1.

0 INTRODUCCION
La validación de limpieza juega un papel importante en la reducción de la posibilidad de contaminación del
producto en equipos de fabricación farmacéutica. Demuestra que el proceso de limpieza elimina de manera
adecuada y consistente los residuos del producto, los residuos del proceso y los contaminantes ambientales
del equipo/sistema de fabricación, de modo que este equipo/sistema pueda utilizarse de manera segura
para la fabricación de productos posteriores especificados (que pueden ser el mismo producto o uno
diferente). En este Informe Técnico, el término "producto" puede referirse a un producto farmacéutico, un
principio activo farmacéutico, un producto intermedio o otro tipo de formulación. Si se utiliza el término
"producto farmacéutico", se hará uso de esa terminología.

Los principios y prácticas establecidos en este informe pueden aplicarse a una variedad de situaciones
de fabricación. Es responsabilidad del lector decidir la adecuación de esos principios y prácticas para su
situación específica.

Este informe se basa en el Informe Técnico No. 29 de la PDA de 1998, "Puntos a considerar para la
validación de limpieza" (1). También se han utilizado principios y terminología específica del Informe
Técnico No. 49 de la PDA de 2010, "Puntos a considerar para la validación de limpieza en biotecnología"
(2). Los autores de este Informe Técnico revisado #29 desean agradecer a los miembros de los Grupos
de Trabajo responsables de esos dos documentos anteriores por facilitar nuestro trabajo.

Este Informe Técnico revisado presenta información actualizada que se alinea con enfoques de
validación basados en el ciclo de vida y las directrices de la Conferencia Internacional sobre
Armonización (ICH) Q8 (R2) - Desarrollo Farmacéutico, Q9 - Gestión de Riesgos de Calidad y Q10 -
Sistema de Calidad Farmacéutica (3,4,5).

Además, este informe tiene como objetivo ayudar a los lectores que deseen establecer o evaluar un
programa de validación de limpieza para sus equipos e instalaciones.

Este Grupo de Trabajo estuvo compuesto por profesionales europeos y norteamericanos de fabricantes
farmacéuticos, proveedores de productos químicos de limpieza y empresas de consultoría. El informe
ha sido sometido a una revisión técnica global para garantizar que los conceptos, la terminología y las
prácticas presentadas reflejen una ciencia sólida y puedan utilizarse a nivel mundial.

1.1 Propósito/Alcance

Este Informe Técnico abarca todos los aspectos de la validación de limpieza para fabricantes
farmacéuticos, incluidos tanto los fabricantes de principios activos farmacéuticos (API) como de
productos farmacéuticos terminados. También se aplica a la fabricación de productos biotecnológicos;
sin embargo, el lector debe consultar el Informe Técnico No. 49 de la PDA, "Puntos a considerar para la
validación de limpieza en biotecnología", para obtener más detalles y especificaciones sobre la
fabricación biotecnológica (2). Hemos incluido un enfoque de validación de limpieza basado en el ciclo
de vida, que incluye el diseño/desarrollo del proceso de limpieza, la cualificación del proceso (incluidas
las ejecuciones de protocolos) y el mantenimiento continuo de la validación. Si bien el documento
discute enfoques basados en el riesgo, no proporciona detalles sobre la fabricación basada en el riesgo.
La PDA ha formado un Grupo de Trabajo para redactar un Informe Técnico sobre ese tema.

No podemos enfatizar lo suficiente la importancia de los análisis de riesgo en la selección y validación de

los procesos de limpieza y su validación. Esto incluye el análisis de riesgo tradicional basado en los
efectos en la calidad del producto y en los pacientes. También incluye consideraciones de riesgo
empresarial, como las medidas tomadas para minimizar la pérdida de producto debido a la
contaminación (incluso si existen sistemas de detección para evitar la liberación de ese producto
contaminado para su uso por los consumidores).

Estas prácticas y la guía asociada en este Informe Técnico se basan en consideraciones técnicas y
deberían ser aplicables en todos los entornos regulatorios. Sin embargo, la intención de este Informe
Técnico no es proporcionar un plan detallado o una hoja de ruta para que un fabricante farmacéutico
realice la validación de limpieza. Más bien, como sugiere el título, presenta "puntos a considerar" al
diseñar un programa de validación de limpieza para equipos de proceso basado en una comprensión de
los procesos de fabricación y limpieza. En la validación de limpieza, generalmente hay varias formas de
lograr el mismo objetivo de un programa de validación de limpieza conforme, científicamente sólido y
práctico. Cuando se ofrecen opciones, también se proporcionan las razones para dichas opciones. Los
ejemplos no pretenden ser prescriptivos o limitantes; simplemente ilustran una práctica determinada.
Las prácticas aceptables reales no deben considerarse limitadas por la discusión en este Informe
Técnico. Basándose en la comprensión de la naturaleza única de cada situación individual, también se
deben considerar enfoques diferentes o problemas adicionales. La ciencia sólida basada en la
comprensión de los procesos de limpieza y fabricación puede llevar a otras prácticas igualmente
aceptables. El Grupo de Trabajo que desarrolló este documento espera que el informe se utilice en este
espíritu y no solo como una lista de verificación.

Este informe debe considerarse como un recurso para ayudar a guiar el desarrollo o evaluación de un
programa de validación de limpieza. No tiene la intención de establecer estándares obligatorios para la
validación de limpieza. Su propósito es proporcionar una visión general única para los fabricantes
farmacéuticos que complemente las directrices regulatorias existentes y otros documentos
referenciados en este informe. El lector también debe tener en cuenta que un tema específico puede
discutirse en varias secciones de este Informe Técnico. Por lo tanto, se puede obtener una perspectiva
más completa al considerar todas las secciones relevantes sobre un tema determinado. Además,
aunque se presentan muchas aproximaciones aquí, las prácticas específicas utilizadas para un proceso
de limpieza dado deben seleccionarse en función de una buena comprensión de ese proceso, así como
de la adecuación de la práctica seleccionada para esa situación específica. No es suficiente decir
simplemente que la práctica se menciona como aceptable en el Informe Técnico No. 29 de la PDA; cada
empresa debe estar preparada para defender por qué el enfoque seleccionado es válido para sus
operaciones (1).

2.0 GLOSARIO DE TERMINOS

Exposición diaria aceptable:

Una dosis que es poco probable que cause un efecto adverso si un individuo está expuesto, por
cualquier vía, a esta dosis o por debajo de ella todos los días durante toda la vida.

Ingesta diaria aceptable:

Una cantidad de una sustancia consumida diariamente que se considera segura.

Criterios de Aceptación
Límites numéricos, rangos u otras medidas adecuadas para la aceptación de los resultados de las
pruebas.
Límite de Aceptación
La cantidad máxima de residuos permitidos en un producto, en una muestra analítica o como una
cantidad por área de superficie.

Ingrediente Farmacéutico Activo (API) o Sustancia Medicamentosa

Cualquier sustancia o mezcla de sustancias destinadas a ser utilizadas en la fabricación de un producto
farmacéutico y que, cuando se utiliza en la producción de un medicamento, se convierte en un
ingrediente activo del producto farmacéutico (también llamado "sustancia medicamentosa").

Analito
Sustancia (generalmente un residuo) para la cual se está realizando un análisis.

Blanco
Muestra analítica tomada para establecer el valor de fondo para la medición analítica, que se puede
restar de un valor experimental para determinar el valor "verdadero".

Campaña
Procesamiento de varios lotes o partidas del mismo producto en serie en el mismo equipo.

Cambio de Producto
Los pasos tomados para cambiar el equipo multiproducto desde la fabricación de un producto hasta la
fabricación de un producto diferente.

Limpio
Con los residuos de producto, residuos de proceso y contaminantes ambientales eliminados a un nivel
aceptable.

Clean Hold Time

El tiempo desde el final del proceso de limpieza hasta que el equipo se vuelve a utilizar (que puede ser
la fabricación del producto, autoclave o un ciclo de limpieza con vapor in situ).

Agente de Limpieza
La solución o solvente utilizado en el paso de lavado de un proceso de limpieza. Ejemplos de agentes de
limpieza son agua, solvente orgánico, productos químicos comerciales diluidos en agua y detergentes
formulados diluidos en agua.

Procedimiento de Limpieza
La documentación que asegura que cualquier material relacionado con el producto y el proceso
introducido en el equipo como parte del proceso de fabricación es removido adecuadamente y que el
equipo es almacenado de manera adecuada.

Proceso de Limpieza
Un proceso utilizado para eliminar cualquier producto, material relacionado con el proceso y
contaminante ambiental introducido en el equipo como parte del flujo de fabricación.
Validación de Limpieza
Evidencia documentada con un alto grado de certeza de que un proceso de limpieza dará como
resultado productos que cumplirán con sus atributos de calidad predeterminados a lo largo de su ciclo
de vida.

Verificación de Limpieza
Muestreo y prueba realizados una sola vez para asegurar que el equipo especificado ha sido limpiado
adecuadamente después de un evento de limpieza específico.

Contaminación
Un residuo no deseado o un nivel de residuo en superficies de equipos limpiados o en un producto
fabricado.

Cupón
Una pequeña porción generalmente plana de un material definido de construcción (como acero
inoxidable o PTFE) y con un acabado superficial definido, generalmente utilizado para evaluaciones de
limpieza en laboratorio o para estudios de recuperación de muestras en laboratorio.

Equipo Dedicado
Equipo utilizado exclusivamente para la fabricación de solo un producto farmacéutico, sustancia activa
a granel o producto intermedio.

Degradación
Descomposición (generalmente química) del material durante la fabricación (incluyendo durante y
después del proceso de limpieza).

Dirty Hold Time

El tiempo desde el final de la fabricación del producto hasta el comienzo del proceso de limpieza
(también llamado "tiempo de espera sucio" o "tiempo de espera con suciedad").

Equipo Seco
Sin agua visible en el equipo o línea cuando se observa bajo condiciones de iluminación apropiadas.

Tren de Equipos
La secuencia de equipos a través de la cual se produce o procesa un producto.

Equipo con Drenaje Libre

Sin acumulación visible de agua en el equipo o línea cuando se observa bajo condiciones de iluminación
adecuadas (pero puede contener gotas de agua).

Estrategia de Agrupamiento
Una estrategia para establecer procesos de limpieza similares, generalmente basada en productos o
equipos similares, y para validar el proceso de limpieza basándose principalmente en datos de
validación para un representante del grupo.

Principio Activo Altamente Peligroso

Un principio activo de medicamento que puede causar efectos adversos graves a dosis típicas. Estos
efectos adversos generalmente no están relacionados con la principal actividad terapéutica del
medicamento e incluyen efectos como carcinogenicidad, mutagenicidad, genotoxicidad, riesgos
reproductivos, alergenicidad y citotoxicidad.

Producto Medicinal en Investigación

Una forma farmacéutica de una sustancia activa o un placebo que se está probando o utilizando como
referencia en un ensayo clínico.

DL50
La dosis de un material que resulta en un 50% de mortalidad en una prueba animal.

Límite
Un valor para un residuo por encima del cual un proceso de limpieza no sería aceptable.

Marcador
Componente de un producto o un agente de limpieza utilizado como analito para cuantificar la
cantidad total de producto o agente de limpieza presente.

Mock Soil
Un suelo que se utiliza en lugar del producto fabricado durante un protocolo de validación de limpieza
(también llamado "suelo sustituto").

Suciedad simulada
Un proceso de ensuciamiento del equipo para un protocolo de validación de limpieza en el que se
aplica suciedad a las superficies del equipo para simular la condición de la suciedad en esas superficies
después de la fabricación típica del producto.

Dosis Normal
La dosis terapéutica de un producto tal como se indica en el etiquetado del producto aprobado.

Cambio de Producto
Pasos procedimentales tomados para cambiar de la fabricación de un producto a otro producto.

Estudio de Recuperación
Un estudio de laboratorio que combina el método de muestreo y el método analítico para determinar
la recuperación cuantitativa de un residuo específico en una superficie definida.

Residuo
Material químico o microbiológico que permanece en las superficies del equipo después de un proceso
de limpieza.

Suciedad
Los materiales químicos o microbiológicos que quedan en el equipo de proceso después de completar
la fabricación del producto, pero antes de iniciar el proceso de limpieza.

Peor Condición del Proceso

Una condición o conjunto de condiciones que abarca los límites superiores y/o inferiores de
procesamiento y circunstancias, dentro de los procedimientos operativos estándar, que plantean la
mayor probabilidad de falla del producto o del proceso en comparación con las condiciones ideales
(estas condiciones no necesariamente inducen la falla del producto o proceso).

Peor Caso de Suelo

Un suelo que es el más difícil de limpiar del equipo de producción basado en el conocimiento generado
a partir de estudios de laboratorio, propiedades científicas y/o experiencia de producción.

2.1 DEFINICIÓN DE ACRÓNIMOS

AA: Absorción Atómica

ADE: Exposición Diaria Aceptable
ADI: Ingesta Diaria Aceptable
API: Ingrediente Farmacéutico Activo
CAPA: Acciones Correctivas y Preventivas
CBER: Centros para la Evaluación e Investigación Biológica
CDER: Centros para la Evaluación e Investigación de Medicamentos
CFU: Unidades Formadoras de Colonias
BPF: Buenas Prácticas de Fabricación
CIP: Limpieza In Situ (Clean-In-Place)
COP: Limpieza Fuera del Lugar (Clean Out-of-Place)
CPP: Parámetros Críticos del Proceso
CQA: Atributos Críticos de Calidad
CZE: Electroforesis Capilar de Zona
DOE: Diseño de Experimentos
ELISA: Ensayo de Inmunoabsorción Ligado a Enzimas
EPDM: Caucho de Etileno-Propileno-Dieno Monómero
UE: Unidades de Endotoxina
FDA de EE. UU.: Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos
FMEA: Análisis de Modo y Efecto de Fallas
FTIR: Espectroscopía Infrarroja por Transformada de Fourier
HPLC: Cromatografía Líquida de Alta Resolución
ICH: Conferencia Internacional sobre Armonización
ICP: Plasma Acoplado Inductivamente
IMS: Espectrometría de Movilidad Iónica
LOD: Límite de Detección
LOQ: Límite de Cuantificación
MAC (o MACO): Máxima Cantidad Permitida de Arrastre
NOEL: Nivel de Efecto No Observado
NOAEL: Nivel de Efecto Adverso No Observado
NIR: Infrarrojo Cercano
LD50: Dosis Letal 50 por Ciento
PAI: Inspección Preaprobación
PAT: Tecnología Analítica de Procesos
PIC/S: Esquema de Cooperación en Inspección Farmacéutica
PLC: Controlador Lógico Programable
PPQ: Calificación del Desempeño del Proceso
PTFE: Politetrafluoroetileno
PW: Agua Purificada
QA: Aseguramiento de Calidad
QbD: Calidad por Diseño
QC: Control de Calidad
OIT: Terminal de Interfaz del Operador
RSD: Desviación Estándar Relativa
SAL: Límite de Aceptación en Superficie
SEM: Microscopía Electrónica de Barrido
SIP: Limpieza con Vapor In Situ (o Esterilización con Vapor In Situ)
SPC: Control Estadístico de Procesos
SOP: Procedimiento Operativo Estándar
SUPAC: Ampliación y Cambios Posteriores a la Aprobación
TACT: Tiempo, Acción, Concentración y Temperatura
TLC: Cromatografía en Capa Delgada
TNTC: Demasiado Numerosos Para Contar
TOC: Carbono Orgánico Total (Total Organic Carbon)
TTC: Umbral de Preocupación Toxicológica (Threshold of Toxicological Concern)
UPLC: Cromatografía Líquida de Ultra Rendimiento (UltraPerformance Liquid Chromatography)
UV/Vis: Espectrofotometría Ultravioleta/Visible (Ultraviolet/visible Spectrophotometry)
WFI: Agua para Inyección (Water for Injection)
WHO: Organización Mundial de la Salud (World Health Organization)

3.0 DISEÑO Y DESARROLLO DE PROCESOS DE LIMPIEZA

Esta sección describe la aplicación de parámetros operativos y mediciones, el diseño de experimentos a

escala de laboratorio, la selección de suelos de prueba adecuados y la ampliación de escala para la
limpieza del equipo de fabricación. Además, se discute y aplica el concepto de "Espacio de Diseño," un
enfoque de Calidad por Diseño para el desarrollo de procesos farmacéuticos, en el desarrollo de
procesos de limpieza.

El proceso de limpieza requiere un diseño y desarrollo previo a la implementación en una planta de

fabricación para asegurar que el proceso de limpieza y el equipo sean aceptables para su uso.

Los parámetros operativos que describen el proceso de limpieza incluyen:

• Agente de limpieza
• Concentración
• Tiempo de contacto
• Temperatura
Los factores que afectan el proceso de limpieza incluyen:
• Características del producto
• Estado del producto

Detalles relevantes sobre el equipo de limpieza incluyen:

• Vías de limpieza automatizadas
• Secuencia de pasos de limpieza manuales o automatizados
• Tasas de flujo durante cada paso

Estos parámetros operativos deben determinarse antes de la implementación. En general, el

establecimiento de procesos de limpieza aceptables (o la confirmación de procesos aceptables para
nuevos suelos que se introducen en la planta de fabricación) sigue una progresión estándar de
actividades, comenzando con la identificación de variables de control, mediciones de limpieza y
criterios de desempeño. La experimentación en el laboratorio (a escala reducida), análoga a la
experimentación en laboratorio para la caracterización del proceso, junto con requisitos específicos del
equipo, puede proporcionar datos para establecer rangos de control de parámetros de limpieza.

3.1 Diseño del Proceso de Limpieza

El diseño comienza con la consideración de los Parámetros Críticos del Proceso (CPPs) y los Atributos
Críticos de Calidad (CQAs) del sistema de limpieza. La Tabla 3.1-1 enumera los CPPs y CQAs
representativos que podrían ser aplicables a un proceso de limpieza.

Tabla 3.1-1 Consideraciones de CPP y CQA que tienen un Potencial Impacto de Riesgo en un Proceso de
Limpieza (2): describe los factores presentes en el espectro de limpieza. Para cada factor, existe un
rango de posibles diferencias operativas que se utilizan en la industria. El desarrollo de un proceso
específico debe considerar la cantidad y complejidad de los problemas que rodean el proceso de
limpieza y la variedad de instalaciones, productos y equipos en uso. En otras palabras, cada proceso de
limpieza puede variar significativamente según los factores específicos que se deben abordar, como la
naturaleza de los productos, los equipos y las instalaciones involucrados. Por lo tanto, es importante
diseñar un proceso de limpieza adaptado a las necesidades y particularidades de cada situación en
particular.

