CAPÍTULO
PATOLOGÍA DE LA HERENCIA
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS
CROMOSOMOPATÍAS
Cromosomopatías numéricas
Cromosomopatías estructurales
MUTACIONES GÉNICAS
Patrones de herencia mendeliana
Herencia monogénica no mendeliana
Correlación genotipo-fenotipo en las mutaciones
monogénicas
Herencia poligénica y multifactorial
La descripción del genoma y del código genético se
hallan en el cap-e.
El fenotipo de un individuo lo constituye el conjunto
de sus características estructurales y funcionales. El geno-
tipo es la composición genética de cada individuo, que se
plasma en el fenotipo gracias a la traducción del código
genético. Cada gen ocupa un sitio concreto, o locus, en un
cromosoma. Las diversas variantes o formas alternativas
de cada gen ubicadas en el mismo locus de un determina-
do cromosoma se denominan alelos. Todos los genes auto-
sómicos son bialélicos (un alelo procede del padre y el
otro de la madre); en la mujer los genes del cromosoma X
también son bialélicos, mientras que en el varón los genes
ubicados en los cromosomas sexuales son monoalélicos
(el alelo procede del padre o de la madre). Cuando los dos
alelos del gen son iguales se dice que un individuo es ho-
mocigoto para ese alelo, y heterocigoto si son diferentes.
Haplotipo es un grupo de alelos ubicados en loci
próximos de un pequeño segmento cromosómico y que
se heredan conjuntamente (p. ej., sistema HLA).
Se denomina mutación a cualquier variación estable
de la secuencia de bases nitrogenadas del ADN, tanto
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nuclear como mitocondrial, de un individuo, lo cual
puede determinar alteraciones en su fenotipo. Hay que
advertir que la secuencia de bases del ADN de determi-
nados genes varía de unos individuos a otros sin que a
este hecho tengan que atribuírsele en principio conse-
cuencias patológicas. Cuando alguna de estas variaciones
está presente en más del 1% de los individuos de una
población, en vez de mutación se habla de polimorfismo
del ADN. Las variaciones pueden ser cambios de un solo
nucleótido (SNP, del inglés single nucleotide polymor-
phism) o de naturaleza más compleja. Aunque en reali-
dad se trata de mutaciones en el ADN producidas duran-
te la evolución de la especie humana, los polimorfismos
deben considerarse variantes de la «normalidad» que
confieren diversidad fenotípica a la población general.
Se distinguen tres tipos de mutaciones:
6h Mutación genómica: consiste en la ganancia o pérdida
de cromosomas completos (cromosomopatías numé-
ricas).
6h Mutación cromosómica: se afecta la estructura visible
de un cromosoma (cromosomopatías estructurales).
6h Mutación génica: es la alteración de un gen.
Las mutaciones pueden presentarse exclusivamente en
las células somáticas, en cuyo caso las consecuencias sólo
se producen en el individuo que presenta la mutación;
esto tiene especial relevancia en la génesis de tumores
(v. cap. 10). Cuando la mutación del ADN está presente en
las células germinales, se transmite a los descendientes,
que la presentarán tanto en sus células somáticas como en
las germinales, y la expresión clínica son diversas enfer-
medades hereditarias, que se estudian en este capítulo.
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS
Entre las pruebas complementarias útiles para el es-
tudio del genoma, se distinguen las destinadas al estu-
dio de cromosomopatías y las que sirven para estudiar
Parte I GENERALIDADES
las mutaciones génicas. Las pruebas para el estudio de
cromosomopatías comprenden:
6h Análisis citogenético convencional: valora las altera-
ciones cromosómicas mediante el análisis del cario-
tipo, donde se refleja el número, tamaño y forma de
los cromosomas contenidos en una célula; la muestra
que se utiliza en estos estudios puede proceder de
