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Periodoncia 2000, vol. 69, 2015, 7–17 Impreso en
Singapur. Todos los derechos reservados
Aspectos moleculares de la
patogenia de la periodontitis
jOERGMETROOJO& IAINCFELIZ
El modelo clásico de la patogenia de la enfermedad
periodontal, desarrollado por Page & Kornman en 1997 (58),
proporciona un marco clave para respaldar los estudios
destinados a desentrañar las complejas relaciones
interdependientes que existen tanto dentro de la biopelícula
de la placa como entre la biopelícula y la respuesta del
huésped (Fig. . 1). Casi dos décadas después, este paradigma
clásico aún tiene vigencia, pero los avances en el
conocimiento requieren que se modifique para dar cabida a
nuevos descubrimientos y aprendizajes en los campos de la
microbiología y la inmunología, muchos de los cuales han
sido impulsados por la era molecular. este volumen de
Periodoncia 2000aborda varios de esos temas y contiene
revisiones narrativas clave de luminarias en sus campos
relevantes, algunas de las cuales han ayudado a informar
cambios en el modelo clásico de la patogénesis de la
periodontitis al ilustrado en la Fig. 2.
Ahora reconocemos que una biopelícula patógena
es un requisito previo necesario para que se desarrolle
la periodontitis, pero en sí misma es insuficiente para
causar la enfermedad. La enfermedad resulta de
interacciones complejas entre la biopelícula y la
respuesta inmune inflamatoria, y se estima que esta
última representa casi el 80% del riesgo de daño del
tejido periodontal (25). La periodontitis es una
enfermedad compleja con múltiples causas
componentes, algunas con base en la genética,
algunas causadas por influencias epigenéticas y otras
que son modificables porque se relacionan con los
comportamientos del paciente, medicamentos o
factores ambientales, todos los cuales conspiran para
establecer y propagar la lesión de periodontitis. .
Además de estos factores de riesgo 'específicos del
paciente', existen también 'características específicas
del sitio' (por ejemplo, factores anatómicos), que
pueden favorecer el desarrollo de una lesión.
©2015 John Wiley & Sons A/S. Publicado por John Wiley & Sons Ltd
PERIODONTOLOGIA 2000
respuesta. Los cambios clave en nuestra percepción de la
condición inmunitaria infecciosa, a la que llamamos
periodontitis, incluyen:
- la comprensión de que mantener o alcanzar la salud clínica
requiere una biopelícula que promueva la salud dentro de la
cual existan relaciones simbióticas entre los
microorganismos y con la respuesta del huésped. Este último
puede proporcionar nutrientes clave a través del líquido
crevicular gingival, y las diversas proteínas y péptidos
liberados por los organismos del biofilm desencadenan una
respuesta del huésped que es tanto proporcional como
resolutiva (52, 71).
- si la biopelícula no se rompe con frecuencia y se
permite que se acumule, las condiciones en su interior
comienzan a favorecer a las especies bacterianas,
comofusobacterium nucleatum,que son capaces de
detectar e influir en su entorno mediante el empleo
de señales químicas. Dichos organismos "sensores de
quórum" comienzan a emerger y provocan una
respuesta más fuerte del huésped que, a su vez,
puede conducir al desarrollo de inflamación gingival y
aumentar el suministro de ciertos nutrientes, como el
hemo, que fomentan la proliferación de patógenos
tradicionales como como Porphyromonas gingivalis.
Esto se denomina, en la Fig. 2, "disbiosis incipiente"
porque en individuos no susceptibles no progresa
más allá de la gingivitis.
- en pacientes susceptibles, la disbiosis incipiente puede
desencadenar una respuesta inapropiada y, con frecuencia,
excesiva del huésped, en la que se generan un exceso de
citoquinas, especies reactivas de oxígeno (estrés oxidativo) y
metaloproteinasas de matriz y superan a sus respectivos
antagonistas (p. ej., antioxidantes e inhibidores tisulares de
metaloproteinasas de matriz) , lo que resulta en daño
colateral del tejido periodontal. Se liberan péptidos
moleculares asociados con el daño, que propagan aún más la
respuesta inflamatoria, y una falla posterior de los
mecanismos innatos de resolución de la inflamación da como
resultado
7
Meyle y Chapple
cronicidad de la lesión inflamatoria. Los virus también
parecen desempeñar un papel y son capaces de
estimular las células inmunitarias inflamatorias, así como
de subvertir varias vías de señalización dentro de esas
células, para crear una "desregulación" en la naturaleza
ordenada de la inmunidad específica.
- el estado inflamatorio crónico se caracteriza por intentos
de curación (angiogénesis y fibrosis) que surgen al
mismo tiempo que la inflamación, creando un entorno
nutricional rico para mantener la disbiosis y, por lo tanto,
la biopelícula patógena. Las células plasmáticas y los
neutrófilos dominan la lesión activa, y estos últimos, al
ser un puente entre los sistemas inmunológicos innato y
adquirido (humoral), parecen tener un comportamiento
particularmente destructivo como resultado de la
desregulación de los procesos quimiotácticos y
microbicidas y la falta de liberación de pro -Resolver
mediadores lipídicos, como las lipoxinas.
- En la etapa de periodontitis progresiva, es necesaria la
intervención para eliminar la biopelícula hasta el punto
en que las especies microbianas que promueven la salud
puedan restablecerse y ayudar a impulsar una reducción
de la inflamación, un proceso que no se ha activado de
forma natural por las vías favorables a la resolución. y
que, cuando está activo, también parece ser capaz de
restaurar la estructura y función normal del tejido. La
compleja interacción entre la biopelícula que promueve
la salud y las diversas vías de señalización que impulsan
la respuesta del huésped parecen restaurar un repertorio
inmunitario inflamatorio equilibrado y bien regulado. Sin
embargo, el grado de reducción del biofilm necesario
para restablecer la simbiosis parece variar de una
persona a otra. En los extremos de lo normal
8
Figura 1.Modelo clásico de Page &
Kornman, que muestra las
interacciones huésped-microbio en la
patogenia de la periodontitis (58). LPS,
lipopolisacárido; MMP,
metaloproteinasas de matriz; PMN,
neutrófilos polimorfonucleares.
curva de distribución son las personas resistentes a las
enfermedades que tienen un riesgo bajo, o incluso nulo, de
desarrollar periodontitis (resistencia a las enfermedades) y los
pacientes de alto riesgo en los que solo la acumulación leve de
biopelícula parece superar el umbral necesario para
desencadenar una respuesta destructiva del huésped y la
subsiguiente daño al tejido.
biopelículas orales
El ecosistema microbiano de la cavidad bucal es el hábitat
de multitud de especies bacterianas y virales. En salud
existe una relación simbiótica entre los microorganismos
residentes del biofilm, incluyendo interacciones entre las
diferentes especies bacterianas y la respuesta inmune
inflamatoria de los huéspedes a ese biofilm. Sin embargo,
sigue habiendo un conocimiento limitado de los factores
clave que mantienen este equilibrio estable y de la
importancia y el papel de los comensales orales en la
protección contra el desarrollo de disbiosis.
Históricamente, se creía que la periodontitis era el resultado
de una respuesta alterada y poco activa del huésped a la
biopelícula oral, lo que permitía que la biomasa evolucionara
tanto cuantitativa como cualitativamente. Tales cambios
afectaron la composición y expresión de virulencia de ciertas
especies en la flora oral, y esta fue la fuerza impulsora
predominante a través de la cual se destruyó la simbiosis. Esto
todavía puede ser relevante hasta cierto punto, pero ahora
reconocemos que los factores que pueden ser innatos o
adquiridos también pueden impulsar la disbiosis y, en última
instancia, afectar la progresión de la enfermedad. En este
sentido, los virus pueden jugar un papel clave.
 Patogenia de la periodontitis

