1

UNIVERSIDAD CATOLICA SANTA MARIA

FACULTAD DE MEDICINA

INMUNOLOGIA BÁSICA

OCTAVA EDICIÓN

AUTOR:
DR. CARLOS HUANQUI GUERRA

AREQUIPA - PERU

2017
 2

INDICE

CAPÍTULO I Página

1.- Células del sistema inmunitario 3

2.- Tejidos linfoides 9

3.- El sistema inmune natural o innato 14

4.- El Sistema inmune adquirido 30

5.- Procesamiento antigénico 35

6.- Complejo Mayor de Histocompatibilidad 37

CAPITULO II

7.- Reconocimiento antigénico y Activación linfocitaria 42

8.- Citocinas, Factores de crecimiento 51

9.- Interferones 56

10.- Inmunidad mediada por células 60

11.- Inmunoglobulinas 67

12.- Inmunidad humoral 74

13.- Antígenos 81

CAPÍTULO III

14.- Anatomía local y sistémica de la respuesta inmunitaria 84

15.- Moléculas de adhesión y quimioquinas 88

16.- Regularización de la respuesta inmunitaria 100

17- Apoptosis 108

18.- Autoinmunidad 115

19 .- Enfermedad autoinmunitaria 119

 3
CELULAS DEL SISTEMA INMUNE

GLOSARIO
IFN: interferón
FNT: factor de necrosis tumoral
CD: marcador de superficie
CR: receptor para el complemento
LTc: linfocito T citotóxico
CNK: célula natural killer
FcR: receptor para la inmunoglobulina
IL: interleucina
TCR: receptor antigénico de linfocitos T
Ig: inmunoglobulina
C3b: fracción C3b del complemento
LTh: linfocito T helper
CMH: complejo mayor de histocompatibilidad
CPA: célula presentadora de antígeno

Sistema inmune.- Es un conjunto de células organizados en tejidos, encargados de la defensa del

organismo contra antígenos.

Respuesta inmune.- Es la respuesta inmune coordinada del sistema inmune contra un antígeno.

Antígeno.- Sustancia extraña al sistema inmune, tal como microorganismos, células cancerígenas, algunos
medicamentos, etc..

Inmunógeno.- Sustancia extraña al sistema inmune capaz de producir una respuesta inmune.

Células del sistema inmune

Las células del sistema inmunitario estan normalmente como células circulantes en la sangre y en la linfa,
o como colecciones bien definidas en los órganos linfoides, o bien como células diseminadas en
virtualmente todos los tejidos. Se originan de células primordiales pluripotenciales de la médula ósea.
Estas células maduran en dos linajes diferentes, el linfoide (linfocitos T y B y células NK) y el mieloide
(línea de leucocitos polimorfonucleares como el neutrófilo, eosinófilo, basófilo y la linea monocito-
macrófagos).

Marcadores de membrana (clusters de diferenciación o CD). Son proteínas de membrana de leucocitos

(y células endoteliales) que participan en la diferenciación y maduración celular, linaje celular, estado de
activación celular, receptores (antígeno, complemento, inmunoglobulinas, citocinas, etc.) o como
moléculas de adhesión.
Pueden pertenecer a las siguientes familias de proteínas: Inmunoglobulinas, Integrinas, Selectinas y
Diriginas, etc. ejm
CD45. Todos los leucocitos humanos. Antígeno común leucocítico.
CD45RA. Linfocitos T supresores/CD8+ citotóxicos. Facilita la señalización del TCR

TIPOS DE CELULAS:

1. Células accesorias.- Conformado por los macrófagos, células dendríticas, células endoteliales y otras
células que tienen que ver con la captación, procesamiento y presentación de antígenos.

2. Linfocitos.- Son las células que especificamente reconocen un antígenos.

3. Células efectoras.- Tienen que ver con la eliminación del antígeno. Los macrófagos, neutrófilos,
basófilos, eosinófilos, LTc, cNK.

CELULAS ACCESORIAS.- Son las células que captan, procesan y presentan los antígenos a los
linfocitos. Se denominan células presentadoras de antígenos, pueden ser de 2 tipos:

a) CPA profesionales.- Su función principal es presentar antígenos. Son los macrófagos, linfocitos B,
células dendríticas interdigitantes y foliculares, todas expresan en su membrana el CMH-II para
presentar péptidos antigénicos extracelulares).
 4

Célula presentadora de antígeno profesional

Antígeno
extracelular Macrófago CMH-II Péptido antigénico
C.dendrítica extracelular
LB

b) CPA no profesionales.- a) También presentan antígenos, pero no es su función principal. Son las
células endoteliales, fibroblastos, expresan en su membrana el CMH-II para presentar péptidos
antigénicos extracelulares. b) Todas las células del organismo (células blanco) a excepción del glóbulo
rojo y las plaquetas poseen CMH-I, para presentar péptidos antigénicos intracelulares.

Célula presentadora de antígeno no profesionales

Antígeno
intracelular Péptido antigénico
CMH-I Intracelular (epítope)
Célula blanco

Macrófagos.- Son CPA que se encuentran en todos los órganos y tejidos, presentan una fracción del
antígeno denominado epítope o determinante antigénico a través de sus moléculas del CMH-II al TCR de
los LTh.
Son parte de la serie monocítica: monocitos sanguíneos vs. Macrófagos tisulares ("Sistema Retículo
Endotelial").
Marcadores:
- MFR (receptor manosil-fucosil).
- Receptores para Fc de la IgG: FcgammaRI (de alta afinidad o CD64), FcgammaRII (de afinidad media o
CD32) y FcgammaRIII (baja afinidad o CD16).
- CD11b (CR3) en los macrófagos activados, junto con los antígenos de función leucocitaria (CD11a).
- Moléculas de clase II del CMH.
- CD14, receptor para la proteína fijadora del lipopolisacárido de las bacterias Gram-.
- Receptores para citocinas: IL4, IFN-gamma y factor de inhibición de la migración (MIF).

Macrófago

Antígeno CMH-II TCR LTh

Macrófago
extracelular

epítope

Células dendríticas.- Se caracterizan estructuralmente por poseer proyecciones membranosas o

espinosas. Pueden ser de 2 clases.
 5
a) Células dendríticas interdigitantes.- Son células relacionadas con la línea fagocito macrófago. Se
ubican en el intersticio de todos los tejidos fundamentalmente de los ganglios linfáticos y del bazo. Se
ubican junto a los LTh a quienes les presentan los determinantes antigénicos.

Célula dendrítica interdigitante (CDi)

Antígeno
extracelular
CMH-II TCR LTh
CDi

epítope

b. Células dendríticas foliculares.- Se originan en los centros germinativos de los órganos linfoides
periféricos probablemente a partir de células estromales. se las considera células accesorias de la respuesta
inmune. Se ubican los centros germinativos de los ganglios linfáticos, bazo, mucosas, junto a los linfocitos
B.
Capta antígenos los que son presentados de forma intacta en su superficie celular (hay ausencia de
internalización, procesamiento antigénico y presentación en el contexto del CMH-II). Poseen en sus
membranas vesículas llamadas icosomas, los que tienen gran cantidad de receptores de membrana Fc para
la IgG (RFc: CD32), y el receptor CR para la fracción C3b del complemento (CD21, CD35), de esta
manera atrapa antígenos unidos a anticuerpos presentándolo al BCR del LB. Poseen la habilidad de
atrapar y retener complejos inmunológicos en la superficie celular durante largos periodos de tiempo
(meses e incluso años),las CDF también poseen el CD40. Las CDF producen IL-15, IL-16, BAFF (factor
activador de LB) que activan la proliferación de LB y evitan su apoptosis.

Célula dendrítica folicular

BAFF, IL-15, IL-16

Ig G Proliferación
antiapoptosis

icosom BCR
a
epitope
LB

c.- Células dendríticas killer productoras de interferón (IKDC).- Comparte expresiones moleculares y
fenotípicas de las cNK y CDi. Producen IL-12, IFNs tipo I o II, tiene los receptores que activan las cNK y
producen perforinas (principalmente en eliminar tumores), presenta antígenos a través del CMH-II con
participación de moléculas coestimulatorias a los LTh. Tienen diferencias transcriptómicas y funcionales
que discriminan las células NK activadas de las IKDC.

c.tumoral epítope
TLR
CMH-II TCR LTh
IKDC
perforinas

2.- LINFOCITOS.- Son células que reconocen antígenos a través de sus TRC o BCR, y que le son
presentados por las CPA. Un individuo tiene aproximadamente 10 10 (10,000 millones) clonas o grupos
diferentes de linfocitos. Diario se producen 10-20% de linfocitos, lo que implica que diariamente también
 6
mueren igual cantidad. Solo una pequeña cantidad circula en la sangre, la mayor parte esta en tejidos
periféricos de depósito.

Existen 3 subpoblaciones de linfocitos:

a) Linfocitos T.- Se originan en el timo.

Presencia de TCR (1 ó 2) en asociación con CD3.
TCR-1 (TCR polipéptidos gamma y delta, 5% de las células T sanguíneas).
TCR-2 (TCR polipéptidos alfa y ß, 95% de las células T sanguíneas).
Pueden ser células con una función cooperadora (Cdw29). O células con una función inductora de la
supresión (CD45R).
Panmarcadores T: CD2 (receptor para eritrocitos de carnero, implicado en la activación celular y en la
adhesión), CD5 (activación celular), CD7 (receptor para Fc de la IgM) y CD44 (adhesión).
Existen 3 subpoblaciones de LT:

1) Linfocitos T helper (CD4).- Tiene un marcador proteico de superficie denominado CD4, que sirve
para identificar al LTh y que actua como correceptor del LTh, se ubica junto al TCR. Reconocen péptidos
antigénicos presentados por macrófagos y CDI principalmente. En la sangre circula un 2% de LTh, la
mayoría esta en los tejidos linfoides periféricos.

Linfocito T helper (CD4)

CD4
Macrófago
CDi LB CMH-II TCR LTh

epítope

Existen 4 subpoblaciones de LTh que se diferencian fenotipicamente, es decir por su función en la

producción de citocinas (interleucinas)
- LTh1: producen IL2, IL-12, δ -IFN, responsables de la inmunidad cellular
- LTh2: producen IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, responsables de la I.humoral.
- LTh3: producen el factor beta transformante del crecimiento(TGF-b), induce tolerancia.
- LTh9.- producen la IL-9 que mejoran la función supresora de las células Treg. por otro lado,
los efectos pro-inflamatorios de las IL-9 incluyen la diferenciación de células Th17 .

2) Células T regulatorias (CD4-CD25) .- Constituyen el 6% de LTh. Sobreexpresa el factor de

transcripsión FOXP3 esencial en su acción inmunoregulatoria, por producción de IL-10, TGF-b. La
molécula de membrana CD25 no es esencial en esta acción ya que otros LTh la poseen.

3) Linfocitos T citotóxicos (CD8).- Tienen un marcador proteico de superficie denominado CD8, que
identifica al LTc y que actua como correceptor del LTc, se ubica junto al TCR del LTc. Reconoce
péptidos antigénicos intracelulares presentados por células blanco.

Linfocito T citotóxico (CD8)

CD8
Ag intracelular
CMH-I TCR LTc
C.blanco

epítope
 7
b) Linfocitos B.- Se originan en la médula ósea. Presenta en su membrana celular la molécula de
reconocimiento del LB: BCR, que es una molécula de IgM y otra de IgD, a su lado 2 moléculas de Igs α y
β que actua como co-receptor del LB. Constituyen 5-15% del reservorio linfoide circulante.
Receptores
- para C3b y C3d del complemento (CD35 y CD21).
- para el virus de Epstein-Barr (CD21)
- para Fc de la IgG (Cdw32)
Principales marcadores utilizados para su identificación: CD19, CD20 y CD22.
Otros marcadores: CD5+ (posible subpoblación, "linfocitos B1", implicada en la formación de
autoanticuerpos), CD5- (células B convencionales, formadoras de anticuerpos) y la molécula de adhesión
CD44.
Reconocen antígenos extracelulares solubles.

Linfocito B

Ig M
antígeno
LB extracelular
soluble
Ig D

c) Célula natural killer o célula nula.- Es la tercera población de linfocitos. No posee TCR ni BCR
(nulas). Posee receptores llamados NKR-P1 o KAR, que reconocen antígenos polisacáridos expresado
en la membrana de células blanco las que portan antígenos intracelulares tipo virus, células
cancerígenas. hasta el 20% de los linfocitos sanguíneos circulantes).
Marcadores más representativos: CD16 y CD56.
En reposo expresan la cadena a del receptor IL-2 (interleucina 2). La estimulación directa con IL-2
ocasiona la activación de las NK.

