Guía para la industria

Mezclas de polvos y Unidades de Dosis final

- muestreo estratificada de Unidad dosis en
proceso y evaluación

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Para preguntas sobre este documento preliminar, comuníquese con Jon E. Clark, 301-594-5613 o Mike Gavini, 301-827-
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U.S. Department of Health and Human Services

Food and Drug Administration
Center for Drug Evaluation and Research (CDER)
October 2003
Pharmaceutical CGMPs
Guía para la industria
Mezclas de polvos y Unidades de Dosis final
- muestreo estratificada de Unidad dosis en
proceso y evaluación
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Office of Training and Communication
Division of Drug Information, HFD-240
Center for Drug Evaluation and Research
Food and Drug Administration
5600 Fishers Lane
Rockville, MD 20857
(Tel) 301-827-4573

http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm

U.S. Department of Health and Human Services

Food and Drug Administration
Center for Drug Evaluation and Research (CDER)
Office of Pharmaceutical Science (OPS)
Office of Compliance (OC)

October 2003
Pharmaceutical CGMPs
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TABLA DE CONTENIDO
I. INTRODUCCIÓN................................................................................................................................................... ................ 1
II. ANTECEDENTES ................................................................................................................................................ ................ 1
III. ALCANCE ........................................................................................................................................... ................................ 2
IV. CORRELACIÓN DEL MUESTREO ESTRATIFICADO EN PROCESO CON MEZCLA DE POLVO Y PRODUCTO
TERMINADO............................................................................................................................................................................. 4
A. Evaluación de la uniformidad de la mezcla en polvo ..................................................... ..................................................... 4
B. Correlación de la uniformidad de la mezcla de polvo con los datos de la unidad de dosificación estratificada en proceso
…………………………………………………………………………………………..………………………………………………….. 5
C. Correlación de muestras estratificadas en proceso con el producto terminado .................................................................. 6
V. EXPOSICIÓN / VALIDACIÓN DE LOTE DE POLVO PARA HOMOGENEIDAD DE LA MEZCLA ..................................... 6
VI. VERIFICACIÓN DE CRITERIOS DE FABRICACIÓN .................................................................................................... ... 7
A. Muestreo y análisis de la unidad de dosificación en proceso .............................................................................................. 7
B. Criterios para cumplir con la clasificación de Pasa Correctamente..................................................... ................................ 8
C. Criterios para cumplir con la clasificación de Pasa Ligeramente .............................................................. .......................... 8
D. Ubicaciones de muestra para fabricación de rutina ..................................................................... ……................................ 9
VII. MÉTODOS DE PRUEBA PARA LA FABRICACIÓN DE LOTES DE RUTINA …………………………….……………….... 9
A. Método de criterios estándar (SCM) ............................................................................. ................................................. .... 9
1. Prueba de la etapa 1 ...................................................................................................................... .....................................
10
2. Prueba de la etapa 2 ...................................................................................................................... .....................................
10
B. Método del criterio marginal (MCM) ................................................................................ .................................................. 10
C. Cambio al método de prueba estándar por el método de prueba marginal ................................................................... ... 11
VIII. REPORTE DEL USO DE MUESTREO ESTRATIFICADO ..............................................................................................
11
A. Solicitudes aún no aprobadas ......................................................................................................................................... ....
11
B. Cambio post aprobatorio .................................................................................................................................. ...................
12
GLOSARIO................................................................................................................................................ ..............................
13
ANEXO 1: VERIFICACIÓN DELS CRITERIO DE FABRICACIÓN ......................................................................................... 14
ANEXO 2: PRUEBAS DE LA FABRICACIÓN DE LOTE DE RUTINA ....................................................................................
15
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Guía para la industria 1

Mezclas de polvos y unidades de dosificación final -Muestras de unidades
de dosis estratificado en proceso y evaluación

Este borrador de la guía, cuando esté finalizado, debe representase a la Administración de Alimentos y Medicamentos
(FDA) actual pensando en este tema. No crea ni confiere ningún derecho a ninguna persona y no opera para obligar a la
FDA o al público. Puede utilizar un enfoque alternativo si el enfoque satisface los requisitos de los estatutos y
reglamentos aplicables. Si desea discutir un enfoque alternativo, comuníquese con los empleados de la FDA
responsables de implementar esta guía. Si no puede identificar al personal apropiado de la FDA, llame el número
indicado que aparece en la página del título de esta guía.

I. INTRODUCCIÓN

Esta guía está destinada a ayudar a los fabricantes de productos farmacéuticos humanos a cumplir con requisitos de 21
CFR 211.110 para demostrar la adecuación de la mezcla para garantizar la uniformidad de mezclas de polvos en proceso y
unidades de dosificación terminadas. Esta guía describe los procedimientos para evaluar la adecuada la mezcla de polvo,
correlacionando los resultados de prueba de unidades de dosis en el proceso con los resultados de prueba de mezcla de
polvo y establecer los criterios iniciales para los procedimientos de control utilizados en la fabricación de rutina.

Los documentos guía de la FDA’s, incluida esta guía, no establecen responsabilidades ejecutables legalmente. En cambio,
las guías describen el pensamiento actual de las Agencias sobre un tema y deberían considerarse solo como
recomendaciones, al menos un regulador específico o se citen requerimientos estatutarios. El uso de la palabra debería en
las guías de la Agencia medir que algo es sugerido o recomendado, pero no obligatorio.