cualquier tejido, aunque generalmente se usan célu-
las nucleadas de la sangre, la médula ósea o las vello-
sidades coriónicas. Mediante tinciones apropiadas
se evidencia una serie de bandas claras y oscuras
propias de cada cromosoma, cuya distribución ayu-
da a identificarlo.
6h Hibridación in situ fluorescente (FISH): consiste en
la unión de un fragmento (sonda) de ADN marcado
con un fluorocromo con una porción de ADN diana
del cromosoma; para que se produzca la hibridación
se desnaturalizan previamente ambos ADN con el
objeto de que tengan una sola hebra. Se trata de una
técnica más sutil que la citogenética convencional en
la detección de anomalías numéricas y estructurales
de los cromosomas, y asimismo permite identificar
alteraciones específicas que se asocian a tipos con-
cretos de cáncer.
Las pruebas para el estudio de mutaciones génicas se
llevan a cabo generalmente en ADN obtenido de células
nucleadas de sangre periférica. El método directo para
detectar la localización y el tipo de mutación génica es
la secuenciación del ADN, es decir, la lectura de todos
los nucleótidos que componen el gen objeto de análisis.
Como la secuenciación es una técnica laboriosa y de
coste elevado, en la práctica se recurre inicialmente a
una serie de procedimientos indirectos con los cuales
puede saberse si existe mutación, y una vez detectada
ésta, el estudio se complementa con la secuenciación.
5´ A AC T GGCAGAA T T CCCCT GGAAG 3´
3´ T T GACCGT C T T A AGGGGACCT T C 5´
Enzima de restricción
5´ A AC T GGCAG A A T T CCCCT GGAAG 3´
3´ T T GACCGT C T T A A GGGGACCT T C 5´
A B
Figura 9-1 Digestión de ADN con enzimas de restricción. A) La enzima de restricción rompe la cadena de ADN por la secuencia específica de bases ni-
trogenadas que reconoce. B) La presencia de una mutación en dicha secuencia impide su reconocimiento por parte de la enzima, y la cadena
permanece intacta.
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De entre las técnicas indirectas para la detección de mu-
taciones, destacan por su importancia las dos siguientes:
6h Digestión con enzimas de restricción: las enzimas de
restricción son endonucleasas capaces de reconocer
secuencias específicas de bases nitrogenadas del
ADN y de cortar la molécula del nucleótido en ese
punto. De esta forma, la falta de reconocimiento, y
por tanto la ausencia de corte de una secuencia de
ADN normalmente reconocida por una enzima espe-
cífica, puede indicar la existencia de una mutación
en esa zona (fig. 9-1).
6h Reacción en cadena de la polimerasa (PCR): sirve
para generar múltiples copias (amplificación) de un
fragmento específico de ADN, tal como se indica en la
figura 9-2, y facilitar así su estudio con otras técnicas,
como la citada digestión con enzimas de restricción.
La técnica más reciente para el análisis pormenoriza-
do de mutaciones de un gen, para el genotipaje (análisis
de múltiples genes), e incluso para el estudio del trans-
criptoma (v. cap.-e), son los llamados microchips de ADN
(microarrays).
CROMOSOMOPATÍAS
CROMOSOMOPATÍAS NUMÉRICAS
Las cromosomopatías numéricas se deben a mutacio-
nes genómicas. Se habla de aneuploidía cuando existe
pérdida o ganancia de algunos cromosomas, resultando
un número no múltiplo de 23. Se produce habitualmente
como consecuencia de un error en la disyunción meiótica
(separación durante la meiosis de cada par de cromoso-
mas presente en las células germinales; v. fig. 44-2 B); son
ejemplos de aneuploidía la trisomía del cromosoma 21
(en vez de dos hay tres cromosomas 21), que es la causa
Mutación
5´ A AC T GGCAGAAC T CCCCT GGAAG 3´
3´ T T GACCGT C T T GAGGGGACCT T C 5´
Enzima de restricción
5´ A AC T GGCAGAAC T CCCCT GGAAG 3´
3´ T T GACCGT C T T GAGGGGACCT T C 5´
 CAPÍTULO 9. Patología de la herencia