Factores de riesgo conductuales ausentes Factores de riesgo conductuales presentes

Factores de riesgo ambientales ausentes Factores de riesgo ambientales evidentes

Salud Clínica Gingivi-s Periodon--s

un-cuerpo un-cuerpo
Dis- HÚMEDOS
Conectar
Salud Complementoproporcional Incipiente proporcional Franco
disbiosis disbiosis proporcional Tejido &
Promoción Respuesta del anfitrión
PMN ++ Respuesta del anfitrión
PMN +++
PMN (Quórum (Patógeno Respuesta del anfitrión hemo Hueso
biopelícula =

Simbiosis
Detección biopelícula) (hiper-
↑ FVC Daño
bacterias) Células T y B Células de plasma inflamatorio)

citoquinas
An-gens
An-gens
An-gens prostanoides
Virulencia
Agudo factores
Crónico Dolores gingivales
Ha fallado MMP crónica no
Bajo
ADN bacteriano
Resolución de Elevado Resolución de Elevado Resolviendo
Resolución de
biomasa inflamación biomasa LPS inflamación biomasa LPS Oxida-vo inflamación
fMLP inflamación
Estrés

Factores de riesgo del gen-c ausentes Factores de riesgo del gen-c presentes

Los efectos de Epigene-c no son evidentes Efectos epigene-c evidentes

capitulo 2015

Figura 2.Modelo contemporáneo de interacciones huésped-microbio inflamación. DAMPs, patrones moleculares asociados al
en la patogenia de la periodontitis, en el que la respuesta del huésped daño; fmlp,NORTE-formilmetionil-leucil-fenilalanina; GCF,
genera una disbiosis incipiente (gingivitis). Si la biopelícula no se líquido crevicular gingival; LPS, lipopolisacárido; MMP,
interrumpe/elimina, se produce una disbiosis franca y se perpetúa un metaloproteinasas de matriz; PMN, neutrófilos
proceso destructivo y crónico que no se resuelve. polimorfonucleares.