PARÁMETROS CRÍTICOS DEL PROCESO ATRIBUTOS DE CALIDAD CRITICOS

Temperatura de proceso Detección o límites visuales
Presión del proceso Residuos del agente de limpieza
Flujo del proceso Residuos del producto
Tiempo del proceso Limites de residuos Microbiológicos
Concentración del agente de limpieza Capacidad de dranaje/secado
Tiempo de espera sucio (condición de Conductividad/Resistividad
suciedad)
Condiciones de tiempo de espera limpio
Tabla 3.1.1

El espectro de limpieza ayuda a los fabricantes a establecer los factores que son críticos para procesos
individuales, lo que les permite establecer prioridades, desarrollar filosofías de agrupamiento y
establecer los "fundamentos científicos" que regirán el programa de limpieza. El espectro de limpieza
se puede utilizar durante las fases iniciales de definir un programa de validación de limpieza o durante
el desarrollo de un nuevo proceso de limpieza para un producto.
El espectro de limpieza incluye criterios del programa de limpieza, características del equipo, atributos
de calidad del diseño del equipo, atributos de formulación/producto y atributos de
fabricación/proceso.

Todos los factores en el espectro de limpieza afectan directamente la capacidad de limpiar; sin
embargo, su importancia relativa y su criticidad pueden ser diferentes en diferentes situaciones.

Tabla 3.1-2: El Espectro de Limpieza

EL ESPECTRUM DE LIMPIEZA
• Limpieza Automatizada
• Limpieza In Situ
• Equipo Dedicado Equipo
• Superficies de Contacto Indirecto con
el Producto
• Sitio de Bajo Riesgo
• Equipamiento Menor
• Medicamentos de Bajo Riesgo
• Altamente Caracterizado
• Formulaciones Líquidas
• Producto Fácil de Limpiar
• Material con Superficie Lisa No Porosa
• Instalación con Un Solo Producto
• Producción sin campañas
• Limpieza Manual
• Limpieza Fuera del Lugar
• No Dedicado
• Superficies de Contacto con el
Producto
• Sitio de Alto Riesgo
• Equipamiento Mayor
• Medicamentos de Alto Riesgo
• Pobremente Caracterizado
• Formulaciones Sólidas
• Producto Difícil de Limpiar
• Materiales Porosos
• Instalación con Múltiples Productos
• Producción con Campañas

3.2 Resumen del Proceso de Limpieza

Los procesos de limpieza generalmente contienen múltiples etapas. Cada etapa en el proceso tiene una
función y un conjunto de parámetros que se controlan dentro de rangos definidos para garantizar la
eliminación efectiva de la suciedad (y del agente de limpieza). A continuación, se describen las etapas
en un ciclo típico de limpieza para un proceso de limpieza en la Tabla 3.2-1. Los detalles de los procesos
de limpieza pueden variar de un sitio a otro y para diferentes tipos de equipos de proceso. Las
diferencias pueden incluir el uso y el tipo de detergentes y/o solventes, la presencia de una etapa de
limpieza con ácido, la concentración de los agentes de limpieza, el tiempo de contacto de los agentes
de limpieza en el equipo, la presión de alimentación o el caudal, la temperatura de limpieza y la
longitud o volumen requeridos, la longitud y/o el número de pasos de enjuague necesarios.

Tabla 3.2-1 Pasos del proceso de limpieza (ejemplos)

PASO FUNCIÓN COMENTARIOS
Aspiración o Pre-Lavado Eliminación de residuos Reducción de la carga de suciedad
fácilmente solubles y/o no antes de la etapa de lavado.
adherentes
Eliminación de residuos Paso principal para la eliminación de
 Lavado con Solución de solubles y secos, suciedad y carga biológica. A menudo
Limpieza solubilización de suciedad se realiza a temperaturas elevadas.
mediante degradación, Puede incluir detergentes alcalinos o
calor y/o humectación con hidróxidos alcalinos, detergentes
detergentes. ácidos o ácidos, combinaciones de
ambos, o puede ser un solvente o una
mezcla de solventes.
Enjuague Eliminación de suciedad Puede incluir una serie de enjuagues
suspendida o solubilizada y, por pulsos y puede incluir un
si es aplicable, de la enjuague final con un solvente de
solución de limpieza. enjuague de mayor calidad.

3.2.1 Aspectos Físico-Químicos

Existen cuatro parámetros principales de entrada de limpieza que se pueden variar para cada paso en
el proceso de limpieza. Estos cuatro parámetros se conocen comúnmente como TACT (Tiempo, Acción,
Concentración y Temperatura). Estas cuatro variables están interrelacionadas y tienen una relación
directa con el éxito de cada fase en el ciclo de limpieza. Por ejemplo, los agentes de limpieza pueden
calentarse para aumentar su efectividad. El efecto de cada una de estas variables en la eliminación de
la suciedad debe determinarse y establecerse rangos aceptables como parte del esfuerzo de desarrollo
de limpieza. (El tipo y condición de la suciedad es una entrada adicional que se discute en la Sección
3.3.3).

El Tiempo se define como la duración del paso del ciclo. Hay dos formas típicas, directa e indirecta, de
definir y medir el tiempo de contacto durante un paso del ciclo. Utilizando el método directo, se utiliza
un contador de pasos del ciclo para medir el tiempo del paso. El tiempo también puede medirse de
forma indirecta. Por ejemplo, para un paso de enjuague, a veces se hace un seguimiento del volumen
en lugar del tiempo, ya que el volumen y la velocidad de flujo definen un tiempo. Para el enjuague final
con agua, también es común agregar más requisitos, como alcanzar un nivel de conductividad
específico.

La Acción es el mecanismo utilizado para suministrar el agente de limpieza. Este mecanismo puede
caracterizarse como remojo, frotado, impacto o flujo turbulento. La agitación a menudo mejora las
acciones químicas de los agentes de limpieza y ayuda a aumentar la efectividad del proceso de
limpieza, acortando el tiempo de contacto requerido. La limpieza manual típicamente incluye el remojo
o frotado como acción para lograr la limpieza. Los ciclos automatizados típicamente emplean el
impacto y/o la turbulencia como acción de limpieza. Los mecanismos de acción deben entenderse para
cada paso del proceso de limpieza. Si es crítico, se debe especificar y verificar el caudal de los fluidos de
limpieza y enjuague que circulan a través del equipo en el proceso de limpieza. Los dispositivos de
pulverización tienen requisitos mínimos y máximos de caudal, y las tuberías deben enjuagarse a una
velocidad suficiente para garantizar una cobertura y turbulencia adecuadas.

Las concentraciones del agente de limpieza afectan directamente el rendimiento del proceso de
limpieza. La selección del agente de limpieza debe considerar diversos aspectos, como el tipo de
suciedad, facilidad de eliminación y necesidad de agentes quelantes. Los productos químicos de
limpieza están disponibles en formas concentradas que se diluyen y se utilizan en los ciclos de limpieza.
La efectividad de los limpiadores puede estar relacionada con su concentración. Una concentración
demasiado baja puede resultar en la incapacidad de eliminar la suciedad del equipo; una concentración
demasiado alta puede dificultar la eliminación de los residuos del agente de limpieza y requerir un
enjuague excesivo. Los productos químicos pueden ser costosos, tanto en su compra como en su
eliminación, por lo que determinar la concentración adecuada del agente de limpieza necesario para
garantizar la limpieza debe ser considerado.

La dilución automática y la adición del agente de limpieza al sistema de equipos de limpieza deben
diseñarse para garantizar la reproducibilidad. Independientemente del método de adición, la
confirmación o verificación de la concentración del agente de limpieza ayuda a verificar la consistencia.
Para los procesos de limpieza automatizados, el medio más sencillo para verificar la concentración del
agente de limpieza para agentes de limpieza acuosos altamente alcalinos o ácidos es mediante la
conductividad. Otros aspectos a considerar en el uso de agentes de limpieza incluyen una evaluación de
toxicidad/seguridad y la posible necesidad de surfactantes, quelantes y otros auxiliares funcionales en
detergentes formulados.

Debe existir un proceso para detectar anomalías en la concentración del detergente basado en el
mecanismo mediante el cual se realiza la composición química. Por ejemplo, algunos sistemas
controlan la adición química por volumen y utilizan la conductividad como confirmación. Se activaría
una alarma si la conductividad está fuera de un rango preestablecido. El rango permitido debe estar
respaldado por datos de desarrollo de limpieza.

Los rangos óptimos de temperatura variarán para los diferentes pasos del proceso de limpieza. Los
enjuagues iniciales con solvente se suelen realizar a temperaturas ambiente para minimizar los efectos
de desnaturalización o degradación y maximizar los efectos de dilución. Las soluciones de limpieza
pueden calentarse para aumentar su efectividad. Los pasos de enjuague final con solvente pueden
realizarse a altas temperaturas para aumentar la solubilidad de los residuos del proceso de limpieza y
acelerar el secado de los solventes de enjuague.

3.3 Consideraciones de Diseño

3.3.1 Ubicación de la Limpieza
El equipo puede ser limpiado en su ubicación instalada, o puede ser desarmado y trasladado a una
ubicación central para la limpieza.

3.3.1.1 Limpieza en el Lugar (In-Place Cleaning)

La limpieza de grandes equipos puede realizarse en la ubicación permanente del equipo, generalmente
en una configuración muy similar a la que se utiliza para la producción. En este documento, la limpieza
en el lugar puede ser automatizada o manual.

3.3.1.1.1 Sistemas de Limpieza In Situ (Clean-in-Place, CIP)

El término "Clean-in-Place" (CIP) generalmente se refiere a un sistema automatizado que consiste en
un sistema que utiliza varios tanques y tuberías para suministrar una solución de limpieza a través del
equipo que se va a limpiar. Puede haber un tanque de prelavado y un tanque de enjuague final. El
sistema CIP utiliza dispositivos de pulverización para proporcionar cobertura e impacto físico de la
solución de limpieza en las superficies del equipo del proceso. Las boquillas de pulverización pueden
ser estacionarias o móviles (por ejemplo, giratorias, oscilantes). Estos sistemas se utilizan comúnmente
para limpiar grandes equipos, como tanques de fabricación, mezcladoras, secadores de lecho
fluidizado, reactores y tanques de fermentación. El sistema CIP puede ser un sistema de recirculación o
un sistema de paso único.

Los sistemas CIP centralizados pueden proporcionar una ubicación única para manipular los agentes de
limpieza y reducir los requisitos de equipos relacionados con la limpieza en la planta (bombas, tanques)
e instrumentación. Sin embargo, los sistemas centralizados a menudo requieren diseños de tuberías
interconectadas y pueden complicar el deseo de segregar partes del proceso. Algunos equipos de
proceso pueden requerir agentes de limpieza especiales que son diferentes de los utilizados para el
resto del equipo de proceso. Para estas situaciones, pueden ser deseables sistemas CIP dedicados que
estén integrados en los equipos de proceso.

El diseño de sistemas CIP centralizados debe considerar la posibilidad de arrastre de residuos de

productos entre etapas del proceso; entre productos que se fabrican simultáneamente en instalaciones
de multiproductos; y entre diferentes productos después de un cambio de producto. Para abordar la
posibilidad de arrastre de productos, los sistemas CIP centrales a menudo se dedican a una parte de la
planta de fabricación. Los sistemas no recirculantes también reducen la posibilidad de arrastre de
productos a través del equipo CIP en sí mismo.

La tubería del equipo que se está limpiando y del equipo CIP debe estar inclinada continuamente hacia
un punto bajo físico para garantizar un drenaje aceptable de las líneas. Si se utilizan cabezales de bucle
de suministro y/o retorno, el bucle debe estar diseñado de manera que el líquido fluya en ambas partes
del bucle a velocidades adecuadas. Si esto no se logra, una parte del bucle puede convertirse en una
ramificación funcional muerta. También es necesario considerar la caída de presión en la tubería. Los
equipos CIP a menudo se encuentran en ubicaciones remotas del área de proceso, y la longitud de la
tubería de distribución da como resultado una caída de presión total que puede ser significativa. El
mayor desafío es dimensionar la tubería de distribución cuando las tasas de flujo de suministro en el
sistema tienen alta variabilidad. Esto se ha abordado en algunas instalaciones mediante la instalación
de bombas en la tubería de distribución antes de los equipos principales para controlar las tasas de
flujo. Para los sistemas CIP, los diámetros de los drenajes deben ser adecuados para garantizar un
drenaje adecuado sin acumulación de solución de limpieza o enjuague en el recipiente.

3.3.1.1.2 Limpieza por Reflujo de Solvente Para la fabricación de API de moléculas pequeñas mediante
síntesis orgánica, la limpieza puede implicar hervir un solvente volátil (como metanol) en el reactor.
Esto es un tipo de proceso en su lugar (pero no es un sistema CIP según se define en 3.3.1.1.1).
Los vapores del solvente ascienden a otras partes del equipo y se condensan en esas superficies más
frías. El solvente condensado puede disolver los residuos en esas otras superficies y llevar el residuo
disuelto de vuelta al solvente hirviente en la parte inferior del reactor. Este proceso se conoce como
limpieza por reflujo de solvente. Los problemas clave en la limpieza por reflujo de solvente son
asegurarse de que los residuos sean solubles en el solvente elegido y que los vapores del solvente
entren en contacto y se condensen en todas las superficies previstas. La limpieza también debe
proporcionar un enjuague efectivo del reactor que contuvo el solvente hirviente.

3.3.1.1.3 Limpieza con Lotes Placebo La limpieza con lotes placebo es otro tipo de limpieza en su lugar.
Para ciertas pomadas o productos altamente viscosos, puede ser factible utilizar un lote placebo como
método de limpieza del equipo. Este enfoque requiere el uso de un placebo que no tenga un impacto
negativo en la calidad del siguiente producto fabricado en el equipo. El principio de utilizar un lote
placebo para la limpieza es que la acción del placebo al pasar por el equipo limpiaría el equipo de
residuos de fármacos o residuos del proceso del lote anterior. La ventaja de este tipo de limpieza es
que el placebo se procesa a través del equipo de la misma manera que el producto fabricado. Por lo
tanto, el material tocaría las mismas superficies y de la misma manera que el próximo lote de producto.
Las desventajas de este método incluyen el costo de limpieza y la dificultad para demostrar la
efectividad del proceso.

3.3.1.2 Limpieza Fuera de Lugar

Los equipos más pequeños y los equipos de proceso portátiles que son difíciles de limpiar en su ubicación instalada a menudo se desmontan
y se transportan a un área designada de limpieza o lavado donde se realiza el procedimiento de limpieza, ya sea de forma manual o
automatizada. Las actividades adicionales involucradas en el transporte del equipo hacia y desde el área de lavado, la identificación de
componentes y la eliminación de la posibilidad de contaminación cruzada durante la transferencia, el ensamblaje y el almacenamiento antes
de su uso hacen que la validación de estos procedimientos sea algo más compleja que la actividad comparativa en su lugar. Se debe tener
cuidado con las rutas y los medios utilizados para que el equipo sucio ingrese a un área de lavado y las rutas y los medios utilizados para que
el equipo limpio salga del área de lavado, así como el almacenamiento del equipo limpio en el área de lavado. También se debe garantizar el
contacto y/o el flujo del agente de limpieza a través de todas las partes del equipo, como los lúmenes o las mangueras. La necesidad de
manipulación manual es una parte integral de los procedimientos fuera de lugar y generalmente requiere más detalle en los procedimientos y
capacitación adecuada. La manipulación manual hace que estas preocupaciones sean similares a las de la limpieza manual en su lugar.

3.3.1.2.1 Sistemas de Limpieza Fuera de Lugar

El equipo de limpieza fuera de lugar (COP) incluye elementos como tanques de lavado utilizados para limpiar piezas pequeñas o piezas
retiradas de equipos grandes. Ejemplos incluyen un baño de recirculación utilizado para limpiar piezas pequeñas, componentes de bombas,
juntas y otras piezas retiradas de equipos más grandes. Los sistemas COP también pueden incluir gabinetes tipo lavaplatos donde se pueden
cargar recipientes de fabricación pequeños, tambores, carcasas de filtros o tolvas dentro del gabinete y limpiarlos. La colocación de las
piezas, el desmontaje del equipo y los patrones de carga son críticos para el éxito de la limpieza cuando se utilizan sistemas COP. El uso de
estos sistemas reduce significativamente las diferencias entre la limpieza CIP y la limpieza COP, aunque aún se presentan problemas
relacionados con el desmontaje y el transporte del equipo hacia la lavadora de piezas.

3.3.2 Sistemas Automatizados vs. Manuales

A continuación, se presentan tres definiciones amplias de procesos de limpieza, aunque se reconoce que representan puntos en un continuo.
Las distinciones entre estos procesos son importantes para establecer un proceso de limpieza adecuado.

3.3.2.1 Procesos Manuales

La limpieza manual se define típicamente como la limpieza directa de equipos por parte de un operador de equipos capacitado, utilizando una
variedad de herramientas manuales y agentes de limpieza. Aunque algunos parámetros del proceso pueden ser monitoreados por medidores,
la regulación y control de estos parámetros es responsabilidad del personal de limpieza.

Los parámetros importantes para la limpieza manual pueden incluir:

• Volumen de agentes de limpieza
• Volumen de agua de enjuague
• Temperatura de las soluciones de lavado y enjuague
• Secuencia y duración (tiempo de contacto) de los pasos de remojo, lavado y enjuague
• Secuencia y duración (tiempo de contacto) de los pasos de remojo, lavado y enjuague
• Acción de fregar
• Presión de las soluciones
• Concentración de detergentes
Es importante especificar por escrito el alcance del desmontaje del equipo para garantizar la reproducibilidad del proceso de limpieza. La
consistencia de la limpieza manual con el tiempo se logra mediante la capacitación de los operadores, una supervisión adecuada y un
procedimiento de limpieza bien definido y documentado.

3.3.2.2 Procesos Semiautomatizados

A diferencia de la limpieza manual, la limpieza semiautomatizada incluye varios niveles de control automático. En un extremo, esto podría
consistir simplemente en retirar manualmente juntas o accesorios para su limpieza manual antes de la limpieza automática CIP de un tanque,
o desmontar una bomba o carcasa de filtro antes de limpiarla en un sistema COP automatizado. En el otro extremo, el operador puede usar
un dispositivo de rociado a alta presión para limpiar una superficie o simplemente abrir y cerrar válvulas que suministran bolas de rociado
dentro de un recipiente. Este tipo de limpieza se encuentra entre la limpieza completamente automatizada y la limpieza completamente
manual.

3.3.2.3 Procesos Automatizados

La limpieza automatizada típicamente no involucra intervención del personal (excepto quizás para seleccionar un ciclo y comenzar/detener la
operación). El sistema generalmente es programable para los diferentes ciclos de limpieza. El uso de la automatización proporciona un control
y monitoreo consistentes y robustos de los ciclos y parámetros automatizados (como tiempo, caudal o presión, concentración del agente de
limpieza y temperatura).
Los parámetros importantes para la limpieza automatizada pueden incluir el volumen de los agentes de limpieza, el volumen de agua de
enjuague, los caudales y la temperatura de las soluciones de lavado y enjuague, la duración de los ciclos de lavado y enjuague, la presión de
la solución, los rangos de funcionamiento y la concentración del detergente. Todavía puede ser necesario desmontar el equipo para permitir
una limpieza completa o para permitir la limpieza por separado de partes delicadas.
En un sistema de limpieza automatizado, la limpieza puede controlarse mediante lógica de relés, una computadora o un controlador lógico
programable (PLC). El sistema de control es una parte integral y crítica del proceso de limpieza en general. El sistema de control regula los
ciclos de limpieza, la adición de agentes de limpieza, la temperatura, el tiempo y otros parámetros críticos de limpieza.
También puede haber una interfaz de control o una terminal de interfaz para el operador (OIT) para iniciar el proceso, detenerlo, supervisar
diversas etapas del proceso y cambiar la secuencia del proceso. Dada la mayor complejidad de las interfaces PLC y computadoras más
modernas, la capacitación y la validación son cuestiones importantes que afectan la capacidad del sistema para proporcionar una limpieza
consistente. La validación de los sistemas de control es fundamental para el éxito de los procesos de limpieza automatizados.