Célula natural killer

Antígeno
NKR-P1 polisacarido c.blanco intracelular
cNK
c.blanco

Rol de las citocinas en el desarrollo de las subpoblaciones de linfocitos.-

- La IL-12 producida por células dendríticas al actuar sobre los LTh0 favorece el desarrollo de LTh1 (por
activar su factor de transcripción T-bet).
- La IL-23 producida por células dendríticas al actuar sobre los LTh0 favorece la producción de LTh17
(por activar su factor de transcripción del receptor relacionado al ácido retinoico: RORγT). Los LTh17
producen la IL17 que es proinflamatoria y favorece las reacciones autoinmunes.
- El TGF-β producida por células dendríticas tiene una acción bipolar. Su rol fundamental es frenar la
autoinmunidad, inactiva a las cNK, LTh1, LTh2, LTc, y también influencia en el desarrollo de los LT
regulatorios. Pero también es capaz de favorecer las reacciones de autoinmunidad debido a que inicia el
reclutamiento de células inflamatorias y favorece el desarrollo de LTh 17
 8

Rol de las citocinas en la producción de subpoblaciones de Linfocitos

Th2
IL-4-13
LTh0 (gata3)

Th1
IL-2. IFNδ
bacteria LTh0 (Tbet)
IL12
gram -

TLR4 IL23 Th17 IL-17

CD LTh0 (RORγT)

TLR2
TGF-β
Treg IL-10, TGFβ
bacteria (Fox3)
gram +

3.- Células efectoras.- Son células que eliminan antígenos.

Células efectoras de la inmunidad celular.- Son los macrófagos, cNK, LTc que eliman células blanco
que portan antígenos intracelulares.Los macrófagos fundamentalmente eliminan bacterias intracelulares
por el mecanismo de hipersensibilidad retardada.

Opsonización

Mo Macrófago Neutrófilo

FcR CR FcR CR
IgG C3b IgG C3b

Antígeno Antígeno

Células efectoras de la inmunidad humoral.- Son: a) los macrófagos y neutrófilos.- Ambos poseen
receptores FcδRI para la porción Fc de la IgG1-3, y receptores CR para el componente C3b del
complemento, de esta manera capta antigenos extracelulares unidas a IgG (inmunocomplejos), los
internaliza y los elimina en su interior por sus enzimas líticas, radicales libres de oxígeno, óxido nítrico.
Este proceso es conocido como opsonización, la IgG y el complemento C3 actuan como una opsonina
(adaptadores en la eliminación de antígenos). b) Células natural killer .-. La cNK posee receptores
FcRIII (CD16) para la fracción Fc de la IgG unida a células blanco que portan antígenos intracelulares,
de esta manera la cNK se activa y elimina a esta celula blanco por apoptosis o lisis osmótica.Los
eosinófilos.- poseen receptores FcRI para la IgE que se encuentra unida a parásitos helmintos, de esta
manera los eosinófilos se acivan producen sus proteasas que eliminan al helminto.Ambas células eliminan
antígenos mediante un proceso denominado de citotoxicidad celular dependiente de Ac.

Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos

 9

eosinófilo cNK

FcR FcR

IgE IgG
célula blanco
helminto Antígeno

BIBLIOGRAFIA

1. Taibet J. A novel dendritic cell subset involved in tumor inmunosurveillance. Nat Med ;12:214-19,2006
2. Edward J, Watson F. The cell biology of phagocyte. Immunology Today 16:508-511. 1995
3. Berke G. Unlocking the secrets of CTL and NK cells. Immunology Today 16:343-348. 1995.
4. Masao Murakami and Tasuku Honjo. Involvement of B-1 cells in mucosal immunity and autoinmunity 16,1995:
534-539.
5. Puzanov I, Bennet M. IL-15 can substitute for the marrow microenviroment in the differentiation of of natural
killer cells. The journal of Immunology 157;1996: 4282-288
6. Chan Sick. How do folicular dendritic cells interact intimately with B cells in the germinal
centre..Inmunology114;2005:2-10

TEJIDOS LINFOIDES

GLOSARIO
FEC-GM : Factor estimulante de colonias granulocito-macrófago
IL : Interleucina LTh: linfocito T helper.
IFN : Interferón FNT : Factor de necrosis tumoral
CDF: célula dendrítica folicular CDi: célula dendrítica interdigitante

Las células del sistema inmune se producen, maduran y se concentran en tejidos linfoides, a donde los
antígenos extraños son transportados para ser procesados y eliminados. Existe un recambio constante de
linfocitos entre la circulación y estos tejidos, que son de importancia crítica para una adecuada respuesta
inmune.
Los tejidos linfoides se clasifican en 2 grupos: Los órganos centrales generativos o de maduración, y los
órganos periféricos o de depósito.

ORGANOS GENERATIVOS O DE MADURACION

En estos órganos las células del sistema inmune se originan y maduran, luego pasan por vía sanguínea o
linfática hacia los órganos periféricos de depósito, donde se encuentran con los antígenos extraños.

1.- La médula ósea.- A partir de la célula stem se originan todas las células del sistema inmune a excepsión
de las CDF. Los linfocitos B y los granulocitos pasan hacia la sangre en forma madura, en tanto los linfocitos
T y los monocitos en forma inmadura. La maduración y proliferación de estas células son estimuladas por
citocinas, como la IL-3, el FEC-GM, la IL-5 que estimula la maduración y proliferación de los eosinófilos.

2.- El Timo.- Ocurre la maduración y la anergia o apoptosis de los linfocitos T. Consta de una corteza que
contiene una densa colección de linfocitos T y la médula con linfocitos espaciados, células epiteliales,
macrófagos, células dendríticas.
 10
ORGANO PERIFERICOS O DE DEPOSITO :

1.- Ganglios Linfáticos.- Son pequeños agregados nodulares de tejido linfoide situados a lo largo de
los vasos linfáticos.
Cada ganglio consiste de una corteza externa que concentra la mayor parte de linfocitos y contiene
los folículos primarios, algunos con sus centros germinativos, en los que existen predominantemente
linfocitos B y células dendríticas foliculares los que presentan los antígenos a los linfocitos B. Entre los
folículos se encuentran las áreas parafoliculares o paracorticales que contienen predominantemente
linfocitos T helper y CDI que presentan los antígenos a los linfocitos T helper. La médula de los ganglios
contienen linfocitos T y B y las células mononucleares menos densas. Los antígenos que entran por la piel,
mucosas del aparato respiratorio, gastrointestinal, son transportados vía linfática hacia los ganglios linfáticos.

2.- El Bazo.- Consta de la pulpa blanca constituido por denso tejido linfoide, el que se dispone alrededor de
una arteriola central. Allí se encuentran los folículos linfoides algunos con con sus centros germinativos que
contienen predominante linfocitos B. Los linfocitos T (2/3 LTh, 1/3 LTc) se encuentran adyacentes a los
folículos linfoides en una zona llamada vaina linfoide periarteriolar , existe también la zona marginal la que
contienen predominantemente a los macrófagos.
En la pulpa roja existen poblaciones menos densas de macrófagos, que actúan como células presentadoras de
antígenos y como depuradores de eritrocitos.

3. El sistema inmune cutáneo (tejido linfoide asociado a la piel (SALT)).- componentes celulares:
En la epidermis:
a.Los queratinocitos.- son las células epiteliales de la piel. Producen IL-1, IL-6, FNT, FEC-GM. Por
activación del IFN-gama produce quimioquinas que estimulan la quimiotaxis de los neutrófilos. Puede
expresar moléculas del CMH-II y moléculas coestimulatorias, pero es desconocido si pueden actuar como
células presentadoras de antígenos.
b.Células de Langerhans epidermicas.- Son derivadas de la médula ósea. Migran a órganos linfoides
periféricos, donde se convierten en células dendríticas interdigitantes.
c.Linfocitos intraepidérmicos.- Son una pequeña población. La mayoría son linfocitos T citotóxicos. Su
función no es bien definida.
En la dermis: Existen linfocitos T citotóxicos, linfocitos T helper usualmente con marcadores CD45RO
(linfocitos T de memoria), macrófagos y genitourinario.

4. Sistema Inmune mucosal . Tejido linfoide asociado a mucosas (MALT).

En la mayoría de estudios se han realizado en la mucosa gastrointestinal, menos se conoce de las mucosas de
los aparatos respiratorio y genitouterino.
Componentes Celulares:
En la mucosa epitelial:
a) Linfocitos intraepiteliales.- La mayoría son linfocitos T, principalmente linfocitos T citotóxicos, 10%
tienen en sus receptores antígenos las cadenas gama y delta (más que en otros sitios), sin embargo son
pocos los receptores antigénicos que expresan, por tanto tienen limitado grado de reconocer antígenos.
b) Células M.- Llamadas también células membranosas, son ricas en CMH-II. Transportan antígenos ( ej
salmonella, V.Cholerae, virus polio) procesados o no de la luz intestinal hacia los tejidos subepitelales y
presentan sus péptidos antigénicos a los LT.

En la Lámina propia (al parecer contiene la mayoría de linfocitos del organismo)

a) Linfocitos.- Mayormente son linfocitos T helper.
b) Linfocitos B activados.- Células plasmáticas, ambos en gran cantidad.
c) Macrófagos, c. dendríticas , eosinófilos, basófilos en menor cantidad.

En la lámina propia existen los folículos linfoides mucosales.- Están bien organizados en el intestino delgado
donde se conocen como Placas de Peyer. Al igual que los folículos linfoides del bazo y los ganglios linfáticos
son ricos en linfocitos B. También contienen LTh en las áreas parafoliculares.
 11
Todo el tejido linfoide que se encuentra en las paredes intestinales (ganglios, placas de Peyer,
folículos linfoides asociados) se denomina GALT proviene de las palabras inglesas “Gut Associated
Lymphoid Tissues” y cuya traducción sería Tejido linfoide asociado a intestino. Las CD del GALT producen
ácido retinoico que promueven el homing de los LB hacia el GALT. Estas CD conjuntamente con la IL-5, IL-
6 promueven el swich a la síntesis de IgA por los LB.
Todo el tejido linfoide que se localiza en las mucosas respiratorias desde lasa fosas nasales hasta los pulmones
se denomina BALT que tiene su origen en las palabras ingleses “Broncus Associated Lymphoid Tissues” en
español tejido linfoide asociado a bronquios.
Tanto el GALT como el BALT participan en las RI primarias o secundarias contra patógenos de luz digestiva
o respiratoria, y aunque el estímulo antigénico inicial es local, la RI es general.

La IgA es la inmunoglobulina que participa en la inmunidad de las mucosas, Es una Ig secretoria presente en
la luz mucosal donde se une a antígenos neutralizándolos, como esta en forma de dímero, dispone de 4 sitios
de unión al antígeno bacterianos, también virales, evitando su adherencia a la pared de las mucosas
Inmunoglobulina A secretoria: unión al antígeno

antígeno

epítope

IgA

Sistema fagocito mononuclear (monocito-macrófago).- Se originan en la médula ósea a partir de la

célula stem, pasa por una etapa de monoblasto, luego pasa a la sangre en forma de monocito donde circula
de 24 a 48 hs. Para luego colocarse en los tejidos donde maduran y adquieren una forma completamente
diferenciada, denominándose macrófagos o histiocitos, y según el tejido que ocupen se denominarán:
células de Kupffer en el hígado, piel: C. de Langerhan,s pulmón: neumocitos tipo I, hueso: osteoclastos,
S.nervioso central: microglia etc.

Los linfocitos T.- Se originan y maduran parcialmente en la médula ósea, de donde salen en estado inmaduro,
vía vasos sanguíneos entran a la cortezan tímica, luego migran hacia la médula tímica entrando encontacto
con las células epiteliales, macrófagos, células dendríticas, en esta migración los linfocitos T adquieren y
expresan los receptores para los antígenos (TCR) y los marcadores de superficie CD4 o CD8, haciéndose
maduros, pudiendo pasar hacia la sangre o la linfa y de allí a los tejidos linfoides periféricos (selección
positiva).Los LT por via linfática se dirigen hacia la corteza de los ganglios linfáticos, ubicándose en las areas
parafoliculares junto a las CDI. Los LT por vía sanguínea se dirigen a la corteza del bazo, ubicandose en las
vainas linfoides periarteriolares junto a las CDI. Tambien se dirigen a piel y mucosas.

Los linfocitos B.- Se originan y maduran en la médula ósea, de donde salen maduros expresando sus
receptores para antígenos (BCR) y sus coreceptores Igα, Igβ. Los LB por via linfática se dirigen hacia la
corteza de los ganglios linfáticos, ubicándose en los foliculos linfoides (centro germinal) junto a las CDF. Los
LT por vía sanguínea se dirigen a la corteza del bazo, ubicándose en los folículos linfoides (centros
germinativos) junto a las CDF. Tambien se dirigen a las mucosas.