II. ANTECEDENTES

Esta guía es el resultado de un esfuerzo de la Agencia para lograr una política y ejecución normativa. Expertos de la
industria, el mundo académico y la FDA desarrollaron los principios subyacentes a esta guía después de una extensa
discusión pública. Una breve historia de la evolución de esta guía se proporciona en los siguientes párrafos.

1
This guidance has been prepared by the Office of Pharmaceutical Science and the Office of Compliance in the Center for
Drug Evaluation and Research (CDER) at the Food and Drug Administration in cooperation with the Product Quality
Research Institute (PQRI) (see footnote 3). This guidance document represents the Agency's current thinking on
assessment of the uniformity of powder blends and finished dosage units in the absence of new technology development or
implementation.
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En respuesta a las preocupaciones de la industria con respecto a las regulaciones para demostrar la idoneidad de la mezcla
de polvos de el proceso, la FDA publicó un borrador de guía para la industria sobre el análisis de la uniformidad de la
mezcla en agosto de 1999.2 Comentarios presentados al expediente resultaron la formación del Blend Uniformity Working
Group (BUWG) para el Product Quality Research Institute (PQRI) .3
El PQRI BUWG llevó a cabo una reunión pública, Taller de PQRI sobre uniformidad de mezclas, el 7 y 8 de septiembre de
2000.

Utilizando el consenso alcanzado por los participantes en este taller, el BUWG desarrolló un borrador de recomendación, El
Uso de Muestreo Estratificado de Mezcla y Unidades de Dosificación para Demostrar Adecuación de la Mezcla para
Mezclas en Polvo. La recomendación de la guía recibió examinación y revisión en múltiples lugares científicos y públicos.
Además, el Comité Asesor de Pharmaceutical Science (ACPS) revisó el proyecto de recomendación y recibió comentario
público durante las reuniones programadas del comité.4 Se revisó la recomendación de la guía para incorporar los
resultados de la revisión por pares y los comentarios públicos y se presentó al CDER Director del Centro en su forma final
el 30 de diciembre de 2002. La recomendación fue posteriormente publicada en el PDA Journal of Pharmaceutical Science
and Technology.5 Esta guía borrador refleja el esfuerzo del CDER por incorporar el proyecto de recomendación en la
política regulatoria.

III. ALCANCE

El muestreo estratificado es el proceso de muestreo de unidades de dosificación a intervalos predefinidos y recolección de

muestras representativas de ubicaciones específicas en la operación de compresión / llenado que tienen el mayor potencial
para producir altibajos extremos en los resultados de las pruebas. Estos resultados de la prueba se utilizan para controlar la
salida del proceso de fabricación que es más responsable de causar variabilidad del producto terminado. Los resultados de
la prueba se pueden utilizar para desarrollar un procedimiento de control único para garantizan una mezcla de polvo
adecuada y un contenido uniforme en los productos terminados.

Los métodos descritos en esta guía no pretenden ser los únicos métodos para cumplir requisitos de la agencia para
demostrar la idoneidad de la mezcla de polvo. Mezcla de polvo tradicional muestreo y prueba, junto con pruebas de
uniformidad de contenido en el terminado, se puede utilizar para cumplir con los requisitos actuales de buenas prácticas de
fabricación.

2
The FDA withdrew the guidance for industry ANDAs: Blend Uniformity Analysis on May 17, 2002.
3
PQRI is a collaborative body involving FDA's Center for Drug Evaluation and Research (CDER), industry, and academia.
Since its inception in January 1996, the mission of PQRI has been to generate scientific information in support of regulatory
policies through research. Additional information about PQRI is available at www.pqri.org.
4
The PQRI BUWG recommendation appeared on the public ACPS agenda on November 28, 2001 (introduction), May 8,
2002 (distribution and comment), and October 22, 2002 (final comment).
5
G Boehm, J Clark, J Dietrick, L Foust, T Garcia, M Gavini, L Gelber, J Geoffry, J Hoblitzell, P Jimenez, G Mergen, F
Muzzio, J Planchard, J Prescott, J Timmermens, and N Takiar, "The Use of Stratefied Sampling of Blend and Dosage Units
to Demonstrate Adequacy of Mix for Powder Blends, PDA J. Pharm. Sci Technol,. 57:59-74, 2003.
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(CGMP). El uso de sistemas de medición en línea, también puede ser apropiado y

descrito en otros documentos guía.6

Esta guía proporciona recomendaciones sobre cómo:

• Realizar análisis y muestreo de mezclas de polvos.

• Establecer criterios iniciales para el muestreo estratificado de unidades de dosificación en proceso7
y evaluación de los resultados de las pruebas.
• Analizar las muestras estratificadas y evaluar los datos.
• Correlación de los datos de la muestra estratificada con los datos de la mezcla de polvo.
• Evalúe la uniformidad de la mezcla de polvo.
• Correlación de los datos de la muestra estratificada con los datos de la unidad de dosificación terminados y evalúe
uniformidad de contenido.
• Exposición de pruebas y lotes de validación para determinar la idoneidad de la mezcla de polvo.
• Probar y evaluar lotes de fabricación de rutina.
• Informar el uso de muestreo estratificado en la aplicación.