5´ 3´
uniparental es el «rescate» de una trisomía (fig. 9-3) y
Doble cadena de ADN muchas trisomías son de origen materno.
3´ Calor 5´
Desnaturalización mediante calor
y separación subsiguiente
de las dos hebras de ADN
CROMOSOMOPATÍAS ESTRUCTURALES
Cebadores
5´ 3´
Las más típicas son la deleción o pérdida de fragmen-
Cebador
3´ 5´ Los cebadores se unen a los flancos de tos de cromosoma, y la traslocación o reorganización de
cada hebra de ADN
5´ 3´ un cromosoma en la que se traslada un fragmento de cro-
3´
ADN polimerasa
5´ mosoma a otro lugar del mismo cromosoma o a otro cro-
mosoma distinto (p. ej., es característico de la leucemia
La ADN polimerasa determina una
extensión de los cebadores, formándose mieloide crónica la presencia en las células precursoras
2 copias del ADN original
granulocíticas del denominado cromosoma Filadelfia,
Repetición del proceso «n» veces
que consiste en un cromosoma 22 acortado por una tras-
locación recíproca entre los cromosomas 9 y 22).

2n copias
MUTACIONES GÉNICAS
del ADN original
Las mutaciones génicas son consecuencia de la ex-
posición a mutágenos externos (p. ej., radiaciones, tóxi-
cos) e internos generados en el ambiente intracelular, o
Figura 9-2 Reacción en cadena de la polimerasa. Una vez separadas bien de errores en los procesos de replicación o repara-
cada una de las hebras del ADN, los oligonucleótidos ción del ADN. Los principales tipos de mutaciones gé-
sintéticos complementarios (cebadores) que se añaden se nicas son:
unen a cada lado del fragmento de hebra correspondiente.
La acción de la ADN polimerasa elonga dichos cebadores,
sintetizándose 2 copias del ADN original. Este ciclo se repite 6h Mutación puntual: se sustituye una base nitrogenada
«n» veces (generalmente 30). por otra; se habla de transición cuando las bases
intercambiadas son del mismo tipo (p. ej., cambio de
una pirimidina por otra pirimidina) y de transver-
más frecuente del síndrome de Down, y la monosomía sión si el cambio es de una purina por pirimidina, o
del cromosoma X, que origina el síndrome de Turner. viceversa.
En la poliploidía lo característico es la existencia de 6h Deleción: es la eliminación de uno o más nucleótidos
copias adicionales de todos los cromosomas, resultando en una secuencia de ADN.
un número total que es múltiplo de 23; la poliploidía 6h Inserción de uno o más nucleótidos en una secuen-
más habitual es la triploidía (hay una tercera copia de cia de ADN.
todos los cromosomas) y suele deberse a la fecundación 6h Repetición en tándem de un trinucleótido del ADN:
de un óvulo por dos espermatozoides. Por último, el produce una expansión de la molécula de ácido
mosaicismo consiste en la coexistencia en un mismo
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individuo de, como mínimo, dos líneas celulares con
dotación cromosómica distinta; su origen es la ausencia
de disyunción en la primera división mitótica del em-
brión (v. fig. 44-2 C).
Una cromosomopatía numérica particular es la diso-
mía uniparental, en la cual los dos cromosomas homó-
logos de un par proceden del mismo progenitor; es más
habitual que los haya aportado la madre, probablemen-
te porque el mecanismo más frecuente de una disomía
nucleico.
La mutación puede localizarse en secuencias de ADN
no codificantes como, por ejemplo, la región promotora,
lo que puede originar una falta de expresión del gen; o
bien en los sitios de «corte y empalme» del ARN trans-
crito primario, lo que condiciona la exclusión de exones
en el ARN mensajero maduro o la retención en éste de
intrones, todo lo cual altera la traducción del código
genético (v. fig. cap-e). Pero lo más frecuente son las muta-

Rescate de trisomía

XX + X XXX XX
Óvulo disómico Espermatozoide Cigoto trisómico Disomía uniparental
monosómico Figura 9-3 Mecanismo de la disomía uni-
parental.

