Alternativa a ciertos requisitos de etiquetado de dispositivos con receta " disponible en https://www.fda.gov/regulatory-information/
search-fda-guidance-documents/alternative-certain-prescription-devicelabeling-requirements . Las recomendaciones de etiquetado
en esta guía son consistentes con los requisitos de 21 CFR Partes 801 y 809.
sesenta y cincoConsulte el documento de orientación de la FDA “Recomendaciones para el etiquetado de productos médicos para informar a los
usuarios que el producto o el envase del producto no está fabricado con látex de caucho natural: orientación para la industria y el personal
de la Administración de Alimentos y Medicamentos ”https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidancedocuments/
recommendations-labeling-medical-products-inform-users-product-or-product-container-not-madenatural .
50
Anexo A: Criterios de valoración de la evaluación para su consideración
El siguiente es un marco para el desarrollo de una evaluación de biocompatibilidad y no es una lista de verificación para la
prueba. Para dispositivos médicos particulares, diferentes criterios de valoración biológicos pueden requerir evaluación,
incluidos criterios de valoración adicionales o menos de los indicados. Si no está claro en qué categoría se encuentra un
dispositivo, recomendamos consultar las guías específicas del dispositivo o ponerse en contacto con el centro y la división de
revisión correspondientes para obtener más información.66Por ejemplo, históricamente la FDA ha considerado los
dispositivos utilizados para drenar líquidos (como los catéteres de Foley) como dispositivos de comunicación externa en
lugar de dispositivos de superficie que contactan con las membranas mucosas.
Tabla A.1: Criterios de valoración de la evaluación de biocompatibilidad
Categorización de dispositivos médicos por Efecto biológico

Contacto
Naturaleza del contacto corporal
Duración
Toxicidad para la reproducción/el desarrollo#

Irritación o reactividad intracutánea
Toxicidad subaguda/subcrónica
Pirogenicidad mediada por materiales
Toxicidad sistémica aguda
hemocompatibilidad
Un limitado
Toxicidad crónica
Degradación@
Carcinogenicidad
Sensibilización
Genotoxicidad
citotoxicidad
Implantación
(< 24 horas)
B - prolongado
Categoría Contacto
(>24 h a 30 d)
C-permanente
(> 30 días)
A X X X
Piel intacta B X X X
C X X X
A X X X
mucosa
Dispositivo de superficie B X X X O O O O
membrana
C X X X O O X X O O
violado o A X X X O O
comprometida B X X X O O O O
superficie C X X X O O X X O O O
Externo camino de sangre, A X X X X O X
comunicado indirecto B X X X X O O X
66La información de categorización de dispositivos se puede obtener de manera informal por correo electrónico o como parte del proceso de
Q-Submission. Consulte el documento de orientación de la FDA “Solicitudes de comentarios y reuniones para presentaciones de dispositivos
médicos: el programa Q-Submission: orientación para el personal de la industria y la Administración de Alimentos y Medicamentos "
disponible en https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/requests-feedback-and-meetingsmedical-device-
submissions-q-submission-program .
51
Categorización de dispositivos médicos por Efecto biológico

Contacto
Naturaleza del contacto corporal
Duración
Toxicidad para la reproducción/el desarrollo#