Los métodos descritos en esta guía pueden usarse para monitorear la homogeneidad del ingrediente activo en mezclas de
polvo y para asegurar un contenido uniforme del producto terminado para productos farmacéuticos orales sólidos.
Estos métodos son solo una forma de satisfacer los requisitos de revisión de solicitudes y CGMP para pruebas en proceso
para demostrar la idoneidad de la mezcla de polvo y el contenido uniforme del producto terminado. El método asume un
monitoreo apropiado de todos los pasos de fabricación como lo requiere los reglamentos o compromisos de aplicación. Esta
guía no analiza la evaluación de la potencia y otros atributos que pueden afectar las unidades de dosificación terminadas, o
la homogeneidad de ingredientes inactivos. Las formulaciones con potencia en la dosis extremadamente bajas y / o alta
pueden requerir muestreo más riguroso que el descrito en esta guía para evaluar la uniformidad del polvo de mezclas o la
uniformidad del contenido de las unidades de dosificación terminadas.

Al utilizar los métodos descritos en esta guía, se pueden observar ciertos datos o tendencias. Nosotros
recomendamos que los fabricantes evalúen científicamente este tipo de datos de investigación para determinar si afectan la
calidad de un producto y, de ser así, cómo. La FDA no tiene la intención de inspeccionar la investigación de datos
recopilados sobre un producto existente con el fin de evaluar la idoneidad del métodos. Cualquier decisión de la FDA para
inspeccionar los datos de la investigación se basaría en situaciones excepcionales.

6
In August 2003, the Agency issued the draft guidance for industry PAT – A Framework for Innovative Pharmaceutical
Manufacturing and Quality Assurance. Once finalized, it will represent the Agency's perspective on this issue.
7
The in-process dosage unit is a capsule or tablet as it is formed in the manufacturing process before it is coated or
packaged.
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similares a los descritos en la Sección de la Guía de políticas de cumplimiento. 130.300.8 Los datos utilizados para
respaldar validaciones o presentaciones reglamentarias estarán sujetas a inspección de la manera habitual.

IV. CORRELACIÓN DEL MUESTREO ESTRATIFICADO EN PROCESO CON MEZCLA DE POLVO Y PRODUCTO
TERMINADO

Si planea seguir los procedimientos descritos en este documento de orientación, les recomendamos que, primero
completen los procedimientos de desarrollo de procesos descritos en esta sección antes de utilizar los métodos descritos
en las secciones V, VI, VII. Las subsecciones siguientes describen cómo evaluar la adecuación de la mezcla de polvos,
uniformidad del contenido de las unidades de dosificación en proceso y terminadas a través de la correlación y evaluación
de datos de desarrollo, validación y fabricación de lotes. Estos procedimientos pueden revelar deficiencias en la operación
de mezcla que no pueden ser detectados previamente. Recomendamos que los fabricantes corrijan las deficiencias en la
operación de la mezcla antes de implementar los métodos de control de fabricación de rutina descritos en esta guía.

A. Evaluación de la uniformidad de la mezcla en polvo

Recomendamos la evaluación de la uniformidad de la mezcla de polvo mediante los siguientes procedimientos:

• Realizar análisis de mezcla en lotes tomando muestras extensas de la mezcla en el mezclador y / o contenedores
intermedios para graneles (IBCs).
• Identificar rangos de velocidad y tiempo de mezclado apropiados, puntos muertos en mezcladores y ubicaciones de
segregación en IBCs. Determine los errores de muestreo.
• Defina los efectos del tamaño de la muestra (p. Ej., Rango de unidades de dosificación 1-10X) mientras desarrolla técnica
capaz de medir la verdadera uniformidad de la mezcla. Cantidades de muestra mayores que 3X se puede utilizar con
una justificación científica adecuada. Técnicas de muestreo adecuadas de mezcla y procedimientos deben desarrollarse
para cada producto teniendo en cuenta diversos diseños de muestreo de mezcla de polvos y las propiedades físicas y
químicas de los componentes de la mezcla.
• Diseñar planes de muestreo combinado y evaluarlos utilizando análisis estadísticos apropiados.
• Mida cuantitativamente cualquier variabilidad que esté presente entre las muestras. Atribuir la variabilidad de la muestra a
la falta de uniformidad de la mezcla o al error de muestreo. La variación significativa dentro de la ubicación en los datos
de la mezcla puede ser una indicación de un factor o una combinación de factores tales como la inadecuación de la
mezcla, el error de muestreo9 o

8
FDA/ORA Compliance Policy Guide, Sec. 130.300, FDA Access to Results of Quality Assurance Program Audits and
Inspections (CPG7151.02)
9
If blend sampling error is detected, more sophisticated, statistical analyses should be applied to assess the situation, such
as the use of methods described in J Berman, DE Elinski, CR Gonzales, JD Hofer, PJ Jimenez, JA Planchard, RJ Tlachac,
PF Vogel, “Blend Uniformity Analysis: Validation and In-Process Testing.” Technical Report No. 25, PDA J Pharm. Sci.
Technol. 51(Suppl 3i-iii), S1-99, 1997.
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aglomeración. 10, 11 Una variación significativa entre ubicaciones en los datos de mezcla puede indicar
que la operación de mezcla es inadecuada.