79
Parte I GENERALIDADES

ciones en regiones codificantes del gen, cuyos principa-
les ejemplos son los siguientes (fig. 9-4):
6h Mutación silenciosa: se produce la sustitución de
una de las tres bases nitrogenadas de un codón (gene-
ralmente la tercera), pero el aminoácido codificado
no se modifica.
6h Mutación sin sentido: el cambio de base provoca la
conversión de un codón específico para un aminoácido
en un codón de parada. La consecuencia es la síntesis
de una proteína truncada, que carece del extremo C-ter-
minal; a veces ni siquiera llega a producirse la traduc-
ción del código genético porque el ARN mensajero que
contiene un codón de parada prematuro es inestable.
6h Mutación con cambio de sentido: la modificación de
una base nitrogenada provoca la conversión de un
codón específico para un aminoácido en otro codón
específico para un aminoácido distinto. Esta sustitu-
ción de un aminoácido por otro se denomina conser-
vadora cuando el nuevo aminoácido tiene una estruc-
tura química similar al original, de forma que la
consecuencia de tal sustitución debe ser escasa, y no
conservadora cuando el nuevo aminoácido posee
una estructura química diferente del original, con el
consiguiente reflejo en el fenotipo.
6h Mutación con cambio en la pauta de lectura: en el
ejemplo de la figura 9-4 se observa cómo la inserción
de una guanina (G) en el codón 6 supone un despla-
zamiento hacia la derecha de las bases originales,
que se reagrupan en nuevos codones, y esto determi-
na que al final los aminoácidos codificados sean
distintos (cambio en la pauta de lectura).
PATRONES DE HERENCIA MENDELIANA
El patrón de herencia que sigue las leyes de Mendel
(herencia mendeliana) es propio de las enfermedades
hereditarias monogénicas, que son aquellas cuyo origen
es una mutación en un único gen ubicado en un autoso-
ma determinado (herencia autosómica) o en un cromo-
soma sexual (herencia ligada al sexo), y aportado al
descendiente por sus progenitores.
Herencia autosómica dominante
Se caracteriza porque la presencia de un solo alelo del
gen mutado en un autosoma es suficiente para que se ma-
nifieste la enfermedad; por tanto, ésta aparece ya en los
individuos heterocigotos, o sea aquellos en los que sólo es
patológico uno de los dos alelos del mismo gen («el alelo
patológico domina al alelo normal»). Los principios que
rigen la herencia autosómica dominante son (fig. 9-5):
6h Uno de los progenitores debe estar enfermo para
transmitir la enfermedad, salvo cuando la mutación
sólo está presente, al producirse «de novo», en los
cromosomas autosómicos de las células germinales
de uno de los progenitores.
6h Existe un 50% de probabilidades de que cada uno de
los hijos de una persona sana y otra enferma padezca
la enfermedad.
Actualmente se sabe que existen bastantes excepcio-
nes a las reglas citadas, como son la penetrancia incom-
pleta y la expresividad variable, que son dos fenómenos

Secuencia normal

5´ ATG AAC CGT CGC CCG TCA CCG TTA TTG CGT 3´
Met Asn Arg Arg Pro Ser Pro Leu Leu Arg
Mutación silenciosa

5´ ATG AAC CGT CGC CCG TCC CCG TTA TTG CGT 3´
Met Asn Arg Arg Pro Ser Pro Leu Leu Arg

Mutación sin sentido

5´ ATG AAC CGT CGC CCG TAA CCG TTA TTG CGT 3´
Met Asn Arg Arg Pro Stop
Mutación con cambio de sentido

5´ ATG AAC CGT CGC CCG ACA CCG TTA TTG CGT 3´
Met Asn Arg Arg Pro Tre Pro Leu Leu Arg

Mutación con cambio en la pauta de lectura

Figura 9-4 Consecuencias moleculares
de las mutaciones en regio- 5´ ATG AAC CGT CGC CCG TCG ACC GTT ATT GCG 3´
nes codificantes de un gen Met Asn Arg Arg Pro Ser Tre Val Ile Ala
(v. texto).

80
 CAPÍTULO 9. Patología de la herencia

Tabla 9-1. Ejemplos de enfermedades transmitidas por herencia

autosómica dominante

Aparato digestivo Poliposis adenomatosa familiar

Sangre Esferocitosis hereditaria
Enfermedad de Von Willebrand
Metabolismo Hipercolesterolemia familiar
Aparato nefrourinario Riñón poliquístico
Sistema nervioso Corea de Huntington
Distrofia miotónica