Irritación o reactividad intracutánea
Toxicidad subaguda/subcrónica
Pirogenicidad mediada por materiales
Toxicidad sistémica aguda
hemocompatibilidad
Un limitado
Toxicidad crónica
Degradación@
Carcinogenicidad
Sensibilización
Genotoxicidad
citotoxicidad
Implantación
(< 24 horas)
B - prolongado
Categoría Contacto
(>24 h a 30 d)
C-permanente
(> 30 días)
dispositivo C X X O X O X X O X O O
A X X X O O
Tejido+/hueso/
B X X X X O X X X
dentina
C X X X X O X X X O O
A X X X X O O X
Circulante
B X X X X O X X X X
sangre
C X X X X O X X X X O O
A X X X O O
Tejido+/hueso B X X X X O X X X
C X X X X O X X X O O
dispositivo de implante
A X X X X O O X X
Sangre B X X X X O X X X X
C X X X X O X X X X O O
X = Criterios de valoración recomendados por ISO 10993-1:2009 para su consideración* O =
Criterios de valoración adicionales recomendados por la FDA para su consideración*
Nota * Todas las X y O deben abordarse en la evaluación de la seguridad biológica, ya sea mediante el uso de datos existentes, pruebas
adicionales específicas del punto final o una justificación de por qué el punto final no requiere una evaluación adicional. Nota+El tejido incluye
fluidos tisulares y espacios subcutáneos Nota Para todos los dispositivos utilizados en circuitos extracorpóreos
Nota#La toxicidad para la reproducción y el desarrollo debe abordarse para materiales nuevos, materiales con una toxicidad conocida
para la reproducción o el desarrollo, dispositivos con poblaciones objetivo relevantes (p. ej., mujeres embarazadas) y/o dispositivos donde
existe la probabilidad de presencia local de materiales del dispositivo en el sistema reproductor. órganos
Nota @ Se debe proporcionar información sobre la degradación de cualquier dispositivo, componente del dispositivo o material que permanezca en
contacto con el tejido que se pretende degradar.
Como se describe en la Tabla A.1 anterior, la FDA ha sugerido que la toxicidad sistémica aguda, la toxicidad
subcrónica y los puntos finales de implantación se consideren para un conjunto más amplio de exposiciones de
dispositivos/tejidos que el descrito en la norma ISO 10993-1:2009. Por ejemplo, para dispositivos en contacto con
membranas mucosas durante más de 24 horas (p. ej., sondas de alimentación neonatales), podrían existir ciertas
toxicidades que no se detectarían con evaluaciones a corto plazo y provocar eventos adversos, y se deben considerar
para evaluaciones de biocompatibilidad adicionales. . En este caso, la FDA recomendaría
52
que se considere la posibilidad de realizar pruebas de implantación en un modelo clínicamente relevante con criterios de
valoración agudos y subcrónicos, a menos que se proporcione otra información en el contexto de la evaluación de riesgos, para
abordar la posible respuesta biológica a las propiedades de la superficie del dispositivo y los lixiviados químicos a lo largo del
tiempo.
La FDA también ha sugerido que se consideren las evaluaciones de irritación para un conjunto más amplio de exposiciones
de dispositivos/tejidos que el descrito en la norma ISO 10993-1:2009. Por ejemplo, los dispositivos con contacto indirecto
con la sangre pueden introducir lixiviados químicos desde el canal de infusión del dispositivo que pueden ser irritantes y,
por lo tanto, la evaluación de biocompatibilidad debe incluir información de biocompatibilidad adicional relevante para este
punto final de irritación.
La FDA también ha sugerido que se consideren evaluaciones de genotoxicidad para un conjunto más amplio de
dispositivos/exposiciones de tejidos que los descritos en la norma ISO 10993-1:2009. Por ejemplo, para todos los
dispositivos utilizados en circuitos extracorpóreos, incluso si el contacto dura menos de 24 horas, se recomiendan
evaluaciones de genotoxicidad debido a la gran superficie, el mayor potencial asociado de lixiviación química y la
introducción de cualquier lixiviado en la circulación sistémica. Si estos dispositivos incluyen lixiviables con un perfil
de genotoxicidad desconocido (es decir, sin información toxicológica en la literatura), puede ser necesaria cierta
información adicional sobre genotoxicidad, como se analiza enSección VI.F .
Además, se recomienda a los patrocinadores que consideren realizar una evaluación por separado para evaluar los
componentes químicos de los materiales del dispositivo que pueden ser pirogénicos. Este tipo de pirogenicidad mediada
por materiales se identifica como un subconjunto de toxicidad sistémica aguda en la norma ISO 10993-1:2009. Sin embargo,
puede que no sea apropiado usar datos de un estudio de implantación o toxicidad sistémica aguda en lugar de una
evaluación de pirogenicidad separada si el estudio no incluyó mediciones periódicas de temperatura (p. ej., cada 30 minutos
durante las primeras tres horas) o no se realizó en un modelo animal apropiado (es decir, conejo). Ver tambiénSección VI.D
para obtener más información sobre la evaluación de la pirogenicidad.
Las tablas de las revisiones anteriores de la norma ISO 10993-1 identificaron cuándo se deben considerar las
evaluaciones de toxicidad crónica y carcinogenicidad. Con ISO 10993-1:2009, las columnas para estos criterios de
valoración, junto con las columnas para la degradación y la toxicidad para la reproducción y el desarrollo, se
eliminaron de las tablas y, en su lugar, el Anexo A ahora establece: “Además del marco establecido en la Tabla A. 1, se
debe considerar lo siguiente en base a una evaluación de riesgos, que considera la naturaleza específica y la duración
de la exposición: toxicidad crónica, carcinogenicidad, degradación, toxicocinética, inmunotoxicidad, toxicidad para la
reproducción/desarrollo u otras toxicidades específicas de órganos”. Para dispositivos categorizados como
dispositivos permanentes en contacto con membranas mucosas, superficies rotas o comprometidas, la vía sanguínea
o tejido/hueso/dentina, la FDA recomienda que la toxicidad crónica67ser considerado, ya que podría haber respuestas
biológicas adversas asociadas con
67Consulte la norma ISO 10993-6 "Evaluación biológica de dispositivos médicos - Parte 6: Pruebas de efectos locales después de la
implantación" para obtener información sobre los plazos de evaluación para los puntos finales de toxicidad crónica, si corresponde.
53
contacto a largo plazo que podría no detectarse con evaluaciones a corto plazo. Además, la FDA recomienda que se
proporcionen evaluaciones de carcinogenicidad (generalmente a través de una evaluación de riesgos) para las
siguientes categorías de dispositivos: dispositivos de superficie permanente en contacto con superficies rotas o
comprometidas y todos los dispositivos implantados y de comunicación externa permanente. Por ejemplo, la
información química y los datos de la literatura sobre carcinógenos genotóxicos y no genotóxicos son útiles para
evaluar la carcinogenicidad, como se describe enSección VI.G .
54
Anexo B: Archivos maestros de dispositivo para biocompatibilidad