en el cambio de todo el ecosistema al preparar y activar convertirse en una parte integral de lo que somos (45). De
las vías de respuesta del huésped que finalmente se hecho, Roberts & Darveau (60) argumentan, en este volumen
vuelven disfuncionales e ineficaces. La distinción entre dePeriodoncia 2000,que debemos considerar el microbioma
patógenos y comensales es cada vez más difícil porque el como un órgano humano.
"ambiente" microbiano que permite que los patógenos Habitantes frecuentemente ignorados, pero
prosperen también se caracteriza por bacterias que potencialmente vitales, de las lesiones periodontales son los
dominan una biopelícula saludable, pero que también ubicuos herpesvirus humanos, incluidos el citomegalovirus,
pueden ser necesarias para que las especies patógenas el virus de Epstein-Barr y el virus del herpes simple 1. Los
sobrevivan. seres humanos están expuestos a los herpesvirus después
Las hipótesis que se basaron en patógenos periodontales del nacimiento; a partir de entonces, esos virus del herpes
específicos (47) también pueden tener relevancia, al igual que residen dentro del cuerpo en un estado latente, que no
la hipótesis no específica (48, 68), pero ahora existe un promueve la enfermedad, hasta que cambia el entorno local
consenso general de que estos paradigmas microbiológicos o el huésped se vuelve inmunosuprimido, momento en el
tradicionales son demasiado simplistas y probablemente han que proliferan y causan patología clínica. El ejemplo clásico
cumplido su tiempo. y propósito Lo que está claro es que la es el virus del herpes simple 1, que reside en el ganglio del
biopelícula subgingival es significativamente diferente en los trigémino y en individuos susceptibles puede rastrear las
sitios clínicamente sanos en comparación con los sitios ramas maxilares o mandibulares del nervio trigémino para
enfermos (60). causar herpes labial, cuando, por ejemplo, hay daño tisular
Estudios más recientes que han examinado las interacciones local inducido por la luz solar. Dos temas clave son relevantes
huésped-bacteria revelaron que las bacterias comensales no solo aquí: el individuo susceptible; y daño tisular. Según Slots (63),
protegen al huésped mediante la ocupación del nicho, sino que estos virus se han identificado en el periodonto con una
también parecen crear un entorno que promueve el desarrollo prevalencia mucho mayor en pacientes con periodontitis
de una estructura y función saludables del tejido periodontal. agresiva y crónica que en sujetos con salud periodontal. De
Estos datos indican que nuestras comunidades polimicrobianas hecho, varios autores en este volumen dePeriodoncia 2000
asociadas con el huésped, como las que se encuentran en la describir los métodos por los cuales los virus
cavidad oral, coevolucionaron con nosotros y han