A a

a Aa aa
Mujer enferma (Aa)
Varón enfermo (Aa)
a Aa aa
Mujer sana (aa)
A = alelo patológico
a = alelo normal Varón sano (aa)
Figura 9-5 Herencia autosómica dominante.
que pueden explicarse por la interacción con el gen mu-
tado de otros genes y de factores ambientales que modu-
lan su expresión:
6h Penetrancia incompleta: el concepto de penetrancia
se refiere a la capacidad que tiene un alelo mutado
dominante para manifestarse en el fenotipo de un
individuo heterocigoto. Se expresa en porcentaje, de
forma que se habla, por ejemplo, de penetrancia del
70% cuando tan sólo el 70% de los individuos que
poseen el alelo mutado muestran las manifestaciones
clínicas de la enfermedad hereditaria que éste origi-
na; en todo caso, los individuos que no manifiestan
la enfermedad son capaces de transmitirla a su des-
cendencia. Un ejemplo especial de penetrancia
incompleta lo proporcionan las enfermedades here-
ditarias de aparición tardía, en las cuales el genotipo
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Herencia autosómica recesiva
En la herencia autosómica recesiva la enfermedad sólo
se manifiesta cuando los dos alelos del gen están muta-
dos. Los individuos heterocigotos para el alelo patológico,
también denominados portadores, no se diferencian feno-
típicamente de los homocigotos normales. Los principios
que rigen la herencia autosómica recesiva son (fig. 9-6):
6h Los dos progenitores deben presentar el alelo patoló-
gico para que los hijos padezcan la enfermedad.
6h Existe un 25% de probabilidades de que cada uno de
los hijos de dos progenitores portadores padezcan la
enfermedad.
A diferencia de las enfermedades autosómicas domi-
nantes, los trastornos autosómicos recesivos suelen pre-
sentar los rasgos siguientes: a) es frecuente la penetran-
cia completa; b) la expresión clínica del defecto tiende a
ser más uniforme; c) el proceso suele ser de comienzo
precoz; d) la consanguinidad favorece la aparición de
estas enfermedades al propiciar la conjunción de genes
recesivos, y e) el rasgo heterocigoto puede ofrecer un
beneficio selectivo (p. ej., el rasgo drepanocítico protege
contra el paludismo).

queda fijado en el momento de la concepción, pero el

fenotipo no se manifiesta hasta la edad adulta.
6h Expresividad variable: se refiere a que el alelo muta-
do dominante puede determinar una expresión clíni-
ca más o menos florida de la enfermedad. Un tipo
particular de expresividad variable es el fenómeno
de la anticipación, según el cual algunas enferme-
dades tienden a hacerse más graves o a manifestarse
a edades más tempranas a medida que se transmiten
de una generación a otra. Es interesante destacar que
el fenómeno de la anticipación se asocia con la repe- Mujer enferma (aa)

tición en tándem de trinucleótidos, de tal forma que A a Varón enfermo (aa)

la anticipación es mayor a medida que aumenta de A AA Aa

Mujer portadora (Aa)

una generación a otra el número de repeticiones. a Aa aa

Varón portador (Aa)
Mujer sana (AA)
a = alelo patológico
En general, se heredan con herencia autosómica do- A = alelo normal Varón sano (AA)

minante anormalidades de proteínas estructurales o de

Figura 9-6 Herencia autosómica recesiva.
receptores celulares (tabla 9-1).

81
Parte I GENERALIDADES

La mayoría de las enfermedades transmitidas me-

diante herencia autosómica recesiva son trastornos me-
tabólicos por deficiencias enzimáticas (tabla 9-2).

Herencia autosómica codominante

Determinados alelos se expresan por igual, sin que

uno sea dominante y otro recesivo. Por tanto, además de
los fenotipos correspondientes a los sujetos homocigo-
tos para un alelo, existe la posibilidad de fenotipos debi- XA Xa XA XA
Mujer portadora (XAXa)
dos a una mezcla de ambos alelos. El ejemplo paradig- XA XAXA XAXa Xa XAXa XAXa
Varón enfermo (XaY)
mático es la herencia de los grupos sanguíneos: los Y XAY XaY Y XAY XAY
Mujer no portadora (XA XA)
alelos A y B se pueden manifestar fenotípicamente por Xa = alelo patológico
Varón sano (XA Y)
los grupos sanguíneos A, B, AB (mezcla de ambos ale- XA = alelo normal

los) y 0 (ausencia de ambos alelos).