La respuesta inmune en el bazo es parecido al de los ganglios linfáticos, la diferencia radica en que el bazo es
el mayor sitio de respuesta inmune a los antígenos provenientes de la sangre, mientras que en los ganglios
linfáticos se da la mayor respuesta inmune a los antígenos provenientes de la linfa.

MEDULA OSEA I EL CONTROL DE LA INMUNIDAD

La MO tiene una activa function y tràfico de celulas immunes, LT, LB, Tregs, CDs, cNK,
neutròfilos, cèlulas supresoras derivadas de mieloides y cèlulas stem mesenquimales, es un sitio
 12

predeterminado para la localización de metástasis tumorales diversos. las células plasmáticas de

larga vida estan en gran cantidad. Pero le falta las areas organizadas del ganglio o bazo.

Interacciones moleculares y celulares entre LT y mèdula sinusal: LT incluyendo los Treg

pueden estar en areas sinusales y el endostium. MO contiene gran cantidad de quimioquinas, m.
de adhesion and integrinas. 8%–20% son c.mononuclear linfocitos, con una relaciòn LT/LB de
5∶1, los que estan distribuidos a través del estroma y parenquima,y condensados en folículos
linfoides. Aproximadamente 1% de c mononucleares de la MO son c. plasmàticas,cual pueden
producir Ac, approximately 1/3 de LT CD4 son Treg, y la relaciòn CD4/CD8 es 1∶2, contrario a
la relación en sangre y ganglios. 2/3de LT expresan marcadores de superficie indicativos de una
experiencia con un antígeno tal como CD44 y CD122, mientras los LT en bazo y ganglios exiben
fenotipos nativos. Hay 1%–2% CD11c+ y 0.4%–4% de cNK.

LT CD4+ memoria, son regulados y proliferqn en respuesta a IL-7, y IL-15, citocina accesoria,
proliferan in vitro en respuesta a IL-7, IL-15.

Cèlulas Treg, están en elevados niveles, representan 5%–10% de los LTCD4+. Entonces el
transplante de MO puede resultar en una reducciòn en la producciònde Ac. Adicionalmente las
CD pueden inducer la expansion LT CD4+CD25+ mientras simultaneamente active su capacidad
de suprimir la secrecion de citocinas por LTefectores. Con ello las Treg transplantadas de MO
podrían ser terauticamente benéficas en algunas situaciones clìnicas

LTh17, su desarrollo dependen del factor de transcripcion RORγt cual depende de IL-6 y del
TGF-β, elevados niveles de Th17 en pacientes con mielo en lamo inducen resorción òsea. C.Stem
mesenquimales inhibenla diferenciaciòn y function de Th17 la encefalomielitis autoinmune.

LTCD8, MO es el sitio preferido para la proliferación de LTCD8 de memoria LTCD8m recibe

señales proliferativas de IL-7 y/o IL-15. En la MO. LTCD8 de memoria muestra unfenotipo
CD44-positivo con un alto porcentaje de molèculas HLA-DR. MO tambièn funciona como un
sitio de reclutamiento y retención para la memoria central de LT. La MO puede ser un sitio
importante para la Inmunidad por LTCD8.

cTNK, definidas por el mrcador NK1.1 (NKR-P1C) in ratones o CD161 (NKR-P1A) in

humanos, expresan IL-2Rβ (CD122),receptor de la familia Ly49 y el receptor de los LT. NKT
son raros en los ganglios linfàticos y ausentes intraepiteliales de mucosa digestiva. NKT cells
Pueden ser generados en la MO, timo, hìgado. Asì la MO juega el mayor rol en restaurarlos.

LBl, MO es el mayor sitio de desarrollo y maduracion de LB. La mayorìa de Ac es producida por

C.plasmàticas diferenciadas, que no se dividen y difieren de los LBm porque no expresan CMH-
II, y Ig de superficie. Los LBm secretan Ac espontaneamente.Algunas cèlulas plasmàticas son de
larga vida que son mayormente encontradas en la MO. Los plasmoblastos pueden migrar a la MO
y diferenciarse en CP de memoria despues de que CXCL12-se expresa en c.estromales.

Neutrofilos, esencial componenet del SI innato.la mayoría de neutròfilos están reservados en la

MO,. CXCR4/CXCL12 son esenciales para el mantenimiento en la MO la administración de G-
CSF mobiliza neutrofilos de la MO a la circulación donde viven de 6 a 8 hs.
 13
C.Dendriticas, juegan el mayor rol en ligar la RI innata y adaptativa. CD circulantes migran a
la MO donde son retenidos. Las CD en la MO son capaces de disparar la respuesta de los LTm
centrales en contacto con su antìgeno. CD derivadas de la MO son distintos de las CD de tejidos
extralinfoides. CD de la MO son capaces de ingerir C.tumorales e induciruna respuesta de LT
protectiva, asi las CD de MO son importantes den la I.adaptativa.

MSC, comprenden 0,01% -0,1% del total de células de la MO, están confinados mayormente en lamo ,
donde son células progenitoras no hematopoyéticas multipotenciales capaces de diferenciarse en diversos
tejidos de origen mesenquimal. MSC humanas expresan HLA- I, pero no HLA- II, CD80 (B7.1), CD86
(B7.2) o CD40. MSCs producen citocinas y factores de crecimiento para la hematopoyesis

En la médula ósea, las MSC muestran un gran papel potencial inmunosupresora, inhibe la
proliferación de LT. MSCs podrían inhibir las respuestas de LT nativas y de memoria a sus
antígenos no parece ser específica de antígeno. MSC también inducir anergia de células T, o la
apoptosis de las células T, suprimir la producción de IFN-γ y aumentar la secreción de IL-4,
mejorar compartimiento de las células Treg. El efecto inhibidor de las MSC se dirige
principalmente a nivel de la proliferación celular sin interferir con la activación temprana de LT.

MSC tienen un papel en la inhibición de la proliferación,diferenciación,y la producción de

anticuerpos por los LB. Las MSC pueden inhibir la diferenciación de progenitores
hematopoyéticos y promover la producción de citoquina anti-inflamatoria de DCs. Previenen la
producción de citocinas y la actividad citotóxica de cNK,. En particular, el efecto inhibidor de las
MSC no requiere la presencia de células presentadoras de antígeno y no está mediada a través de
las células Treg. Las MSC se han reportado para ser utilizado en ensayos clínicos para el injerto
autólogo o alogénico de trasplantes de MO, osteogénesis imperfecta, accidente cerebrovascular,
infarto de miocardio. Por lo tanto, las MSC de médula ósea tienen un papel importante en la
regulación inmune y son candidatos potenciales para el tratamiento clínico.

Citokinas y quimioquinas, MSC y células estromales secretan altas cantidades de citoquinas.

Células de estroma producen IL-7 e IL-15. La producción de IL-7 esencial para el desarrollo del
L B en el ratón (pero no en humano), la IL-15 promueve la proliferación y la supervivencia de las
LTm. IL -21 juega un papel en la proliferación y maduración de cNK, señalización.
CXCR4/CXCL12 también regula el tráfico de las LTm, las Treg y neutrófilos. las m. adherencia
también regulan la migración de leucocitos a la MO, sinusoides de la MO expresan VCAM-1 y
E-selectina. La migración de LB, LT-CD4 + y CD8 + a la MO se ve afectada en VCAM-1
negativo.

La MO pude actuar como un tejido linfoide secundario, ya sea como un sitio de la respuesta
inmune primaria o respuesta de memoria. La regulación inmunitaria ocurre por contacto célula-
célula y / o a través de factores solubles incluyendo citoquinas. Cáncer de mama y cáncer de
próstata preferentemente hacen metástasis a laMO,a nichos celulares y moleculares específicos
en la médula ósea,los altos niveles de células Treg y MDSCs pueden contribuir a la patología
ósea en estos pacientes .

Bibliografía

1.Griebel P, Hein. Expanding the role of Peyers Patches in B cell ontogeny. Inmunology. Today 17:30-38.1996
2.Heinen E. Corwan N, and Kinet C. The Iymph folliccle: a hard nut to crack. Inmunology. Today 9:240-293.1998
3.- McGhee. Gut lymphocite migration: Trend in immunology 2007;28: 150-53.

4.- Ende Zhao. Bone marrow and the control of immunity Cellular & Molecular Immunology (2012) 9, 11–19
 14

Maduración de los Linfocitos

Organos centrales Organos periféricos

Areas
LTm parafoliculares
LT i Timo
Folículo linfoide
LTm LTm Ganglio
Médula
osea LBm
Folículo linfoide

Vainas linfoides
IL-3 periarteriolares
Bazo
FEC-GM
Piel

Mucosas

Maduración de Fagocitos Mononucleares

Médula ósea Sangre Tejidos

Macrófago
(H istiocito)

Célula Monoblasto Monocito

Stem
Microglía (SNC)
Cel. Kupffer (hígado)
Macrófago alveolar (pulmón)
Sinoviocitos (sinovia)
Cel. mesangiales (r): (riñón)

GANGLIO LINFATICO
Linfático aferente Linfático aferente

Folículo
primario
Zona parafolicular
(linfocitos T)
Folículo
secundario y
centro
germinal Folículo linfoide
(linfocitos B)

Vena
Linfático eferente
Arteria
 15

BAZO

Arteria central

Folículo linfoide
(linfocitos B)

Centro germinativo
Vaina linfática
periarterilar (linfocito T
helper)

Arteria trabecular
Vena trabecular

Sistema Inmune Mucosal

Células M

Linfocito
intraepitelial (LTc) Epitelio

Placa de Peyer
Célula plasmática

Linfocito Th Lamina
(Th2) propia

Linfocito B

Vaso linfático Vaso venoso

Sistema Inmune Cutáneo

Quera tinocitos E
p
Células de i
Lange rhans d
e
Linfo citos r
intraepiteliales m
(L Tc) i
s
Macrófagos

Linfo citos T D
LTh, LTc e
CD45RO r
m
i
s

Vaso linfático Vaso venos o

 16

EL SISTEMA INMUNITARIO

Sistema Inmunitario.- Son las células y moléculas responsables de la inmunidad.

Respuesta Inmunitaria.- Es la respuesta coordinada y colectiva del SI contra un antígeno extraño.

Clasificación: El SI puede dividirse desde un punto de vista funcional en 2 clases: El natural, innato o
nativo y el adquirido o específico. Ambos estan formados por una serie de moléculas y células distribuidas
por todo el organismo.

EL SISTEMA INM UNE INNATO O NATURAL

Glosario:
SII: sistema inmune innato
IFN: interferón
FNT: factor de necrosis tumoral
CD: células dendríticas
CDi: Células dendríticas interdigitantes
cNK: célula natural killer.
CPA: célula presentadora de antígenos
PAMP: patrones moleculares antigènicos compartidos
PRR: receptores de reconocimiento patrón
RLO: radicales libres de oxígeno
ON: óxido nítrico
TLR: receptor toll -like
LPS: lipopolisacárido
CMH: complejo mayor histocompatib.
LTc: linfocito T citotóxico.
LTh: linfocito T helper
δ-IFN: gama interferón

El SII actua como la primera línea de defensa contra los agentes patógenos , actúa en los primeros
momentos u horas de la exposición antigénica, produciendo una rápida e incompleta respuesta. Se
encuentra en todos los organismos multicelulares, a diferencia de la inmunidad adquirida que solo se
encuentra en los vertebrados.

Líneas de defensa:
1.- Barreras físico químicas, como la piel, membranas, mucosas de los tractos respiratorios, digestivo,
genitourinario.
2.- Sustancias solubles como los IFs tipo I, sistema del complemento vía alterna, citocinas como la IL-1-6-
12, FNT, quimioquinas de eosinófilos, monocitos, macrófagos (RANTES, MIP-α, MCP).
3.- Células: macrófagos, CD, neutrófilos, cNK, eosinófilos, mastocitos.
Dependiendo de la secuencia de activación podemos agruparlos en:
a) Activación rápida (4 minutos a 4 horas) mediada por: activación de vía alterna del complemento y
activación de macrófagos.
b) Activación media y lenta (4 horas a 4 dias), mediada por la inflamación, activación de cNK,
producción y liberación de INFs
4.- Receptores activados por proteasas, se expresan en células epiteliales, células endoteliales y leucocitos.
Sus ligandos son proteasas liberados por microorganismos o células inmunes humanas durante la
inflamación. Su función es regular varias funciones de los leucocitos.
5.- Células epiteliales (de barrera)-no hematopoyéticas.

Interacción entre interleucinas y células en la respuesta inmune innata.