Evaluaciones
No existen requisitos de contenido específicos para un archivo maestro de dispositivo (MAF).68Sin embargo, se
debe incluir la siguiente información para respaldar una evaluación de biocompatibilidad:
1. Nombre(s) del material y nombre(s) comercial(es).
2. Información de formulación (para cada material) que incluya:

a. Nombre(s) químico(s), número(s) de Chemical Abstract Services (CAS), proveedor y nombre
comercial;
b. porcentaje en peso (% p/p) de cada químico en la formulación;
C. Función de cada componente químico; y
d. Estructura de cada código químico y sistema de entrada de línea de entrada molecular
simplificado (SMILES).
3. Información de fabricación que debe incluir:

a. Métodos de procesamiento recomendados (p. ej., moldeo por inyección, condiciones de tiempo y
temperatura);
b. Aditivos de procesamiento recomendados (o aditivos de procesamiento que se deben evitar); y
C. Impurezas conocidas o sospechadas.
4. Compatibilidad de esterilización (p. ej., radiación gamma, vapor, óxido de etileno).

5. Los métodos de caracterización química recomendados para este material (según ISO 10993-18)
incluyen:
a. Identificación de material(es);
b. Análisis(es) de metales pesados;
C. Residuos de esterilización, si corresponde (p. ej., óxido de etileno);
d. Condiciones de extracción recomendadas (disolventes, temperaturas) y una explicación de dichas

condiciones en función de la química del material (p. ej., solubilidad, temperatura de transición);
mi. Presentación de datos recomendada (es decir, para permitir la comparación con el material
original); y
F. Resultados de las pruebas de los artículos de prueba de materiales utilizados para los estudios de detección de
biocompatibilidad (elemento 7 a continuación).
Información adicional sobre archivos maestros para dispositivos está disponible en línea en: http://www.fda.gov/
68
MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/HowtoMarketYourDevice/PremarketSubmissio ns/PremarketApprovalPMA/
ucm142714.htm .
55
6. Los métodos de caracterización de superficies recomendados para este material (según ISO TS 10993-19) que
pueden ser relevantes para las respuestas de implantación y/o hemocompatibilidad, que incluyen:
a. Técnicas analíticas recomendadas;

b. Condiciones recomendadas de preparación del artículo de prueba relevantes para una técnica
analítica particular y una explicación de dichas condiciones basadas en la química del
material;
C. Presentación de datos recomendada (es decir, para permitir la comparación con el material
original); y
d. Resultados de las pruebas de los artículos de prueba de materiales utilizados para los estudios de detección de
biocompatibilidad (elemento 7 a continuación).
7. Estudios de detección de biocompatibilidad realizados en los artículos de prueba de materiales para incluir:
a. Uso previsto del material y categoría de contacto ISO asociada (según ISO 10993-
1);
b. Descripción del artículo de prueba (p. ej., dimensiones, condiciones de fabricación, número y tipo
de ciclos de esterilización);
C. Prueba realizada (p. ej., citotoxicidad, sensibilización, irritación, toxicidad sistémica,

hemocompatibilidad, etc.);
d. Condiciones de extracción, si corresponde, y métodos (es decir, tiempo, temperatura, proporción de
artículos de prueba por volumen de extracto);
mi. Cumplimiento y/o desviaciones de las normas pertinentes, si corresponde (p. ej.,
ISO 10993-5, ISO 10993-12, etc.); y
F. Copias de informes de pruebas que incluyan métodos, resultados y conclusiones.
56
Anexo C: Documentación resumida de biocompatibilidad