B. Correlación de la uniformidad de la mezcla de polvo con datos de unidades de dosis estratificada en proceso

Recomendamos los siguientes pasos para la correlación:

• Realizar muestreos y pruebas periódicos de las unidades de dosificación en proceso tomándolas en intervalos y
ubicaciones definidas a lo largo del proceso de compresión o llenado. Utilizar como mínimo 20 puntos de muestreo
espaciados adecuadamente de unidades de dosificación en proceso. Allí deben tomarse al menos 7 muestras de cada
una de estas ubicaciones para un mínimo total de por lo menos 140 muestras.
• Tome 7 muestras de cada ubicación adicional para evaluar más a fondo cada evento significativo, 12 tales como llenado o
vaciado de tolvas y IBCs, inicio y final de la compresión o proceso de llenado y parada de equipos. Esto se puede
cumplir mediante el proceso de lotes de desarrollo, lotes de validación o mediante el uso de lotes de fabricación de
rutina para productos aprobados.
• Los eventos importantes también pueden incluir observaciones o cambios de un lote a otro (por ejemplo, ampliación de
lotes y observaciones de tendencias indeseables en datos de lotes anteriores).
• Preparar un resumen de los datos y análisis utilizado para correlacionar las localizaciones del muestreo estratificado con
eventos significativos en el proceso de mezcldo. Le recomendamos que envíe este resumen con la aplicación como se
describe en la sección VIII de esta guía.
• Compare la uniformidad de la mezcla de polvo con los datos de unidades de dosificación en proceso descritos
anteriormente.
• Investigue cualquier discrepancia observada entre la mezcla de polvo y los datos de la unidad de dosis y establecer las
causas fundamentales. Hay al menos una guía de resolución de problemas disponible que puede ser útil con esta
tarea.13 Las posibles correcciones pueden variar desde volver a la formulación de desarrollo para mejorar las
características del polvo para optimizar el proceso. Problemas de

10
OS Sudah, PE Arratia, D. Coffin-Beach, FJ Muzzio, "Mixing of Cohesive Pharmaceutical Formulations in Tote (Bin)-
Blenders,” Drug Dev. Ind. Pharm, 28(8): 905-918, 2002.
11
V Swaminathan, DO Kildsig, “Polydisperse powder mixtures: effect of particle size and shape on mixture stability,” Drug
Dev. Ind. Pharm., 28(1):41-48, 2002.
12
A significant event is any operation during the solid dosage production process that can affect the integrity of the in-
process materials – see section IX Glossary.
13
JK Prescott, TJ Garcia, "A Solid Dosage and Blend Content Uniformity Troubleshooting Diagram," Pharm. Technol., 25
(3):68-88, 2001.
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muestreo también se pueden negar mediante el uso de métodos alternativos de última generación de muestreo y análisis in
situ en tiempo real.

C. Correlación de muestras estratificadas en proceso con el producto terminado

Recomendamos los siguientes pasos:

• Realizar pruebas para determinar el contenido uniforme del producto terminado utilizando un procedimiento adecuado o
como se especifica en la Abbreviated New Drug Application (ANDA) o el New Drug Application (NDA) para productos
aprobados.
• Compare los resultados del análisis de la unidad de dosis estratificado en proceso con la uniformidad de contenido de las
unidades de dosificación terminadas del paso anterior. Este análisis debe realizarse sin corrección de peso 14
• Prepare un resumen de los datos y análisis utilizados para concluir que el muestreo estratificado en proceso proporciona
garantía de uniformidad de contenido del producto terminado. Nosotros recomendamos envía este resumen con la
solicitud como se describe en la sección VIII de esta guía.

V. EXHIBICIÓN / VALIDACIÓN DE LOTE DE POLVO PARA HOMOGENEIDAD DE LA MEZCLA

Esta sección describe el muestreo y prueba de la mezcla de polvo de la exhibición y lotes utilizados en el proceso de
validación para respaldar la implementación del método de muestreo estratificado descrito en esta guía.

Recomendamos que durante la fabricación de lotes de proceso de validación y exhibición, evalúe la uniformidad de la
mezcla de polvos, las unidades de dosificación en proceso y el producto terminado de forma independiente. Le
recomendamos que utilice los siguientes pasos para identificar las ubicaciones de muestreo y criterios de aceptación antes
de la fabricación de lotes de validación y exhibición.15

1. Identifique cuidadosamente al menos 10 ubicaciones de muestreo en el mezclador para representar áreas potenciales de
mezcla pobre. Por ejemplo, en mezcladores giratorios (como mezcladores en V, conos dobles, o mezcladores de
tambor), las muestras deben seleccionarse de al menos dos profundidades a lo largo del eje del mezclador. Para
mezcladores convectivos (como un mezclador de cinta), se debe hacer un esfuerzo especial para implementar un
muestreo volumétrico uniforme para incluir las esquinas y la descarga (se recomiendan al menos 20 ubicaciones para
validar adecuadamente los mezcladores convectivos).

2. Recolecte al menos 3 muestras repetidas de cada ubicación. Las muestras deben cumplir siguientes criterios:

14
Weight correction is a mathematical correction to eliminate the effect of potentially variable tablet weight on measurement
of mix adequacy—see Glossary, Section IX.
15
This is described in Section IV of this guidance.
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• Ensaye una muestra por ubicación (número de muestras (n) ≥ 10)

(n = 20 para mezclador de cinta).

• RSD (desviación estándar relativa) de todos los resultados individuales ≤ 5,0 por ciento.

• Todos los resultados individuales están dentro del 10.0 por ciento (absoluto) de la media de los resultados.

Si las muestras no cumplen con estos criterios, le recomendamos que investigue la falla de acuerdo con el diagrama de
flujo en el Anexo 1. También recomendamos que no continúe con implementación de los métodos descritos en esta guía
hasta que se cumplan los criterios.

Pueden ocurrir errores de muestreo en algunas mezclas de polvos, dispositivos de muestreo y técnicas que no es práctico
evaluar la idoneidad de la mezcla utilizando únicamente los datos de la mezcla. En tales casos, se recomienda que utilice
datos de unidades de dosificación en proceso junto con datos de muestras de mezcla para evaluar la uniformidad de la
mezcla.