Las plaquetas y fagocitos mononucleares liberan citocinas, tales como IL-1, TNF y TGF-b durante la
etapa temprana de la infección, en los sitios del reconocimiento antigénico. Estas interleucinas inducen la
secreción de citocinas quimiotácticas IL-8 y MCP por las células estromales y la expresión de moléculas
de adhesión ELAM-I e ICAM-I en las células endoteliales, para iniciar la acumulación de neutrófilos,
macrófagos y células NK, que producen las interleucinas IFN-g, IL-12, IL-10, IL-15 e IL-18, para activar
Linfocitos T y B (células de la respuesta inmune específica) y así eliminar el antígeno del tejido blanco.
 17

MACROFAGOS I CDi.- Son células del sistema inmune, miembros del sistema fagocito mononuclear, que
cumplen rol primario en la fagocitosis y como CPA.

Receptores de macrófagos y CDi.- Ambas células usan receptores que han sobrevivido a lo largo de la
evolución, estos receptores reconocen moléculas antigénicas compartidos por múltiples patógenos que se
denominan PAMP ejemplos de PAMP tenemos a los lipopolisacáridos de las bacterias gran negativas, el
pèptido glican y el àcido lipoteicoico de las bacterias gram positivas, la manosa de los hongos.
Los receptores que reconocen PAMP se denominan PRR .

Los PAMP tienen 3 características fundamentales para su reconocimiento por el sistema inmunológico:
- Solo se expresan en los microorganismos y no en las células humanas, permitiendo su distinción
entre lo propio y lo extraño.
- Son invariables entre clases de microorganismos, permitiendo tener un número limitado de PRR.
- Son esenciales para la supervivencia bacteriana.

Los PAMP se encuentran en microorganismos patógenos y comensales, por lo que los PRR no pueden
distinguir entre ellos.
El mas estudiado de los PRR, es el receptor de manosa (pertenece a los receptores lectina tipo C)
expresado en macròfagos y CDi, tiene de 7 a 8 dominios de unión al ligando PAMP. Este receptor de
manosa reconoce a la manosa o fucosa de los carbohidratos de los hongos y bacterias, por eso es muy
importante en la endocitosis y fagocitosis de hongos y bacterias.
Los receptores de manosa son también importantes en la activación del macrófago., por ejemplo los
microorganismos intracelulares tipo micobacterium tuberculoso, ingresa al macrófago por este receptor
contactando con menos de 3 dominios; siendo necesario al menos contactar con 3 de los 7 dominios para
activar el macrófago.

Receptor de manosa (PRR): Interaccioncon manosa (PAMP)

fagosoma M.intracelula
r M.extracelular fagosoma
¡Error! No se encontraron elementos de tabla de contenido.
activaciòn
Manosa (PAMP)
Ma-CDi Receptor de manosa (PRR) Ma-CDi

Otro receptor importante es el receptor scavenger (receptor basurero), se unen a diversos ligandos como
los poliribonucleótidos, lipopolisacáridos, partículas de sílica. Es expresado en la mayoría de macrófagos
y se une a bacterias íntegras, también a los componentes de las paredes microbianas, al ácido lipoteicoico
y a los lipopolisacáridos. 2 miembros de estos receptores han sido implicados en la unión e internalización
de los microbios.
Juegan rol fundamental en la depuración de células apoptósicas .

Receptor scavenger

microorganismos
Lipoproteínas,polirribonucleótidos
Lipopolisacáridos, ácido lipoteicoico
Cuerpos apoptóticos

Receptor scavenger
Ma
 18

Familias de PRR en distintos tipos de células:

Familia PRR Células con PRR Ligando PAMP Función

1.Lectina tipo C proteína plasmática carbohidrato viral,bacteria Opz, AC’

Ma, CDi acetil glicosilado Tumoricida
Ma CDi manosa Fagocitosis
CNK (NKR-P1) carbohidrato citolítica
CNK (KIR) CMH-I Citolítica.

2. Proteinas ricas en Ma, c.epiteliales LPS señalización

leucinas Linfocito B (Rp 105) desconocido mitógeno

3.-Receptor scavenger Ma pared bacteriana fagocitosis

4.Pentraxinas Proteínas plasmáticas Fosfatidil colina, pared bacteriana opz, AC’

5.- Integrinas Ma, CDi, cNK lipopolisacárido señalización.

Existen aproximadamente 10 PRR algunos reconocen a más de un PAMP, otros reconocen a un solo
PAMP, de esta manera pueden reconocer las cerca de 20 combinaciones específicas de PAMP.

Otros Receptores del macrófago no PRR:

1.- FcγRI (receptores de las inmunoglobulinas) - Reconocen la porción Fc de Igs (IgG1-3) opzonizadas
con Ag, de esta manera internaliza el Ag. Intervienen en el proceso de opsonización.
Clases de FcγRI : a) receptores que contienen ITAM en su dominio intracelular que reclutan quinasas y
activan cascadas de fosforilación. b) receptores que contienen ITIM y que reclutan fosfatasas que inhiben
las vias de señalización.

2.- CR (receptores del complemento).- Son receptores del SII. Reconocen a proteínas del complemento
en el suero y pueden opzonizar microbios a través de mecanismos dependiente de Ac o independientes de
Ac.
Clases de CR:
a.CR1 (receptor 1 del complemento o CD35): se expresa en neutrófilos, monocitos, c. dendríticas,
eosinófilos, LB, eritrocitos. Se une a los componentes del complemento C1q, C4b, C3b, a la lectina de
unión a la manosa que han opsonizado microbios. CR1 solo es incapaz de mediar internalización, pero
incrementa la opzonización mediado por FcR.
b.CR2 (receptor 2 del complemento o CD21): no es un receptor fagocítico.
c.CR3 (receptor 3 del complemento, αMβ2 integrina, CD11b/CD18 o Mac 1): se expresa en mono
citos, macrófagos , neutrófilos, c.dendríticas, cNK.
d.CR4 (receptor 4 del complemento, αxβ2 integrina, CD11c/CD18). CR3 y CR4 reconocen al
complemento iC3b y al igual que CR1, ambos requieren señales adicionales para mediar la internalización
de antígenos opsonizados por el complemento.
e.CRIg: receptor del complemento de la superfamilia de las Igs, es un nuevo receptor del complemento
expresado fundamentalmente en las células de Kuffer del hígado y son muy eficientes en la eliminación de
patógenos.

Funciones de PRR en su interacción con PAMP :

1.- Fagocitosis.- Es realizado fundamentalmente por macrófagos, CDi inmaduras, neutrófilos.

Es la ingestión de grandes partículas u organismos para lo cual requiere de la interacción receptor-ligando.
Esta es una forma de endocitosis mediado por receptor. Mientras muchas células son capaces de endocitar,
pocas son capaces de ingerir grandes partículas tal como bacterias, hongos. Pinocitosis es la ingestión de
pequeñas partículas sin la necesidad de receptores. Los macrófagos son capaces de fagocitar partículas
mas grandes que ellas.
 19

Cuando un macrófago se encuentra con un microorganismo ejemplo una bacteria, el macrófago empieza a
mandar prolongaciones llamadas pseudópodos que rodea a la bacteria, éste contacta con receptores sobre la
superficie de macrófagos, el pseudópodo empieza a contraerse e introduce la bacteria dentro al citosol del
macrófago, formándose una vacuola invaginada que contiene la bacteria y que es llamada el fagosoma, cuya
bomba de protones ubicada en su membrana envía protones H+ al interior del fagosoma, produciéndose su
acidificación para la eliminación de la bacteria, lo cual usualmente no es suficiente. El paso siguiente es la
fusión del fagosoma con el lisosoma formándose el fagolisosoma, la cual contiene enzimas líticas tal como
las lisozimas, proteasas, colagenazas, elastasas, etc que producen la degradación de la bacteria.
La fagocitosis es un sistema complejo que requiere usualmente de múltiples receptores PRR o no PRR que
van a inducir a la internalización y activación de diferentes vias de señalización cooperativamente. Algunos
receptores transmiten señales intracelulares que disparan la fagocitosis, mientras que otros participan
primariamente en la unión e incremento de la internalización.

Fagocitosis

bacteria
fagosoma
lisoso PAMP
ma
PRR

Macròfago fagoliso
CDi soma

2.- Generación de Radicales libres de Oxígeno

La unión de un PAMP a su PRR dispara el shunt del ciclo de la hexosa monofosfato con mayor generación de
NADPH2 y de la cadena respiratoria mitocondrial con mayor generación de NADH2, ambos actuan como
donantes de de electrones (H+) para la molécula de O2, la enzima NADPH oxidasa cataliza la reducción
univalente del oxígeno hasta anión superóxido (O2-), la que es convertido por la enzima superóxido
dismutasa a peróxido de hidrógeno, los que producen lisis de microroganismos.
La unión del R de manosa a su ligando es suficiente para inducir NADH2 a partir de la cadena respiratoria. El
FcR (que ha opzonisado un antígeno) activa la NADPH oxidasa en macróafgos y neutrófilos; en cambio la
internalización a través de CR3 en macrófagos no conduce a la formación de anión superóxido lo que sí
sucede en neutrófilos.

Interacción PAMP-PRR: formación de radicales libres de oxigeno

Vacuola fagocítica
bacteria
Shunt pentosa
NADPH2 + O2 = O2- + H2O fosfato

fagosoma
NADH2 + O2 = O2- + H2O
Cadena
respiratoria

3.- Generación de óxido nítrico.- Es generado sobre todo por los lipopolisacáridos de las bacterias
gran negativas, el contacto con su PRR estimula a un gen de respuesta inflamatoria nuclear, para
fabricar el ON inducible (iNOS) el que actua sobre la L-arginina, que se convierte en citrulina, que
libera ON, esta molécula reactiva liberada ataca y destruye microorganismos.
 20

Interacción lipopolisacárido-PRR: formación de Oxido nítrico

lipopolisacari
iNOS do
Gen de respuesta
inflamatoria
fagosoma
L-arginina

lisosoma Macròfago,
CDi
Citrulina

Oxido nìtrico

4.- Activación de la cascada del complemento.-

La lectina de unión a la manosa es sintetizada en el hígado y es secretada en el suero como un
componente de la respuesta de fase aguda, entonces se puede unir a la manosa de los carbohidratos
de las bacterias gran negativas y gram +, hongos, y también algunos virus y parásitos. Una vez
activada la lectina conduce al clivaje del 3er.componente del complemento (C3b) y a la activación
de la convertasa C3 que resulta en una amplificación en cascada de la activación del complemento
vía alterna (I.innata). La lectina de unión a la manosa actúa como una opsonina.

Activación de la vía alterna del complemento

bacteria

manosa

Lectina de unión a la manosa

C5a, C3a
C3b Lisis osmótica bacteriana

C5-9

5.- Señales endógenas inducidas por PAMP: se pueden agrupar en 3 categorías

La activación de las vías de señalización como la PI3-kinasa y fosfolipasa C, Rho GTP asas, Protein
kinasa C inducen a:
1. La secreción de citocinas proinflamatorias como el FNT-α, IL-1, IL-6, IL-12, asi como
quimioquinas atrayentes de eosinófilos, monocitos, macrófagos.

2. La expresión de moléculas coestimulatorias sobre su membrana tal como:

- B7-1que interacciona con la molécula CD28 del Lth0 para que se diferencia a LTh1.
- B7-2 que interacciona con la molécula CD28 del LTh0 para que se diferencie en LTh2.
Los antígenos con falta de PAMP no pueden inducir actividad coestimulatoria y con ello los
LT no pueden ser activados.
 21
3. La secreción de citocinas como:

- IL-4, IL-10 que activan los LTh0 para que se diferencien en LTh2
- IL-2, δ-IFN, que activen los LTh0 para que se diferencien en LTh1.

Algunos receptores por sí mismos pueden disparar la producción de citocinas y quimioquinas, otros
requieren coreceptores adicionales. FcR y TLR juntados podrían sinergizar y potenciar las vías de
señalización.

Los LT activados van a expresar en su membrana las moléculas CD40L, FasL, CD30L, CD27L.
De este modo el sistema inmune innato controla la activación y la dirección que va a tomar el
sistema inmune adquirido, bien sea hacia el patrón Th1 responsable de la inmunidad celular, o bien
sea hacia el patrón TH2 responsable de la inmunidad humoral.

Señales endógenas inducidas por la interacción PAMP-PRR

FNT-α, IL-1, IL-6, IL-12 inflamación

IL-2, δ-IFN
LTh0
B71 CD28 I celular

CDi
IL-4, IL-10
LTh0 I. humoral
B72 CD28

6.- Fagocitosis de microbios por macrófagos

Múltiples receptores del macrófago reconocen simultaneamente microbios bien sea directamente o a
través de opsoninas (Igs, componentes del complemento, otras proteinas séricas). La unión al
receptor induce muchas señales intracelulares que sirven para activar o inhibir posteriormente la
fagocitosis.