Figura 9-7 Herencia recesiva ligada al cromosoma X.

Herencia ligada al sexo

En la herencia ligada al sexo el gen mutado se localiza

habitualmente en el cromosoma X. Lo más frecuente es
la herencia recesiva, lo que significa que en la mujer la
presencia de un alelo del gen mutado en uno de sus dos
cromosomas X es insuficiente para presentar la enferme-
dad y sólo la padecerá la mujer homocigota para el alelo
mutado. Por el contrario, como el varón sólo posee un
cromosoma X, bastará la presencia del alelo patológico
para que se manifieste la enfermedad. La herencia rece-
siva ligada al cromosoma X se rige por las reglas siguien-
tes (fig. 9-7):
6h Un varón enfermo tiene todos sus hijos varones nor-
males y todas sus hijas son portadoras.
6h Existe un 50% de probabilidades de que cada uno de
los hijos varones de una mujer portadora padezca la
enfermedad; y cada una de sus hijas tiene un 50% de
probabilidades de ser portadora.
Uno de los ejemplos más característicos de heren-
cia recesiva ligada al cromosoma X es la hemofilia (ta-
bla 9-3).
HERENCIA MONOGÉNICA NO MENDELIANA
Herencia mitocondrial
Las mitocondrias poseen un genoma propio, de forma
que mutaciones del mismo pueden causar enfermeda-
des hereditarias. Se habla de homoplasmia cuando to-
das las moléculas de ADN mitocrondrial (ADNmt) pre-
sentan la misma mutación, y de heteroplasmia cuando
unas mitocondrias poseen ADNmt mutado y otras tie-
nen ADNmt normal.
La herencia mitocondrial se evidencia de acuerdo
con los siguientes principios (fig. 9-8):
6h Sólo la mujer es capaz de transmitir la enfermedad:
esto se debe a que las mitocondrias del cigoto única-
mente proceden del óvulo (en los espermatozoides el
ADNmt se confina en la cola y, por tanto, se pierde
en la fecundación).
6h Todos los hijos e hijas de una mujer afectada heredan
la mutación, y todos los hijos e hijas de un varón
afectado son sanos.

Tabla 9-2. Ejemplos de enfermedades transmitidas por herencia

Entre las enfermedades contraídas por herencia mito-
autosómica recesiva
condrial destacan algunas miopatías y neuropatías.
Sangre Talasemia
Drepanocitosis
Aparato respiratorio Fibrosis quística
Metabolismo Hemocromatosis Tabla 9-3. Ejemplos de enfermedades transmitidas por herencia
Galactosemia recesiva ligada al cromosoma X
Glucogenosis
Albinismo Sangre Hemofilia A y B
Fenilcetonuria Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
Homocistinuria
Sistema inmune Agammaglobulinemia de Bruton
Deficiencia de B1-antitripsina
Enfermedad de Wilson Aparato locomotor Distrofia muscular de Duchenne