3.3.3 Evaluación y Categorización de Suciedad

3.3.3.1 Categorías de Suciedad
Existen una gran variedad de sustancias que entran en contacto con las superficies del equipo durante la fabricación de productos
farmacéuticos. Estas sustancias incluyen productos manufacturados, productos de degradación, auxiliares de proceso, disolventes y agentes
de limpieza. Los procesos de limpieza y validación de limpieza deben ser diseñados y probados para abordar esta amplia variedad de
posibles suciedades en el proceso. Estas tareas pueden simplificarse mediante la creación de categorías de suciedad y la selección de
suciedades representativas para pruebas y seguimiento durante el desarrollo y validación de los procesos de limpieza.

La selección final de una suciedad representativa dentro de un flujo de proceso debe basarse en la similitud de las propiedades fisicoquímicas
de las suciedades. En muchas circunstancias, las categorías pueden combinarse y el número de suciedades representativas utilizadas para
las actividades de desarrollo se puede reducir aún más.

3.3.3.2 Remoción de Suciedad

La suciedad puede ser removida mediante medios físicos y/o químicos. La remoción física puede lograrse mediante la aplicación de energía
en el proceso de limpieza a través del uso de rociadores de alta presión, flujo de alta velocidad, limpieza manual o aspirado para eliminar la
suciedad del equipo. La remoción física puede depender de la solubilidad, la cantidad de suciedad y su grado de adhesión a la superficie del
equipo.

Los mecanismos químicos de limpieza incluyen la solubilidad, emulsificación, humectación, quelación, dispersión, hidrólisis y oxidación. Los
agentes de limpieza se eligen generalmente por su capacidad para eliminar las suciedades del proceso mediante uno o más de estos
mecanismos. En algunos casos, se pueden utilizar múltiples pasos de limpieza para aprovechar diferentes mecanismos de limpieza química.
Por ejemplo, un detergente alcalino para la solubilización y emulsificación puede ser seguido por una solución de hipoclorito de sodio para la
oxidación de suciedades proteicas. Siempre se debe tener en cuenta que cuanto más agresivas sean las soluciones de limpieza (por ejemplo,
soluciones con altas concentraciones de hipoclorito de sodio), mayor será la posibilidad de corrosión. La elección adecuada de materiales
para fines de limpieza es parte de la fase de desarrollo.

Los factores que afectan la "limpieza" también incluyen la geometría de la superficie, el tipo de superficie, el tipo de suciedad y el nivel de
suciedad. La facilidad con la que una suciedad se libera de la superficie del equipo mediante uno de los mecanismos descritos anteriormente
determina su capacidad de limpieza. La respuesta de la suciedad a un mecanismo de limpieza en particular puede influir en la elección del
agente de limpieza y las condiciones de limpieza. La adherencia a las superficies puede ser resultado de una combinación de fuerzas de van
der Waals, efectos electrostáticos y otras fuerzas. El tiempo que la suciedad permanece en el equipo también puede influir en la dificultad de
su remoción. Las suciedades frescas son generalmente más fáciles de remover que las suciedades que se han dejado secar en la superficie.
El tiempo entre la suciedad y la limpieza debe considerarse al diseñar los estudios de limpieza para simular el tiempo de espera de la
suciedad, si corresponde. En algunos casos, la dificultad de limpieza no cambia con un aumento en el tiempo de espera de la suciedad. Si
este es el caso y se puede usar cualquier tiempo de espera de la suciedad en un protocolo, debe justificarse claramente y documentarse.

Grandes cantidades de suciedad pueden complicar la remoción al saturar el solvente de limpieza o agotar los surfactantes u otros
componentes del limpiador (como oxidantes o emulsionantes). Esto puede afectar los volúmenes mínimos de solución de limpieza y debe
considerarse en el diseño del ciclo de limpieza cuando se anticipan grandes cantidades de suciedad.

3.3.4 Consideraciones del Equipo

El uso del equipo durante la producción es otro aspecto importante a tener en cuenta en el diseño de un proceso de limpieza. Es importante
comprender el papel que desempeña el equipo en la cadena de producción. Las características del diseño del equipo, establecidas durante el
desarrollo del producto, suelen estar impulsadas por la funcionalidad del equipo y los requisitos del proceso. Con el énfasis actual en la
validación de la limpieza, tiene sentido que la "limpieza" sea un criterio importante en el diseño del equipo.

El equipo debe ser de drenaje libre y tener partes intrincadas o complejas limitadas. Se recomiendan diseños sanitarios que empleen
principios como superficies adecuadamente acabadas, ausencia de hendiduras, falta de tramos muertos y materiales de construcción
adecuados.

El equipo de limpieza debe diseñarse para garantizar una cobertura adecuada de todas las superficies del equipo de proceso que deben
limpiarse y para no contribuir a posibles contaminaciones. En los sistemas de tanques y tuberías cerradas, el volumen de solución de limpieza
disponible debe ser suficiente para limpiar todas las superficies interiores de la tubería. Para los dispositivos de rociado con bola o boquilla,
todas las superficies del equipo deben estar disponibles para el contacto con el rociado. La preocupación aquí es que algunas áreas pueden
quedar "sombreadas" por la presencia de tubos de inmersión y elementos como paletas, cuchillas y ejes de mezcla. Los patrones de rociado
pueden diseñarse originalmente mediante simulación por computadora, pero deben confirmarse mediante una prueba de cobertura de
rociado, como una que utilice una solución diluida de riboflavina.

.3.4.1 Equipo de Fabricación Dedicado - No Dedicado

El equipo de fabricación dedicado se utiliza únicamente para la producción de un solo producto, o en algunos casos, de una sola línea de
productos (por ejemplo, que contienen el mismo principio activo). Las preocupaciones sobre la contaminación cruzada con otros productos se
reducen considerablemente. Sin embargo, se debe considerar los residuos de agentes de limpieza, degradantes, bioburden y endotoxinas.

Cuando el mismo equipo se utiliza para diferentes formulaciones de productos (es decir, equipo no dedicado), la prevención de la
transferencia de principios activos entre productos se convierte en un enfoque principal del proceso de limpieza. Para el equipo no dedicado,
una consideración de diseño es si se desarrollará un proceso de limpieza único para cada producto fabricado o si se diseñará un proceso de
limpieza para abordar todos (o un grupo) de los productos fabricados.

Ciertos productos (como los beta-lactámicos) pueden requerir áreas de producción segregadas. Se debe realizar un análisis basado en
riesgos en otros productos que puedan ser altamente peligrosos (por ejemplo, ingredientes activos mutagénicos) para determinar si se deben
utilizar instalaciones dedicadas. Para otros productos, la dedicación del equipo puede basarse no en el riesgo para el paciente, sino más bien
en una decisión práctica para el negocio.

3.3.4.2 Superficies de Contacto No Productivo - Productivo

La validación de la limpieza se ha centrado en las superficies de contacto con el producto. Sin embargo, las superficies de contacto indirecto
con el producto (superficies "sin contacto directo" con proximidad cercana al producto abierto) pueden incluirse en un programa de validación
de limpieza. Un ejemplo de una superficie de contacto indirecto con el producto para la cual se realiza comúnmente la validación de limpieza
es una bandeja de liofilizador utilizada en la liofilización de viales. Las superficies sin contacto directo con el producto, como los pisos y
paredes, generalmente tienen procesos de limpieza, pero esos procesos de limpieza son de menor riesgo, se controlan de acuerdo con las
buenas prácticas de fabricación (GMP) y están fuera del alcance de un programa de validación de limpieza. Sin embargo, la limpieza de pisos
y paredes puede abordarse como parte de un programa general de prevención de contaminación cruzada, especialmente para ingredientes
activos de medicamentos altamente peligrosos.
3.3.4.3 Sitios de Bajo Riesgo - Sitios de Alto Riesgo
El riesgo es una función de la identificación de peligros, la capacidad para detectar ese peligro y la posible exposición del peligro en la calidad
del producto y la seguridad del paciente. Aquellos lugares donde existe el peligro de que un residuo afecte una sola dosis con un alto nivel de
contaminación son sitios de alto riesgo. Ejemplos de tales sitios son una aguja de llenado y un punzón de tableta. Los sitios que son difíciles
de limpiar también son sitios de alto riesgo. Estos sitios difíciles de limpiar pueden incluir puertos, desagües, deflectores y la parte inferior de
las aspas del agitador. Estos sitios de alto riesgo pueden requerir una atención especial en cuanto a desmontaje, limpieza y/o inspección.

Otros sitios que son más fáciles de limpiar y transfieren uniformemente el residuo al siguiente producto generalmente se consideran de menor
riesgo.

La distinción entre equipos "mayores" y "menores" no es definitiva. Las Buenas Prácticas de Fabricación (GMP) mencionan el equipo "mayor",
pero no se refieren al tema de equipos "menores" excepto en relación con artículos descritos como utensilios. Las designaciones de mayor y
menor no reflejan generalmente el desafío de la limpieza ni definen si las superficies del equipo tienen un riesgo menor o mayor para los
procesos de limpieza. Tanto los elementos de contacto con el producto mayores como los menores requieren verificación o validación de
limpieza para equipos de múltiples productos.

3.3.4.4 Materiales de Construcción

Los factores que afectan la "limpieza" incluyen el tipo de superficie y el acabado de la misma. Los tipos de superficie más comunes que se
encuentran son acero inoxidable y vidrio, pero también pueden incluir otros metales y una variedad de plásticos y elastómeros. El acabado de
la superficie también afecta la eliminación de los residuos. Las superficies rugosas proporcionan más área para el contacto con los residuos y
pueden contener grietas y hendiduras difíciles de penetrar para el agente de limpieza. Las superficies interiores de equipos de proceso de
acero inoxidable pueden ser modificadas para suavizar y/o pulir superficies rugosas. Los materiales de construcción del equipo deben
considerarse cuidadosamente al diseñar un programa de validación de limpieza.

Los materiales porosos pueden requerir procesos de limpieza especiales. Elementos como bolsas de filtro y membranas de filtro suelen
dedicarse a un producto determinado.

3.3.5 Consideraciones Operativas

Asuntos operativos, como el uso de campañas, la utilización del equipo y la complejidad del equipo, impactan el diseño del programa de
validación de limpieza.
Una campaña es una serie de lotes del mismo producto fabricados uno tras otro. Se debe considerar la necesidad de limpiar y la extensión de
la limpieza entre lotes en una campaña. Dependiendo del producto, puede que no se requiera limpieza entre lotes o que se realice algún nivel
de limpieza entre ellos. Si la limpieza entre lotes es simplemente una aspiración (para productos sólidos) o un enjuague con solvente o agua
(para productos líquidos), esta limpieza a veces se denomina limpieza "menor" o limpieza "en proceso". Estos pasos de limpieza menores o
en proceso no requieren una validación por separado. Sin embargo, se debe considerar el efecto de estos pasos de limpieza menores o en
proceso en la eficacia del proceso de limpieza "completo" que se realiza al final de una campaña para el cambio a un nuevo producto o
campaña.

Si solo se va a validar el proceso de limpieza al final de la campaña, también se debe considerar el número de lotes y/o el tiempo transcurrido
total para una campaña. Por ejemplo, el tiempo transcurrido podría ser crítico si el principio activo que queda en las superficies del equipo se
degrada con el tiempo debido a la exposición al calor o la luz. Además, la producción repetitiva de un solo producto sin limpieza validada
entre lotes también podría resultar en la penetración de materiales en una ubicación donde la producción de un solo lote podría no presentar
un problema.

3.3.6 Selección del Agente de Limpieza

La selección del agente de limpieza debe basarse en una justificación científica. Los agentes de limpieza deben ser seleccionados por su
capacidad para eliminar los residuos del producto; su compatibilidad con el equipo; su facilidad para su remoción; y su baja toxicidad. Los
solventes, detergentes formulados y productos químicos comunes deben ser aceptables para el proceso y para su uso con productos
farmacéuticos. El agua sola o el solvente orgánico solo pueden ser utilizados como agentes de limpieza, especialmente para suciedades
fácilmente solubles.

En el momento del diseño del proceso de limpieza, es importante revisar y documentar información sobre cualquier agente de limpieza que se
vaya a utilizar. Los agentes de limpieza establecidos deben ser revisados frente a las hojas de especificaciones y descripciones actuales del
proveedor, incluyendo las hojas de datos de seguridad del material. Esos documentos deben estar disponibles como requisito mínimo para el
uso de esos agentes de limpieza antes de evaluar el proceso de limpieza. Cuando se selecciona un nuevo agente de limpieza o se utiliza un
agente de limpieza establecido para un nuevo proceso, es importante conocer todos los ingredientes, así como el porcentaje que cada
constituyente comprende en el agente de limpieza. Esto permite establecer la consistencia de la formulación del agente de limpieza con el
tiempo, así como seleccionar un posible componente marcador para el análisis de los residuos del agente de limpieza.

Los agentes de limpieza y sus proveedores deben ser calificados de manera similar a un material y proveedor de materia prima. El control de
cambios de la formulación del agente de limpieza, así como la notificación de cambios significativos, debe ser requerido al proveedor del
agente de limpieza.

Durante el desarrollo del ciclo de limpieza, se deben estudiar las cantidades de agentes de limpieza, su concentración y su modo de adición.
Los métodos de almacenamiento, fecha de caducidad, control de inventario y control de cambios de los agentes de limpieza ayudarán a
establecer y mantener un proceso reproducible.

El agua utilizada para preparar los agentes de limpieza y para el enjuague del equipo debe tener una calidad adecuada (7). Generalmente, el
agua utilizada para el enjuague final debe tener el mismo grado que se utiliza para el producto fabricado, por ejemplo, los productos
parenterales deben utilizar agua para inyección (WFI) y los productos orales deben emplear agua purificada.

3.3.7 Consideraciones sobre el Producto

Las características químicas y físicas del producto deben tenerse en cuenta al establecer un programa de desarrollo de ciclos para un
producto específico. Factores como la solubilidad, concentración, propiedades físicas de los ingredientes activos y excipientes, posibles
productos de degradación y el efecto del agente de limpieza son factores importantes para establecer que el método de limpieza es
adecuado. La interacción del producto con todas las superficies con las que entrará en contacto es crítica.

3.3.7.1 Consideraciones de Riesgo del Producto

La limpieza del equipo está estrechamente relacionada con el tipo de materiales que se eliminan de la superficie. La formulación del producto
(incluidos los ingredientes activos, excipientes y ayudantes de formulación), incluida la naturaleza del producto en diversas etapas intermedias
de fabricación, debe ser considerada. Debido a que los límites para los ingredientes activos de medicamentos altamente peligrosos (por
ejemplo, aquellos con propiedades alergénicas, citotóxicas y mutagénicas graves) suelen ser más estrictos, puede ser necesario diseñar
procesos de limpieza más robustos. Estos ingredientes activos de medicamentos altamente peligrosos pueden fabricarse en equipos no
dedicados siempre que se realice un análisis de riesgo adecuado y una validación de limpieza. Algunas empresas pueden optar por utilizar
instalaciones y/o equipos dedicados para estos ingredientes activos de medicamentos altamente peligrosos, aunque esto puede no ser un
requisito regulatorio. Otro enfoque para estos ingredientes activos de medicamentos altamente peligrosos es incluir en el proceso de limpieza
un paso de desactivación o degradación de modo que los residuos del ingrediente activo no tengan esas propiedades que hacen que el
ingrediente activo sea altamente peligroso. Además, se deben considerar los posibles peligros de los productos de degradación (ya sean
productos de degradación no intencionales o intencionales).

La vía de administración del producto puede afectar los límites de residuos aceptables, y por lo tanto, puede afectar la naturaleza del proceso
de limpieza. En general, los productos inyectables, las formulaciones intraoculares y algunos inhalantes que proporcionan acceso directo a los
sistemas de circulación sistémica de los pacientes son una preocupación mucho mayor si ocurre contaminación cruzada.

Otro factor de riesgo a considerar es la cantidad o el alcance de la información disponible sobre el producto que se va a limpiar. Por ejemplo,
la cantidad de información disponible para un producto comercializado puede ser mucho más extensa que la información sobre un nuevo
ingrediente activo de medicamento que se está fabricando para ensayos clínicos en humanos. Además, en dicha fabricación clínica temprana,
se puede utilizar un enfoque de verificación de limpieza. Con este enfoque, el proceso de limpieza puede estar significativamente
sobrediseñado para que después del proceso de limpieza, los niveles de residuos estén bien dentro de los límites de aceptación.

.4 Experimentos en el Laboratorio de Desarrollo de Limpieza

Las pruebas de laboratorio a menudo incluyen la evaluación de una combinación de suelos y superficies de proceso relevantes. Los
experimentos de evaluación se diseñan para probar la capacidad de eliminación de los suelos utilizando suelos representativos y muestras de
materiales de superficie relevantes. Las condiciones de limpieza se pueden seleccionar en función de la combinación de suelo-superficie
encontrada en el equipo de producción.

La evaluación en el laboratorio de la interacción entre el producto y las superficies se puede realizar utilizando muestras de prueba hechas del
material de la superficie de interés bajo condiciones de limpieza simuladas. Según los detalles del proceso, se deben seleccionar los
materiales de construcción adecuados con las características de acabado de superficie apropiadas para su uso en experimentos de limpieza
a escala de laboratorio. Para minimizar el número de experimentos, puede ser suficiente incluir solo aquellas superficies que se espera que
sean las más difíciles de limpiar (basándose en conocimientos previos y herramientas de evaluación de riesgos). Las muestras de acero
inoxidable son la elección más común, ya que a menudo representan la mayoría de las superficies del equipo en una instalación de
producción. Se pueden preferir muestras de acero inoxidable sin electro-pulir con un acabado de superficie representativo o peor en
comparación con las superficies del equipo para las evaluaciones de laboratorio.

3.4.1 Selección del Suelo

Se debe tener cuidado en la elección de los suelos y las condiciones del suelo utilizados para la selección de agentes de limpieza durante la
evaluación de laboratorio. Los suelos deben ser representativos de los suelos en el equipo de fabricación, incluida la naturaleza química y
física (seco, horneado) de los suelos.

Las soluciones o suspensiones de suelos seleccionados para experimentación se recubren generalmente en muestras representativas de las
superficies de contacto del proceso y se secan para simular la condición de suciedad en el equipo de proceso antes de realizar pruebas de
eliminación con agentes de limpieza. El número de suelos representativos variará según la experiencia e historial de una organización, así
como el conocimiento sobre el contenido y la facilidad de limpieza de los diversos pasos del proceso.