La tabla de ejemplo (Tabla C.1) se proporciona para ilustrar un enfoque posible para la documentación de la información de biocompatibilidad incluida o
referenciada en una presentación; otros enfoques son aceptables. Se alienta a los fabricantes a utilizar un enfoque que funcione para sus propósitos
específicos, teniendo en cuenta las consideraciones discutidas en este documento de orientación. Tenga en cuenta que estos son ejemplos
generalizados para demostrar la documentación y no necesariamente representan todas las consideraciones posibles.
Tabla C.1 - Tabla de ejemplo de información resumida de evaluación de biocompatibilidad para la presentación de un dispositivo
Biológico Ubicación de nuevos Ubicación de la prueba Secundario Citación Artículo de prueba Justificación de por qué no se
punto final informes de las pruebas informes apalancados datos de necesita información adicional
proporcionada en de anterior literatura
envío envío
citotoxicidad Implante: L929 Implante: n/A n/A Idéntico - ver Prueba realizada en el dispositivo
prueba (V2, aplicación [NOMBRE DEL DISPOSITIVO] documentación esterilizado final (implante probado por
A-1, pdfpx/200) (K# V2, aplicación X-1, (por Adjunto separado del accesorio de
Implantación pdf px/200) F) V1, pdf implantación)
accesorio: L929 Implantación píxeles/100
prueba (V3, aplicación accesorio:

B-1, pdf pág. x/300) [NOMBRE DEL DISPOSITIVO]
(K# V3, aplicación X-1,

pdfpx/300)
Genotoxicidad Implante: n/A Nombre de la prueba Autor, Ligeras diferencias Las pruebas de genotoxicidad son pruebas de
químico (p.ej, Título, entre prueba identificación de peligros. Los datos de
caracterización cromosómico Diario, artículo y final, caracterización química se pueden utilizar para
(V2, aplicación A-2, aberración): fecha, dispositivo esterilizado confirmar que los productos químicos que
pdf pág. x/200) dosis con volumen, – ver comparación eluyen del dispositivo no son genotóxicos
efectos y/o y información: V1, según la bibliografía.
dosis sin paginas pdfpx/100
efectos
57
Biológico Ubicación de nuevos Ubicación de la prueba Secundario Citación Artículo de prueba Justificación de por qué no se
punto final informes de las pruebas informes apalancados datos de necesita información adicional
proporcionada en de anterior literatura
envío envío
Carcinogenicidad n/A Justificación del uso Probable Citación n/A El material X es un carcinógeno conocido, pero
de material (K#, humano (p.ej, el dispositivo se usa en pacientes con una
V2, aplicación Y-1, carcinógeno sitio web esperanza de vida < 6 meses y los beneficios
píxeles/200) (Grupo B1) enlace) superan los riesgos, por lo que no se
IARC necesitan mitigaciones ni pruebas adicionales.
Monografía
Vx, fecha
Todos los demás
puntos finales
identificado en
Anexo A
…
58
Anexo D: Diagrama de Flujo de Evaluación de Biocompatibilidad
El siguiente diagrama de flujo se proporciona para ilustrar cómo se puede proceder con una evaluación de
biocompatibilidad.
TABLA PRINCIPAL
59
CUADRO A
60
Anexo E: Contenido de un informe de prueba
Siempre que se incluya información sobre pruebas de biocompatibilidad o caracterización química en una presentación, la FDA
recomienda que se proporcionen informes de prueba completos para todas las pruebas realizadas, a menos que se pueda
proporcionar adecuadamente una declaración de conformidad sin información complementaria.69Los informes de prueba para
estudios GLP deben abordar los requisitos de informes de 21 CFR 58 y todos los informes de prueba (tanto para estudios GLP
como no GLP) también deben incluir las secciones que se describen a continuación. Los informes de prueba deben abordar las
disposiciones de informes de los estándares a los que se hace referencia, así como la información que se describe a continuación.
Preparación del artículo de prueba
Como se describe enSección VA arriba, el informe de prueba debe identificar la muestra de prueba; si el
artículo de prueba no es el dispositivo médico en su forma terminada final, se debe proporcionar una
justificación del artículo de prueba utilizado en el informe de prueba o en la presentación a la FDA. Si la
prueba utiliza extractos, el informe debe explicar cómo se prepararon esos extractos e indicar la apariencia
del extracto (color, turbio versus claro y presencia de partículas).
Método de prueba
El informe de la prueba debe proporcionar un resumen del método utilizado. Si el método utilizado no se encuentra en un
documento de orientación publicado o en un estándar reconocido por la FDA, se debe proporcionar una descripción
completa del método. Si el método de prueba es una versión modificada de un método en un documento de orientación
publicado o estándar reconocido por la FDA, el informe de la prueba debe incluir una explicación de las diferencias y su
impacto potencial en la interpretación de los resultados.
El informe de la prueba debe identificar cualquier desviación del protocolo y su impacto en las conclusiones extraídas de la
prueba.
Parámetros de prueba y criterios de aceptación
El informe de prueba debe identificar los parámetros de prueba y los criterios de aceptación aplicados. Si el método de
prueba no está de acuerdo con un documento de orientación publicado o un estándar reconocido por la FDA que incluye
criterios de aceptación definidos, se debe proporcionar una justificación para los criterios de aceptación.
69La serie de normas ISO 10993 no especifica ni un método ni el resultado de la prueba, porque estas normas son compendios y orientaciones.
Como tales, estos estándares permiten seleccionar diferentes pruebas y métodos, y no necesariamente incluyen criterios de aceptación. Por lo
tanto, para respaldar una declaración de conformidad y para que la FDA evalúe la conformidad, para cualquier prueba seleccionada bajo el
paradigma ISO 10993, se debe proporcionar la justificación de la batería de pruebas seleccionada y los criterios utilizados para determinar la
aceptación. Según la experiencia de la FDA, los informes de las pruebas a menudo abordan este tema y, por lo general, los datos sin procesar
no son necesarios. Puede haber otras pruebas para las cuales se puede enviar una declaración de conformidad a la FDA sin información
adicional.
61
Análisis de Resultados
El informe de la prueba debe proporcionar un resumen de los resultados de la prueba e incluir tablas con cada punto
de datos y análisis estadísticos, cuando corresponda. Por ejemplo, el informe de prueba para la prueba de hemólisis
según la norma ASTM F756 debe incluir una descripción de las condiciones del sobrenadante de prueba, blanco,
positivo y negativo, además de los datos de absorbancia y porcentaje de hemólisis.
Para cualquier prueba en la que los resultados indiquen una toxicidad potencial, el informe debe incluir una discusión
de cualquier problema específico de la prueba que pueda haber afectado los resultados.
Conclusiones
El informe de la prueba debe describir las conclusiones extraídas de los resultados de la prueba. La relevancia
clínica de las conclusiones del estudio debe describirse en el informe de la prueba o en la presentación a la FDA.
62
Anexo F: Documentación de componentes y dispositivos