Fagocitosis de microbios por macrófagos

opsoninas

microbio

Receptores
Fc complem scavenger integrinas lectinas Toll-like

Protein kinasa C PI-3-kinasa fosfolipasaC Rho GTPasasa

Ptación Ag Trafico división apoptosis muerte producción remodelamient Maduración migración

menbrana celular microbio citocinas actina
 22
6.- Expresión de la molécula CD1.
La expresión de la molécula CD1, es sobre todo inducida por el lipoarabinomanan del
micobacterium tuberculoso, CD1 actua como una CPA de este antígeno a las LTNK.
Expresión de la molécula CD1

Lipoarabinomanan: MT

CD1 KAR LTNK

8

7.- OTRAS.- Internalización del antígeno- procesamiento y presentación antigénico.

- Generación y mantenimiento de LT efectoras o de memoria.
- Inducción o inhibición de la tolerancia inmunológica

RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO PATRON (PRR) : TLR, y NLR

1.- RECEPTORES TOLL-LIKE (TLR)

Es una familia de los PRR. Fueron identificados por primera vez en la drosophila (mosca), existen
también en los mamíferos. Estan localizados en la superficie de los macrófagos, CD, otras células.
Los TLR, asi como componentes del complemento C3, las perforinas pertenecientes a la I.innata
también estan presentes en el coral (animales marinos) considerados las primeras formas de vida
hace dos mil seiscientos millones de años.
Reconocen a los PAMPS de los microrganismos y también a los DAMPS (patrones moleculares
asociados a daño) que son moléculas endógenas provenientes de células estresadas muertas.
TLRs se localizan en la membrana plasmática con la excepción de TLR3, TLR7, TLR9 que se
localizaenlosendosomas

familias de TLR: Se han caracterizado, TLR1 a TLR10 en los seres humanos, y TLR1 a TLR13 en
ratones
- TLR2 son específicos para el péptido-glican y ac. lipoteicoico de las bacterias gram +.
También las lipoproteínas, lipomannans
- TLR3 es específico para el RNA viral de doble cadena (dsRNA)
- TLR4 es específico para el LPS de las bacterias gram -, pero puede reconocer otros PAMP
bacterianos y una proteina viral.
- TLR5 es específica para la flagelina de las bacterias flageladas.
- TLR6
- TLR7y 8.- reconocen el RNA viral de simple cadena.
- TLR9 reconoce el CpG no metilado del DNA (CpG-DNA) bacteriano. se usa como
adyuvante en plásmidos en vacunas-DNA .
- TLR11.- reconoce a la E.coli y a una proteina del Toxoplasma gondii.

Los TLR tiene habilidad para heterodimizar uno con otro , po ejm dimeros def TLR2 y TLR6
son requeridos para la respuesta contra lipoproteins diaciladas. TLR2 y TLR1 interactúan para
reconocer lipoproteínas triaciladas, TLR7 y TLR8 reconocen pequeñas moléculas antivirales
 23
sintéticos , y el ARN de una sola hebra. Las especificidades de los TLRs también son
requieren adaptadores y accesorios molécularess, como el MD-2 y CD14 que forman un complejo
con TLR4 para reconocer al lipopolisacàrido de los gran negativos. CD14 es un marcador de
membrana de los macrófagos que además se expresa en monocitos, células epiteliales, el CD14 esta
ligado a un complejo receptor multiproteina TLR4, MD2 y RP105. El TLR4 con cola
citoplasmática larga transmite la señalización..

Existe evidencia de que los TLR4 favorecen la estimulación de la respuesta Th1, y en cambio los
TLR2 la respuesta Th2. El TLR-9 por el efecto adyuvante del CpG DNA induce la producción de
IL-12 que favorece la respuesta Th1.

Estructura del TLR

Son proteinas transmenbrana que comparten dominios extracelulares similares de 18 a 31
aminoàcidos de leucina repetidos, lo que hace que diferentes TLR sean solo 24 % similares
haciendo que diferentes PAMP activen diferentes TLR. En cambio comparten dominios
citoplasmáticos similares de 200 aminoácidos y desde aquí dispara las vias de señalización para la
producción de citocinas, moléculas coestimuladoras.

Función de lo interacción PAMP- TLR .-

La unión de un PAMP a su receptor toll va a determinar la señalización de TLR se compone de al
menos dos vías distintas: una vía dependiente de MyD88 que conduce a la producción de citoquinas
inflamatorias, y un camino de MyD88 independiente asociado con la estimulación de IFN-β y la
maduración de las células dendríticas, y una tercera implicada en la producción de péptidos
antimicrobianos:

1.- Eventos de señalización que conllevan a la activación de proteinas transactivadoras NFkB

que activa genes productores de interleucinas inflamatorias FNT, IL-1, IL-12.
Ejemplo la la unión de un PAMP al TLR4, determina su activación, lo que recluta a la proteina
adaptadora Myd 88 que esta asociado con el receptor asociado a kinasa (IRAK) que es una protein
kinasa. IRAK es fosforilado y se asocia con la proteina adaptadora asociada al FNT (TRAF6) que
activa al MAP3k (protein kinasa activada mitogènica) que conduce a la activación del IkB kinasa 1
y 2, el que activa al NF-kB que se moviliza al núcleo para realizar la transcripción de genes de
citocinas.
La unión al TLR4 también puede actuar sobre la vía de la SAPk: JNK y la P38.

Interacción PAMP-TLR: eventos de señalización y producción de citocinas

PAMP

TLR4
MYD88

IRAK

TRAF6 MAP3k

IkB
NF-kB

Genes productores de citocinas

Nùcleo
 24
TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9 reconocen ácidos nucleicos virales e inducen la producción de
IFN tipo I. Los mecanismos de señalización que conducen a la inducción de IFN de tipo I varían en
función del TLR activado.

Los factores de resistencia del interferón (IRF), son una familia de factores de transcripción
conocidos por jugar un papel fundamental en la defensa antiviral, el crecimiento celular y la
regulación inmune. Funcionan como transductores directos del virus de la señalización mediada por
TLR. Tres FRI (IRF3, IRF5 y IRF7). TLR3 y TLR4 activan IRF3 y IRF7, mientras que TLR7 y
TLR8 activar IRF5 y IRF7. Por otra parte, de tipo I la producción de IFN estimulado por TLR9
ligando CpG-A se ha demostrado que está mediado por PIK y mTOR.

2.- Inducción transcripcional de una bateria de genes que fabrican pèptidos antimicrobianos.
Infecciones por diferentes clonas de microorganismos activarían vias de señalización que activarían
diferentes proteinas transactivadoras NF-kB/rel: Rel dimer A, rel dimer B, rel dimer C, los que una
vez activados se desplazan hacia el núcleo donde se unen al promotor de un particular gen peptídico
antimicrobiano y con afinidad a otros. Asi por ejemplo la manosa de los hongos se unen a su TLR
activan el rel dimer A que se une al gen blanco específico drosomycin que codifica para la síntesis
de un péptido anti hongo.

Interacción PAMP-TLR: producción de péptidos amtimicrobianos

Manosa de LPS y ac.lipoteicoico LPS

TLR
hon gos
TLR TLR
TLR

Rel dimer A Rel dimer B Rel dimer C

Drsomycin Attaimicin diptericin

Péptido anti peptido anti péptido anti
Hongos bacterias antibacterias

Implicancias de la interacción PAMP-PRR en las infecciones: Cambios en los genes que

codifican y expresan PRR, determinan susceptibilidad a infecciones. diferentes individuos elaboran
diferentes respuesta a las bacterias, lo que se podría explicar diferencias en los PRR.

Susceptibilidad genética a las infecciones por bacterias intracelulares

La susceptibilidad genética a patógenos intracelulares como la salmonella, leishmania,
mycobacteria, esta bajo el control de la expresión de un único locus genético dominante llamado
Nramp (proteina de macrófago asociado a resistencia natural), su mutación afecta la función del
macrófago, con la disminución en la producción del FNT, IL-1, CMH, óxido nítrico..

Implicancias De la interacción PAMP-PRR en las enfermedades autoinmunes

Los receptores citosólicos para el reconocimiento de LPS son reconocidos como receptores NOD,
formado por los Nod1, Nod2, apaf y Ced-4. El reconocimiento por el Nod1, Nod2 del LPS activa la
vía del NF-kB persistentemente. Tiene importancia la presencia del gen Nod2 llamado actualmente
Card 15 en la susceptibilidad de la enfermedad autoinmune la enfermedad de Chrön.
De particular interés es el hecho de que el TLR2 y TLR4 pueden ser activados endogenamente por
proteinas de la propia célula tal como proteina like-hialuronidato, fibronectina, fibrinógeno,
 25
proteinas de shock caliente, tal respuesta puede dar lugar a una autorespuesta inmune-
inflamatoria sostenida.
TLR y blancos terapéuticos.- TLRs están implicados en una serie de trastornos inflamatorios e
inmunes y juegan un papel en el cáncer. Muchos polimorfismos de nucleótido único se han
identificado en varios genes TLR y están asociados con enfermedades particulares. Varios agentes
terapéuticos dirigidos a los TLRs están ahora en evaluación pre-clínicos y clínicos

Immune Cell Signal

TLR PAMPs DAMPs Production
Expression Adaptor
--------------- -------------- ------------------------- ------------------------ ------------ -------------
Triacylated
Cell surface lipoproteins TIRAP,
TLR1+ (TLR2 DAMPs listed
Mo, MΦ, (Pam3CSK4) MyD88, IC
TLR2 below)
DC, B Peptidoglycans, Mal
Lipopolysaccharides
Heat Shock Proteins
(HSP 60, 70, Gp96)
High mobility group
Cell surface TIRAP,
TLR2+ Diacylated lipoproteins proteins (HMGB1)
Mo, MΦ, MyD88, IC
TLR6 (FSL-1) Proteoglycans
MC, B Mal
(Versican,
Hyaluronic Acid
fragments)
Endosomes dsRNA (poly (I:C)) mRNA IC,
TLR3 TRIF
B, T, NK, DC tRNA, siRNA tRNA type1 IFN
Heat Shock Proteins
(HSP22, 60, 70,72,
Gp96)
High mobility group
Cell surface/ TRAM,
proteins (HMGB1)
endosomes Lipopolysaccharides TRIF
Proteoglycans IC,
TLR4 Mo, MΦ, (LPS) TIRAP,
(Versican, Heparin type1 IFN
DC, MC, Paclitaxel MyD88
sulfate,
IE Mal
Hyaluronic Acid
fragments)
Fibronectin,
Tenascin-C
Cell surface
TLR5 Mo, MΦ, Flagellin MyD88 IC
DC, IE
ssRNA
Endosomes Imidazoquinolines
IC,
TLR7 Mo, MΦ, (R848) ssRNA MyD88
type1 IFN
DC. B Guanosine analogs
(Loxoribine)
Endosomes ssRNA,
IC,
TLR8 Mo, MΦ, Imidazoquinolines ssRNA MyD88
type1 IFN
DC, MC (R848)
Endosomes
CpG DNA Chromatin IgG IC,
TLR9 Mo, MΦ, MyD88
CpG ODNs complex type1 IFN
DC, B,T
Endosomes
TLR10 profilin-like proteins MyD88 IC
Mo, MΦ, DC
 26
Mo: monocytes, MΦ: marcophages, DC: dendritic cells, MC: Mast cells, B: B cells, T:
T cells, IE: Intestinal epithelium, IC: Inflammatory cytokines.

Inmunidad mucosal innata: rol de los receptores toll-like.

Las Superficies mucosales representan principal sitio de interacción con microorganismos ambientales. La
colonización y la invasión se impide continuamente por (1) la función de barrera de los epitelios de la
mucosa (uniones estrechas, glicocálix y moco), (2) el presencia difundida de células epiteliales, y (3) los
factores químicos, como péptidos microbicidas, proteínas y enzimas bacteriostáticos, cuando escapan a
estas pasan la mucosa y se enfrentan a células del SI. PAMP y los PRR como los receptores de tipo Toll
(TLR) juegan un papel crucial en la iniciación de las respuestas innatas del huésped contra
microorganismos patògenos. En contraste, los PAMP expresadas por la microbiota intestinal y
reconocidos por los TLR son esenciales en mantener la homeostasis de la mucosa . Además, las moléculas
derivadas de tejido dañado mucosal propio (DAMP) por la infección o lesión ejm la degradación de ácido
hialurónico, son sensados por los TLR y disparan una señalización que conducen a la respuesta de
protección,a los que se denomina a nivel molecular "señal de peligro", o señales de alarma identificados
por el TLR.

El tejido mucosal ha desarrollado estrategias para tolerar comensales y eliminar los s patógenos. En las
mucosas, los patógenos desencadenan respuestas pro-inflamatorias a través de TLR- señalización que
conduce a la liberación en el luz de factores anti-microbianas y en la lámina propia de quimiocinas que
reclutan fagocitos profesionales como las células dendríticas (DC) que generan RI innata y adaptativa. Las
primeras células centinela que expresan TLR son las células epiteliales que recubren las superficies
mucosales. Por ejemplo, los neumocitos, las células epiteliales bronquiales, los enterocitos o colonocitos
expresan diversos TLR y se activan por los PAMP microbianos para generar una respuesta pro-
inflamatoria. Los microbios que son capaces de atravesar la barrera epitelial a través de mecanismos de
transporte específicos o después de la lesión pasan a la submucosa donde estimulan a las células centinela
residentes que expresan TLR tales como DC, macrófagos, mastocitos, granulocitos.