La preparación de las muestras generalmente implica el uso de un procedimiento de limpieza para asegurarse de que todas las muestras
estén uniformemente limpias al inicio del experimento. Esto también ayuda a garantizar que cualquier material extraño depositado en la
superficie de la muestra durante el proceso de fabricación se elimine para minimizar la interferencia con los suelos del proceso o el agente de
limpieza. A continuación, las muestras se secan por completo antes de aplicarles los suelos. Es importante que la aplicación del suelo en
cada muestra se mantenga consistente para minimizar la variabilidad experimental. Luego, las muestras se secan durante un tiempo fijo para
simular las superficies del equipo sucias en el momento de la limpieza, antes de someterlas al proceso de limpieza a escala de laboratorio.
Ese tiempo fijo generalmente corresponde al tiempo deseado de suciedad o puede ser un tiempo más largo.

El propósito del experimento puede ser realizar una o más determinaciones relacionadas con la facilidad de limpieza, incluida la comparación
de los diversos materiales de construcción para un determinado suelo; diferentes corrientes de proceso para una superficie determinada;
diferentes condiciones de limpieza (como la concentración del agente de limpieza y la temperatura); diferentes productos para el mismo paso
del proceso y superficie; o una combinación de estos. Los resultados de estos estudios se pueden analizar para crear el "espacio de diseño"
para la limpieza. En cualquier caso, es importante que el rendimiento del proceso de limpieza en el laboratorio represente, en la medida de lo
posible, el rendimiento en la planta piloto o el proceso a mayor escala. Los parámetros operativos importantes, como la temperatura, el
tiempo, el modo de acción y la concentración, se controlan para imitar lo que se utiliza en la planta de fabricación. Si es difícil simular las
condiciones reales del proceso en el laboratorio, se deben utilizar condiciones que representen el peor escenario. Los estudios de laboratorio
también se pueden utilizar para desafiar el proceso de limpieza modificando diferentes variables del proceso para delinear aún más el espacio
de diseño.

La evaluación del rendimiento para estudios de espacio de diseño de limpieza puede utilizar los diversos métodos analíticos enumerados en
la Sección 7.0.

La selección de parámetros adecuados puede afectar el rendimiento de un régimen de limpieza. Estos parámetros incluyen: la naturaleza y la
fuerza de las interacciones entre el producto y la superficie; la naturaleza de la interacción entre el agente de limpieza y el suelo; el tiempo
(tiempo de suciedad, tiempo para cada ciclo de limpieza); el agente de limpieza y su concentración; la temperatura; la acción de limpieza
(propiedades de flujo como estancado, laminar o turbulento, y presión); y las propiedades de la solución de limpieza (como fuerza iónica, pH,
componentes, viscosidad y densidad). Todos estos parámetros, excepto la acción de limpieza, son independientes del equipo. La selección
de parámetros a examinar en un estudio experimental debe hacerse caso por caso. Cuantos más parámetros se evalúen, mayor puede ser el
número de experimentos necesarios para comprender el impacto de los parámetros y sus interacciones. Por otro lado, si no se eligen
parámetros críticos, las conclusiones resultantes en términos de identificar los parámetros operativos importantes y sus rangos pueden ser
erróneas, ya que se podrían pasar por alto efectos importantes.

El uso de una herramienta de análisis de riesgos, como el Análisis de Modos y Efectos de Fallas (FMEA), puede ayudar a priorizar los
diversos parámetros operativos para su posterior examinación. Se pueden diseñar estudios de un solo parámetro que varíen un parámetro a
la vez para identificar los parámetros que tienen un impacto significativo en el rendimiento. Un estudio de este tipo realizado a escala de
laboratorio informó que la concentración y la temperatura de la solución de limpieza fueron los parámetros con efectos predominantes (8).
Como se discute en la siguiente sección, los estudios de un solo parámetro pueden ser seguidos por el Diseño de Experimentos (DOE) para
investigar las interacciones entre estos parámetros. Alternativamente, si solo se deben examinar unos pocos parámetros, simplemente
realizar un DOE para medir tanto los efectos principales como las interacciones puede ser más eficiente en términos de recursos y tiempo.

El uso de experimentos de diseño de experimentos (DOE) ayuda a determinar el efecto de variar parámetros individuales en la capacidad de
limpieza, así como proporciona una indicación de sus interacciones. Herramientas estadísticas como el análisis de regresión, los gráficos de
influencia, el análisis de superficie de respuesta y los perfiles de interacción se pueden utilizar para estudiar los efectos principales y de
interacción. Las relaciones e interacciones entre parámetros, como la temperatura de la solución de limpieza y la concentración del agente de
limpieza, se pueden determinar mediante estas técnicas. Estos análisis DOE se pueden utilizar para construir un espacio de diseño
multiparamétrico para el proceso de limpieza y establecer los rangos de parámetros operativos que brinden un rendimiento aceptable del
proceso de limpieza.

La efectividad de la limpieza se puede determinar mediante los métodos de muestreo y análisis descritos en las secciones 6.0 y 7.0. Estos
incluyen inspección visual y técnicas analíticas para medir cualquier residuo, como producto manufacturado, degradantes, agente de limpieza,
carga biológica y/o endotoxina. Dependiendo del propósito y la fase de diseño/desarrollo, estas mediciones pueden ser en línea y/o fuera de
línea, utilizando muestras de enjuague o hisopos.

Utilizando el conocimiento existente y un enfoque basado en el riesgo, se pueden reducir o eliminar los experimentos de limpieza, por
ejemplo, al transferir un proceso de fabricación de una instalación a otra.

El proceso de limpieza puede ser implementado para su uso en equipos de fabricación a gran escala después de seleccionar los agentes de
limpieza y los rangos de parámetros de limpieza (como temperatura, tiempo de contacto, concentración del agente de limpieza y la
hidrodinámica del flujo) a partir de datos históricos de la planta (si están disponibles) y del trabajo de desarrollo en el laboratorio. La
determinación de la remoción de residuos de suciedad y agentes de limpieza generalmente se realiza antes de los protocolos formales de
validación de limpieza. Durante el proceso de escalado, pueden realizarse ajustes a los parámetros de limpieza basados en la experiencia de
la planta y los estudios de desarrollo en el laboratorio.

Es prudente y coherente con las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) establecer rangos de control para los parámetros operativos y de
rendimiento del proceso de limpieza. Los parámetros operativos del proceso de limpieza incluyen, según corresponda:

Tiempo entre la finalización del uso y el inicio de la limpieza para el equipo (tiempo de retención sucio).
Tiempo entre la finalización de la limpieza y el próximo uso del equipo (tiempo de retención limpio).
Tasa de flujo y/o presión de entrega del flujo de limpieza (verificación del flujo para cualquier camino de flujo paralelo).
Concentración del agente de limpieza.
Duración de cada paso en el proceso de limpieza (por tiempo o volumen).
Temperatura de las soluciones de lavado y enjuague.
Verificación del flujo de aire durante cualquier paso de eliminación de agua o secado.

La instrumentación para cada uno de estos parámetros debe incluirse en el diseño del sistema. Se pueden establecer niveles de alerta y/o
acción para cada parámetro crítico del proceso de limpieza con el fin de mantener un funcionamiento adecuado. Los parámetros pueden ser
significativos por razones comerciales o económicas, así como por razones de calidad del paciente y del producto, siempre y cuando los
parámetros establecidos por razones comerciales y económicas sean más "rigurosos" que los establecidos por razones de calidad del
paciente y del producto. Los niveles de alerta pueden establecerse en función de la variabilidad esperada del equipo y la instrumentación en
el sistema de limpieza. Los niveles de acción deben establecerse en valores que permitan ajustar el equipo para evitar poner en peligro el
funcionamiento aceptable. Tanto los niveles de alerta como los niveles de acción deben estar dentro de los rangos aceptables para cada
parámetro. También es razonable establecer tiempos de verificación, de modo que si los parámetros no alcanzan sus puntos establecidos
(por ejemplo, flujo de volumen, conductividad) dentro de ese tiempo, se active una alarma o notificación.

Los parámetros de rendimiento también deben evaluarse durante el escalado. Según corresponda, los parámetros de rendimiento pueden
incluir:

Análisis del solvente de enjuague final para ingredientes activos/degradantes.

Análisis del solvente de enjuague final para el agente de limpieza.
Biocarga del agua de enjuague final.
Endotoxinas del agua de enjuague final.

3.6 Aplicación del concepto de "Espacio de Diseño" a los Procesos de Limpieza

"Espacio de Diseño" es la combinación multidimensional e interacción de variables de entrada y parámetros del proceso que han demostrado
garantizar la calidad. El concepto de Espacio de Diseño fue introducido por el Comité Internacional de Armonización (ICH) (3) para describir
un enfoque en el desarrollo y control de procesos de fabricación farmacéutica. Un enfoque análogo puede aplicarse a los procesos de
limpieza.

El Espacio de Diseño de limpieza para una instalación de fabricación se define a través de un enfoque basado en riesgos y ciencia, basado
en el conocimiento del proceso de limpieza, el producto, el equipo, así como en el cumplimiento de regulaciones y prácticas de calidad
(requisitos). De manera similar al desarrollo, control y validación de procesos de fabricación, los parámetros operativos del proceso de
limpieza (entradas) pueden ser controlados para garantizar un desempeño predecible y aceptable, tal como se evidencia mediante medidas
apropiadas (salidas). El Espacio de Diseño de limpieza se representa por el rango de cada uno de los parámetros operativos que resultan en
un desempeño aceptable del proceso de limpieza.

Los pasos para definir el Espacio de Diseño para un proceso de limpieza pueden ser ligeramente diferentes de los pasos tomados para definir
el Espacio de Diseño para un proceso de fabricación, en el sentido de que el Espacio de Diseño para un proceso de fabricación es único para
un proceso específico (por ejemplo, un proceso de granulación). Sin embargo, muchos fabricantes pueden querer diseñar un solo proceso de
limpieza para un tren de equipos específico que se utilice independientemente del producto fabricado. Esto se puede lograr identificando los
suelos de peor caso y definiendo el Espacio de Diseño en función del desempeño del proceso de limpieza con estos suelos.

Se desarrollan especificaciones para respaldar el diseño, instalación y operación del sistema de limpieza. Se identifican y evalúan riesgos
para evaluar su impacto en la seguridad y eficacia de la limpieza (por ejemplo, severidad, probabilidad de ocurrencia, detección). Los
parámetros pueden ser categorizados en función de su nivel de criticidad, con los parámetros más críticos monitoreados de cerca para
permitir correcciones en la operación de limpieza si los parámetros no se mantienen dentro de sus rangos predeterminados. Tanto los niveles
de alerta como de acción deben estar dentro de los rangos aceptables para cada parámetro. También es razonable establecer tiempos de
verificación, para que si los parámetros no alcanzan sus puntos establecidos (por ejemplo, flujo volumétrico, conductividad) dentro de ese
tiempo, se active una alarma o notificación.

Los parámetros de rendimiento también deben evaluarse durante la ampliación del proceso. Estos pueden incluir, según corresponda:
• Análisis del disolvente de enjuague final para ingredientes activos/degradantes.
• Análisis del disolvente de enjuague final para agente de limpieza.
• Biocarga del agua de enjuague final.
• Endotoxina del agua de enjuague final.

Utilizando el conocimiento existente y un enfoque basado en riesgos, los experimentos de limpieza pueden reducirse o eliminarse, por
ejemplo, para la transferencia de un proceso de fabricación de una instalación a otra.

La eficacia de la limpieza puede verse influenciada por los siguientes factores:

• Tipo o familia de suelo
• Naturaleza del suelo en la superficie
• Tipo y acabado del equipo y superficie de contacto
• Tecnología de limpieza y especificaciones funcionales para el proceso de limpieza.

Esta información se utiliza para establecer los requisitos de diseño para el método de limpieza. La validación de la limpieza requiere
considerar las condiciones operativas más desfavorables. Las condiciones de campo, como la tasa de flujo, la concentración del agente de
limpieza, el tiempo de contacto, la temperatura del proceso y el tiempo de retención sucia, son condiciones que se consideran al desarrollar
un proceso de limpieza efectivo. La suposición es que cualquier proceso de limpieza que se realice dentro del espacio definido por estas
condiciones será efectivo, confiable y consistente.

3.7 Procedimientos Operativos Estándar (SOP)

Uno de los resultados del diseño y desarrollo de un proceso de limpieza debe ser un borrador del Procedimiento Operativo Estándar (SOP).
Ese borrador del SOP debe reflejar suficiente detalle para garantizar la consistencia del proceso. Para el borrador del SOP, se deben
considerar los siguientes temas:
• El tiempo máximo permitido para un equipo:
• después de su uso, pero antes de la limpieza
• después de la limpieza, pero antes de su reutilización, desinfección o esterilización.
• Los pasos a seguir para el desmontaje del equipo. El desmontaje debe realizarse de manera que permita limpiar eficazmente todas las
partes.
• Sitios críticos o áreas de difícil limpieza que pueden requerir un énfasis especial en la limpieza o una inspección específica
• Parámetros del proceso de limpieza
• Asignación de responsabilidad para la limpieza del equipo
• Horarios de limpieza y, cuando sea apropiado, horarios de desinfección
• Eliminación u ocultación de la identificación de lotes anteriores
• Una descripción detallada de los métodos, equipos y materiales utilizados en la limpieza
• Muestreo y pruebas que forman parte del proceso de limpieza de rutina
• Los pasos a seguir para el ensamblaje del equipo (según sea necesario) para el almacenamiento y uso posterior
• Inspección visual del desgaste del equipo, residuos del producto y materiales extraños
• Protección del equipo limpio contra la contaminación antes de su uso
• Registros de lotes según corresponda para el proceso de limpieza. Para procesos completamente automatizados, la información del registro
de lotes se puede recopilar y almacenar como parte del sistema de control. Para procesos completamente manuales, el nivel de detalle a
recopilar para un registro de lotes dependerá de la complejidad del proceso.

3.8 Capacitación del Operador para el Proceso de Limpieza

La capacitación del operador es fundamental. Durante el desarrollo del ciclo, los operadores deben ser capacitados en los requisitos de los
SOP en evolución o existentes. Una capacitación adecuada consiste en comprender el SOP, la demostración del procedimiento correcto por
parte de un operador capacitado y la demostración del procedimiento correcto por parte del aprendiz. La capacitación del operador para la
limpieza manual también puede incluir la calificación y/o recalificación del aprendiz mediante la medición de residuos en el equipo limpiado
por el operador. La capacitación del operador debe realizarse con mayor frecuencia para los procesos de limpieza manual en comparación
con los procesos de limpieza automatizados. Las prácticas de capacitación variarán de una empresa a otra, pero la capacitación del operador
puede mejorarse mediante algunas de las siguientes sugerencias:
• SOPs escritos de manera clara, comprensible y detallada.
• Uso de listas de verificación para determinar que todas las operaciones se llevan a cabo en la secuencia adecuada y se documentan.
• Monitoreo periódico de los procesos de limpieza para garantizar una capacitación adecuada de los operadores y el cumplimiento continuo
de los SOP.
• Personal de limpieza dedicado o designado.
• Retroalimentación de los operadores para modificar los procedimientos.
• Uso de videos para demostrar operaciones y técnicas de limpieza adecuadas

Los operadores deben comprender el proceso de limpieza y el funcionamiento del equipo que están limpiando. Además, los operadores
deben ser conscientes del impacto del proceso de limpieza en la calidad y seguridad del próximo producto fabricado en el mismo equipo.

3.9 Introducción de Nuevos Productos a un Sistema de Limpieza Validado

Cuando se introducen nuevos productos o materias primas significativamente diferentes en la planta, se debe implementar un sistema para
garantizar que el proceso de limpieza siga siendo efectivo.

Generalmente, la eficacia de limpieza del sistema existente para nuevos productos puede ser probada mediante experimentos de laboratorio
utilizando cupones de materiales relevantes (ver Sección 3.4 sobre Experimentos de Desarrollo de Limpieza en Laboratorio). Estos
experimentos pueden diseñarse para probar tanto la eficacia del régimen de limpieza propuesto como la dificultad relativa de limpiar los
nuevos residuos en comparación con los residuos que ya se han introducido en la planta. Si los nuevos residuos son más fáciles de limpiar
que el residuo más difícil que ya se está limpiando, se puede realizar la introducción del nuevo material utilizando los procedimientos de
limpieza existentes con confianza. Si el material es más difícil de limpiar que cada uno de los residuos presentes, es posible que se requieran
algunas modificaciones al proceso de limpieza actual, y la validación de limpieza para el nuevo producto será necesaria. Sin embargo, si el
nuevo residuo es más fácil de limpiar, entonces, en función de una evaluación de riesgos, se determinará la cantidad de ejecuciones
confirmatorias necesarias (si las hubiera).

4.0 CALIFICACIÓN

La calificación es una parte de la validación de limpieza que implica las actividades tradicionales de calificación de equipos y calificación de
procesos. Para fines de validación de limpieza, la calificación de equipos se centra en calificar (o verificar) los equipos utilizados como parte
del proceso de limpieza, como un skid de CIP (Cleaning-In-Place) y una lavadora de piezas automatizada. Para operaciones de limpieza
totalmente manuales, como el cepillado o el fregado, puede que no haya actividades de calificación de equipos. La calificación de diseño
también se ha considerado como otra actividad de calificación, que se aborda en la etapa de diseño y desarrollo.

El énfasis de esta sección está en las actividades de calificación de procesos. La calificación de procesos implica las ejecuciones realizadas
bajo un protocolo diseñado para demostrar la consistencia del proceso de limpieza. El enfoque tradicional para la validación de limpieza ha
sido centrarse en los protocolos de calificación para demostrar eficacia y consistencia. El enfoque del ciclo de vida al que la industria se ha
estado moviendo involucra un enfoque diferente con una visión más integral, donde las ejecuciones de calificación son solo una de las etapas
de validación. El enfoque del ciclo de vida también incluye actividades de diseño/desarrollo y mantenimiento de la validación (controles
continuos).

Esta sección abarca los elementos del protocolo y temas específicos importantes para los protocolos de validación de limpieza, que incluyen
la cantidad de ejecuciones de validación requeridas, la ensuciamiento simulado para las ejecuciones de validación, las condiciones de
proceso peor caso y la disposición de equipos/productos durante las ejecuciones de validación. También cubre enfoques de agrupamiento
para productos y equipos, así como consideraciones importantes en estudios de tiempo de almacenamiento limpio. Finaliza con una discusión
sobre la documentación para "verificación de limpieza".

4.1 Elementos del Protocolo

Los protocolos de validación de limpieza tienen muchos de los mismos elementos que los protocolos de validación de procesos. Por razones
de claridad, el formato de un protocolo de validación de limpieza generalmente sigue el mismo enfoque (según corresponda) que se utiliza
para los protocolos de validación de procesos en una empresa determinada. Los elementos comunes incluyen (pero no se limitan a) el
propósito, el diseño/estrategia de validación, el alcance, las responsabilidades, los productos y equipos aplicables, el procedimiento de
limpieza y la documentación asociada, los criterios de aceptación, la capacitación y el requisito de un informe final. Los elementos clave para
los protocolos de validación de limpieza incluyen los límites de residuos (ver Sección 5.0), los procedimientos de muestreo (ver Sección 6.0) y
los métodos analíticos (ver Sección 7.0).