9
Meyle y Chapple
puede subvertir las vías de señalización molecular que
controlan las vías inflamatorias inmunes altamente
coordinadas para conferirse ventaja a sí mismas y, al hacerlo,
puede contribuir significativamente a la patogenia de la
periodontitis. Los ejemplos incluyen la activación de las
respuestas de interferón tipo 1 en los neutrófilos (76), la
liberación de citocinas proinflamatorias y metaloproteinasas
de la matriz y la activación de las vías de los osteoclastos.
Slots (63) argumenta la importancia potencial de la
coinfección viral-bacteriana como un mecanismo
contribuyente altamente plausible a la destrucción del tejido
periodontal. Slots (63) también especula que los herpesvirus
periodontales pueden entrar en la circulación sistémica y dar
lugar a enfermedades y condiciones médicas, especialmente
en individuos inmunocomprometidos.
Respuesta del huésped e
inflamación local
Han pasado más de 100 años desde que se observó por
primera vez que un estado periodontal clínicamente
saludable se caracteriza por un infiltrado leucocitario en
los tejidos gingivales en respuesta al desafío microbiano
básico. Este tipo de vigilancia inmunológica parece ser
protector porque provoca la migración continua de
leucocitos a través del epitelio de unión de una manera
altamente regulada, en la que la migración excesiva o
insuficiente puede resultar en enfermedad.
Este estado de "inflamación controlada" también
puede ser beneficioso para la biopelícula, en la que se
ha demostrado que algunas especies provocan y
activan ciertas vías de respuesta celular del huésped
que, por su naturaleza, proporcionan una fuente
continua de sustratos al estimular la fuga de los
capilares locales para su nutrición. Los microbios
colonizadores en las superficies de las mucosas, junto
con las moléculas de señalización endógenas
peligrosas, como el ATP extracelular o el ADN
extracelular, activan el inflamasoma, lo que resulta en
la posterior secreción de las citocinas proinflamatorias
interleucina-1beta e interleucina-18. La activación del
inflamasoma está mediada por la actividad de la
caspasa-1, que también tiene un papel importante en
la activación de la apoptosis celular. También se
requieren especies reactivas de oxígeno y, de hecho,
la periodontitis se caracteriza por estrés oxidativo (8),
La liberación y secreción de citocinas proinflamatorias
activa los leucocitos polimorfonucleares (neutrófilos), que
expresan varios receptores de la superficie celular que se
unen a los estímulos quimiotácticos y
10
iniciar secuencias de señalización aguas abajo que conducen
a reacciones y eventos complejos, incluida la reorganización
de actina citosólica, cambios de forma y desarrollo de
polaridad celular. La liberación de histamina y la activación
de los componentes C3a y C5a del complemento conducen a
la vasodilatación, al aumento de la permeabilidad vascular y
al enlentecimiento del flujo sanguíneo dentro de los
respectivos lechos capilares. Luego, los neutrófilos caen
fuera del flujo sanguíneo medio y entran en contacto con el
endotelio vascular, donde se marginan y ruedan sobre la
superficie endotelial de los capilares antes de unirse
firmemente, a través de receptores intergrin, y salir de los
vasos sanguíneos hacia los tejidos a través de diapédesis.
Los neutrófilos pertenecen a las células de mamíferos que
se mueven más rápido y, una vez en los tejidos, migran a lo
largo de un gradiente quimiotáctico que les permite ubicar el
sitio de infección y responder a través de la fagocitosis
mediada por receptores y la subsiguiente muerte intracelular
de las bacterias ingeridas (9). Investigaciones recientes han
demostrado que los neutrófilos de la sangre periférica de
pacientes con periodontitis tienen una precisión
quimiotáctica defectuosa, lo que aumenta potencialmente
sus tiempos de tránsito tisular y, por lo tanto, su potencial
para causar daño tisular colateral (61).
El sitio de lectina del leucocito juega un papel importante
en este proceso.B2-receptor de integrina (también conocido
como CR3, Mac-1 y CD11b/CD18). Los informes sugieren que
otro receptor potencialmente importante (delineado de otras
células mieloides), el receptor de lipopolisacárido (CD14), solo
se encuentra en forma inactiva. Eventualmente almacenado
dentro de los neutrófilos, el CD14 se expresa en la superficie
externa de la membrana celular bajo condiciones extremas
(73).
El movimiento de neutrófilos a través del periodonto para
mantener los tejidos periodontales saludables está bien
documentado tanto en humanos como en ratones (4, 33, 57,
74, 78). El reclutamiento reducido a los tejidos periodontales,
o de hecho la movilización excesiva de células, como se ve en
ausencia de la proteína endotelial reguladora, DEL-1, surge
en condiciones que conducen a la periodontitis (15, 53).
Junto con la diapédesis de neutrófilos y la migración
quimiotáctica hacia el sitio de la infección bacteriana (es
decir, la transmigración a través de los tejidos conectivos
gingivales hacia el surco gingival), los capilares locales
también liberan una mayor cantidad de suero como
resultado de los efectos de la histamina y el complemento
C3a y C5a sobre permeabilidad vascular. El suero se convierte
en líquido tisular y transporta péptidos inflamatorios, como
anticuerpos, complemento y otros agentes de defensa
mediados por el huésped, a través de los tejidos y hacia el
surco gingival. El aumento de líquido tisular hace que los
tejidos se hinchen y también aumenta la exudación de
líquido crevicular gingival.