Rol del TLR5 en la detecciòn de antigenos microbianos fundamentalmente flagellin

La flagelina es una proteína, un filamento de superficie requerida para la motilidad bacteriana,

contribuyendo a su virulencia, son importantes para la adhesión y la invasión de muchos patógenos
(a)bacterias móviles producen flagelos consistentes de 3 dominios, (b) La detección de flagelina por los
TLR5 induce señalización que utiliza la via universal de la molécula adaptadora MyD88, la que activa
NF-kB y MAPK (ERK1 / 2, p38 y JNK) que a su vez realiza la transcripción de genes implicados en la
inmunidad innata y adaptativa y en la protección contra la apoptosis. ©Dos células expresan
fundamentalmente TLR5 para reconocer la flagelina: células epiteliales y células dendríticas (CD). 1) Las
células epiteliales promueven respuestas innatas por la producción de moléculas microbicidas y el
reclutamiento de neutrófilos que eliminen los microorganismos.También estimulan el reclutamiento de
CD para iniciar la respuesta adaptativa. 2) las CD residentes y reclutadas expresan TLR5, son activadas
para promover el desarrollo de las células de tipo Th2, con un cambio al isotipo IgA
Microorganismos patógenos y comensales expresan PAMP similares. En adición a las células epiteliales,
varios tipos de células de la mucosa expresan PRR incluyendo los TLR, y en donde el sistema de
flagelina-TLR5 juega un papel importante en la inmunidad innata intestinal, ya que muchas bacterias
patógenas expresan flagelos para colonizar la mucosa (salmonella, brucella o E. coli entero-invasivo,
colera,, H. pylori,campylobacter jejuni, bacteroides, etc) . Las CDs intraepiteliales pueden interactuar
directamente con PAMP luminal a través de las dendritas que alcanzan el lumen entre las células
epiteliales. Las DCs y macrófagos presentes en la lámina propia (submucosa) pueden ser activados por
bacterias translocadas a través de la mucosa, donde la flagelina desencadena respuesta inflamatoria, se
sabe menos acerca de la contribución de TLR5 en la submucosa sitio generador de RI adquirida.
 27

Estrategias de patógenos y comensales para escapar al SI.- Las bacterias patógenas para escapar a la
detección TLR5 bajoregulan su flagelina , modifican la expresión de su MAMP (patrones moleculares
asociados a microorganismos) ejm H pylori produce flagelina que es reconocida por el TLR5 epitelial,
pero no dispara una respuesta inflamatoria, también pueden interferir bajoregulando las señales de
activación de estas células previniendo la activación del NFkB-genes proinflamatorios.

Las bacterias comensales han desarrollado estrategias para modular la inmunidad de la mucosa. Ejm la
salmonella avirulenta producen factores que interfieren con la maquinaria de ubiquitinación intracelular y,
de este modo la activación del NF-kB. Otros comensales secuestran y evitan el paso del citosol al núcleo
del NF-kB.

Discriminación de patógenos y comensales por la activación de TLR en los sitios epiteliales.

(A) la respuesta epitelial pro-inflamatoria frente a patógenos. Las bacterias patógenas colonizan y
/ o invaden las mucosas y de ese modo ponen encontacto sus MAMP en estrecho contacto con las
células epiteliales. El TLR solo o en combinación con el receptor de patógenos (PR) detectan los
MAMP (señal patógena). En este último caso, MAMP + señal patógena (factor de virulencia-
factor del patogeno o lesiones) pueden constituir un PAMP, la contraparte proinflamatoria de
MAMP (panel izquierdo). Los MAMP se une a un TLR, pero mejor como PAMP que se unen a
un complejo TLR- PR, puede reclutar diferentes moléculas adaptadoras, dando lugar a la
señalización proinflamatoria mas efectiva. (Por ejemplo, la flagelina es el agonista de TLR5, pero
también se une a gangliósidos que pueden ser un PR, formando un complejos TLR-PR). Para
microorganismos invasivos, la activación de TLR puede ocurrir dentro de vacuolas o en la
superficie basolateral de las células epiteliales. En el colon, TLR5 es basolateral: bacterias
flageladas invasoras provocan exclusivamente la respuesta inmune innata.
 28

(B) la respuesta epitelial de homeostasis y la ignorancia TLR frenta a bacterias comensales que viven
en paz dentro de la mucosa de acogida, estas pueden utilizar diversas estrategias para activar un programa
en las células epiteliales o macrófagos de expresión génica de respuesta resultante la homeostasis o de
prevenir la respuesta pro-inflamatoria. La flora comensal, a través de la señalización de TLR también
pueden desempeñar un papel en la renovación intestinal y reparación, pueden activar las vías de anti-
apoptóticos . Por otra parte, TLR-MyD88 de señalización en macrófagos cercanos a las células epiteliales
madre contribuye al proceso de curación .

Rl de de TLR5 en enf autoinmune.- En la enfermedad de Crohn.es una inflamación intestinal crónica que se
caracteriza por un aumento de la permeabilidad de la mucosa y una respuesta inmune innata y adaptativa
incontrolada contra la flora intestinal. Las mutaciones en el gen que codifica NOD2, un detector de citosól de
peptidoglicanos microbianas, se encuentran en una subpoblación de pacientes con enfermedad de Crohn
Existe una fuerte respuesta de anticuerpos séricos para la flagelina de bacterias comensales, pero no la colitis
ulcerosa . TLRs y Nod2 cooperan y afectan el reconocimiento bacteriano y el resultado en E Crohn y colitis
ulcerativa quedan pr establecer. Si TLR5 participa en procesos inmunopatológicos requerirá mas estudios.

2.Receptores-NOD-like.(NLR)
Los receptores dominio de oligomerización de unión de nucleótidos, o cortos NOD- (NLRs) son sensores
intracelulares de PAMP y DAMPS - asociados con el estrés celular. desempeñan un papel clave en la
respuesta inmune innata. NLRs pueden cooperar con los receptores de tipo Toll en la respuesta
inflamatoria y la apoptosis. Podemos encontrarlos en los linfocitos, macrófagos, células dendríticas y
también en células no- inmunes, por ejemplo en el epitelio. Están altamente conservadas a través de la
evolución. Sus homólogos se han descubierto en muchas especies animales diferentes (APAF1) y también
en el reino vegetal (enfermedad-resistencia a la proteína R) .
 29
NLRs contienen 3 dominios - centro Nacht (NOD que es común a todos los NLRs), tienen
repeticiones ricas en leucina c-terminal (LRR) y dominio de interacción N-terminal variable. NACHT
consta de 1dominio de reclutamiento de caspasas (CARD), dominio pirina (PYD), dominio de
transactivación ácido o baculovirus inhibidor repeticiones (BIRs).

Nomenclatura
Este sistema divide NLRs en 4 subfamilias basadas en el tipo de dominio N-terminal:

• NLRA (A for acidic transactivating domain): CIITA

• NLRB (B for BIRs): NAIP
• NLRC (C for CARD): NOD1, NOD2, NLRC3, NLRC4, NLRC5
• NLRP (P for PYD): NLRP1, NLRP2, NLRP3, NLRP4, NLRP5, NLRP6, NLRP7, NLRP8, NLRP9,
NLRP10, NLRP11, NLRP12, NLRP13, NLRP14

NLRs pueden dividirse en 3 subfamilias filogeneticamente:

• NODs: NOD1, NOD2, NOD3 (NLRC3), NOD4 (NLRC5), NOD5 (NLRX1), CIITA
• NLRPs (also called NALPs): NLRP1, NLRP2, NLRP3, NLRP4, NLRP5, NLRP6, NLRP7, NLRP8,
NLRP9, NLRP10, NLRP11, NLRP12, NLRP13, NLRP14
• IPAF: IPAF (NLRC4), NAIP
 30
Subfamilia NOD, consta de NOD1, NOD2, NOD3, NOD4 y NOD5 sin ningún dominio N-terminal.
Señalización: los receptores bien descritos son NOD1 y NOD2. El reconocimiento de sus ligandos recluta
oligomerización de dominio NACHT e interacción CARD-CARD con serina-treonina quinasa que
contiene RIP2 CARD-que conduce a la activación de RIP2. RIP2 media la activación de quinasa TAK1
que fosforila y activa IkB quinasa. La activación de la quinasa IkB resultados en la fosforilación de IkB
que libera inhibidor de NF-kappa B y su translocación nuclear. NF-kappa B a continuación, activa la
expresión de citoquinas inflamatorias. Las mutaciones en NOD2 están asociados con la enfermedad de
Crohn.
Los ligandos, NOD1 y NOD2 reconocen motivos peptidoglicano de célula bacteriana que consiste en N-
acetilglucosamina y ácido N-acetilmurámico. NOD1 reconoce una molécula llamada ácido meso-
diaminopimélico (meso-DAP) se encuentra principalmente en bacterias Gram-negativas (por ejemplo
Helicobacter pylori, Pseudomonas aeruginosa). NOD2 pueden detectar dipéptido de muramilo
intracelular, típico de bacterias tales como Streptococcus pneumoniae o Mycobacterium tuberculosis.

Subfamilias NALPs y IPAF, están involucrados en la formación de la inflamasoma. El mejor

caracterizado es inflamasoma NLRP3, la activación a través de PAMP o DAMPS conduce a la
oligomerización. El dominio pirina de NLRs se une a una proteína adaptadora ASC (PYCARD) a través
de la interacción PYD-PYD. ASC contiene PYD y dominio CARD y enlaza las NLRs a la forma inactiva
de la caspasa 1 a través del dominio CARD. Toda esta interacción proteína-proteína forman un complejo
llamado el inflamasoma. La agregación de la pro-caspasa-1 hace que la autoescisión y la formación de una
enzima activa. Caspasa-1 es importante para el procesamiento proteolítico de las citoquinas pro-
inflamatorias IL-1β y IL-18 mutaciones del . NLRP3 son responsables de la enfermedad autoinflamatoria
familiar por frío o el síndrome de Muckle-Wells.
 31

Hay tres inflamosomas bien caracterizados - NLRP1, NLRP3 y IPAF. La formación de NLRP3
inflamasoma puede ser activado por PAMPs, tales como toxinas microbianas (por ejemplo alfa-toxina
Staphylococcus aureus) o patógenos integros, por ejemplo Candida albicans, Saccharomyces cerevisiae,
virus Sendai, Influenza. NLRP3 reconoce también a DAMPr. El ligando puede ser ATP extracelular,
glucosa extracelular, cristales de urato monosódico (MSU), pirofosfato cálcico dihidratado (CPPD),
alumbre, colesterol o ambientales irritantes - sílice, amianto, la radiación ultravioleta y los irritantes de la
piel. La presencia de estas moléculas provoca una producción de ROS y la salida de K +. NLRP1
reconoce toxina letal de Bacillus anthracis y muramildipéptido. IPAF detecta flagelina de Salmonella
typhimurium, Pseudomonas aeruginosa, Listeria monocytogenes.