Se utilizan dos enfoques para la documentación de elementos. Un enfoque general es hacer referencia a otros documentos para obtener
detalles sobre ese elemento. Por ejemplo, la especificación de los sitios de muestreo con hisopos puede estar en el protocolo, mientras que la
justificación de la selección de esos sitios puede estar en otro documento que se menciona en el protocolo. La ventaja de hacer referencia a
otros documentos es que solo se incluye en el protocolo la información detallada requerida para ejecutarlo; la información de apoyo solo se
referencia, lo que permite protocolos más "simplificados". Otro enfoque es incluir todos los detalles relevantes para un elemento dado en el
protocolo. La ventaja de tener más detalles en el protocolo es que se brinda una mayor claridad a quienes ejecutan el protocolo. El enfoque
utilizado debe considerar los sistemas de gestión del conocimiento dentro de una empresa determinada.

4.2 Aspectos clave del Protocolo

El protocolo de validación no se redacta ni aprueba hasta que el proceso de limpieza ha sido diseñado y desarrollado (ver Sección 3.0). La
ejecución del protocolo no debe comenzar hasta que el protocolo esté aprobado. Sin embargo, la ejecución del protocolo como una prueba de
ingeniería o práctica puede ser útil en algunas circunstancias (por ejemplo, para actividades que son altamente complicadas o nuevas para
quienes ejecutan el protocolo). Cualquier problema en la ejecución de la prueba de ingeniería/práctica se puede corregir antes de las
ejecuciones de validación reales. El tiempo dedicado a dichas ejecuciones puede aumentar la probabilidad de ejecutar el protocolo
"correctamente a la primera" en las ejecuciones de calificación formales.

Aspectos clave para los protocolos (aparte de los límites, métodos analíticos y procedimientos de muestreo, que se tratan en otros lugares) se
discuten a continuación.

4.2.1 Número de Ejecuciones en un Protocolo

El enfoque tradicional para los protocolos de validación de limpieza ha sido requerir una evaluación de tres ejecuciones consecutivas del
proceso de limpieza. "Consecutivas" significa que no se omiten eventos de limpieza de ese mismo proceso sin una justificación adecuada. Por
ejemplo, si la validación de limpieza es para la limpieza del Producto A, puede haber fabricación y limpieza del Producto B entre la fabricación
de lotes o partidas del Producto A.

Basado en los enfoques del ciclo de vida de la validación, así como en varios documentos normativos, incluida la guía de validación de
procesos de la FDA de EE. UU. de 2011, el enfoque más reciente ha sido proporcionar una justificación, basada en la comprensión del
proceso de limpieza, documentación de la fase de diseño y desarrollo, y datos de procesos de limpieza suficientemente similares, para un
número específico de ejecuciones de validación requeridas (9,10). Esto puede resultar en menos de tres ejecuciones o más de tres
ejecuciones. Es importante tener en cuenta que esta nueva guía de validación de procesos de la FDA de EE. UU. no cubre formalmente la
validación de limpieza. Sin embargo, varios principios de ese documento pueden ser aplicables a la validación de procesos de limpieza.

4.2.2 Suciedad Simulada

Normalmente, una ejecución de validación de limpieza se realiza limpiando un lote a escala comercial. Un enfoque alternativo es utilizar lo
que se llama "suciedad simulada" o "suciedad artificial" para simular la naturaleza y condición del producto fabricado en el equipo comercial
en el momento de iniciar el proceso de limpieza. Si se utiliza suciedad simulada, se debe proporcionar una justificación para su uso y por qué
la suciedad simulada simula una situación de fabricación "realista". Una razón común para la suciedad simulada ha sido obtener tres
ejecuciones consecutivas de validación de limpieza sin tener que fabricar tres lotes a escala comercial del producto limpiado. La "suciedad
simulada" (un proceso) debe distinguirse de una "suciedad simulada" (a veces llamada "suciedad sustituta"), que es un producto que simula
las propiedades fisicoquímicas de la suciedad real.

4.2.3 Condiciones de Peor Caso

El enfoque tradicional para los protocolos de validación de limpieza ha sido incluir condiciones de peor caso en las tres ejecuciones del
protocolo. Las justificaciones para las condiciones de peor caso deben ser proporcionadas en el protocolo o referenciadas en él. Por ejemplo,
las condiciones de peor caso pueden incluir el tiempo máximo de retención sucia, el número máximo de lotes o tiempo transcurrido en una
campaña, el tiempo más corto permitido para pasos de limpieza manual, la temperatura más baja permitida para procesos de limpieza manual
y la selección de circuitos de peor caso para un sistema de limpieza CIP. Los parámetros como la temperatura, la concentración de agentes
de limpieza, las tasas de flujo y los tiempos de los pasos del proceso para procesos de limpieza automatizados generalmente se controlan en
un rango estrecho de manera que no es apropiado desafiar el proceso de limpieza en las ejecuciones de validación en el extremo inferior o
superior de la especificación. Si se desean desafiar esos parámetros controlados de manera estrecha en los extremos o fuera del rango
especificado, esos desafíos se pueden evaluar en estudios de desarrollo para demostrar la robustez del proceso de limpieza.

Puede haber diferentes enfoques para abordar las condiciones de peor caso. En un enfoque, se aborda una condición de peor caso en cada
una de las ejecuciones de validación requeridas. Un enfoque alternativo es abordar una condición de peor caso específica en el diseño y
desarrollo del proceso de limpieza de manera que el proceso de limpieza se desarrolle para hacer frente a una condición de peor caso. Los
datos de estos estudios de diseño y desarrollo pueden respaldar el uso de condiciones de peor caso en menos ejecuciones. Otro ejemplo de
condiciones de peor caso es el número de lotes en una campaña donde la limpieza validada solo se realiza al final de la campaña. En tales
casos, puede que no haya limpieza entre lotes o puede que solo haya una "limpieza menor" (como aspiración para la fabricación de sólidos o
un enjuague con agua para la fabricación de líquidos). En este caso, el número máximo de lotes puede representar el peor caso. Por lo tanto,
el protocolo de validación debe considerar el efecto del número máximo de lotes en la campaña.

En tal enfoque, puede que no sea factible programar tres campañas consecutivas con el mismo número máximo de lotes. Una forma práctica
de abordar esto es fabricar y realizar la validación de limpieza después de un número especificado de lotes que puede representar una
longitud mínima de la campaña. Cuando una campaña involucra más lotes que el número anterior, se ejecuta un protocolo de validación en
esa campaña más larga. Los datos de la campaña más larga se comparan entonces con los datos de las ejecuciones anteriores de validación
para determinar si los datos son equivalentes. Los detalles de los resultados indicarán si se necesitan ejecuciones de validación adicionales
para extender la longitud validada de la campaña. Un tercer enfoque es abordar la longitud de la campaña durante la fase de diseño y
desarrollo. Si se pueden desarrollar datos o una justificación que respalde la falta de cambio en la dificultad de la limpieza
independientemente de la longitud de la campaña, entonces las ejecuciones de validación pueden ser de cualquier longitud de campaña.

4.2.4 Disposición de Productos y Equipos durante la Validación

Un proceso de limpieza generalmente solo afecta al próximo producto fabricado en el equipo limpiado. Por lo tanto, después de ejecutar el
protocolo, el producto "limpiado" puede ser liberado siguiendo los procedimientos de la empresa para la liberación de productos. Esa
liberación del producto es independiente de los datos obtenidos para el proceso de limpieza inmediatamente siguiente. Los datos de ese
proceso de limpieza se utilizan para la liberación del equipo limpiado.

Existen varios enfoques utilizados para la disposición del equipo después del proceso de limpieza. Un enfoque es no liberar el equipo hasta
que se obtengan datos aceptables (incluido el cumplimiento de todos los criterios de residuos) para esa ejecución específica de validación. En
ese momento, el equipo puede ser liberado de manera segura para la fabricación del mismo u otro producto. Un enfoque alternativo es liberar
el equipo siguiendo los procedimientos de la empresa con cierto riesgo para la fabricación del próximo producto. Sin embargo, ese próximo
producto no puede ser liberado hasta que se obtengan datos aceptables (incluido el cumplimiento de todos los criterios de residuos) para esa
ejecución específica de validación. Si la ejecución de validación de limpieza no cumple con sus criterios de aceptación, entonces el impacto
en ese próximo producto fabricado debe evaluarse como parte de la investigación de esa no conformidad. Los resultados de la investigación
determinarán si ese próximo producto fabricado puede ser liberado.

Si existen protocolos de validación separados para los elementos de equipo en un tren utilizado para fabricar el producto en el que se está
realizando la validación, cada elemento de equipo puede ser liberado en función de los datos del protocolo para esa ejecución de validación
de ese elemento de equipo. No es necesario esperar hasta que la validación se complete en todos los elementos de equipo del tren antes de
que cualquier elemento pueda ser liberado para la fabricación posterior.

4.3 Enfoque de Agrupación/Familia

La agrupación es una estrategia mediante la cual los productos fabricados y/o el equipo se consideran juntos, y se realiza un protocolo formal
en un representante del grupo. El representante del grupo suele ser el caso más difícil entre los productos o equipos del grupo. La agrupación
también se conoce como matriz, enfoque de familia o enfoque de abrazadera. La justificación para la agrupación es generar el máximo valor
de las tareas de validación de limpieza basándose en un enfoque de riesgo. Un requisito para la agrupación es que el producto y el equipo
sean limpiados por el mismo proceso de limpieza. El uso de la agrupación de productos y equipos puede utilizarse para simplificar los
programas de validación de limpieza asegurando que haya suficientes datos disponibles para respaldar la validación de procedimientos,
procesos y equipos asociados con la limpieza. El programa de agrupación para una instalación o empresa en particular debe estar
especificado o referenciado (por ejemplo, señalando una justificación de limpieza de la instalación) en un programa de validación bien
diseñado/plan maestro de validación.

4.3.1 Agrupación de Productos

Los productos pueden agruparse si son fabricados en el mismo equipo o equivalente, y limpiados mediante el mismo procedimiento de
limpieza. Los productos pueden evaluarse por su limpieza relativa mediante varios métodos. La limpieza relativa puede verse afectada por la
naturaleza de los ingredientes activos, de los excipientes y/o de los productos de degradación. Un ejemplo de evaluación de la limpieza
relativa implica seleccionar el producto con el ingrediente activo menos soluble en la solución de limpieza. Este enfoque puede ser apropiado
para la síntesis de API de moléculas pequeñas limpiadas con un solvente o para la fabricación de productos farmacéuticos terminados que
involucren formulaciones solubles en agua. Este enfoque también puede ser posible para productos farmacéuticos de dosis sólida, siempre
que la porción de excipientes de los diferentes productos farmacéuticos tenga el mismo efecto en la dificultad de limpieza. Otro enfoque
implica determinar la dificultad relativa de la limpieza mediante estudios de laboratorio. Para estudios de laboratorio, la facilidad de limpieza se
evalúa en cupones o piezas pequeñas de equipos utilizando superficies representativas, siendo el acero inoxidable el más común debido a su
predominio en equipos farmacéuticos. Para los cupones, la rugosidad de la superficie debe ser la misma o más rugosa (como peor caso) que
las superficies reales del equipo. A partir de los resultados del laboratorio, se define la facilidad de limpieza relativa de cada producto,
típicamente determinando bajo los parámetros de limpieza propuestos qué producto requiere el mayor tiempo de limpieza. También se puede
considerar la bioactividad y los efectos clínicos para la selección de un producto representativo.

Una opción para la agrupación de productos es utilizar un producto sustituto que represente el peor caso. En esta situación, el producto de
peor caso es un producto artificialmente construido (que puede que no sea un producto comercial) diseñado para ser más difícil de limpiar
que los productos que se espera que se fabriquen rutinariamente. Una justificación para este enfoque es mantener la continuidad del producto
de peor caso (en casos en los que un producto comercial podría ser descontinuado). Otra justificación es minimizar situaciones en las que se
agreguen nuevos productos de peor caso.

Se realiza un protocolo de calificación en el producto representativo (peor caso). El criterio de aceptación para ese producto de peor caso
suele ser el criterio de aceptación más estricto de todos los productos del grupo (es decir, el límite de residuos más bajo). La validación
exitosa de la limpieza del producto representativo (peor caso) significa que la limpieza de los otros productos del grupo también está validada.
Basándose en evaluaciones de riesgo (que aborden tanto los riesgos de calidad como los riesgos comerciales), un enfoque es realizar una
sola validación de confirmación en cada otro producto del grupo. También basado en una evaluación de riesgo, otro enfoque es realizar
protocolos de calificación tanto en el producto más difícil de limpiar como en el producto con el límite más bajo.

Los equipos pueden agruparse si son similares y pueden limpiarse mediante el mismo procedimiento de limpieza. La agrupación de equipos
es un método eficaz para abarcar equipos de una población limitada de sistemas sometidos a validación de limpieza sin realizar pruebas
redundantes. La estrategia de agrupación se basa en designar equipos como "idénticos" o "similares", según su diseño, modo de operación y
facilidad de limpieza. Tal determinación generalmente implica evaluar la calificación del equipo, con la estipulación de que las diferencias de
calificación que no afecten el proceso de limpieza permitan concluir que dos equipos son idénticos para fines de limpieza. Documentos
regulatorios como la guía SUPAC de la FDA de EE. UU. pueden ayudar en esa determinación (11).

Una vez que un equipo ha sido asignado a una categoría, dicha categoría define los requisitos de validación de limpieza. Si involucra equipos
idénticos, se realiza un protocolo que implica cualquier combinación de elementos de equipo idénticos en el grupo. Si se proporciona una
justificación adecuada para determinar que los elementos del equipo son idénticos, no es necesario realizar ejecuciones de validación en
cada elemento del grupo. Para equipos similares, el equipo representativo es el peor caso o puede implicar la agrupación de los equipos. Por
ejemplo, para tanques de almacenamiento que tienen el mismo tamaño pero difieren en complejidad debido al número de deflectores, se elige
el equipo más complejo como peor caso. Para equipos similares de diferentes tamaños, se pueden elegir el más grande y el más pequeño
(representando los extremos) para las ejecuciones formales de validación (a menos que se pueda determinar que un tamaño es el peor caso).
Si no hay un peor caso o agrupación involucrada, entonces se puede elegir cualquier elemento del equipo del grupo de elementos similares
para las ejecuciones de validación. Ejecuciones de validación confirmatorias (quizás solo una ejecución) son una opción para otros equipos
(no el peor caso) dentro del grupo.

Un caso específico de agrupación de equipos involucra "equipos menores", como utensilios, piezas pequeñas y equipos más pequeños. En el
caso de dichos equipos menores, puede ser apropiado evaluar un procedimiento de limpieza para esas piezas y validar el proceso de
limpieza mediante agrupación de equipos. La agrupación de las piezas puede implicar la selección de peores casos basados en la
complejidad, el tamaño y la funcionalidad.

La introducción de un nuevo producto en un grupo ya validado se evalúa utilizando el mismo proceso de evaluación basado en la ciencia y el
riesgo (por ejemplo, basado en la solubilidad en el solvente de limpieza, un estudio de cupones de laboratorio y/o información de otros
estudios de limpieza de procesos) para determinar inicialmente el producto peor caso. Se recomienda que si cada nuevo producto se prueba
en una evaluación de laboratorio, se incluya un control adecuado, como el producto peor caso anterior. La facilidad relativa de limpieza del
producto se utiliza luego para determinar los requisitos de validación para ese nuevo producto en el equipo utilizado para otros productos en
ese grupo. La facilidad de limpieza relativa del producto en relación con el producto peor caso anterior, así como cualquier cambio en el límite
más bajo para los productos en el grupo, dictará los requisitos de validación.

Basado en una evaluación de riesgos documentada, la introducción de un producto más fácil de limpiar puede requerir solo estudios de
laboratorio y/o de ampliación para confirmar la facilidad de limpieza o puede requerir una ejecución confirmatoria. La introducción de un
producto más difícil de limpiar requiere la validación de ese nuevo producto peor caso. En función de las consideraciones de riesgo, la
introducción de un equipo nuevo idéntico puede simplemente implicar una determinación de que es equivalente o puede requerir una
ejecución confirmatoria adicional. La introducción de un equipo nuevo similar requiere una evaluación si ese nuevo equipo representa un
nuevo peor caso o un nuevo extremo de agrupación. Si no es un nuevo peor caso o un nuevo extremo, se debe prestar especial atención al
primer evento de limpieza comercial para confirmar la eficacia. Si el nuevo equipo es un nuevo peor caso o un nuevo extremo de agrupación,
se deben realizar los requisitos de validación para el peor caso anterior o el equipo de agrupación extremo para el nuevo equipo de peor caso
o de agrupación extremo.

La "verificación de limpieza", tal como se utiliza en este Informe Técnico, se refiere a la documentación que indica que un evento de limpieza
único es efectivo para limpiar el equipo, de modo que el equipo pueda utilizarse para la fabricación posterior de un producto. Puede haber una
variedad de otros términos para este mismo concepto que son utilizados por diversas empresas. Ejemplos de situaciones en las que se
podría utilizar la verificación de limpieza incluyen la limpieza después de la fabricación de un producto de ensayo clínico o la limpieza después
de la fabricación del producto en caso de que haya una desviación (por ejemplo, el tiempo de espera sucio se exceda) que afecte a procesos
de limpieza validados.

La documentación para fines de verificación de limpieza es similar a la documentación para la validación de limpieza, excepto que los datos
de verificación son específicos para un evento de limpieza. Desde una perspectiva de cumplimiento, los datos se aplican solo al evento de
limpieza (aunque desde una perspectiva científica, los datos pueden sugerir un rendimiento similar si el evento de limpieza se repitiera). Otra
diferencia es que, dado que la verificación de limpieza generalmente se realiza en un evento de limpieza único, puede haber una planificación
limitada de diseño y desarrollo antes de la ejecución de ese evento. Un enfoque es utilizar un procedimiento operativo estándar (SOP) de
limpieza y un protocolo de verificación de limpieza. Alternativamente, las empresas podrían utilizar un concepto que defina requisitos
explícitos para la verificación de limpieza en un SOP y documente las actividades específicas, las posiciones de muestreo, etc., en un
formulario que será aprobado. Generalmente, no es apropiado considerar que tres corridas de verificación de limpieza constituyan una
"validación", especialmente si falta el elemento de diseño y desarrollo adecuado.