Ejemplos
Los ejemplos a continuación se proporcionan para ilustrar un enfoque posible para la documentación de cómo un
artículo de prueba se compara con el dispositivo médico propuesto en su forma terminada final; otros enfoques
también pueden ser aceptables. Se alienta a los fabricantes a utilizar un enfoque que funcione para sus propósitos
específicos, teniendo en cuenta cómo cualquier cambio podría afectar la biocompatibilidad del dispositivo. Tenga en
cuenta que estos son ejemplos generalizados para demostrar la documentación y no necesariamente representan
todas las consideraciones posibles.
A. Documentación del componente
Para cada componente y cualquier proceso/material de unión (p. ej., adhesivos, procesos de sinterización), se puede
proporcionar cualquiera de las siguientes declaraciones:
Comparación con el artículo de prueba:"El[nombre del polímero/metal/cerámica/compuesto] [nombre del

componente]del artículo de prueba es idéntico al[Nombre del componente]del dispositivo médico en su forma
terminada final en formulación, procesamiento, esterilización y geometría, y no se han agregado otros productos
químicos (por ejemplo, plastificantes, rellenos, aditivos, agentes de limpieza, agentes de desmoldeo)".
Comparación con el dispositivo comercializado anteriormente:"El[nombre del polímero/metal/cerámica/

compuesto] [nombre del componente]del dispositivo médico en su forma terminada final es idéntica a la [Nombre
del componente]del[nombre](dispositivo comercializado legalmente en EE. UU.)70en la formulación, el
procesamiento, la esterilización y la geometría, y no se han agregado otros productos químicos (p. ej., plastificantes,
rellenos, aditivos, agentes de limpieza, agentes de desmoldeo)".
B. Documentación del dispositivo
Si la afirmación anterior es cierta para todas las formulaciones de materiales, procesos y métodos de esterilización
(si corresponde) del componente del dispositivo, se puede proporcionar cualquiera de las siguientes afirmaciones
generales:
Comparación con el artículo de prueba:"El artículo de prueba es idéntico al dispositivo médico en su forma
terminada final en cuanto a formulación, procesamiento, esterilización y geometría, y no se le han agregado otros
productos químicos (p. ej., plastificantes, rellenos, aditivos, agentes de limpieza, agentes de desmoldeo)".
Comparación con el dispositivo comercializado anteriormente:"El dispositivo médico en su forma terminada final es
idéntico al[nombre](dispositivo previamente comercializado) en la formulación, procesamiento, esterilización,
70Le recomendamos que incluya el número de envío y la fecha en que se otorgó la autorización de comercialización al dispositivo
comercializado legalmente en EE. UU.
63
y geometría y no se han agregado otros productos químicos (por ejemplo, plastificantes, rellenos, aditivos, agentes
de limpieza, agentes de desmoldeo)".
C. Nuevos cambios de procesamiento/esterilización
Si hay cambios en el procesamiento o la esterilización que el patrocinador cree quenoalterar la