Accion conjunta de TLR y NLR en el reconocimiento a virus RNA doble cadena.- moléculas sensoras
de ácido nucleico inducen IFN tipo I y citoquinas proinflamatorias. PRRs ocupan sitios intracelulares
específicos,. MDA5 y RIG-I tienen receptores citoplasmáticos para dsRNA, MDA une a un largo dsRNA,
mientras RIG-I se une a corto dsRNA. Entre los TLRs, TLR3 reconoce dsRNA, TLR7 / 8 reconoce
ssRNA endosomal, y TLR9 se une a endosomal ADN CpG. PRR inicia la activación de señalización abajo
que a su vez activa los factores de transcripción, incluyendo IRF-3, IRF-7, y NF-kB. La expresión
resultante de los IFN tipo I, las citocinas proinflamatorias, y los genes de IFN-estimulados afectan a la
respuesta inmune innata para conferir resistencia a patógenos y aumentar la respuesta inmune adaptativa a
la infección.
 32

Vias de señalización de imflamasomas: efectos finales

Enfermedades asociadas a inflamasomes: Implicaciones terapéuticas

IL-1β, caspasas inflamatorias y inflamosomas juegan un papel importante en varias enfermedades De hecho,
algunas enfermedades hereditarias o adquiridas humanos se han relacionado con elevada IL-1β, algunos de
los cuales se puede tratar por los antagonistas contra IL-1β o de su receptor. Un número de enfermedades,
conocidas como asociados a criopirina síndromes periódicos (CAPS), ha estado directamente relacionado con
mutaciones de NLRP3. Además, la gota, los cristales de urato monosòdico (MSU) es un potente agonista
inflamasoma NLRP3, con mayor producción de IL-1β patogénico en la gota.
Por otra parte, la secreción de IL-1β por el inflamasoma NLRP3 es provocada por los altos niveles de glucosa
extracelular en las células Beta. IL-1β elevada es un factor de riesgo para el desarrollo de diabetes mellitus
tipo 2 (DM2) y contribuye a resistancia. Asi la insulina funciona como un sensor de estrés metabólico, asi el
MSU o la hiperglucemia, El inflamasoma- NLRP3 probablemente contribuye a la patogénesis de la gota o la
diabetes tipo 2, En los pacientes con FMF (fiebre mediterránea familiar), pirina ha demostrado ser mutado.
 33
Los niveles elevados de IL-1β en el PAPA enfermedad autoinflamatoria (artritis piógena, piodermia
gangrenosa y acné) se asocian con mutaciones en PSTPIP1,

Los DAMPs (Patrones moleculares asociados a daño).- Son moléculas derivadas del huésped que se
forman a partir del daño-estrés ocasionado en una células. Pueden activar las células inmunes,
incluyendo CDi a través de sus receptores TLRs y NLR;. Los TLR4 de las CDi cumplen papel esencial en la
maduración y activación inducida DAMP y mejora por ejm de la respuesta de células T anti-tumor (DAMPS
liberados de las células cáncerìgenas).

Estas moléculas juegan un papel crítico en la modulación de la respuesta de la injuria pulmonar.. DAMPS
puede funcionar ya sea como agonistas o antagonistas del TLR, y puede modular tanto TLR y NLR, sus
vías de señalización. En conjunto, este grupo diverso de moléculas puede representar dianas terapéuticas
importantes en la prevención y / o tratamiento de la lesión pulmonar aguda (ALI) y su forma más grave, el
síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA).

Bibliografía.-
1.- Costa-Mattioli M. & Sonenberg N. 2008. RAPping production of type I interferon in pDCs
through mTOR. Nature Immunol. 9: 1097-1099.
2. Kawai T. & Akira S., 2011. Toll-like receptors and their crosstalk with other innate receptors in
infection and immunity Immunity 34(5):637-50.
3. Rakoff-Nahoum S.., 2009. Toll-like receptors and cancer. Nat Revs Cancer 9:57- 63.
4. Hennessy E. et al., 2010. Targeting Toll-like receptors: emerging therapeutics? Nat Rev Drug
Discov 9(4) 293-307
5. Martin Rumbo .Mucosal interplay among commensal and pathogenic bacteria: Lessons from flagellin
and Toll-like receptor 5.; 2006:2976–2984
6. Tolle LB1, Standiford TJ. J Pathol. Danger-associated molecular patterns (DAMPs) in acute lung injury.
2013 Jan;229(2):145-56.
 34

CELULAS DENDRÍTICAS INTERDIGITANTES (CDi)

Son células componentes del sistema inmune innato, se encuentran fundamentalmente en el
intersticio de tejidos. No proliferan y después de cierto tiempo sufren apoptosis.

Las CDi se diferencian en dos etapas, las CDi inmaduras (involucradas en tolerancia) y las CDi
maduras (que colaboran en el desarrollo de respuestas inmunes efectoras) . Cuando las CDi
inmaduras fagocítan, no expresan moléculas de adhesión y coestimulatorias.i han madurado a
consecuencia del contacto con patógenos, resultan habilitadas (licensed ) para la presentación
antigénica, En cambio, cuando la maduración se ha producido sólo por la presencia de citoquinas
inflamatorias en un medio libre de gérmenes, las CDi maduras no habilitadas (unlicensed) podrían
colaborar en la inducción de la proliferación de los linfocitos T CD4+ naïve incapaces de
diferenciarse a células efectoras.

Tipos de CDi.- los progenitores de las CDi migran de la médula ósea a diferentes tejidos, donde por
acción de varios factores de crecimiento se van a diferenciar en 3 tipos:
1.- CDi Intersticial: por acción del GM-CSF, FNT, IL-4. se encuentran dentro de los tejidos
linfoides
2.- CDi de Langerhans: por acción de TGF-β.se encuentran distribuidas en la piel
3.- CDi plasmacitoide: por acción de la IL-3

En la piel estan distribuidas como células centinela (C. De Langerhans) y a lo largo de todo el
cuerpo capturan, procesan antígenos, Cuando se activan y sufren una serie de cambios fisiológicos
que desencadenan su maduración, entonces migran a órganos linfoides de depósito para presentar el
péptido antigénico al TCR de un linfocito T específico.

Por sus características fenotípicas y funcionales hay 2 tipos: CDi de origen mieloide y CDi
plasmocitoides. Es la división más común de CDi

1. Las CDi mieloides, identificadas en sangre y en tejidos linfoides definidas por la ausencia de los
marcadores de superficie CD3, CD4, CD11b, CD56 y CD19, acompañada de la expresión
moderada a alta de HLA-DR y de CD11c, expresan TLR 2, TLR-4 y secretan fundamentalmente IL-12.
 35

2. Las CDi plasmacitoides, se parecen a las células plasmáticas, pero tienen ciertas características
similares a las células dendríticas mieloides. Son capaces de producir grandes cantidades de
interferón-alfa, expresan TLR-7, TLR-9.

Las CDi maduras, expresan sobre su membrana gran cantidad de moléculas proteicas tal
como:
- CMH-I, le sirve para presentar antígenos intracelulares al TCR del LTc.
- CMH-II, le sirve para presentar antígenos extracelulares al TCR del LTh.
- CD1, le sirve para presentar antígenos glicolipídicos a células T natural killer.
- Moléculas coestimulatorias: B7.1 (CD80), B7.2 (CD86), necesaria para activación del LTh.
- Moléculas de adherencia celular: LFA1 (CD11a/CD18), ICAM-1 (CD54), LFA3 (CD58),
necesarias para la adherencia sea al LTh, o LTc
- Molécula CD40R. La unión del CD40L expresado en la superficie de los LTh, con el
CD40R expresado en la CDi induce en este último el incremento en la producción de las
moléculas B7-1, B7.2, δ-IFN, FNT y de IL-12. La interacción CD40L-CD40R es
fundamental en la resistencia contra patógenos intracelulares, la defectuosa activación de
esta via conduce a la susceptibilidad de infecciones oportunistas intracelulares tal como
leishmania, micobacterium, tripanosoma, etc, tal como puede suceder en el síndrome de
hipergamaglobulinemia M.
- Receptores para diversas interleucinas o interferones como el del δ-IFN, que le sirve para
activar a la CDi, y sintetizar otras proteinas.
- Moléculas Fas: induce apoptosis sobre los LTh que posee Fas R (fas receptor)
- Marcadores CD11b, CD11c.
- CD4: receptor para el HIV

Heterogenicidad fenotípica de las CDi (estudios llevados a cabo en CDi murinas)

Las CDi del bazo pueden ser divididas en :
- CD8α+ (CD11b-) y CD8α-(CD11b+), estas últimas se pueden dividir en 3 subpoblaciones según
expresen o no CD4 (receptor para el virus HIV).
Las CDi en los ganglios linfáticos parecen ser aún mas complejas fenotípicamente.

Capacidad fagocítica: El CD11b+ tiene enorme capacidad fagocítica. El CD11b – débil capacidad.

Presentación de antígenos en el contexto del CMH-I a los LTc: se dá por CD8α+, pero no CD8α-, la
presentación antigénica al LTc hace que este produzca δ-IFN que tienen acciones sobre el CD8α+
para que este indusca una respuesta Th1.

CDI (CD8α+): presentación antigénica CMH-I a LTc

δ-IFN

LTc
CMH-I TCR

CDi CD8α+

IL-2, δ-IFN
Fas-L I.celular
LTh1
Fas-R
LTh en apoptosis
 36

CD8α+ esta asociada con apoptosis del LTh, por interacción del Fas-FasL. Sería la principal
inductora de tolerancia inmunógica de los LTh a nivel de ganglios, bazo, timo donde media la
selección negativa de los LTh. CD8α+ tiene poca capacidad fagocítica y de migración. Pero en el
bazo tiene capacidad potencial de presentación inmunogénica., lo que sugiere que CD8α+ puede ser
inmunogènica o tolerogénica dependiendo de su estado de maduración.

Las CDi y algunos subsets de CDs plasmacitoides en reposo pueden comportarse como
tolerogènicas, caracterizadas por su baja expression de molèculas coestimulatorias y inhibir la
respuesta de LT. Citocinas inmunosupresivas como IL-10 and TGF-β1, y la fagocitosis de células
apoptòticas participan en la generación de CD tolerantes, cual subsecuentemente pueden inducir un
estado de anergia en los LT CD4+ memoria

Presentación de antígenos en el contexto del CMH-II a los LTh: se dá por CD8α- mientras
CD8α+ induce una menor respuesta.

CDi (CD8α-): presentación antigénica CMH-II a LTh

CD8α- LTh
CMH-II TCR

Producción de IL-12 por CD.

Rol de la IL-12.- CD8α+ son las mayores productoras de IL-12, producen 50 veces mas IL-12 que
CD8α-, ésta puede producirla en estadios tardios o en presencia de adiconales estímulos.
La liberación de IL-12 por CDI esta altamente regulada, su producción en altos niveles se dá por un
estímulo microbiano y por la interacción CD40-CD40L del LTh y de la CDI respectivamente. IL-4,
IL-10 disminuyen la producción de IL-12 por las CDI.
IL-12 producida por las CDI estimula la producción de la subpoblación LTh1.

.
IL-12 producida por CDi: derivación hacia Th1 o Th2

δ-IFN
+

IL-2, δ-IFN
CD8α+ IL-12 LTh0 LTh1

-
CD8α- IL-12 LTh0 LTh2 IL-4-5-9-10
-

IL-10
 37

CDi y su rol en enfermedad autoimmune.- Las CDi por sí mismas pueden producir citocinas
proinflamatorias como la IL-1. IL-6, FNT, quimioquinas como la Mip-1, IL-8, IL-15 que se
acumulan y producen inflamación en enfermedades como la artritis reumatoide, psoriasis.El
calcitriol inhibe la diferenciación, maduración y sobrevida de las CDi, inhiben su producción de IL-
12, con pobre activación de LT.

Células epiteliales (de barrera) no hematopoyéticas.- Se ubican en los epitelios de las mucosas
respiratorias, digestivas, genitourinarias y de la piel, donde tienen un comportamiento
inmunològicos constituyendo la primera barrera de defensa de la inmunidad innata contra
microorganismos invasores, asi como contribuir a la activación de sistema inmmune adquirido.
Expresan en sus menbrana 2 tipos de receptores de la I.innata los PRR (TLR) y los receptores Nod-
like (Nod-1, Nod-2).

Condicionan un estado de “anergia inflamatoria” favoreciendo el desarrollo de los LTh2, LTh3,

LTregulatorios. En condiciones de injuria a la barrera mucosa por bacterias patógenas las células
epiteliales liberan quimioquinas y citoquinas proinflamatorias, y las CDi inducen estimulación de
los LTh1 que liberan δ-IFN y de los LTh17 que liberan IL-17.

Bibliografía

1.- Mohamazadeth. Dendritic Cells. Journal of Immune Based Therapies and vacines 2004;2:1.
2.- Underhill DM, Ozinsky A. Phagocytosis of microbes: complexity in action. Annual Review of Immunology
2002;20:825-52.
3.- Anders E. Inducción of regulatory dendritic cell by dexametazone and calcitriol. Immunology letters 91;2004:63-
69.
4.- Andrade M. CD40 signaling in macrophages induce activity agains an intracellular pathogen. Infección and
immunity 2005;73:3115-23.
5.- Passwed J. The evolution of immunity. Trends in Immunology 2007;28:437-41
6.- Fritz J. Innate Immune recognition of microbe-associated molecular pattern by multiple families. Trends in
immunology 2008;29:41-49.

SISTEMA INMUNITARIO ADQUIRIDO

GLOSARIO
SI: sistema inmunológico RI: respuesta inmunitaria
TCR:receptor antigénico de linfocito T CMH: complejo mayor de histocompatibilidad
LTh: linfocito T helper IFN: interferón
IL: interleucina FNT: factor de necrosis tumoral
FcR: receptor para las inmunoglobulinas cNK: célula natural killer
CR: receptor para el complemento BCR: receptor antigénico del LB

INMUNIDAD ADQUIRIDA.- Si la I. natural queda superada, se activa la inmunidad adquirida y se

elabora una respuesta inmune específica para cada agente infeccioso, que normalmente basta para
erradicarlo.
Consta de: 1. SI mucocutaneo, 2. Linfocitos T y B y sus productos de secreción específica como
citoquinas y anticuerpos respectivamente.
Constituye un sistema integrado de defenza en la cual sus células y moléculas actuan cooperativamente.
 38

INMUNIDAD INNATA I ADQUIRIDA: HUMORAL Y CELULAR

I innata I adquirida
Antígeno Antígeno
extracelular
LB
IL-4, 5, 6
LTh2 c Ac (Ig)
Macrófago plasmática
FcR

I humoral
neutrofilo
Antígeno
macrófago
LTh1 eosinófilo
neutrofilo

IFN-, IL-2

cNK LTc cNK LAK-c

antígeno antígeno intracelular

c blanco c.blanco

I. celular

Tipos de inmunidad Adquirida.