5.0 LIMITES Y RESIDUOS

Con base en la comprensión del proceso de limpieza, se pueden identificar los posibles residuos que quedan en las superficies del equipo
después de la limpieza. Estos residuos pueden incluir el fármaco activo, excipientes, aditivos de procesamiento, agentes de limpieza,
bioburden, endotoxinas y degradantes. Aquellos residuos que estén presentes en niveles inaceptables y que puedan potencialmente
contaminar o adulterar el siguiente producto fabricado deben ser identificados. Con base en una evaluación de riesgos, se seleccionan los
residuos que se medirán en un protocolo de validación de limpieza y para los cuales se deben establecer límites. Típicamente, para la
fabricación no estéril, esto incluye el fármaco activo, el agente de limpieza y el bioburden. Para la fabricación estéril, típicamente también se
debe incluir la endotoxina. Otros residuos potenciales pueden agregarse a esta lista según la evaluación de riesgos. Además, según la
comprensión del proceso y la evaluación de riesgos, puede ser aceptable no establecer límites para algunos residuos potenciales en esta
lista. Por ejemplo, en la fabricación no estéril, puede no ser necesario establecer límites y medir el bioburden en un protocolo si se realiza un
último proceso de limpieza de las superficies del equipo con un agente sanitizante o desinfectante, como el isopropanol al 70%, siempre que
exista una justificación científica y/o estudios de laboratorio de apoyo.

La determinación de los límites de limpieza y los criterios de aceptación es un elemento crucial de un programa de validación de limpieza. Un
límite es típicamente un valor numérico real y es uno de los criterios de aceptación de un protocolo de validación de limpieza. Los límites y
criterios de aceptación deben ser:
• Prácticos
• Verificables
• Alcanzables
• Científicamente sólidos

Los límites deben ser prácticos en el sentido de que el límite elegido debe ser apropiado para la situación de limpieza real que se va a validar.
Además, los límites deben ser verificables mediante un procedimiento analítico calificado. Asimismo, los límites deben ser alcanzables por el
proceso de limpieza para el producto y por la metodología analítica disponible para el residuo objetivo. Finalmente, la empresa debe
desarrollar una justificación científicamente sólida para los límites elegidos. Es muy importante que los límites de limpieza no se seleccionen
arbitrariamente, sino que haya una base lógica y científica para los límites seleccionados. La justificación científica debe estar debidamente
documentada y debe ser lógica, completa y fácilmente comprensible.

Al considerar el desarrollo de límites de limpieza, como se utiliza en este Informe Técnico, "producto" puede ser un producto farmacéutico, un
ingrediente activo (API), un intermedio u otro tipo de formulación. Si se refiere específicamente al "producto farmacéutico", se utilizará esa
terminología.

Los residuos que quedan en el equipo pueden transferirse a un producto fabricado posteriormente. Por lo tanto, es importante tener
información sobre los posibles residuos, así como sobre el producto que podría contaminarse. Además, la naturaleza del proceso de limpieza
en sí también es importante. Una vez que se hayan considerado estas áreas, es importante obtener una comprensión del proceso de limpieza
(por ejemplo, mediante la elaboración de un mapa del proceso) y luego realizar una evaluación de riesgos para la evaluación adecuada de los
límites.

La información relevante para el producto fabricado posteriormente puede incluir, según corresponda para la naturaleza del producto
(producto farmacéutico, API o intermedios), la formulación, las especificaciones del producto, la dosificación, la vía de administración, el
tamaño del lote y el equipo compartido. Las especificaciones del producto pueden ser importantes, por ejemplo, para establecer límites de
bioburden. La información relevante sobre el producto limpiado incluye la formulación, la dosificación, la toxicidad y la vía de administración.

La información relevante sobre el proceso de limpieza incluye el agente de limpieza, el método de limpieza y los diversos parámetros de
limpieza (consultar la Sección 3.0 sobre diseño y desarrollo de procesos de limpieza).

5.1 Consideraciones para el desarrollo de límites

Como se utiliza en este Informe Técnico, "producto" puede referirse a un producto farmacéutico, un ingrediente farmacéutico activo (API), un
intermediario u otro tipo de formulación. Si se hace referencia específicamente a "producto farmacéutico", se utilizará esa terminología.

Los residuos que permanecen en el equipo pueden transferirse al producto fabricado posteriormente. Por lo tanto, es importante contar con
información sobre los posibles residuos, así como sobre el producto que podría contaminarse. Además, la naturaleza del propio proceso de
limpieza también es importante. Una vez que se han considerado estas áreas, es fundamental comprender el proceso de limpieza (por
ejemplo, mediante la elaboración de un mapa de procesos) y luego realizar una evaluación de riesgos para establecer los límites adecuados.

La información relevante para el producto fabricado posteriormente puede incluir, según corresponda para la naturaleza del producto
(producto farmacéutico, API o intermediarios), la formulación, las especificaciones del producto, la dosis, la vía de administración, el tamaño
del lote y el equipo compartido. Las especificaciones del producto pueden ser importantes, por ejemplo, para establecer límites de bioburden.
La información relevante sobre el producto limpiado incluye la formulación, la dosis, la toxicidad y la vía de administración.

La información relevante sobre el proceso de limpieza incluye el agente de limpieza, el método de limpieza y los diversos parámetros de
limpieza (consulte la Sección 3.0 sobre diseño y desarrollo de procesos de limpieza).

5.2 Base para establecer límites cuantitativos

Los límites suelen basarse en una de las siguientes opciones, como se describe en secciones posteriores:

• La potencia médica o farmacológica del principio activo del medicamento.

• La toxicidad del residuo.
• Un valor predeterminado.

Diferentes situaciones de fabricación y limpieza pueden requerir enfoques diferentes. Por ejemplo, para diagnósticos in vitro, el efecto del
residuo en la estabilidad o rendimiento del producto fabricado posteriormente puede proporcionar una mejor justificación científica para
establecer límites. La siguiente sección aborda la base de los cálculos típicos de transferencia de residuos. Dependiendo del fabricante, la
expresión de estos cálculos puede ser diferente debido a que se pueden combinar varias etapas. Sin embargo, es fundamental que las
unidades utilizadas en la ecuación sean internamente coherentes; por esta razón, pueden utilizarse factores de conversión de unidades (por
ejemplo, de gramos a microgramos) en estas ecuaciones. Además, las empresas pueden utilizar diferentes términos (o acrónimos) para el
mismo concepto, pero aún así aplicar los mismos principios básicos en los cálculos; esto es de esperar en un campo tan diverso como la
validación de limpieza.

5.3 Concentración Aceptable de Residuo en el Producto Siguiente

La primera determinación es el nivel aceptable (es decir, la concentración) del residuo objetivo en el producto fabricado posteriormente. Esto
puede ser denominado de diferentes maneras, pero para este documento se denominará Nivel Aceptable de Residuo (abreviado ARL). Esto
representa la concentración máxima de residuo permitida en ese próximo producto, según lo determinen aspectos médicos, farmacológicos,
de seguridad, estabilidad y/o rendimiento. Para residuos químicos (como el principio activo del medicamento o el agente de limpieza), esta
concentración generalmente se expresa en μg/g o μg/mL (o una expresión equivalente dependiendo de las unidades seleccionadas). Para la
bioburden, esto generalmente se expresa en unidades formadoras de colonias (UFC), UFC/g o UFC/mL.

5.3.1 ARL basado en la dosis de principio activo

Para los principios activos en la fabricación de productos farmacéuticos, esto se determina típicamente como una milésima parte (0.001) de la
dosis diaria mínima del principio activo en una dosis diaria máxima del siguiente producto farmacéutico. Este enfoque es una alternativa al
enfoque de Exposición Diaria Aceptable (ADE) (consultar la Sección 5.3.2.1) para ingredientes activos no altamente peligrosos fabricados en
equipos no dedicados. Esto se expresa en la siguiente ecuación: [Ecuación no proporcionada]

(Nota: La ecuación no se proporciona en el texto original, por lo que no puedo ofrecer detalles específicos sobre los cálculos aquí).

Ecuación 5A:

Donde:
ARL = Nivel de residuo aceptable en el siguiente producto farmacéutico
MDD = Dosis diaria mínima del principio activo del producto limpiado
SF = Factor de seguridad, típicamente 0.001
LDD = Mayor dosis diaria del siguiente producto farmacéutico a fabricar en el mismo equipo

La ecuación para calcular el ARL basado en la dosis de principio activo es:

ARL = (MDD / LDD) * SF

(Nota: En esta ecuación, el ARL se calcula dividiendo la dosis diaria mínima del principio activo del producto limpiado por la mayor dosis diaria
del siguiente producto farmacéutico a fabricar en el mismo equipo, y luego multiplicándola por el factor de seguridad.)

[Nota 1: Para la fabricación de APIs, donde tanto el producto limpiado como el próximo producto fabricado son APIs, la Ecuación 5A, al igual
que otras ecuaciones aplicables en la Sección 5.3, se modifica con LDD siendo la mayor dosis diaria del próximo principio activo fabricado en
el mismo equipo.]

[Nota 2: Para MDD, otro enfoque es utilizar la dosis terapéutica única en lugar de la dosis diaria mínima. El uso de una dosis diaria mínima
tiene una justificación científica basada en normalizar la frecuencia de dosificación para el producto limpiado y el próximo producto. Para
productos administrados diariamente, el uso de una dosis terapéutica única puede ser más estricto, por lo que es una práctica aceptable. Sin
embargo, si el producto limpiado se administra una vez a la semana y el próximo producto se administra una vez al día, entonces el uso de
una dosis terapéutica única en lugar de la MDD resultará en que los pacientes que toman el próximo producto reciban 0.001 de una dosis
única semanal tomada semanalmente. Por lo tanto, en este último caso, es preferible comparar ambos productos en la misma base, ya sea
semanal o diaria (convertir una dosis diaria en una dosis semanal multiplicándola por 7, o convertir una dosis semanal en una dosis diaria
dividiéndola por 7).]

[Nota 3: Otro enfoque es expresar el factor de seguridad (SF) como 1000 en lugar de 0.001. En tales casos, SF estará en el denominador de
la Ecuación 5A.]

5.3.2 ARL Basado en Toxicidad

Normalmente hay dos tipos de cálculos basados en la toxicidad del residuo, ya sea para la fabricación de productos farmacéuticos o API.

Un enfoque es el método de Exposición Diaria Aceptable (ADE) según el Risk-MaPP (12), que puede ser aplicable a residuos de principios
activos de fármacos, intermedios y productos de degradación. El límite generalmente se basa en un Nivel de Efecto Adverso No Observado
(NOAEL) u otros datos toxicológicos relevantes. Para principios activos de fármacos altamente peligrosos, el uso del enfoque ADE
generalmente es requerido para justificar la fabricación de esos ingredientes activos en equipos no dedicados. Para principios activos de
fármacos no altamente peligrosos, el enfoque ADE es una alternativa al enfoque basado en dosis (ver Sección 5.3.1).

Un segundo enfoque puede ser el uso de valores de DL50 para límites de residuos como agentes de limpieza que no tienen una dosis.

5.3.2.1 Determinaciones de ADE basadas en Risk-MaPP de ISPE

La cantidad diaria segura en este enfoque se llama ADE. El primer paso es identificar el NOAEL para esa sustancia química (generalmente
en un estudio animal o a partir de datos humanos relevantes) mediante la evaluación de la respuesta que hace que la sustancia química sea
peligrosa. Un toxicólogo calificado estima un ADE basándose en el peso corporal y una variedad de factores de ajuste como se indica en la
Ecuación 5B. Aunque la definición de ADE especifica seguridad para cualquier vía de exposición, también se permite el uso de un ADE para
una vía de exposición específica y relevante; esto puede permitir un valor de ADE más alto siempre que la exposición potencial se limite a esa
vía de exposición específica.

Ecuación 5B:

Donde:
NOAEL = Nivel de Efecto Adverso No Observado (por sus siglas en inglés, No Observable Adverse Effect Level)
BW = peso corporal del paciente que toma el próximo producto
UFC = un factor de incertidumbre compuesto determinado a partir de factores como diferencias entre especies, diferencias dentro de una
misma especie, extrapolación de subcrónica a crónica, extrapolación de LOAEL a NOAEL y completitud de la base de datos
MF = un factor basado en el juicio del toxicólogo
PK = un factor farmacocinético para tener en cuenta diferentes rutas de exposición.

El ARL (Nivel de Residuo Aceptable) para la fabricación de un producto farmacéutico se calcula mediante la siguiente ecuación:

Ecuación 5C:

Donde:
ARL = el nivel de residuo aceptable en el próximo producto farmacéutico
ADE = Exposición Diaria Aceptable del residuo
LDD = la dosis diaria más grande del próximo producto farmacéutico a fabricar en el mismo equipo
[Nota: Para la fabricación de un API, el valor de LDD es la dosis diaria más grande del próximo principio activo farmacéutico a fabricar en el
mismo equipo.]

Ecuación 5D:

Donde:
NOEL = Nivel de Efecto No Observado (por sus siglas en inglés, No Observable Effect Level)
DL50 = Dosis letal 50 del residuo objetivo en un animal, típicamente en mg/kg de peso corporal (por la ruta de administración apropiada)
BW = Peso corporal del paciente que toma el próximo producto
MF1 = Factor o factores de modificación, seleccionados por el toxicólogo
Los factores de modificación acumulativos seleccionados generalmente no superan los 1000.
Una vez que se estima el NOEL, se determina el Índice de Residuo de Seguridad (SDI) mediante la Ecuación 5E.

Ecuación 5E:

Donde:
SDI = Ingesta Diaria Segura del residuo
NOEL = Nivel de Efecto No Observado (por sus siglas en inglés, No Observable Effect Level)
MF2 = Factor o factores de modificación, seleccionados por el toxicólogo
Los factores de modificación acumulativos seleccionados generalmente no superan los 1000.
Una vez que se establece el SDI, se determina el Nivel de Residuo Aceptable (ARL) mediante la Ecuación 5F.

Ecuación 5F:

Donde:
ARL = el nivel de residuo aceptable en el próximo producto farmacéutico
LDD = la dosis diaria más alta del próximo producto farmacéutico a ser fabricado en el mismo equipo.

En las ecuaciones 5D y 5E, los factores de modificación pueden basarse en una de varias referencias publicadas (13-15). Un enfoque
alternativo para esta serie de cálculos es combinar las ecuaciones 5D, 5E y 5F en una sola ecuación para determinar directamente el ARL.

Ecuación 5G:

Donde:
ARL = el límite de residuo aceptable en el próximo producto farmacéutico
SDI = la ingesta diaria segura del residuo
LDD = la dosis diaria más grande del próximo producto farmacéutico que se fabricará en el mismo equipo

Para residuos en los que existe preocupación sobre un posible efecto perjudicial en la estabilidad, el rendimiento o la eficiencia de un
producto o proceso posterior, el ARL debe determinarse directamente basándose en el conocimiento de los productos, el proceso y el efecto
esperado. Por ejemplo, en el caso de un diagnóstico in vitro, el nivel aceptable de residuo de un producto previo puede determinarse en
función del efecto en la estabilidad o el rendimiento de ese próximo diagnóstico in vitro. Ese nivel puede determinarse mediante estudios de
adición de residuos al diagnóstico in vitro para determinar los efectos en la estabilidad y/o el rendimiento (por ejemplo, falsos positivos o
falsos negativos).

5.4 Remanente Total Aceptable

Una vez determinado el ARL, se puede calcular la transferencia total máxima permitida (MAC o MACO, por sus siglas en inglés). La MAC es
la cantidad total de un residuo objetivo permitido en un lote del próximo producto fabricado. Se calcula multiplicando el ARL por el tamaño
mínimo del lote del próximo producto. La MAC, que puede expresarse en unidades de masa para residuos químicos (por ejemplo, μg, mg o
g), se expresa en el siguiente cálculo:

Ecuación 5H:

Donde:
MAC = Transferencia Total Máxima Permitida
ARL = Límite de Residuo Aceptable en el próximo producto
MBS = Tamaño Mínimo del Lote del próximo producto
Cabe destacar que el tamaño mínimo del lote generalmente se expresa en unidades de masa si el ARL se expresa como μg/g o en unidades
de volumen si el ARL se expresa como μg/mL. Para la fabricación de APIs, donde tanto el producto limpiado como el próximo producto
fabricado son APIs, la Ecuación 5H se modifica con MBS siendo el tamaño mínimo del lote del próximo ingrediente activo fabricado en el
mismo equipo.
Dado que el MAC es la cantidad total permitida en el próximo producto fabricado, también es la cantidad total permitida en las superficies de
equipos compartidos (es decir, compartidos entre el producto limpiado y el próximo producto fabricado).

5.5 Límite de Área de Superficie

Una vez que se determina el MAC, se puede calcular el Límite de Área de Superficie (SAL) dividiendo el MAC por el área total de superficie
de equipos compartida entre los dos productos. El SAL, que puede expresarse para residuos químicos en unidades de masa por área de
superficie (por ejemplo, μg/cm2), se expresa en el siguiente cálculo:

Ecuación 5I:

Donde:
SAL = Límite de Área de Superficie
MAC = Transferencia Total Máxima Permitida
SSA = Área Total de Superficie Compartida entre los dos productos

5.6 Límite en Muestras de Protocolo

Una vez determinado el SAL, se puede calcular el límite en muestras de hisopos o enjuagues. A continuación, se presentan tres casos típicos
de límites en muestras:

5.6.1 Límite por Hisopo

Para el muestreo con hisopos, un enfoque es expresar el límite como una cantidad de masa por muestra de hisopo (por ejemplo, μg de
residuo por hisopo o μg/hisopo). El límite de masa por hisopo se determina multiplicando el SAL por el área muestreada con el hisopo (áreas
típicas de muestreo con hisopo son 25 cm2 y 100 cm2) (17). Esto se expresa en la siguiente fórmula:

Ecuación 5J:

Límite por hisopo = SAL × área muestreada con hisopo

Donde:
SAL = el Límite de Área de Superficie (en superficies compartidas de equipos)

5.6.2 Límite de Concentración en el Solvente Extraído del Hisopo

Para el muestreo con hisopos, otro enfoque es expresar el límite como una concentración del residuo en una cantidad fija de solvente (acuoso
u orgánico) utilizado para extraer el hisopo. El límite de concentración se expresa típicamente en unidades como μg/g, μg/mL o ppm. Este
límite de concentración se determina multiplicando el SAL por el área muestreada, y luego dividiendo el resultado por la cantidad de solvente
utilizado para extraer el hisopo (en g o mL). Esto se expresa en la siguiente fórmula:

Ecuación 5K:

Límite de concentración en el solvente extraído del hisopo = (SAL × área muestreada con hisopo) / cantidad de solvente utilizado para extraer
el hisopo

Donde:
SAL = el Límite de Área de Superficie (en superficies compartidas de equipos)
SEA = Cantidad de Extracción de Solvente
5.6.3 Límite de Concentración en Solución de Muestreo de Enjuague

Para el muestreo por enjuague, la mayoría de las empresas expresan el límite como una concentración del residuo en una cantidad fija de la
solución de muestreo de enjuague. Este límite de concentración se expresa típicamente en unidades como μg/g, μg/mL o ppm. Este límite de
concentración se determina multiplicando el SAL por el área muestreada por el muestreo de enjuague y luego dividiendo el resultado por la
cantidad de solución de enjuague utilizada para el muestreo de enjuague (en g o mL). Esto se expresa en el siguiente cálculo:

Ecuación 5L:

Límite de Concentración = SAL × Área Muestreada por el Muestreo de Enjuague/ Volumen de la Solución de Muestreo de Enjuague

Donde:
SAL = Límite de Superficie por Área

Si todo el equipo se enjuaga con una única solución de enjuague, entonces el SSA (Superficie Compartida del Equipo) y el "Área Muestreada
por el Muestreo de Enjuague" son idénticos. Por lo tanto, una expresión simplificada para el límite de concentración en la muestra de
enjuague (evitando la necesidad de determinar el SSA) es:

Ecuación 5M:

5.7 Expresiones Consolidadas

Si bien los cálculos en las Secciones 5.3 a 5.6 se presentan explícitamente para mostrar los pasos en los cálculos cuantitativos de los límites,
es común que las empresas, basándose en su comprensión de sus prácticas de validación de limpieza, combinen varias ecuaciones para
simplificar los cálculos. Por ejemplo, las empresas que establecen el límite para un fármaco activo principalmente en función de una fracción
de la dosis terapéutica pueden abordar todos los factores en las Ecuaciones 5A y 5H con una ecuación general para MAC de la siguiente
manera:

Ecuación 5N:

Donde:
MDD = la dosis diaria mínima del principio activo del producto limpiado
SF = el factor de seguridad, que generalmente es 0.001
MBS = el Tamaño Mínimo de Lote del próximo producto
LDD = la dosis diaria más grande del próximo producto farmacéutico que se fabricará en el mismo equipo
SSA = Área de Superficie Compartida
SEA = Cantidad de Extracción de Solvente

Otras compañías que establecen límites para el principio activo del medicamento principalmente en función de una fracción de la dosis
terapéutica pueden abordar todos los factores en las Ecuaciones 5A, 5H, 5I y 5K con una ecuación general para el límite de concentración en
una muestra de hisopo extraída de la siguiente manera:

Ecuación 5O:

Donde:
MDD = la dosis diaria mínima del principio activo del producto limpiado
SF = el factor de seguridad, que generalmente es 0.001
MBS = el Tamaño Mínimo de Lote del próximo producto
LDD = la dosis diaria más grande del próximo producto farmacéutico que se fabricará en el mismo equipo
SSA = Área de Superficie Compartida
SEA = Cantidad de Extracción de Disolvente
5.8 Cálculos de Ejemplo
Como ejemplo de un cálculo general de un límite de MAC basado en una fracción de la dosis terapéutica, utilizaremos el caso de un producto
farmacéutico limpiado con una dosis terapéutica diaria de 100 mg del principio activo. Si el próximo producto farmacéutico a fabricar en el
mismo equipo tiene un tamaño de lote de 10 kg y una dosis diaria más grande de 800 mg, entonces utilizando un factor de seguridad (SF) de
0.001, el cálculo (usando la Ecuación 5N) sería el siguiente:

Esto es el límite total para todos los residuos del principio activo especificado en todo el equipo compartido entre los dos productos.