Algunos patógenos pueden extender y prolongar estas
reacciones inflamatorias para garantizar un suministro
continuo de nutrientes derivados del huésped. Por
ejemplo,P. gingivalisactiva el complemento C5 y los
macrófagos al unir C5a al receptor C5a, lo que luego
conduce a la señalización intracelular acompañada de Ca
2+liberación y también una señalización 'de adentro hacia
afuera' que permiteP. gingivalispara unirse a la superficie
celular (27-32, 44, 46, 51). La activación de los neutrófilos
conduce a la fagocitosis y la muerte intracelular de
microorganismos, así como a la liberación de enzimas,
que pueden contribuir a la destrucción local del tejido. La
liberación mejorada de elastasa y otras proteinasas,
como la colagenasa, da como resultado la
despolimerización de las fibras de colágeno del tejido, lo
que aumenta la permeabilidad del tejido local. En este
volumen dePeriodoncia 2000,Herrmann y Meyle (37)
presentan la evidencia más contemporánea de que la
inflamación neutrofílica contribuye sustancialmente a la
patología periodontal.
En la diabetes, las reacciones inflamatorias locales dentro de
los tejidos periodontales están moduladas por la desregulación
metabólica asociada (es decir, las respuestas de los tejidos a los
estímulos inflamatorios aumentan en la diabetes mal controlada
por la unión de la glucosa, los productos finales de la glicación
avanzada y las lipoproteínas de baja densidad oxidadas a sus
moléculas complementarias). receptores en la superficie de los
neutrófilos) (Fig. 3). estos hiperinflamatorios
Fig. 3.La activación de la nicotinamida adenina dinucleótido
fosfato-oxidasa (NADPH oxidasa) de los neutrófilos genera
especies reactivas de oxígeno (ROS) a través de diferentes
interacciones receptor-ligando de la superficie celular,
seguida de la eliminación de ROS por los sistemas
antioxidantes intracelulares. Ab, anticuerpo; Ag, antígeno;
AGE, producto final de glicación avanzada; bADN, ADN
bacteriano; CpG, fosfodiéster de citosina Guanina; PCR,
proteína C reactiva; GP, glutatión peroxidasa; GR, glutatión
reductasa; GSH, glutatión; GSSG, disulfuro de glutatión; HMP,
hexosa monofosfato; IFN-a, interferón alfa; IL-8,
interleucina-8; LPS, lipopolisacárido; ox-LDL, lipoproteína de
baja densidad oxidada; PKC, proteína quinasa C; RAGE,
receptor para productos finales de glicación avanzada; SOD,
superóxido dismutasa; TLR, receptor tipo toll.
Patogenia de la periodontitis
las respuestas celulares conducen a una rápida destrucción
de tejido y pérdida de inserción, como se destaca en la
revisión de Sonnenschein & Meyle (66). Esta exposición
específica brinda un ejemplo clásico de cómo los cambios en
la fisiología humana y el medio ambiente pueden alterar el
delicado equilibrio entre una respuesta 'proporcionada' del
huésped al desafío microbiano oral, que está asociado con la
salud clínica, y una respuesta desproporcionada del huésped,
que altera el delicado equilibrio entre los dos e inclina la
balanza hacia secuelas que destruyen los tejidos.
Función de barrera del epitelio bucal y
papel de las células dendríticas
El epitelio gingival oral forma una barrera contra los
microbios invasores y protege los tejidos subyacentes de
infecciones. Sin embargo, los queratinocitos no son
simplemente células de barrera física, ya que, tras la
estimulación con proteínas bacterianas o después de una
infección viral, contribuyen a la respuesta local del huésped
mediante la liberación de citocinas proinflamatorias, como la
interleucina-1alfa, la interleucina-1-beta, la interleucina-6, la
interleucina -8 y el factor de necrosis tumoral alfa, que
actúan como moléculas de señalización proinflamatoria. Los
queratinocitos gingivales también producen defensinas, que
actúan sobre los microbios para eliminarlos. Las defensinas
tienen múltiples funciones y facetas en su comportamiento,
activando las células dendríticas inmaduras y actuando
directamente como poderosos péptidos antimicrobianos. Su
importancia, regulación y actividades son revisadas por
expertos por Dommisch &Periodoncia 2000 (12). Las
proteinasas bacterianas, como las gingipaínas deP. gingivalis,
contrarrestar estas reacciones celulares destruyendo la
barrera epitelial, aumentando así el potencial de invasión
bacteriana y provocando la exudación de proteínas séricas.
Groeger y Meyle (24) analizan en detalle estas interacciones.
Calenic y sus colegas (6) brindan una perspectiva más amplia
de los queratinocitos orales, sus precursores de células
madre y los avances en el conocimiento obtenido del estudio
de las vías de señalización molecular activadas y orquestadas
por estas células tradicionalmente "tipo barrera", que
ofrecen valiosos indicadores para futuras investigaciones. en
este campo.
Las células dendríticas, que forman una familia de células
presentadoras de antígenos, son reguladores clave de la tolerancia y
la protección inmunitarias. Capturan y procesan antígenos y expresan
las moléculas coestimuladoras y las citocinas necesarias para la
presentación de antígenos a los linfocitos B y T. Las células dendríticas
también desempeñan un papel esencial en la "tolerización" de las
células T a los antígenos propios, lo que reduce el riesgo de
reacciones autoinmunes. Como tal, dendrítica
11
Meyle y Chapple
las células desempeñan un papel fundamental a la hora de
decidir si montar una respuesta inmunitaria vigorosa contra las
bacterias patógenas o si tolerar los microbios comensales o, de
hecho, los autoantígenos (14). Cuando se interrumpe la
homeostasis inmune mediada por células dendríticas, las células