Algunas mezclas de polvos pueden presentar un riesgo de seguridad inaceptable cuando se toman muestras directamente.
La seguridad del riesgo, una vez descrito, puede justificar un procedimiento alternativo. En tales casos, el conocimiento del
proceso y datos de muestreo indirecto combinados con datos adicionales de unidades de dosificación en proceso pueden
ser adecuado para demostrar la idoneidad de la mezcla de polvo. El análisis de datos utilizado para justificar el uso estos
procedimientos alternativos deben describirse en un informe resumido que se mantiene en las instalaciones de fabricación.

Como alternativa, puede sustituir los procedimientos descritos en el Reporte Técnico PDA No. 25, (véase la referencia en la
nota a pie de página 8) para garantizar que la mezcla sea uniforme y que el método cumpla o excede los criterios descritos
anteriormente.

VI. VERIFICACIÓN DE CRITERIOS DE FABRICACIÓN

Se debe complementar la evaluación de la uniformidad de la mezcla de polvo y la correlación de los procedimientos de

desarrollo de muestreo de unidades de dosificación en proceso estratificado antes de establecer los criterios y controles
para la fabricación de rutina. También te recomendamos que evalúes la normalidad y determinar la RSD a partir de los
resultados del muestreo y las pruebas de unidad de dosificación estratificada en proceso que se desarrollaron. El valor de
RSD debe usarse para clasificar los resultados de las pruebas como es pasa fácilmente (RSD ≤ 4.0%), pasa ligeramente
(RSD ≤ 6.0%) o inapropiada para la demostración de la homogeneidad del lote (RSD> 6,0%). Los procedimientos se
analizan en las siguientes secciones:

A. Muestreo y análisis de unidades de dosificación en proceso

Recomendamos los siguientes pasos:

• Identifique cuidadosamente las ubicaciones a lo largo de la operación de compresión o llenado para tomar muestras en
unidades de dosificación en proceso. Los lugares de muestreo también deben incluir eventos importantes en el proceso
 Contiene recomendaciones no vinculantes

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como cambio de tolva, llenado o paro de la máquina y el inicio y final de la operación de compresión o llenado.16 Debe
haber al menos 20 ubicaciones con 7 muestras cada una para un total mínimo de 140 muestras. Estos incluyen muestreo
periódico en ubicaciones y ubicaciones de eventos importantes.
• Tome muestras de al menos 7 unidades de dosificación en proceso de cada lugar de muestreo.
• Analice al menos 3 de los 7 y corrija el peso de cada resultado. (El número de muestras debe ser especificado y
justificado para un producto y proceso dado).
• Realizar un análisis de los datos de muestreo estratificados por unidad de dosificación para demostrar que el lote tiene
una distribución normal de ingrediente activo. Indicaciones de tendencias, distribuciones bimodal u otras formas de una
distribución que no sean las normales deben investigarse. Si estos sucesos afectan significativamente su capacidad para
garantizar la homogeneidad del lote, debe corregirse.
• Prepare un resumen de este análisis. Los posibles resultados de la investigación junto con un descripción del lote
normalmente debe incluirse en el resumen. Envíe este resumen con la aplicación descrita en la sección VIII de esta guía.
Además de este análisis de la normalidad del lote, le recomendamos que clasifique los resultados de la prueba como pasa
fácilmente o pasa ligeramente de acuerdo con el siguiente procedimiento:

B. Criterios para cumplir con la clasificación Pass Fácilmente

Para cada lote por separado, compare los resultados de la prueba con los siguientes criterios:

• Para todos los resultados individuales (para cada lote n ≥ 60), la RSD ≤ 4.0 por ciento.

• La media de cada ubicación está dentro del 90,0 por ciento al 110,0 por ciento de la fuerza objetivo.

• Todos los resultados individuales están dentro del rango del 75.0 por ciento al 125.0 por ciento de la fuerza objetivo.

Si los resultados de su prueba cumplen con estos criterios, se clasifican como pasa fácilmente y puede comenzar pruebas
por lotes utilizando el método de verificación estándar (SVM) descrito en la sección VII. Si tus resultados de la prueba no
cumplen con estos criterios, le recomendamos que compare los resultados con el criterio pasa ligeramente descritos a
continuación.

C. Criterios para cumplir con la clasificación de pasa ligeramente

Si los resultados de su prueba de unidad de dosis no cumplen con los criterios para la clasificación de pasa fácilmente,
debe analizar las unidades de dosificación restantes (las 7 unidades por ubicación) y comparar los resultados de la prueba
con los siguientes criterios:

16
The beginning and end samples are taken from dosage units that would normally be included in the batch
 Contiene recomendaciones no vinculantes

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• Para todos los resultados individuales (para un lote n ≥ 140) la RSD ≤ 6,0 por ciento.

• La media de cada ubicación está dentro del 90,0 por ciento al 110,0 por ciento de la fuerza objetivo.

• Todos los resultados individuales están dentro del rango del 75.0 por ciento al 125.0 por ciento de la fuerza objetivo.

Si los resultados de su prueba cumplen con estos criterios, los resultados se pueden clasificar como pasa ligeramente. Si
tus muestras no cumplen con estos criterios, le recomendamos que investigue la falla, encuentre la justificación y causa (s)
asignables, corrija las deficiencias y repita la homogeneidad de la mezcla del polvo en evaluación, correlacione la unidad de
dosis de muestreo en proceso y establezca los procedimientos del criterio inicial. La disposición de los lotes que tienen falla
en el criterio pasa ligeramente está fuera del alcance de esta guía.