A continuación, se presenta un segundo ejemplo de un cálculo general de un límite de concentración en una muestra extraída con un hisopo,
utilizando nuevamente el caso del producto farmacéutico limpiado con una dosis terapéutica diaria de 100 mg del principio activo. El próximo
producto farmacéutico a fabricar en el mismo equipo tiene un tamaño de lote de 10 kg, una dosis diaria más grande de 800 mg y un factor de
seguridad de 0.001. Si el área compartida es de 250,000 cm2, el área muestreada con el hisopo es de 100 cm2 y la cantidad de solvente
utilizada para la extracción del hisopo es de 5 mL, entonces el cálculo (usando la Ecuación 5O) sería el siguiente:

5.9 Otras consideraciones

Los elementos discutidos a continuación son cuestiones que pueden ser consideradas como parte de cualquier evaluación para establecer
límites.

5.9.1 Varios productos futuros

En muchas situaciones de fabricación farmacéutica, no solo hay un producto que se pueda fabricar después de un determinado producto para
el cual se están estableciendo límites. Si se desea tener flexibilidad para fabricar productos en cualquier orden, los cálculos deben considerar
todos los "productos fabricados posteriormente" que puedan ocurrir después de la limpieza del equipo. Es importante evaluar si los límites
establecidos para un producto particular son suficientes para garantizar la seguridad y calidad de todos los productos que se fabricarán
después de él.

En muchas situaciones de fabricación farmacéutica, no solo hay un producto que podría fabricarse después de un producto determinado para
el cual se están estableciendo límites. Si se desea tener flexibilidad para fabricar productos en cualquier orden, los cálculos deben
considerarse para todos los "productos fabricados posteriormente", y el límite más bajo resultante (generalmente el límite más bajo por área
de superficie) debe establecerse para el producto limpiado. Como se discutió anteriormente, los factores relevantes a considerar para el
próximo producto son la dosificación, el tamaño del lote y el área de superficie compartida. De esta manera, cualquiera de los productos
considerados puede fabricarse de manera segura después de la limpieza del primer producto. En tales evaluaciones, se deben considerar la
combinación de los factores relevantes específicos para cada próximo producto. Sin embargo, también es aceptable, como peor escenario,
considerar solo el valor más restrictivo de cada uno de los tres factores relevantes.

Otra opción es restringir el orden de fabricación basado, por ejemplo, en un producto fabricado posteriormente específico que cause que el
límite sea muy bajo. En tales casos, deben implementarse procedimientos para asegurar que el orden de fabricación restringido se siga de
manera consistente.

Una tercera opción es operar en modo de verificación de limpieza, donde la aceptabilidad de cada evento de limpieza se determina en función
de un límite establecido para el próximo producto inmediato. De esta manera, el límite para limpiar un producto determinado puede variar
según el producto fabricado inmediatamente después. En este modo de verificación, los residuos se miden después de cada evento de
limpieza y se comparan con el límite de aceptación calculado en función del producto inmediatamente siguiente.

5.9.2 Producto siguiente en el enfoque de verificación

En un protocolo de verificación de limpieza, solo se requiere el producto inmediatamente siguiente real para establecer límites. Especialmente
en la fabricación de desarrollo o clínica, donde se utiliza comúnmente un enfoque de verificación, es posible que el próximo producto no se
conozca en el momento de la evaluación de verificación de limpieza. En tales casos, un enfoque es medir los residuos después de la limpieza
y luego no liberar el equipo hasta que se determine el próximo producto. En ese momento, se realiza una evaluación de arrastre para
determinar si los residuos medidos son aceptables. Si los residuos medidos no son aceptables, el equipo puede ser limpiado nuevamente y
se realiza nuevamente la verificación de limpieza. Un segundo enfoque es establecer, en función de los tipos de productos fabricados,
algunos valores peores de caso para los factores relevantes del próximo producto. Estos valores peores de caso se utilizan para establecer
límites y el equipo se limpia para cumplir con esos valores. Cuando se determina el próximo producto, es apropiado verificar que los
parámetros relevantes del próximo producto estén dentro de los valores peores de caso.

5.9.3 Límites Predeterminados

Como se utiliza en este documento, los límites predeterminados son de dos tipos. Un tipo es un límite predeterminado que se utiliza si el valor
predeterminado es más riguroso de lo que se establece mediante el cálculo médicamente seguro (según se indica en las Secciones 5.3 a
5.8). El segundo tipo es un límite predeterminado donde no se puede establecer un límite médicamente seguro, como en el caso de los
intermedios en la fabricación de API. En este último caso, el límite predeterminado puede establecerse en función de criterios específicos
para la situación individual, basados en la comprensión del proceso y una evaluación de riesgos.

Un ejemplo del primer tipo de límite predeterminado es un límite predeterminado utilizado para el ARL. Para productos farmacéuticos, el límite
predeterminado más común para el ARL (el límite en el próximo producto) es de 10 ppm; sin embargo, se pueden usar otros valores. Si el
cálculo del ARL (Ecuación 5A, 5D o 5F) da como resultado un valor superior a 10 ppm, entonces se utiliza 10 ppm como el ARL. Si el cálculo
del ARL da como resultado un valor inferior a 10 ppm, entonces se utiliza ese valor calculado más bajo como el ARL. Para la fabricación de
API, los límites predeterminados más comunes para el ARL son de 50 ppm o 100 ppm (18), aunque se pueden seleccionar y usar otros
valores si son más rigurosos de lo que se establece mediante el cálculo médicamente seguro.

Un segundo ejemplo de este tipo de límite predeterminado es un límite predeterminado para el SAL. Tanto para la fabricación de productos
farmacéuticos como de API, el valor predeterminado más típico utilizado para el SAL es de 4 μg/cm2. Este nivel se cita comúnmente como el
límite superior para lo que se considera visualmente limpio. Si el cálculo del SAL (Ecuación 5I) da como resultado un valor superior a 4
μg/cm2, entonces se utiliza 4 μg/cm2 como el SAL. Si el cálculo del SAL da como resultado un valor inferior a 4 μg/cm2, entonces se utiliza
ese valor calculado más bajo como el SAL.

Debe entenderse que en estos dos ejemplos, la lógica es que cualquier valor por debajo del valor médicamente seguro puede utilizarse, ya
que representa un criterio más riguroso.

5.9.4 Uso de Diferentes Factores de Seguridad

El factor de seguridad aplicado a la dosis diaria mínima es típicamente de 0.001 (una milésima), independientemente de la vía de
administración. Con base en una evaluación de riesgos, se puede aplicar un factor de seguridad más riguroso o menos riguroso según sea
apropiado para una situación específica. Por ejemplo, para materiales de ensayos clínicos donde la dosis no está completamente establecida,
se puede considerar un factor de seguridad más riguroso. Dado que el factor de seguridad de 0.001 se estableció originalmente para
productos farmacéuticos administrados crónicamente, puede ser aceptable (nuevamente, según una evaluación de riesgos) utilizar un factor
menos riguroso para productos farmacéuticos administrados durante un corto período de tiempo (como tabletas para el resfriado, que se
pueden administrar solo durante 10 días).

5.9.5 Diferentes Vías de Administración

Si el producto limpiado y el próximo producto se administran por diferentes vías (como el primer producto siendo una dosis oral y el segundo
producto siendo una inyectable), se debe realizar una evaluación de riesgos. Esta evaluación de riesgos podría incluir una evaluación de los
riesgos del medicamento oral si se administra como inyectable, o podría incluir una revisión de datos sobre la extensión de la disponibilidad
sistémica del medicamento oral si se administra por vía oral.

5.9.6 Diferentes Dosis para Adultos y Niños

Para dos productos donde ambos tienen diferentes dosis para adultos y para niños, es apropiado determinar el ARL basado en ambos
productos con la dosis para adultos, y luego para ambos productos utilizando la dosis para niños. El valor más bajo del ARL de los dos
valores debe utilizarse para los cálculos de límite posteriores. En casos donde un producto puede ser dosificado solo para adultos y el
próximo producto solo dosificado para niños, entonces se debe realizar una evaluación de riesgos.

5.9.7 Productos Humanos y Veterinarios Fabricados en el Mismo Equipo

Para esta situación, se debe realizar una evaluación de riesgos para establecer límites de manera apropiada. Además de la diferencia de
especies, la diferencia de peso corporal también puede ser un factor importante a considerar.

5.9.10 Degradación del Ingrediente Activo

Si el ingrediente activo se degrada durante el proceso de limpieza (o después del proceso de limpieza durante el tiempo previo al muestreo),
puede que no sea apropiado medir los residuos de ese ingrediente activo utilizando un procedimiento analítico específico en un protocolo de
validación de limpieza. La razón es que el residuo relevante a medir es el degradante. Existen al menos dos enfoques para abordar esta
situación. Un enfoque es establecer límites para el degradante y luego medir el degradante en el protocolo utilizando un método analítico
apropiado. Esto supone que existe un degradante específico para el cual se pueden establecer límites (por ejemplo, basados en un cálculo de
toxicidad). Otro enfoque es establecer límites para el ingrediente activo no degradado en función de su dosis. Los residuos se miden entonces
con un método analítico no específico (como TOC). El residuo medido por ese método no específico se convierte en una cantidad equivalente
de ingrediente activo no degradado y se compara con el límite calculado. Este enfoque puede ser aceptable si las preocupaciones de
seguridad por los residuos del degradante no son más serias que las preocupaciones de seguridad del ingrediente activo. Puede haber otros
enfoques aceptables basados en las particularidades de la situación y una evaluación de riesgos.

5.9.11 Límites No Medibles

Si los cálculos para el límite del ingrediente activo en la muestra analítica resultan en valores que no son medibles por los métodos analíticos
disponibles, hay varias opciones. Una opción es dedicar el equipo exclusivamente a ese producto, reduciendo así la necesidad de medir el
ingrediente activo, excepto por un criterio de visualmente limpio. Una segunda opción es modificar los parámetros del próximo producto
fabricado de manera que el límite sea más alto. Por ejemplo, aumentar el tamaño mínimo de lote del próximo producto aumentará el límite.
También puede ser posible restringir el orden de fabricación de manera que ciertos productos, que reducen el límite, no sean fabricados
después del producto limpiado con el límite bajo. En tales casos, se deben implementar medidas apropiadas para asegurar que solo se
fabriquen los productos aprobados como el siguiente producto. Una tercera opción es modificar los parámetros de muestreo. Por ejemplo,
para el muestreo con hisopos, muestrear una superficie más grande (100 cm2 en lugar de 25 cm2) o extraer el hisopo con una menor
cantidad de disolvente resultará en un límite aumentado en la muestra analítica. Una cuarta opción es reducir el volumen de enjuague para el
muestreo por enjuague. Una quinta opción es concentrar la muestra de enjuague mediante técnicas como la evaporación al vacío.

5.9.12 Límites para Solventes Orgánicos

Para solventes orgánicos que se utilizan típicamente en la limpieza en la síntesis de API de moléculas pequeñas, los límites pueden
establecerse en función de cálculos de toxicidad. Otro enfoque es utilizar los valores en la guía ICH Q3C (R5), que establece niveles
aceptables para solventes en API y en productos farmacéuticos (19). Es importante tener en cuenta que Q3C se aplica técnicamente a los
solventes utilizados en la fabricación de API. Si bien los procesos de limpieza a veces se consideran pasos de fabricación, a menudo se
consideran parte de los "equipos e instalaciones" de apoyo. Por lo tanto, este enfoque debe evaluarse cuidadosamente antes de su uso.
Otro enfoque es no establecer límites para solventes orgánicos volátiles. Una situación en la que esto puede aplicarse es si existe una
determinación adecuada (basada en el entendimiento del proceso y estudios apropiados) de que existen condiciones adecuadas para que el
solvente volátil se evapore. Tenga en cuenta que esta consideración también se aplica al uso de isopropanol o etanol como enjuague final o
limpieza para la fabricación de productos farmacéuticos.

Otra situación en la que los límites pueden no ser necesarios es cuando se utiliza el mismo solvente tanto para el enjuague final como para la
fabricación del próximo producto.

5.9.13 Equipos Dedicados

Para trenes de equipos dedicados a la fabricación de un solo producto, la preocupación sobre el arrastre del principio activo de un lote al
siguiente se minimiza. Como se indica en el documento de orientación de la FDA de EE. UU., es posible que sea apropiado utilizar el criterio
de visualmente limpio para abordar dicha preocupación (20). Sin embargo, aún puede ser necesario realizar una validación de limpieza
debido a preocupaciones sobre otros residuos, como degradantes, agentes de limpieza y biocarga, que podrían pasar al siguiente lote del
mismo producto.
Si solo algunas partes de un tren de equipos están dedicadas a un producto, entonces esa parte dedicada no se considera parte del área de
superficie compartida para calcular los límites para un principio activo. Sin embargo, la superficie de esa parte puede ser relevante para
calcular otros límites, como el límite para el agente de limpieza.
Otro enfoque es establecer límites para el principio activo y medir los residuos del principio activo en un protocolo de validación de limpieza
para equipos dedicados por otras razones, como preocupaciones sobre la integridad del lote o ciertas superficies del equipo que pueden no
evaluarse fácilmente mediante examen visual.

5.9.14 División de un límite entre varias piezas de equipo

Para evaluar una operación de procesamiento compuesta por varias operaciones unitarias, es importante considerar el residuo acumulado de
cada pieza de equipo de proceso. El MAC es la suma de todos los residuos objetivo que podrían estar presentes en las diversas superficies
compartidas relevantes del equipo. Una práctica común es requerir el mismo SAL para cada superficie en un tren de equipo. Una alternativa
es asignar de manera diferente la cantidad total (el MAC) entre los diferentes elementos del equipo, de modo que la cantidad total presente
siga reflejando el valor del MAC. Por ejemplo, para un tren de equipo que comprende tres recipientes separados, cada uno con la misma área
de superficie, el límite del SAL podría ser de 1.0 μg/cm2 si el MAC se distribuye uniformemente en todas las áreas de superficie. En contraste,
el MAC podría distribuirse de manera que el límite del SAL sea de 0.5 μg/cm2 para el Equipo A, 1.0 μg/cm2 para el Equipo B y 1.5 μg/cm2
para el Equipo C, siempre y cuando el límite total de arrastre (MAC) siga siendo el valor calculado.

5.9.15 Límites para la Transferencia Preferencial a una Primera Porción del Próximo Producto
Se debe delinear un tren de equipo para separar aquellas partes en las cuales el residuo estaría distribuido de manera uniforme (homogénea)
en el próximo producto (por ejemplo, mezcladora, granuladora) de aquellas en las cuales el residuo podría transferirse a una unidad de dosis
individual del próximo producto (por ejemplo, prensa de tabletas, llenadora de viales). Para abordar la situación de transferencia preferencial
(no homogénea), los cálculos de arrastre pueden ajustarse en función del área de superficie sujeta a transferencia preferencial y la porción
del próximo lote que podría estar potencialmente contaminada con el residuo transferido. Esto resultará en el uso de un límite diferente y más
riguroso para las superficies del equipo que pueden transferir preferentemente al próximo producto, restringiendo así el arrastre potencial a
una dosis individual del próximo producto fabricado inicialmente. Además, esta transferencia preferencial puede abordarse en función de las
técnicas de producción si se descarta una primera porción adecuada del próximo producto fabricado (por ejemplo, viales llenos, tabletas).
Otra opción es utilizar partes del equipo dedicadas a un solo producto donde esta transferencia preferencial puede ocurrir.

5.9.16 Límites para la Fabricación de Biotecnología

Para obtener más información sobre los límites para la fabricación de biotecnología, se proporciona en el Informe Técnico No. 49 de PDA
(Asociación de Ciencias Farmacéuticas Parenterales), titulado "Consideraciones para la Validación de Limpieza en Biotecnología".

5.9.17 Productos con más de un Ingrediente Activo

En la fabricación de productos farmacéuticos, puede haber más de un ingrediente activo en el producto. En tales casos, hay al menos dos
opciones. Una opción es establecer límites para todos los ingredientes activos y medir cada ingrediente activo en un protocolo de validación
de limpieza. Otra opción es determinar el "peor caso" entre los diferentes ingredientes activos y establecer límites solo para ese ingrediente
activo de peor caso, basado en el límite más bajo de cualquier ingrediente activo del grupo. Las consideraciones para determinar el
ingrediente activo de peor caso incluyen la dificultad de limpieza, la solubilidad en la solución de limpieza y la concentración del ingrediente
activo.