dendríticas pueden contribuir a la patogénesis de diferentes
condiciones inflamatorias destructivas (5, 11).
Las células dendríticas se distinguen comúnmente por su ubicación
en tejidos periféricos, órganos linfoides secundarios o la circulación
sanguínea. Las células dendríticas residentes en tejidos, a saber, las
células de Langerhans o las células dendríticas intersticiales, tienen
una vida útil relativamente larga y desempeñan un papel activo en la
vigilancia inmunitaria, promoviendo la tolerancia o la inmunidad del
huésped. Sin embargo, casi el 50% de las células dendríticas que se
encuentran en los tejidos son subconjuntos migratorios en lugar de
células residentes. Las células dendríticas de la sangre circulante se
distinguen de las células dendríticas tisulares en que no muestran
formación de dendritas ni expresan características de maduración
(80). Las células dendríticas sanguíneas se pueden clasificar en tres
tipos generales: células dendríticas plasmacitoides y dos tipos de
células dendríticas convencionales o mieloides, según la función y el
fenotipo.
Las células dendríticas plasmocitoides se derivan de
progenitores linfoides y se parecen a las células plasmáticas;
sin embargo, estas células comparten más puntos en común
con las células dendríticas mieloides. Las células dendríticas
plasmocitoides expresan fuertemente los receptores tipo toll
7 y 9 y pueden producir grandes cantidades de interferón
alfa en respuesta a motivos de ADN bacteriano C-fosfato-G
(pero no en respuesta al lipopolisacárido bacteriano) (72). Por
lo tanto, se cree que las células dendríticas plasmocitoides
reconocen predominantemente antígenos virales (10, 19).
Las células dendríticas mieloides, por otro lado, son células
procesadoras de antígenos altamente fagocíticas que
reconocen antígenos tanto bacterianos como virales (50, 67).
En este volumen dePeriodoncia 2000,El-Awady y colegas (14)
brindan una descripción general completa de las células
dendríticas y su importancia potencial en la homeostasis
periodontal y la patogénesis de la periodontitis.
Células asesinas naturales
Como discutido por Wilensky y colegas en este volumen de
Periodoncia 2000 (75), las células asesinas naturales son un
subgrupo distinto de linfocitos citotóxicos que desempeñan un
papel importante en la capacidad del sistema inmunitario innato
para modular las respuestas inmunitarias (7, 18, 59). Tienen la
capacidad de matar células diana, sin sensibilización previa, por
contacto directo y también indirectamente al producir citoquinas
proinflamatorias, especialmente interferón gamma. Tienen
funciones importantes, no sólo en la defensa contra patógenos,
sino también
12
para el inicio de una respuesta inmune adaptativa y en la
regulación de mecanismos autoinmunes. Las células asesinas
naturales son capaces de distinguir entre antígenos propios y
extraños y, a diferencia de las células T convencionales, las
células asesinas naturales son reactivas a la molécula similar
al complejo principal de histocompatibilidad de clase I, CD1d
(3). Sorprendentemente, existen datos limitados en la
literatura sobre el papel de las células asesinas naturales en
la patogenia de la periodontitis (75).
En estudios de modelos animales, los ratones que carecían
de interferón gamma demostraron una disminución de la
pérdida ósea después de la infección de la cavidad oral conP.
gingivalis,lo que sugiere que el interferón gamma es un
mediador central en este proceso. Reconstitución local de
interferón gamma-/-ratones, en el sitio de la inflamación, con
el gen del interferón gamma aumenta el nivel del factor de
necrosis tumoral alfa y disminuye el nivel de interleucina-10
(39). El interferón gamma estimula a los macrófagos para
que produzcan citocinas proinflamatorias y desempeña un
papel importante en la activación y mejora del crecimiento de
las células T citotóxicas, las células asesinas naturales (17) y
en el control del cambio de isotipo de inmunoglobulina (16,
65). Además, inhibe la mayoría de las actividades inducidas
por las citocinas T-helper 2, lo que proporciona indicadores
importantes sobre la importancia potencial de las actividades
de las células asesinas naturales en la patogenia de las
enfermedades periodontales inflamatorias.
Subconjuntos de células T y B
La población de células T auxiliares se caracteriza por diferentes
subconjuntos de células, como las células T auxiliares 1, T
auxiliares 2 y T auxiliares 17, las células T reguladoras y las
células auxiliares foliculares. Según lo revisado por Gonzales (21),
cada uno de estos subconjuntos se caracteriza por funciones
específicas y patrones de expresión génica, y también por
diferentes grados de plasticidad entre los subconjuntos.
La citoquina clave involucrada en la diferenciación de T-helper
tipo 1 es la interleuquina-12 (1, 41). Unión de interleucina-12 a su
receptor en CD4+desencadena la activación de las vías de
señalización de la janus quinasa 2 y la tirosina quinasa 2, lo que
lleva a la fosforilación y activación del transductor de señales y
activador de la transcripción 4 (49). El transductor de señales
fosforilado y activador de la transcripción 4 desempeña un papel
fundamental durante la diferenciación de T-helper 1 al promover
la expresión del factor de transcripción, T-bet, y estudios
recientes han definido funciones únicas tanto para el transductor
de señales como para el activador de la transcripción 4 y T-bet en
la regulación de la expresión del gen del interferón gamma
dentro de las células T colaboradoras 1 comprometidas (69).
Además, el interferón gamma mejora la expresión de T-bet y