82

Mujer enferma
Varón enfermo
Mujer sana
Varón sano
Figura 9-8 Herencia mitocondrial.
Impronta o huella genómica
La impronta es la inactivación de la expresión de uno
de los dos alelos del gen. Un mecanismo relevante de
inactivación es la metilación de su ADN (concretamen-
te, el dinucleótido CpG [citosina-guanina]; v. cap.-e). En
la impronta paterna el alelo inactivado es el heredado
del padre, y por ello únicamente puede heredarse la
enfermedad por vía materna; y en la impronta materna
ocurre lo contrario. Por ejemplo, la deleción de una re-
gión idéntica del brazo largo del cromosoma 15 puede
provocar dos síndromes diferentes: en el síndrome de
Angelman se hereda el alelo defectuoso materno, estan-
do el paterno improntado; en cambio, cuando el alelo
improntado es el materno, aparece el síndrome de Pra-
der-Willi, como resultado de la herencia del alelo defec-
tuoso paterno.
CORRELACIÓN GENOTIPO-FENOTIPO
© Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.
EN LAS MUTACIONES MONOGÉNICAS
La alteración molecular más común que producen las
mutaciones monogénicas es una disminución de la can-
tidad o la función de las proteínas que codifican los ge-
nes mutados. Este cambio fenotípico suele tener una ex-
presión recesiva; por ejemplo, la mutación del gen de la
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, que se halla en el cro-
mosoma X, determina un descenso de la actividad fun-
cional de esta enzima en el varón, que hereda el defecto
porque sólo tiene una copia del cromosoma X, y la conse-
cuencia es una anemia hemolítica al administrar deter-
minados medicamentos con acción oxidante (v. cap. 36).
Las mutaciones que provocan una ganancia de la fun-
ción de las proteínas se expresan generalmente de forma
dominante, precisándose un solo alelo del gen mutado
para que se produzca la alteración funcional. Con excep-
ción de las mutaciones que intervienen en la carcinogé-
nesis, determinantes de una nueva función proteica, lo
83
CAPÍTULO 9. Patología de la herencia
habitual es que el gen mutado se exprese en el tejido en el
que normalmente no lo hace, responda a señales equivo-
cadas o condicione una mayor síntesis de proteínas.
Además de la patología molecular que provocan las
mutaciones monogénicas, existen otros factores condi-
cionantes de su expresión fenotípica. Al considerar el
patrón de herencia dominante ya se han referido la pe-
netrancia incompleta, la expresividad variable y la anti-
cipación, que afectan a la expresión clínica del trastorno
molecular subyacente. Por otra parte, no está vigente la
idea tradicional de que la mutación de un gen equivale
a una enfermedad, sino que puede producir enfermeda-
des diferentes, y una misma enfermedad puede ser pro-
ducida por mutaciones en genes distintos, por lo que
conviene conocer los conceptos siguientes:
6h Heterogeneidad de locus (no alélica): mutaciones que
afectan a genes diferentes se manifiestan por el mismo
fenotipo clínico. Esto se produciría cuando las muta-
ciones afectan a genes que codifican proteínas que
interactúan directamente entre sí (p. ej., moléculas
señalizadoras y sus receptores), proteínas que partici-
pan en la misma vía metabólica, o bien que son dife-
rentes subunidades de un mismo complejo proteico.
6h Heterogeneidad alélica: distintas mutaciones loca-
lizadas en un mismo gen producen la misma enfer-
medad.
6h Heterogeneidad fenotípica: se refiere a la posibilidad
de que mutaciones diferentes localizadas en un mis-
mo gen se asocien con distintas enfermedades; o bien
que la misma mutación de un determinado gen se
manifieste por enfermedades distintas.
HERENCIA POLIGÉNICA Y MULTIFACTORIAL
Es un hecho bien establecido que algunas enfermeda-
des crónicas comunes del adulto (p. ej., hipertensión ar-
terial esencial, gota, diabetes mellitus) y ciertas malfor-
maciones (p. ej., labio y paladar hendidos, cardiopatías
congénitas) aparecen con mayor frecuencia en determi-
nadas familias (agregación familiar), lo que indica la
existencia de un trastorno genético subyacente. Se cono-
ce como rasgo poligénico el que está determinado por
varios genes mutados, y se habla de rasgo multifactorial
si el fenotipo es el resultado de una interacción entre los
genes mutados, factores ambientales y estilo de vida.
Los trastornos poligénicos y multifactoriales no suelen
afectar a más del 5 al 10% de los familiares de primer
grado. Además, el riesgo de recidiva de estos trastornos es
variable en cada familia y está influido por dos factores:
cuanto mayor es el número de familiares afectados y más