5.10 Límites de Biocarga

Al considerar los límites de biocarga después de la limpieza, no se espera que el proceso de limpieza en sí resulte en un equipo estéril. Si se
establecen límites para la biocarga en un protocolo de validación de limpieza, esos límites pueden establecerse utilizando cálculos de arrastre
utilizando los principios de las Secciones 5.3 a 5.6. Para la fabricación no estéril, el punto de partida es un Límite de Residuos Aceptables
(ARL) en UFC/g o UFC/mL del próximo producto fabricado. El punto de partida para ese valor de ARL de biocarga es la especificación de
biocarga de ese próximo producto. Sin embargo, dado que existen fuentes de biocarga aparte del equipo limpiado (por ejemplo, de las
materias primas del próximo producto), generalmente se aplica un factor de ajuste a la especificación del producto para reducir el ARL de
biocarga. Estos cálculos de arrastre generalmente resultan en valores de SAL significativamente por encima de 10 UFC/cm2 o un límite de
solución de muestreo de enjuague significativamente por encima de 100 UFC/mL. Se debe realizar una evaluación de riesgos para determinar
la aceptabilidad de tales valores, incluida la naturaleza del próximo producto (baja actividad de agua, que no permitirá la proliferación en el
producto vs. alta actividad de agua que, sin conservantes, permitirá la proliferación en el próximo producto). El nivel de biocarga aceptable
también debe tener en cuenta los efectos de la proliferación de biocarga durante el tiempo de espera de la limpieza. Por esta razón, muchas
empresas establecerán límites de biocarga muy conservadores, como 1-2 UFC/cm2 para métodos de muestreo de superficie y el límite típico
de agua purificada de 100 UFC/mL para muestras de enjuague.

Sin embargo, incluso si el equipo de proceso es vaporizado o autoclavado antes de la fabricación del próximo producto, o incluso si el
próximo producto es esterilizado por filtración, es típicamente una práctica común evaluar la carga microbiana para asegurar que el proceso
posterior no esté excesivamente desafiado. Alcanzar límites típicos de carga microbiana para fabricación no estéril (1-2 UFC/cm2) se
considera más que adecuado para el muestreo de superficies. Para el muestreo de enjuagues realizado con Agua para Inyección (WFI), hay
diferentes enfoques para establecer límites. Un enfoque es utilizar valores típicos de WFI (10 UFC/100 mL), mientras que otro enfoque es
utilizar valores más altos, como 100 UFC/100 mL o 1,000 UFC/100 mL. La razón detrás del límite más alto es que el equipo será sometido
posteriormente a un proceso de vaporización y se espera que el vapor a alta temperatura esterilice efectivamente el equipo. Además, el valor
de WFI es el valor para el WFI en el circuito de recirculación; una vez que se extrae de ese circuito y se pasa a través de un equipo limpio, no
hay garantía de que todavía cumpla con el valor de WFI.

Otra consideración importante para la evaluación de la carga microbiana es la determinación de organismos objetables. Los organismos
objetables no están necesariamente limitados a los organismos especificados en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), sino que
incluyen organismos seleccionados en función del producto y la situación de fabricación. La objetabilidad de un organismo no se determina
únicamente por la especie, sino también por el número de organismos presentes. El alcance de la identificación de estos organismos puede
variar, desde la identificación hasta el nivel de especie, hasta métodos que excluyen organismos objetables sin identificarlos necesariamente.
Además, hay diferentes enfoques para manejar colonias identificadas de organismos objetables. Un enfoque es identificar todas las colonias
encontradas, mientras que otro enfoque es identificar colonias solo si el número de organismos supera un cierto umbral (por ejemplo, el 50%
del límite de aceptación). Estas consideraciones aseguran que cualquier organismo objetable potencial sea monitoreado y controlado
cuidadosamente durante el proceso de fabricación.

5.11 Límites de Endotoxina

La presencia de endotoxinas en el producto final es motivo de preocupación para cualquier producto con especificaciones de endotoxina. En
esta situación, es una práctica común medir las endotoxinas en el agua de enjuague final, con límites típicamente establecidos en el límite de
WFI de 0.25 UE/mL. Si el equipo es despirogenado por calor, las endotoxinas serán desactivadas y puede que no sea necesario medir las
endotoxinas en el equipo limpiado.

5.12 Criterio de Limpieza Visual

La apariencia visual de las superficies de producción es una medida directa que verifica la eliminación de residuos. El uso más común de un
criterio de limpieza visual es para complementar las pruebas de frotis y/o enjuague para los protocolos de validación de limpieza. En tales
casos, es común no establecer un límite visual cuantitativo.

Si la inspección visual se utiliza sin muestreo de frotis y enjuague, es necesario establecer un límite visual cuantitativo para un residuo en una
superficie especificada bajo condiciones de visualización especificadas. Si la inspección visual complementa el muestreo de frotis y/o
enjuague, se puede realizar una determinación de límite visual para refinar y/o limitar lo que significa visualmente limpio. Una discusión de esa
metodología para establecer un límite visual se presenta en la Sección 7.7.3. Siempre que el límite visual cuantitativo sea más estricto que un
límite de arrastre de SAL (ver Sección 5.5) y siempre que las superficies del equipo se puedan ver en el protocolo de validación de limpieza
bajo condiciones que sean iguales o más estrictas que las condiciones de visualización establecidas para el límite cuantitativo, entonces este
criterio de limpieza visual se puede utilizar sin muestreo de frotis o enjuague. Si se utiliza este enfoque, se debe emplear una verificación de
segunda persona en la ejecución del protocolo. Los límites visuales típicos reportados en la literatura son de 1-4 μg/cm2. Sin embargo, es
importante tener en cuenta que este límite depende de factores o condiciones como la naturaleza del residuo, la naturaleza de la superficie, la
iluminación, la distancia de visualización, el ángulo de visualización y la agudeza visual del operador.

La exigencia de "limpieza visual" generalmente se aplica a las superficies del equipo. No es necesariamente un requisito que los hisopos
estén visualmente limpios después de que se haya realizado un hisopado en una superficie, debido al hecho de que el residuo que no es
visible en una superficie más grande puede volverse "visible" cuando se concentra en el área más pequeña de la cabeza del hisopo. En otras
palabras, es posible que el residuo sea imperceptible en la superficie más grande, pero cuando se recoge en el hisopo, se concentra en una
zona más pequeña y, por lo tanto, se vuelve visible. Esto significa que la limpieza visual del hisopo puede no ser necesariamente un indicador
preciso de la limpieza total de la superficie más grande. Por lo tanto, la evaluación de la limpieza visual se centra principalmente en las
superficies del equipo, mientras que el muestreo de hisopos se realiza para verificar la presencia de residuos que pueden ser invisibles a
simple vista en la superficie más grande pero que se detectan al concentrarse en el hisopo.

6.0 MUESTREO

Para evaluar la efectividad de la limpieza, es necesario tomar muestras de las superficies del equipo para establecer el nivel de residuos
presentes. Es esencial para un programa de validación de limpieza utilizar los métodos de muestreo adecuados. Esta sección discute
cuestiones que se deben abordar al determinar la adecuación de los tipos de métodos de muestreo, los estudios de validación de
recuperación de muestras, y la capacitación y calificación de los muestreadores.

6.1 Selección del Método de Muestreo

La selección de un método de muestreo depende de la naturaleza del equipo, la naturaleza del residuo que se va a medir, el límite de residuo
y el método analítico deseado. Los métodos de muestreo discutidos aquí son:

Muestreo directo de superficies

Muestreo por enjuague
Muestreo con hisopos
Muestreo de placebo.
Es importante señalar que aunque los documentos regulatorios se refieren al muestreo con hisopos como muestreo "directo" y al muestreo
por enjuague como muestreo "indirecto", es más descriptivo referirse a esos métodos de muestreo como "muestreo con hisopos" y "muestreo
por enjuague", y reservar el término "muestreo directo" para técnicas como la inspección visual.

El muestreo con hisopos, el muestreo por enjuague y la inspección visual se enumeran como técnicas de muestreo aceptables en la mayoría
de los documentos regulatorios. Cada método tiene sus ventajas y limitaciones. En un protocolo dado, se pueden utilizar varios métodos de
muestreo, como "tanto el muestreo por enjuague como la inspección visual" o "muestreo por enjuague, muestreo con hisopos e inspección
visual", según sea necesario para determinar adecuadamente que el equipo está limpio de manera aceptable.

6.1.1.1 Métodos de Muestreo Directo

Los métodos de muestreo directo (como se utilizan en este documento) incluyen tanto métodos instrumentales como inspección visual. Es
importante reconocer que el muestreo directo de superficies incorpora elementos tanto de métodos de muestreo como de análisis.

La inspección visual es una práctica ampliamente aceptada que un proceso de limpieza debe eliminar los residuos visibles de las superficies
del equipo de producción. La inspección visual del equipo tiene limitaciones, ya que algunas superficies del equipo (por ejemplo, tuberías)
generalmente no son accesibles para su visualización. El uso de equipos ópticos como espejos o endoscopios, así como el uso de
iluminación adicional, puede facilitar la inspección visual. Por lo general, las superficies que se examinan visualmente deben estar secas, ya
que esto representa una condición de peor caso para la inspección visual.

Las técnicas de inspección remota (por ejemplo, con sondas de fibra óptica y una pantalla de visualización) se utilizan cuando la inspección
visual por parte de un inspector capacitado es difícil de realizar. Las cosas que podrían dificultar la inspección visual incluyen problemas
relacionados con el acceso a tanques, los peligros de un posible residuo o la inaccesibilidad de superficies críticas del equipo. Además, se
pueden utilizar técnicas de inspección remota para complementar un procedimiento de inspección visual "sin ayuda".

Los endoscopios, fibroscopios y videoscopios permiten la inspección visual de áreas de difícil acceso. Los endoscopios se han utilizado para
ver el interior de tuberías y soldaduras de tanques. Una ventaja de estos dispositivos es que generalmente pueden adaptarse a espacios
confinados a los que los operadores no pueden acceder. Son generalmente muy maniobrables, tienen iluminación adicional adjunta y pueden
tener capacidades opcionales de aumento y/o zoom.

Las principales desventajas de estos dispositivos son la dificultad de uso, el control de la iluminación/brillo y que el operador aún debe
determinar si el área vista está visualmente limpia.

Una Cámara Visual Remota permite a los operadores ver áreas remotas en una pantalla. La cámara tiene muchas de las mismas fortalezas y
debilidades que los endoscopios, pero con la ventaja adicional de que los operadores suelen poder grabar videos o tomar fotografías.
Múltiples operadores pueden ver al mismo tiempo lo que aparece en la pantalla. El potencial para grabar videos y permitir que varios
operadores vean la pantalla puede ayudar a respaldar el programa de capacitación en inspección visual del sitio. Sin embargo, es importante
tener en cuenta que las imágenes impresas de la cámara pueden distorsionar la cantidad real de residuos presentes, ya que los operadores
suelen hacer zoom en una área particular al tomar una fotografía.

Cabe señalar que la expectativa reguladora básica es que el equipo esté visualmente limpio a simple vista. El uso de herramientas para
ampliar u mejorar la visibilidad de los residuos debe considerarse como un uso más riguroso de la inspección visual.

6.1.1.2 Métodos Instrumentales

Los métodos instrumentales implican típicamente una sonda de superficie conectada a un instrumento analítico mediante un cable de fibra
óptica. Por ejemplo, esto puede implicar una sonda de reflexión total atenuada conectada a un espectrofotómetro de infrarrojo por un cable de
fibra óptica. La ventaja de este tipo de muestreo es que no es necesario (como en el muestreo con hisopos y enjuague) retirar el residuo de la
superficie para su análisis. Por lo tanto, tampoco requiere un estudio de recuperación de muestra separado. Las principales desventajas de
esta técnica son la longitud limitada de la sonda de fibra óptica y el requisito de que las superficies sean relativamente planas (por lo tanto,
muchas ubicaciones de peor caso pueden no ser muestreadas por esta técnica).

6.1.2 Muestreo por Enjuague

El muestreo por enjuague implica tomar muestras del equipo mediante la circulación de un solvente (que puede ser agua, una solución
acuosa, un solvente orgánico o una mezcla de agua y solvente orgánico) sobre todas las superficies relevantes del equipo para eliminar los
residuos, los cuales luego son medidos en el solvente de enjuague. La recolección de las muestras de enjuague debe tener en cuenta la
solubilidad, ubicación, tiempo y volumen.

Un tipo de técnica de muestreo por enjuague consiste en tomar una muestra "grabada" de la porción final del solvente de enjuague durante el
último enjuague del proceso de limpieza. Una muestra "grabada" es una sola muestra recolectada del solvente de enjuague que representa la
composición del solvente de enjuague en ese momento. En este documento, una muestra grabada generalmente se refiere a una sola
muestra retirada de la porción final de un enjuague CIP (Cleaning-In-Place).

Un segundo tipo de muestreo por enjuague es utilizar un enjuague de muestreo separado después de completar el enjuague del proceso.
Este enjuague de muestreo separado puede implicar llenar el equipo hasta un nivel adecuado con solvente y agitar ese solvente para
asegurarse de que la composición del residuo en el enjuague de muestreo sea homogénea. Luego se toma una muestra de ese solvente y se
analiza. Este enjuague de muestreo separado también puede ser un enjuague CIP de muestreo separado, que puede implicar un enjuague de
muestreo de una sola vez o un enjuague de muestreo recirculante. Para un enjuague de muestreo de una sola vez separado, es necesario
recolectar todo el volumen del enjuague de muestreo separado, agitarlo hasta que sea homogéneo y analizar una muestra del enjuague
homogéneo. Para un enjuague recirculante separado, generalmente se logra la homogeneidad mediante la recirculación.

Las ventajas y desventajas de ambos métodos para el muestreo de enjuague se muestran en la Tabla 6.1.2-1.
Tabla 6.1.2-1 Comparación de muestreo manual versus enjuague de muestreo separado

Muestreo "agarrado" del enjuague Enjuague de muestreo separado

del proceso final
• Representa el proceso de limpieza • Representa el proceso de limpieza
normal normal
• No requiere cantidades adicionales • No requiere cantidades adicionales
de solvente de enjuague de solvente de enjuague
• El equipo se puede utilizar para un • El equipo se puede utilizar para un
VENTAJAS
procesamiento posterior procesamiento posterior
sin pasos adicionales sin pasos adicionales
La muestra representa un remanente • Utiliza un paso adicional
en el peor de los casos • Requiere una cantidad adicional de
el siguiente lote en que refleja solvente de enjuague
residuos en el • Posible contaminación debido al
enjuague final, no deja residuos en método de enjuague
las superficies después de la adición de disolvente
finalización
del enjuague final (pero puede
DESVENTAJAS
demostrar robustez
del proceso de limpieza)
• Necesidad de hacer suposiciones
sobre el muestreo para
cálculos de transferencia
Razones para el uso de muestreo por enjuague incluyen lo siguiente:
• Equipos no accesibles para otros tipos de muestreo.
• El residuo es volátil, por lo que no es apropiado medirlo en superficies secas.
• El muestreo por enjuague mide adecuadamente los residuos en las superficies.

6.1.2.1 Muestreo por Enjuague de Extracción para Piezas Pequeñas

Un caso especial de muestreo por enjuague es el muestreo de piezas pequeñas. Estas piezas pueden ser muestreadas mediante hisopado,
pero existen dos opciones para el muestreo por enjuague. Un tipo de muestreo por enjuague es la extracción de piezas pequeñas. En un
procedimiento de extracción, el disolvente de extracción se coloca en un recipiente limpio lo suficientemente grande para contener la pieza
muestreada. La pieza pequeña se coloca luego en la solución de extracción y se agita o sonda durante un tiempo fijo. La solución de
muestreo se analiza posteriormente para detectar posibles residuos. Un segundo tipo de muestreo por enjuague para piezas pequeñas se
utiliza típicamente para elementos con una abertura, como agujas de llenado. En este procedimiento, se pasa un volumen fijo de solución de
muestreo a través de la luz del orificio y se recoge en un recipiente limpio. La solución de muestreo se agita para lograr uniformidad y luego
se analiza en busca de posibles residuos. Debido a que el área de la superficie y el volumen de muestreo son conocidos con precisión, los
límites se pueden calcular con exactitud para estas situaciones.

6.1.2.2 Muestreo con Reflujo de Solvente Orgánico

Otro caso especial de muestreo por enjuague es el muestreo con reflujo de solvente orgánico. En este proceso, se agrega solvente orgánico
volátil al reactor de un recipiente de fabricación. El solvente se calienta para vaporizarlo. Los vapores del solvente condensan en varias partes
superiores del equipo de fabricación, disuelven cualquier residuo soluble y lo llevan de vuelta al reactor. Aunque la técnica de distribución del
solvente a las superficies para el muestreo es diferente, los principios del muestreo por enjuague aún están presentes.

6.1.3 Muestreo con Hisopado y Limpiado

Tanto el muestreo con hisopado como el limpiado implican limpiar una superficie con un material fibroso (más comúnmente). Durante el
procedimiento de limpieza, el residuo en la superficie puede transferirse al material fibroso. Luego, el material fibroso se coloca en un solvente
para transferir el residuo al solvente. El solvente se analiza luego en busca del residuo mediante un método analítico adecuado y validado.
Para los hisopos, el material fibroso es algún tipo de tejido (tejido de punto, tejido o no tejido) adherido a un mango de plástico. Los
limpiadores son materiales fibrosos, generalmente textiles tejidos o no tejidos, que se aplican a la superficie muestreada con la mano. Un
caso especial de hisopos es el uso de bolas o almohadillas de algodón, que se mueven sobre una superficie con pinzas. La selección de
hisopos o limpiadores a utilizar requiere una evaluación de las propiedades del hisopo, como las propiedades extraíbles y de
desprendimiento. La recuperación de residuos de las superficies también depende del tamaño y la forma de la cabeza del hisopo o limpiador,
así como de las propiedades (como flexibilidad y longitud) del mango del hisopo.

En la mayoría de los casos, los hisopos y limpiadores se humedecen con un solvente antes de muestrear la superficie. El solvente
seleccionado debe ser capaz de ayudar a disolver el residuo y también ser compatible con el método analítico. Por ejemplo, para el análisis
de HPLC, el solvente podría ser la fase móvil. Para TOC y conductividad, el solvente es casi siempre agua. Para muestrear el mismo sitio, las
empresas pueden optar por muestrear la misma área de superficie con múltiples hisopos o limpiadores para proporcionar una mayor
recuperación porcentual de residuos de la superficie. En tales casos, los hisopos o limpiadores adicionales utilizados pueden estar secos o
humedecidos con el mismo solvente.

Las toallitas son típicamente piezas más grandes de material textil y pueden utilizarse para muestrear áreas más extensas del equipo. El
hisopo o la toallita que ha sido aplicado a la superficie luego se extrae con un solvente adecuado para transferir el analito del hisopo al
solvente de extracción para su análisis (ver Tabla 6.1.3-1 para ventajas y limitaciones). El solvente de extracción puede ser el mismo o
diferente al solvente utilizado para humedecer el hisopo.

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Maritza Sanchez.