D. Ubicaciones de muestra para la fabricación de rutina

Le recomendamos que prepare un resumen del análisis de datos de la mezcla de polvo en evaluación y análisis de
muestras estratificadas. A partir del análisis de datos, deben establecerse las ubicaciones de muestras estratificadas para la
fabricación de rutina, teniendo en cuenta los eventos significativos de proceso y su efecto en la unidad de dosificación en
proceso y los atributos de calidad de la unidad de dosificación terminada. Tú debe identificar al menos 10 ubicaciones de
muestreo durante el llenado de la cápsula o la compresión de la tableta que representen todo el lote de fabricación de
rutina.

VII. MÉTODOS DE PRUEBA PARA LA FABRICACIÓN DE LOTES DE RUTINA

Le recomendamos que evalúe los lotes de fabricación de rutina con los siguientes criterios después de completar los
procedimientos descritos anteriormente para evaluar la idoneidad de la mezcla de polvo y uniformidad de contenido en
forma de dosificación terminada.

Estos métodos de prueba para lotes de fabricación de rutina incluyen el Método de Criterios Estándar (SCM) y el método de
criterios marginales (MCM). El SCM consta de dos etapas, cada una con el mismo criterio de aceptación / rechazo. La
segunda de las dos etapas recomienda utilizar un tamaño de muestra mayor para cumplir estos criterios. El MCM utiliza
criterios de aceptación / rechazo que son diferentes del SCM.

Si los datos del lote no se ajustan a los criterios de SCM, recomendamos el muestreo continuo y pruebas para criterios
intensificados (MCM). Tanto los métodos de verificación como los procedimientos para cambiar de uno a otro se detallan a
continuación y en el diagrama de flujo del Anexo 2.

A. Método de criterios estándar (SCM)

Recomendamos utilizar el método de verificación SCM cuando cualquier de las siguientes condiciones se reúnen:
• Los resultados del criterio inicial establecido se clasifican como pasa fácilmente.
 Contiene recomendaciones no vinculantes

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• Los resultados de las pruebas al MCM pasan los criterios para cambiar al SCM (consulte la sección C a continuación).

El SCM debe cumplir los mismos criterios utilizando un número diferente de muestras de prueba resultando como se
describe a continuación:

1. Prueba de la etapa 1

Para realizar la prueba de la etapa 1, recomendamos que (1) recolecte al menos 3 unidades de dosificación de cada
ubicación de muestreo, (2) analizar 1 unidad de dosificación de cada ubicación, (3) corregir el peso de los resultados y (4)
compare los resultados con los siguientes criterios:

• RSD de todos los resultados individuales (n ≥ 10) ≤ 5,0 por ciento.

• La media de todos los resultados es del 90,0 por ciento al 110,0 por ciento del ensayo objetivo.

Si los resultados pasan estos criterios y la idoneidad de la mezcla y uniformidad del contenido de la unidad de dosificación
del lote son adecuados, puede usar el SCM para el siguiente lote. Si los resultados de la prueba fallan en la etapa 1, debe
realizar pruebas extendidas a los criterios de aceptación de la etapa 2.

2. Prueba de la etapa 2

Para realizar la prueba de la etapa 2, le recomendamos que analice las dos unidades de dosificación restantes (de etapa 1)
para cada ubicación de muestreo y calcular la media y la RSD de los datos combinados de ambos etapa 1 y etapa 2.
Compare los resultados con los siguientes criterios:

• Para todos los resultados individuales (n ≥ 30), la RSD ≤ 5,0 por ciento.

• La media de todos los resultados es del 90,0 por ciento al 110,0 por ciento del ensayo objetivo.

Si sus resultados pasan estos criterios, la idoneidad de la mezcla y la uniformidad del contenido para el lote son adecuado
puede usar la etapa 1 de SCM para el siguiente lote. Si los resultados de la prueba no cumplen los criterios, utilice el MCM
descrito en la siguiente sección.

B. Método de criterios marginales (MCM)

Después de la evaluación de la mezcla de polvo, la correlación del muestreo estratificado de unidades de dosis en proceso
y el establecimiento de criterio inicial, le recomendamos que utilice el MCM cuando alguna de las siguientes condiciones se
cumplen:

• Los resultados del establecimiento de criterio inicial es calificado como pasa ligeramente.

• Los resultados del establecimiento de criterio inicial es calificado como pasa fácilmente o un lote fue aprobado de acuerdo
a SCM y los resultados de la prueba no cumplieron con los criterios de la etapa 1 y la etapa 2.
 Contiene recomendaciones no vinculantes

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Entonces, le recomendamos que utilice los resultados corregidos de peso para el análisis de la etapa 2 SCM y compare
esto con los criterios MVM:

• Para todos los resultados individuales (n ≥ 30), la RSD ≤ 6,0 por ciento.

• La media de todos los resultados es del 90,0 por ciento al 110,0 por ciento del ensayo objetivo.