receptor de interleucina-12 beta-2, lo que refuerza el
compromiso del T-helper 1 mediado por interleucina-12 (2, 54).
La señal principal que impulsa la diferenciación de
T-helper 2 de los precursores ingenuos está
influenciada por la interleucina-4 (20, 54). La
diferenciación de T-helper 2 implica la integración de
señales, tanto del receptor de células T como de la
señalización de interleucina-4 a través del transductor
de señal y activador de la transcripción 6, que culmina
en la inducción del factor de transcripción GATA3 (22,
23, 36, 38). Posteriormente, GATA3 promueve la
transcripción en el locus de citocinas T-helper 2 que
contiene los genes de interleucina-4, interleucina-5 e
interleucina-13. Esta vía también actúa de forma
aguda para inhibir la expresión de la subunidad beta-2
del receptor de interleucina-12 (55, 56). En
consecuencia, la inducción de GATA3 sirve para
bloquear el desarrollo de Thelper 1 mientras regula
positivamente el compromiso de T-helper 2. Las
células T colaboradoras 2 producen interleucina-4,
interleucina-5, interleucina-9,
El papel de T-helper 17 en la enfermedad
periodontal ha sido analizado en estudios recientes y
se discute en este volumen dePeriodoncia 2000por
Zenobia y Hajishengallis (79). La presencia de células
T-helper 17 en muestras de hueso gingival y alveolar
de pacientes sanos y pacientes con periodontitis
crónica se ha investigado mediante el análisis de la
expresión de ARNm para interleucina-17, factor de
crecimiento transformante-beta, interleucina-1beta,
interleucina-6 e interleucina. -23 en la encía, o
interleucina-17 y RANKL en hueso alveolar. La
producción de interleucina-17, factor de necrosis
tumoral beta, interleucina-1beta, interleucina-6 e
interleucina-23 se investigó mediante
inmunohistoquímica, y la presencia de células T-helper
17 en la encía inflamada se confirmó mediante
microscopía confocal de inmunofluorescencia para
CD4 y co-localización de interleucina-17. Los
resultados demostraron niveles elevados de
interleucina-17, factor de necrosis tumoral beta,
interleucina-1beta,
MicroRNAs en la etiopatogenia de la
enfermedad periodontal
Las complejas interacciones que tienen lugar durante la
respuesta del huésped a las infecciones bacterianas orales se
complican aún más por la detección y el papel de los microARN.
Patogenia de la periodontitis
(pequeñas moléculas de ARN no codificantes que regulan
negativamente la expresión de proteínas) en los tejidos
periodontales (43). La expresión aberrante de microARN
desencadena la desregulación de múltiples procesos celulares
involucrados en las respuestas inmunitarias tanto innatas como
adaptativas, lo que conduce a una respuesta ineficaz de los
desafíos microbianos o a respuestas catabólicas excesivas.
Ambos tipos de desregulación inducida por micro-ARN facilitan el
desarrollo de enfermedades inflamatorias crónicas. El complejo
(microARN/microARN) se carga en la proteína Argonaute 2
durante el ensamblaje del complejo de silenciamiento inducido
por microARN, que apaga los ARNm diana (26).
Actualmente, solo unos pocos estudios han investigado el
papel y la importancia de los microARN en los estados de salud y
enfermedad gingival, y no se puede sacar una conclusión clara.
Una advertencia importante para todos los estudios disponibles,
hasta la fecha, es que evaluaron la expresión de microARN en
muestras de biopsias gingivales completas, que contienen una
mezcla de componentes celulares, cuyas proporciones pueden
variar significativamente. Este campo emergente se evalúa
exhaustivamente en la revisión de Kebschull & Papapanou (43).
El factor 1 derivado de células estromales de quimiocinas
(también conocido como CXCL12), que está fuertemente
regulado en la periodontitis humana, junto con su receptor
CXCR4 (35, 42), es un objetivo del miR-141 asociado a la salud
periodontal. La cantidad reducida de miR-141 en el estado de
enfermedad está inversamente relacionada con el aumento de la
expresión de estas proteínas en la enfermedad (40).
La señalización de las células dendríticas une la inmunidad innata y
adaptativa (para una revisión, consulte (14) en este volumen de
Periodoncia 2000).Las células dendríticas detectan patógenos y sus
componentes utilizando sus receptores de superficie y producen
citoquinas que median la respuesta celular. En las infecciones
periodontales, la señalización de las células dendríticas se considera
un paso crítico en la regulación de las respuestas inmunitarias. Las
vías que controlan las funciones de las células dendríticas están
estrictamente reguladas por micro-ARN (64). Se demostró que el
silenciamiento de la expresión de c-Fos en células dendríticas por
miR-155 es fundamental para la maduración y función de las células
dendríticas, incluida su capacidad para desencadenar una respuesta
inflamatoria celular (13). Se demostró que miR-451, que se
sobreexpresaba fuertemente en los tejidos gingivales inflamados,
reduce la secreción de citoquinas por parte de las células dendríticas
infectadas mediante un bucle de retroalimentación negativa (62).
Si bien la investigación sobre la señalización de microARN en
enfermedades periodontales está en sus inicios, los datos emergentes
respaldan el papel de la señalización de microARN en la regulación de
la inmunidad innata y adaptativa en la periodontitis. La importancia y
el papel de estas pequeñas moléculas en la patogenia de la
periodontitis sigue siendo un objetivo interesante para futuras
investigaciones.
13
Meyle y Chapple
Inflamación sistémica impulsada
periodontalmente y vías pro-
resolución
Hasturk y Kantarci analizan en este volumen de
Periodoncia 2000 (34). Los autores presentan dos