biocompatibilidad del dispositivo médico en su forma terminada final, el patrocinador debe usar el
lenguaje de documentación del componente e incluir cualquiera de los siguientes calificadores:
Comparación con el artículo de prueba:"…con la excepción de[identificar el cambio]. Exhibición de

presentación de la FDA[#], página[#], presentado el[fecha], proporciona información científica para demostrar
que la[procesamiento/esterilización]cambio no altera las propiedades químicas o físicas del dispositivo médico
en su forma terminada final y, por lo tanto, los resultados del artículo de prueba se pueden aplicar al dispositivo
médico en su forma terminada final”.
Comparación con el dispositivo comercializado anteriormente:"…con la excepción de[identificar el cambio].

Exhibición de presentación de la FDA[#], página[#], presentado el[fecha], proporciona información científica
para demostrar que la[procesamiento/esterilización]cambio no altera las propiedades químicas o físicas del
dispositivo médico en su forma final final y, por lo tanto, resulta de la[nombre](dispositivo comercializado
legalmente en los EE. UU.) se puede aplicar al dispositivo médico en su forma terminada final”.
NOTA: La información proporcionada para respaldar una afirmación de que los cambios en el procesamiento y
la esterilización no afectarán las propiedades químicas o físicas del dispositivo médico en su forma final final
debe proporcionarse con suficiente detalle para que la FDA realice una evaluación independiente durante
nuestra revisión y llegue a la conclusión. misma conclusión.
NOTA: Los cambios en los proveedores de materias primas o las especificaciones de las materias primas podrían introducir
diferentes tipos o cantidades de productos químicos residuales y podrían dar lugar a una respuesta tóxica (incluso si el material
base tiene un largo historial de uso seguro en aplicaciones similares).71
NOTA: El impacto de las alteraciones de la superficie debido al procesamiento, incluso a nivel de micras o
submicras, debe evaluarse cuando exista una posibilidad razonable de que puedan resultar en cambios
geométricos o químicos en la superficie que, a su vez, podrían resultar en un efecto adverso. respuesta biológica
(incluso si el material base tiene un largo historial de uso seguro en aplicaciones similares).
71En algunos casos, la caracterización química a nivel de materia prima puede ser suficiente para mostrar la comparabilidad y eliminar la
necesidad de realizar pruebas a nivel de dispositivo. Sin embargo, algunos cambios de resina pueden provocar cambios en las
propiedades físicas y/o las características de la superficie del dispositivo médico en su forma terminada final que podría afectar la
respuesta biológica.
64
D. Cambios en la formulación
Si hay algún cambio en la formulación que el patrocinador crea quenoalterar la biocompatibilidad del
dispositivo médico en su forma terminada final, el patrocinador debe usar el lenguaje de la documentación
del componente e incluir el siguiente calificador:
Comparación con el artículo de prueba:"…con la excepción de[identificar el cambio]. Exhibición de

presentación de la FDA[#], página[#], presentado el[fecha], proporciona información científica para
demostrar que el cambio de formulación no altera las propiedades químicas o físicas del dispositivo
médico en su forma final final y, por lo tanto, los resultados del artículo de prueba se pueden aplicar al
dispositivo médico propuesto en su forma final final. ”
Comparación con el dispositivo comercializado anteriormente:"…con la excepción de[identificar el cambio].

Exhibición de presentación de la FDA[#], página[#], presentado el[fecha], brinda información científica para
demostrar que el cambio de formulación no altera las propiedades químicas o físicas del dispositivo médico en
su forma terminada final y, por lo tanto, resulta del[nombre](dispositivo comercializado legalmente en los EE.
UU.) se puede aplicar al dispositivo médico en su forma terminada final”.
Por ejemplo, si su dispositivo de comparación comercializado legalmente en los EE. UU. contiene una resina
Pebax y su dispositivo en cuestión contiene un grado diferente de Pebax, su documentación debe incluir un
calificador que establezca que el grado de Pebax no probado varía solo en la concentración de componentes
específicos de la formulación. Los cambios de formulación que introducen componentes nuevos, o una
concentración más alta de un componente existente, pueden requerir una nueva evaluación de riesgos o nuevas
pruebas si los límites superior e inferior de cada componente no se han evaluado previamente.
NOTA: La información proporcionada para respaldar una afirmación de que los cambios en la formulación no
afectarán las propiedades químicas o físicas del dispositivo médico en su forma final final debe proporcionarse
con suficiente detalle para que la FDA realice una evaluación independiente durante nuestra revisión y llegue a
la misma conclusión. . Para respaldar esta evaluación, la FDA solicita que se analice lo siguiente:
a. formulación del artículo de prueba y posibles impurezas o productos químicos lixiviables;