Recomendamos que todos los resultados del análisis de cualquier ubicación de muestreo restante son calculados con los
datos de la etapa 2 SCM. No se deben eliminar del análisis los resultados de las pruebas. Si los resultados de la prueba
pasan estos criterios, la idoneidad de la mezcla y la uniformidad del contenido del lote son adecuado. Le recomendamos
que continúe con la prueba con lotes de fabricación de rutina con criterio MCM. Si los resultados de la prueba no cumplen
los criterios, ya no debe utilizar los métodos de prueba de verificación para garantizar la adecuación de la mezcla o la
uniformidad del contenido hasta que investigue la falla (según 21 CFR 211.192) para establecer causas justificadas
asignables, tomar las acciones correctivas necesarias y repita la evaluación de la mezcla de polvo, la correlación de la
muestra estratificada y establezca procedimientos del criterio inicial.

C. Cambio al método de prueba estándar por el método de prueba marginal

Es apropiado cambiar al SCM cuando se cumple el siguiente criterio:

• Cinco lotes consecutivos pasan los criterios de MCM y dan como resultado una RSD ≤ 5.0 por ciento

VIII. REPORTE DEL USO DE MUESTREO ESTRATIFICADO

A. Aplicaciones aún no aprobadas

Esta sección se refiere al análisis de datos científicos y otra información que debe presentarse a un NDA o ANDA. La
información enviada en la solicitud debe incluir informes resumidos y análisis o declaraciones científicas sobre el método
utilizado. Los datos brutos recopilados para el soporte que utiliza este método debe mantenerse en el sitio de fabricación.
Le recomendamos que proporcione la siguiente información en el proceso de fabricación y sección de controles de proceso
de la aplicación (CTD17 417 3.2.P.3.3).

• Declaración de que los métodos de esta guía se están utilizando para demostrar la idoneidad de mezcla de polvo o una
descripción de métodos alternativos que demuestren la idoneidad de la mezcla de polvo
• Resumen del análisis de datos de la evaluación de la mezcla de polvo y de las pruebas de la muestra estratificada

M4Q: The CTD – Quality, one in a series of guidances that provide recommendations for applicants preparing the
17

Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (CTD) for submission to the FDA.
 Contiene recomendaciones no vinculantes

Borrador - No para implementación

• Resumen del análisis de datos de muestreo estratificado de la unidad de dosificación en proceso que demuestra una
distribución normal del ingrediente activo en el lote
• Resumen del análisis de datos de muestreo de mezcla de polvo que demuestra que cumplió con criterios mínimos de
validación y establecimiento de criterios iniciales

Le recomendamos que proporcione la siguiente información en la Especificación del producto farmacéutico sección de la
solicitud (CTD 3.2.P.4.1):

• Declaración en la especificación del producto que indica que los métodos de esta guía están siendo utilizado para
demostrar la uniformidad del contenido del producto terminado o una descripción de métodos alternativos utilizados para
demostrar la uniformidad del contenido del producto terminado

También le recomendamos que proporcione la siguiente información en la sección de información sobre el desarrollo de la
solicitud (CTD 3.2.P.2.2):

• Resumen del análisis de datos para la correlación del muestreo estratificado de unidades de dosificación en proceso con
uniformidad de contenido del producto terminado

• Resumen del análisis de datos para la correlación de la uniformidad de la mezcla de polvo con el muestreo estratificado
de unidad de dosificación en proceso

B. Cambio posterior a la aprobación

Si planea cambiar los controles existentes para la adecuación de la mezcla y uniformidad del contenido por los métodos
descritos en esta guía, el cambio debe considerarse como cambio menor como se describe en la guía de cambios
posteriores a la aprobación.18 Le recomendamos que proporcione un aviso del cambio en el próximo informe anual junto
con la información indicada en el apartado A anterior. los datos brutos recopilados para respaldar los cambios se pueden
mantener en el sitio de fabricación.

18
FDA's guidance for industry on Changes to an Approved NDA or ANDA.
 Contiene recomendaciones no vinculantes

Borrador - No para implementación

GLOSARIO

Absoluto utilizado para definir el rango aceptable (+/- 10%) en el cual valores individuales de muestra de mezcla deben
caer y el cuál es independiente del valor de la media. Por ejemplo, si la media de todas las muestras de mezcla es 95.0%,
el rango absoluto es 85.0% a 105.0%, (no 95.0% +/- 9.5%).

Lotes de prueba se refiere a cualquier lote presentado en soporte de un NDA o ANDA. Esto incluye lotes de
bioequivalencia, prueba y lotes de producción comercial de un medicamento.

Unidad de dosificación en proceso es una cápsula o tableta tal como se forma en el proceso de fabricación antes de
estar recubierto o empaquetado.

RSD es la desviación estándar relativa; RSD = [(desviación estándar) / (media)] x 100%.

Evento significativo es cualquier operación durante el proceso de producción de dosis sólidas que pueda afectar
integridad de los materiales en proceso y, por tanto, sus atributos de calidad. Transferir polvo de una mezcladora a un
recipiente o de un recipiente a una tolva son dos ejemplos de eventos importantes en el proceso de mezcla y compresión.

El muestreo estratificado es el proceso de recolectar una muestra representativa mediante la selección de unidades
deliberadamente desde varias ubicaciones identificadas dentro de un lote o lote, o desde varias fases o períodos de un
proceso para obtener una unidad de dosificación de muestra que se dirige específicamente a ubicaciones en todo las
operaciones de compresión / llenado que tienen un mayor riesgo de producir resultados defectuosos en la uniformidad de
contenido del producto terminado.

El ensayo objetivo es la concentración o la cantidad prevista de ingrediente activo en la unidad de dosificación.

El lote de validación es un lote fabricado y probado para verificar los controles en proceso de la fabricación de rutina
propuesta son adecuados.