modelos para el desarrollo de inflamación sistémica
secundaria a periodontitis. Un modelo involucra la
diseminación de patógenos periodontales a sitios
distantes, donde pueden desencadenar inflamación
local. En el segundo y más plausible modelo [según un
reciente taller de consenso europeo/estadounidense
(70)], la bacteriemia periodontal desencadena una
respuesta de fase aguda por parte del hígado, que
implica la liberación de proteína C reactiva y la
producción de interleucina-6, y también activa los
leucocitos de sangre periférica (neutrófilos) para
liberar radicales de oxígeno, creando así una
respuesta de estrés oxidativo periférico. La
subsiguiente activación de las redes locales de
citoquinas por estos procesos crea una explicación
biológicamente plausible de lo que es esencialmente
una "inflamación metastásica" que surge como
consecuencia de la bacteriemia periodontal.
La reciente identificación de pequeños ácidos
grasos liberados endógenamente durante una
respuesta inflamatoria aguda como un mecanismo de
retroalimentación para comenzar a resolver
activamente la inflamación ha llevado a un nuevo
campo de descubrimiento en la inmunidad del
huésped. Estas moléculas, conocidas como lipoxinas,
también tienen análogos exógenos derivados de la
dieta llamados resolvinas, obtenidos de los
metabolitos de los ácidos grasos omega-3, el ácido
docosahexaenoico y el ácido eicosapentaenoico, que
pueden metabolizarse en un proceso por etapas que
involucra a la ciclooxigenasa-2 que ha sido acetilada
por aspirina o por vía microbiana. o citocromo p450 de
mamífero, para formar las E-resolvinas, E1 y E2,
respectivamente. Estos mediadores tienen funciones
similares al desactivar activamente la respuesta
inflamatoria y, al hacerlo, resolver la inflamación antes
de que se vuelva crónica y produzca cicatrices. Hasturk
& resolviendo la lesión inflamatoria crónica y restableciendo una relación simbiótica
14
estructura y función normal del tejido, al menos en modelos
animales. El futuro de la aplicación exógena de tales mediadores
favorables a la resolución parece ser muy prometedor y, de
hecho, también puede haber beneficios sistémicos para la salud
de los enfoques favorables a la resolución para controlar las
enfermedades inflamatorias crónicas.
Conclusiones
Aquí hemos presentado un modelo contemporáneo de patogenia de la
periodontitis basado en una relación circular entre la biopelícula periodontal y la
respuesta inmunitaria inflamatoria. Implícito en el modelo está que la transición
de la salud a la gingivitis, y finalmente a la periodontitis, está asociada con la
evolución de una biopelícula promotora de la salud, a una de disbiosis incipiente
y luego a una de disbiosis franca, y al mismo tiempo la inflamación del huésped.
la respuesta pasa de ser proporcionada y pro-resolutiva a proporcionada/no
resolutiva y luego a desproporcionada/no resolutiva. A diferencia del paradigma
clásico de una microflora patógena que induce inflamación, ahora reconocemos
que la inflamación también contribuye a la estructura y función del biofilm y
existe la necesidad de estudios metagenómicos para comenzar a definir qué
características funcionales del biofilm lo hacen patógeno en lugar de promover la
salud. Al mismo tiempo, están surgiendo funciones patogénicas para los virus, ya
sea como agentes primarios de las células inmunitarias del huésped o como
coinfectantes junto con las bacterias, conspirando juntos para desregular los
sistemas de defensa del huésped. También está quedando claro que el
armamento periodontal de los huéspedes contra la disbiosis incluye diversos
tipos de células, células epiteliales, células dendríticas, células asesinas naturales,
linfocitos T y B y neutrófilos, todos los cuales coordinan cuidadosamente una
respuesta adecuada a la biopelícula y su componentes Es probable que haya una
multitud de vías para la desregulación de la inmunidad local del huésped dentro
del periodonto que pueden surgir cuando se necesita una serie tan compleja de
eventos de señalización altamente coordinados para mantener la homeostasis
del tejido. Las características clave de la alteración inmunitaria en la periodontitis
incluyen una inflamación excesiva que no se resuelve y se vuelve crónica y de
naturaleza autodestructiva, generando un ambiente que favorece a las bacterias
patógenas. La investigación futura debe identificar formas de restablecer el
equilibrio entre la respuesta inmune inflamatoria y la biopelícula, resolviendo la
lesión inflamatoria crónica y restableciendo una relación simbiótica dentro de la
biopelícula y entre la biopelícula y el huésped. Las características clave de la
alteración inmunitaria en la periodontitis incluyen una inflamación excesiva que
no se resuelve y se vuelve crónica y de naturaleza autodestructiva, generando un
ambiente que favorece a las bacterias patógenas. La investigación futura debe
identificar formas de restablecer el equilibrio entre la respuesta inmune
inflamatoria y la biopelícula, resolviendo la lesión inflamatoria crónica y
restableciendo una relación simbiótica dentro de la biopelícula y entre la
biopelícula y el huésped. Las características clave de la alteración inmunitaria en
la periodontitis incluyen una inflamación excesiva que no se resuelve y se vuelve
crónica y de naturaleza autodestructiva, generando un ambiente que favorece a
las bacterias patógenas. La investigación futura debe identificar formas de
restablecer el equilibrio entre la respuesta inmune inflamatoria y la biopelícula,
dentro de la biopelícula y entre la biopelícula y el huésped.
 Patogenia de la periodontitis

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