b. formulación del dispositivo médico en su forma terminada final y posibles impurezas o
productos químicos lixiviables; y
C. una discusión de por qué las diferencias no necesitarían pruebas adicionales.
sesenta y cinco
Anexo G: Glosario
A los efectos de esta guía, se aplican las siguientes definiciones:
Aglomerado/aglomeración–colección de partículas o agregados débilmente unidos o mezclas de

los dos donde el área superficial externa resultante es similar a la suma de las áreas superficiales de
los componentes individuales72
Agregado/agregación–partícula que comprende partículas fuertemente unidas o fusionadas donde el área

superficial externa resultante puede ser significativamente más pequeña que la suma de las áreas superficiales
calculadas de los componentes individuales73
biocompatibilidad–la capacidad del material de un dispositivo para funcionar con una respuesta adecuada del
anfitrión en una situación específica74
Contacto:
• Contacto directo–término utilizado para un dispositivo o componente de dispositivo que entra en

contacto físico con el tejido corporal
• contacto indirecto–término utilizado para un dispositivo o componente de dispositivo a través del cual pasa
un fluido o gas, antes de que el fluido o gas entre en contacto físico con el tejido corporal (en este caso, el
dispositivo o componente del dispositivo en sí mismo no hace contacto físico con el tejido corporal)
• sin contacto–Término utilizado para un dispositivo o componente de un dispositivo que no tiene

contacto directo o indirecto con el cuerpo (p. ej., software o base de datos independientes) y para el
cual no se necesitaría información de biocompatibilidad aparte de la confirmación de que no hay
contacto con el cuerpo humano.
• Contacto transitorio–término utilizado para un dispositivo o componente de un dispositivo que entra en

contacto muy breve/transitorio con el tejido corporal (p. ej., agujas hipodérmicas que se utilizan durante
menos de un minuto)
Degradación–descomposición del dispositivo, posiblemente a través de la generación de nuevos

productos químicos o la absorción del material, lo que lleva a la pérdida de propiedades mecánicas y/o
físicas del dispositivo (función del dispositivo) con el tiempo
72ISO TS 27687:2008(E) "Nanotecnologías. Terminología y definiciones de nanoobjetos.
Nanopartículas, nanofibras y nanoplacas".

73Ibídem.
Black, J., "Rendimiento biológico de los materiales: fundamentos de la biocompatibilidad". Boca Ratón: CRC Press,
74
2006.
66
Extracción, exhaustiva–extracción realizada hasta que la cantidad de material extraíble en una

extracción posterior sea inferior al 10% por análisis gravimétrico del detectado en la extracción
inicial75
Extraíbles–Sustancias que pueden liberarse de un dispositivo o material médico usando solventes de

extracción y/o condiciones de extracción que se espera que sean al menos tan agresivas como las
condiciones de uso clínico.76
forma terminada final-Término utilizado para un dispositivo o componente de dispositivo que incluye
todos los procesos de fabricación para el dispositivo "que se comercializará", incluidos el embalaje y la
esterilización, si corresponde.
En vivoestudio de animales–un estudio no clínico en animales diseñado para proporcionar evidencia inicial de la
seguridad del dispositivo, el rendimiento potencial cuando se usa en un sistema vivo y/o la respuesta biológica al
dispositivo
lixiviables–sustancias que pueden liberarse de un dispositivo o material médico durante el

uso clínico77
Material–la sustancia o sustancias de las que una cosa está hecha o compuesta78
Material novedoso–material que no se haya utilizado previamente en ningún dispositivo médico comercializado
legalmente en EE. UU.
Evaluación de riesgos–proceso general que comprende un análisis de riesgos (uso sistemático de la

información disponible para identificar peligros y estimar el riesgo) y una evaluación de riesgos
(procedimiento basado en el análisis de riesgos para determinar si se ha excedido el riesgo tolerable)79
Patrocinador–fabricante, remitente o solicitante
Tóxico–capaz de causar lesiones o la muerte, especialmente por medios químicos80
Peligro toxicológico–potencial de un compuesto o material para causar una reacción biológica adversa,
teniendo en cuenta la naturaleza de la reacción y la dosis requerida para provocarla81
75ISO 10993-12:2012 "Evaluación biológica de dispositivos médicos - Parte 12: Preparación de muestras y materiales de
referencia".
76Ibídem.
77Ibídem.
78materialesICCIONARIO, http://dictionary.reference.com/browse/materials (última visita el 2 de mayo de 2016).