grave es su enfermedad, mayor es el riesgo que corren los
demás familiares de padecerla. También existe un umbral
específico de sexo (p. ej., la estenosis pilórica congénita es
cinco veces más frecuente en el varón que en la mujer).
Parte I GENERALIDADES
PUNTOS CLAVE
6h Fenotipo: conjunto de características estructurales
y funcionales de un individuo.
6h Genotipo: composición genética del individuo, que
se plasma en el fenotipo gracias a la traducción del
código genético.
6h Locus: sitio que ocupa un gen en un cromosoma.
6h Alelo: cada una de las posibles variantes de un gen
que se ubica en el mismo locus de un determinado
cromosoma. Los genes autosómicos son bialélicos
y los de los cromosomas sexuales son monoaléli-
cos. Si los dos alelos del gen son iguales, el indivi-
duo es homocigoto para ese alelo, y heterocigoto
cuando son diferentes.
6h Haplotipo: grupo de alelos ubicados en loci próxi-
mos de un pequeño segmento cromosómico y que
se heredan conjuntamente (p. ej., sistema HLA).
6h Mutación: cualquier variación estable de la secuen-
cia de bases nitrogenadas del ADN, tanto nuclear
como mitocondrial, de un individuo. Puede ser
genómica (cromosomopatía numérica), cromosó-
mica (cromosomopatía estructural) o génica (altera-
ción de un gen).
6h Polimorfismo del ADN: mutación del ADN produ-
cida durante la evolución de la especie, que confie-
re diversidad fenotípica a la población general; está
presente en más del 1% de los individuos de una
población.
6h Aneuploidía: pérdida o ganancia de algún cromoso-
ma (número total de cromosomas no múltiplo de 23).
Poliploidía: existencia de copias adicionales de to-
dos los cromosomas (número total múltiplo de 23).
Mosaicismo: coexistencia de, como mínimo, dos
líneas celulares con dotación cromosómica distin-
ta. Disomía uniparental: existencia de dos cromo-
somas homólogos de un par procedente del mismo
progenitor.
6h Deleción: pérdida de fragmentos de un cromosoma
o un gen.
6h Traslocación: un fragmento cromosómico es trasla-
dado a otro lugar dentro del mismo cromosoma, o
bien a otro cromosoma distinto.
6h Mutaciones génicas: mutación puntual (cambio de
una base nitrogenada por otra), deleción (elimina-
ción de uno o más nucleótidos), inserción de nu-
cleótidos y repetición en tándem de un trinucleóti-
do del ADN.
6h Herencia autosómica dominante: la presencia de un
único alelo del gen mutado en un autosoma es sufi-
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ciente para que se manifieste la enfermedad, que por
tanto ya aparece en los individuos heterocigotos.
6h Herencia autosómica recesiva: la enfermedad sólo
se manifiesta cuando se transmiten dos alelos del
gen mutado y localizado en un autosoma, es decir,
en los individuos homocigotos.
6h Herencia ligada al sexo: suele ser de transmisión
recesiva, y la mutación afecta generalmente a un
gen ubicado en el cromosoma X, por lo que bastará
que un varón la posea para que manifieste la enfer-
medad.
6h Penetrancia: capacidad de un alelo mutado domi-
nante para manifestarse como enfermedad en el
fenotipo de un individuo heterocigoto.
6h Expresividad: expresión más o menos florida de
una enfermedad producida por un alelo mutado
dominante.
6h Anticipación: agravación de una misma enferme-
dad hereditaria, o desarrollo más temprano de la
misma, a medida que se transmite de una genera-
ción a otra.
6h Herencia mitocondrial: sólo la mujer es capaz de
transmitir la enfermedad, ya que las mitocondrias
del cigoto únicamente proceden del óvulo.
6h Impronta o huella genómica: inactivación de la ex-
presión de un gen, dependiendo de que sea hereda-
do del padre o de la madre.
6h La alteración molecular habitual en las mutaciones
monogénicas es una disminución de la cantidad o
la función de las proteínas que codifican los genes
mutados; este cambio fenotípico suele tener una
expresión recesiva. Las mutaciones que provocan
una ganancia de la función de las proteínas se ex-
presan generalmente de forma dominante.
6h Heterogeneidad de locus (no alélica): mutaciones
que afectan a genes diferentes se manifiestan por el
mismo fenotipo clínico. Heterogeneidad alélica:
distintas mutaciones localizadas en un mismo gen
producen la misma enfermedad. Heterogeneidad
fenotípica: mutaciones diferentes localizadas en un
mismo gen producen distintas enfermedades; o
bien, la misma mutación de un determinado gen se
manifiesta por enfermedades distintas.
6h Rasgo poligénico: el que está determinado por va-
rios genes mutados. Rasgo multifactorial: el que
resulta de una interacción entre genes mutados,
factores ambientales y estilo de vida.