Corrección de peso es una corrección matemática para eliminar el efecto de variable potencial del peso de tableta al medir
la adecuación de la mezcla. Por ejemplo, una tableta con una concentración de 19,4 mg y peso de 98 mg = 19,4 ÷ 98 =
0,198 mg / mg. La declaración de la etiqueta es de 20 mg por cada tableta de 100 mg, por lo que el resultado corregido por
peso es 0.198 ÷ 0.20 * 100 = 99% del ensayo de mezcla objetivo
 Contiene recomendaciones no vinculantes

Borrador - No para implementación

ANEXO 1: VERIFICACIÓN DE LOS CRITERIOS DE FABRICACIÓN

De la mezcla, muestree al menos 10 ubicaciones, con al

menos 3 réplicas de cada ubicación

Ensayo 1 por ubicación

Criterios de muestra de mezcla:

RSD <5.0% y todos los individuos están dentro
+/- 10% de la media (absoluta) 1

No
Si
Ensayo 2a y 3a muestra de ¿Cumple criterios?
mezcla de cada ubicación

Unidades de dosis
Durante el llenado o la compresión, tome muestra de 7
Investigar criterio original
unidades de dosis de cada una de al menos 20 ubicaciones
"falla"

Analice al menos 3 unidades de dosis por cada

No ubicación, peso correcto de cada resultado
Si
¿Esta identificado
el problema de
Unidad de Dosis Pasa Fácilmente el Criterio:
mezclando?
RSD de todos los individuos <4.0%, la media de cada ubicación está
Puntos de investigación dentro 90.0% - 110.0% de la potencia objetivo, y todos los
Para el error en el individuales están dentro 75,0% y 125,0% de la potencia objetivo2
muestreo o alguna otro
causa atribuible
La mezcla No Si
no es
uniforme Analice al menos 7 unidades de ¿Cumple criterios?
dosis por cada ubicación, peso
correcto de cada resultado

Analice las unidades de dosis restantes de cada ubicación Mezcla de polvo

(7 por ubicación en total), peso correcto de cada resultado adecuada

Unidad de dosis pasa ligeramente el Criterio:

RSD de todos los individuos <6,0%, la media de cada ubicación está
dentro del 90,0% - 110.0% de la potencia objetivo, y todos los
individuos están dentro del 75.0% y 125,0% de la potencia objetivo 2

La mezcla no es uniforme No Si
Volver a
desarrollo o prácticas de post mezcla ¿Cumple
son causa de segregación criterios?

1
Examples of “mean +/- 10% (absolute)” are: If the mean strength = 95%, then the interval is 95% +/- 10%;
thus, all individuals must fall within 524 85.0% to 105.0%. If the mean strength = 103.0%, then the interval is
103.0% +/- 10.0%; thus all individuals must fall within 93.0% to 113.0%. 525 526
2
When comparing individual dosage units to 75.0% - 125.0% of target strength, use the as is results (not
corrected for weight).
 Contiene recomendaciones no vinculantes

Borrador - No para implementación

ANEXO 2: PRUEBAS PARA LA FABRICACIÓN DE LOTES DE RUTINA

Antes de usar esta tabla para demostrar la adecuación de la mezcla y la uniformidad del contenido durante la fabricación de
rutina evaluar la conducta de la mezcla de polvos, correlacione la muestra estratificada y establece criterios iniciales.
Identifique al menos 10 ubicaciones de muestreo durante el llenado o la compresión para representar el lote completo.
Eliminar 3 o más unidades de dosificación en cada lugar de muestreo.

Inicio de pruebas de rutina para Continuación del Uso de Rutinario del Método de
Método de criterios estándar (SCM): Criterios Estándar (SCM):
No se realizaron pruebas de rutina desde El último lote cumplió con los criterios de aceptación de STM
la terminación de método de desarrollo o
y Los últimos 5 lotes se probaron utilizando el Método de
El resultado del método de desarrollo fue Criterios Marginales (MTM) y cumplió con los criterios de
pasa fácilmente aceptación con una RSD <5.0%

Criterio Estándar Criterio Marginal

Si ¿Cumple criterios No
para el uso del
criterio de rutina
SCM?

Etapa 1: analizar 1 unidad de dosis por

ubicación y los resultados con peso correcto

Utilice los resultados la Analizar 4

Criterios de aceptación de la etapa 1 pruebas estándar:
etapa 1 y la etapa 2. Puede unidades de dosis
La media está dentro del 90,0% al 110,0% del objetivo y
agregar resultados del restantes por
RSD <5,0%
análisis de muestras de ubicación y resultados
ubicaciones restantes. con peso correcto.

Si No
¿Cumple
criterios?

Criterios de aceptación del Método de

Criterio Marginales (MCM):
La media está dentro del 90,0% al 110,0%
La adecuación de la Etapa 2: Analizar las 2 de objetivo y RSD <6,0%
mezcla es demostrada unidades de dosis restantes
por ubicación y los resultados
con peso correcto

Si No
¿Cumple
Calcule la media y RSD de criterios?
todas las muestras
combinadas de ambas
etapa 1 y etapa 2

La adecuación de la La adecuación de la
mezcla es demostrada mezcla No es demostrada
Criterios de Aceptación de la
etapa 2: La media está dentro
de 90,0% a 110,0% del objetivo
y
RSD <5,0% Si se utiliza MCM debido a una falla de SCM,
entonces las pruebas de MCM continúan para
todos los lotes futuros hasta cumplir 5 lotes
consecutivos los criterios de RSD <5,0%.
Si No
¿Cumple
criterios?