79Guía ISO/IEC 51:2014(E) “Aspectos de seguridad – Directrices para su inclusión en las normas”.
80Tóxico,Diccionario médico de la herencia americana (2ª ed. 2007).
81ISO TR 15499:2012 "Evaluación biológica de dispositivos médicos: orientación sobre la realización de la evaluación biológica dentro de un
proceso de gestión de riesgos".
67
Riesgo toxicológico–probabilidad de que ocurra un grado específico de una reacción adversa en

respuesta a un nivel específico de exposición82
Toxicidad–el grado en que una sustancia es tóxica
82ISO TR 15499:2012 "Evaluación biológica de dispositivos médicos: orientación sobre la realización de la evaluación biológica dentro de un
proceso de gestión de riesgos".
68

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Este documento trata los siguientes temas:

• consideraciones específicas para las siguientes pruebas: citotoxicidad,

• recomendaciones de evaluación química;9y

• Consideraciones para etiquetar dispositivos como "libres".

• Anexo B : Archivos maestros de dispositivo (MAF) para evaluaciones de biocompatibilidad,

• Anexo D : Diagrama de flujo de evaluación de biocompatibilidad, que ilustra cómo proceder

• Anexo E : Contenido de un informe de prueba de biocompatibilidad, que incluye el contenido

• Anexo F : Ejemplos de documentación de componentes y dispositivos, que describe el lenguaje de

• Anexo G : Glosario, que incluye términos y definiciones utilizados en esta guía.

12 Consulte 21 CFR 3.2(e) para conocer la definición de un producto combinado.

tercero Gestión de riesgos para evaluaciones de biocompatibilidad

A. Evaluación de riesgos del dispositivo médico

B. Identificación de riesgos potenciales

C. Consideración de la información disponible para identificar y mitigar los

la información disponible debe considerarse en el contexto de cuán relevante podría ser

la presencia de un material no biocompatible puede no ser identificable,

La experiencia clínica también puede informar la evaluación de biocompatibilidad de los

4.Estándares de dispositivos médicos: Los estándares específicos para un tipo de

El patrocinador también debe explicar cualquier toxicidad y efectos adversos identificados

Durante la evaluación de biocompatibilidad, si se realizan pruebas de caracterización química según

Anexo C proporciona un ejemplo de tabla de resumen de evaluación de riesgos de biocompatibilidad, que la

• Al desarrollar unin vitrobatería de pruebas de hemocompatibilidad para determinar si la

• Al determinar si se pueden necesitar evaluaciones de biocompatibilidad adicionales si se han

• Al diseñaren vivooex-vivoestudios destinados a abordar los puntos finales de

IV. ISO 10993 - Parte 1 y la matriz modificada por la FDA

A. Evaluación de Riesgos Locales y Sistémicos

Al seleccionar los criterios de valoración apropiados para la evaluación biológica de un dispositivo

B. Uso de la FDA de ISO 10993-1

información de biocompatibilidad para el dispositivo en su forma terminada final, ya sea desarrollada

1. La selección de los materiales que se utilizarán en la fabricación del dispositivo y su evaluación de

2. Los materiales de fabricación, el dispositivo en su forma terminada final y los posibles

materiales al cuerpo. Este principio puede conducir a la categorización de dispositivos

4. Cualquierain vitrooen vivolos experimentos o pruebas de seguridad biológica deben realizarse

A los efectos de la presentación a la FDA, si la información sobre este tipo de estudios de

5. Cuando se proporcionen datos de prueba, los datos experimentales completos, completos en la

6. Cualquier cambio en la composición química, el proceso de fabricación, la configuración física (p.

7. La evaluación de biocompatibilidad realizada de acuerdo con esta guía debe

C. La matriz modificada por la FDA

D. Evaluación de puntos finales

V. Consideraciones generales sobre las pruebas de biocompatibilidad

A. Uso de dispositivo médico en forma terminada final o

B. Prueba deEn el lugarMateriales Polimerizantes y/o

Parain vitropruebas de biocompatibilidad realizadas con extractos de unen el lugardispositivo de polimerización o

C. Respuesta biológica resultante de una falla mecánica del

Las pruebas de biocompatibilidad incorporan estas consideraciones. Si su evaluación de biocompatibilidad no

D. Componentes submicrónicos o nanotecnológicos

Para la evaluación de biocompatibilidad de dispositivos con componentes submicrónicos, debe

• Caracterización cuidadosa del artículo de prueba.

Para la selección de la prueba, los siguientes elementos también son importantes:

Kunzmann, A., et al., "Toxicología de nanomateriales de ingeniería: Enfoque en biocompatibilidad, biodistribución y