1. I. Humoral.- Esta mediada por la producción de anticuerpos a partir de los linfocitos B o células
plasmáticas, los que son activados por citocinas provenientes de los LTh2. Intervienen
fundamentalmente en la eliminación de microbios extracelulares y sus toxinas (bacterias), los que son
eliminados finalmente por neutrófilos, macrófagos, que poseen receptores FcR para Igs unidos a sus
antígenos, proceso denominado de opsonización.

2. I. Celular.- Llamada también I. mediada por células, es mediada por los LTc, que son activados por
citocinas provenientes de LTh1. Intervienen en la eliminación de microbios intracelulares, tal como los
virus, bacterias intracelulares (B. de Koch) que son inaccesibles a los anticuerpos circulantes . Estas
células T destruyen directamente las células infectadas por los microbios (citotoxicidad) que han sido
captados, procesados y luego presentados por medio de las moléculas del CMH-I. Tambien intervienen
contra las células tumorales y el rechazo a transplantes.

La I. natural y adquirida funcionan interrelacionadamente: cuando un microorganismo penetra a través de

una superficie epitelial, se encuentra con macrófagos quien los fagocita y destruye, si pasan a la sangre
van a ser fagocitados por los neutrófilos. Las cNK van a destruir directamente células infectadas por virus
y ciertas células tumorales .
Si el microorganismo invasor pasa esta primera barrera de I. natural, van a ser captados, procesados por
las células de la inmunidad adquirida para finalmente ser eliminado por sus células efectoras de la I celular
(LTc) o por células efectoras de la I humoral (neutrófilos, macrófagos).
La respuesta inmune a un de terminado antígeno es individual, no todos los individuos responden de la
misma manera, la capacidad de respuesta esta determinada por bases genéticas, genes como los del CMH,
proteinas transactivadoras, etc
 39
Características de la Respuesta Inmunitaria .- La RI celular y humoral tiene una serie de propiedades
que la distinguen de otros sistemas.

Especificidad.- La RI es específica para distintos antígenos. La parte de cada antígeno que es

especificamente reconocido por los linfocitos T son llamados determinantes antigénicos o epítopes. La
especificidad de los linfocitos T y B esta dado por los receptores antigénicos que existen sobre la
superficie celular de esta células. El TCR de los LT es una molécula proteica que consta de una cadena α
y otra β. El BCR de los LB son moléculas proteicas de inmunoglobulias con 2 cadenas pesadas y dos
ligeras. Ambos receptores poseen secciones transmenbrana e intracitoplasmática, derivan probablemente
de un antecesor común, son parecidos estructuralmente y funcionalmente, y pertenecen a la familia de los
supergenes de inmunoglobulinas.

Tanto el TCR como el BCR dentro de sus regiones variables, existen otras regiones altamente variables en
su secuencia de aminoácidos, que se denominan regiones de alta densidad o regiones determinantes de la
complementaridad (CDR), existen 3 para cada cadena, por tanto 6 para cada TCR o BCR

Estructura del TCR y del BCR

CDR CDR Región variable CDR CDR

Cadena beta
Cadena ligera BCR TCR

Cadena pesada Cadena alfa

LB LT
Región constante

2. Diversidad.- Se ha estimado que el SI puede discriminar al menos 10 10 determinantes antigénicos,

existiendo por lo tanto igual cantidad de receptores antigénicos en los linfocitos T o B, los que estan
agrupados en clonas o grupos de linfocitos capaces de reconocer esos determinantes antigénicos. En otras
palabras existen diferentes clonas de linfocitos (1010) que difieren en su estructura por sus receptores
antigénicos y con ello su especificidad para antígenos.

Esta diversidad tan extraordinaria es debida al resultado de la variabilidad en la estructura de los

receptores antigénicos en la región que se unen al determinante antigénico. La región variable de los
receptores antigénicos esta compuesta de aminoácidos, los que pueden ser intercambiables, la
combinación de cambios da lugar a esa diversidad.
El proceso denominado de recombinación somática entre los genes encargados de codificar para la síntesis
del BCR o TCR a nivel de los LB o LT respectivamrente, dá lugar a esta extraordinaria cantidad de tener
1010 clonas distintas de LB o LT.

Organización y Reordenación de los genes del TCR.- El repertorio amplio de TCR de los LT se
produce por un proceso de reordenamiento genético a nivel de los genes que codifican para el TCR, en el
curso de diferenciación del LT. Se ha determinado que cada una de las regiones de las cadenas α y β
tienen su expresión genética en determinados genes agrupados en segmentos genéticos a nivel del DNA
del LT, al igual que las moléculas de inmunoglobulinas estos segmentos genéticos son del tipo V (codifica
para la región variable), C (codifica para la región constante), J (codifica para la región join: unión), D
(codificante de diversidad), gracias al mecanismo del reordenamiento genético entre los genes de cada uno
de estos segmentos, es que es posible obtener una diversidad de TCR diferentes, cada una específica para
un determinado antígeno.
 40
Cadenas α : codificación genética
• Las regiones constantes de las cadenas α son codificadas por segmentos C (constante) que tienen
1 gen.
• Las regiones variables de las cadenas α , son codificadas por segmentos V (variable) que tienen 70
a 80 genes.
• Los segmentos C y V estan unidos por los segmentos J (Joing:unión) que tienen 61 genes.

Cadenas β: codificación genética.

Las cadenas β tienen su código genético básicamente similar al descrito para las cadenas α; siendo la
diferencia mas importante la presencia de un cuarto segmento genético denominada D (diversidad) que se
localiza entre los segmento V y J.

Organización y Reordenamiento genético del TCR de los LT

Ensamblaje genético de las cadenas α Ensamblaje genético de las cadenas β

segmentos V J C segmentos V D J C
70-80 61 1 58
genes genes

Proceso de reordenamiento genético

TCR distintas: 1022 (1%: combinaciones viables)

1019 (TCR selección + en timo)
1010 existentes.

En comparación a los genes (5) del segmento J de las inmunoglobulinas en el LB, en el LT en el segmento
J existen mayor cantidad de genes (61). Al igual que las inmunoglobulinas existe un orden para el
reordenamiento, primero se reorganizan los segmentos de la cadena α y posteriormente los segmentos de
la cadena β. Su reordenamiento genético tiene una característica, si el reordenamiento de una de las 2
alelos de un tipo de cadena no resulta productiva, se intentan nuevos reordenamientos del mismo alelo, lo
que no sucede con las moléculas de las inmunoglobulinas. Esta pecularidad hace que la diversidad del
TCR sea mayor que el de las inmunoglobulinas. Se ha calculado que aún suponiendo que sólo el 1% de
estas combinaciones fueran viables todavía resultaría unos 10 22 TCR distintos (1022 clonas o grupos de LT
distintos), suponiendo que el 99% fueran seleccionados negativamente en el timo nos quedarían 10 19
TCR, pero solo se producen 1010 entonces es posible que exista una subpoblación aleatoria de la

gigantesca población virtual de LT. El mecanismo de mutación somática (que se dá en el BCR del LB) no
se dá con el TCR. Una vez que el TCR ha sido seleccionado positivamente en el timo, ya no se puede
cambiar más, ya no se pueden formar LT autoreactivos.

El LT realiza el proceso de reordenamiento genético entre genes de estas segmentos y selecciona entre las
diferentes opciones posibles para expresar una molécula de TCR específica para un determinado Ag.

3.- Memoria (LTm).- Cuando los linfocitos Ty B, son expuestos a un antígeno, un pequeño porcentaje
(5%) se diferencian en LT de memoria que viven por largos periodos de tiempo. Ante una segunda
exposición del antígeno hay una expansión clonal de estos linfocitos de memoria, esta segunda RI es más
rápida, intensa y cualitativamente diferente ejm. los LB de memoria responden a bajas concentraciones de
antígeno ejm el sarampión y la diptheria dan lugar a inmunidad para toda la vida. La memoria constituye
la base de las vacunas contra las enfermedades infecciosas.
Las IL-7-15-17 son las interleucinas que favorece la diferenciación en LTm que expresan la molécula
CD45RO en su membrana y que es la molécula que las identifica. Existen 2 subpoblaciones de LTm:
- LTm centrales CCR7+ CD62L+: confieren una larga acción contra infección secundaria
- LTm efectores CCR7- CD62L+: confieren una rápida acción contra infección secundaria.
 41

En general poseen las mismas moléculas de membrana que los LT efectores, y al igual que los LT
vírgenes recirculan entre la sangre y la linfa, pero tienden a ir a tejidos no linfoides como a la lámina
propia del intestino, al epitelio de pulmones, de la piel, en general al sitio por donde ingresò el patógeno.
Los LThm efectores no tienen L-selectina no se unen a los HEV de los ganglios donde no radican.

La diferenciación en LB de memoria es producto de la interacción del CD21 expresado en la membrana

del LB con la fracción C3d del complemento, y también con el C3d expresado en CDI, asi mismo de la
interacción con el LTh.y con las CDF El LBm expresa en su menbrana moléculas de Ig G, A o E, y no
expresa las moléculas de Ig M y D propios del LB maduro.

LT de memoria LB de memoria

LTh
LTh-m
LTc-m
CD45RO C3d
(c-myc)
LBm CDI

Familia de
receptores del Ig G, A o E
FNT
IL-7-15-17 C3D CDF

4.- Autolimitación.- Toda RI normal disminuye con el tiempo posterior a la eliminación del estímulo
antigénico, los linfocitos realizaran sus funciones por breves periodos de tiempo con tiempo de vida
corta.

5.- Discriminación de lo propio de lo no propio.- El SI a través de su TCR del LT y de su BCR del LB,
es capaz de distinguir entre los antígenos extraños de los propios y reaccionar contra lo extraño y no
contra lo propio. Se llama Tolerancia a la falta de RI, es un proceso adquirido mediante el cual los LB en
la mèdula òsea y los LT en el timo autoreactivos son eliminados

Propiedades de la inmunidad innata y adquirida

Propiedad I.innata I.adquirida

Defensa 1ra. Línea de defensa 2da. Línea de defensa

Células Macróf, CD, neutrófil, eosinóf, cnK linfocitoT, Linfocito B

Proliferación celular no si

Moléculas Complemento, citocinas anticuerpos, citocinas

Especificidad para antígenos compartidos para un determinante antigénico

Mecanismo de fagocitosis (macro,neutro, eosinof) opsonización (macro, neutro)

eliminación
Citotox.celula.depend.Ac(cNK, eosinof) (I.H.)

citotoxicdad celular por LTc, cNK (I.C.)

Memoria no (salvo cNK) si

Distingue propio- si (PRR solo reconoce PAMP) si (TCR,BCR: reconce péptido antigénico)
De lo extraño
 42

Bibliografía:
1.- Hennecke J, Wiley C. T Cell Receptor-MHC interaction up Close. Cell, 2001; 104: 1-4
2.- Lee WT. Self –restricted Dual receptor Memory T Cells. The Journal of Immunology, 1998, 161:4513-4519.
3.- Horikawa K. Distintive roles of fyn and lyn in IgD and IgM mediated signaling. Int Immunol 1999;11: 1441-9
4.- Sabbagh L. TNR family ligands define niches foro cells memory. Trend in immunology 2007;28:333-339

FASES DE LA RESPUESTA INMUNITARIA:

I FASE: PROCESAMIENTO DEL ANTIGENO

GLOSARIO
CMH: complejo mayor de histocompatibilidad Hsp: proteinas de shock caliente
HLA: antígeno leucocitario humano CPA: cèlula presentadora de antígeno

El procesamiento del Ag se refiere a la transformación de proteinas nativas en fragmenmtos peptídicos.

PROCESAMIENTO DEL ANTIGENO INTRACELULAR I SU UNION AL COMPLEJO MAYOR

DE HISTOCOMPATIBILIDAD -I

El antígeno proteico (célula viral, célula tumoral) ingresada a una célula blanco nucleada van a sufrir un
procesamiento que termina en la síntesis de proteinas endógenas, las que son conjugados con la
ubicuitina, de esta manera son blanco para el complejo de proteasomas 20S-19S regulador- 11S
regulador (PA28), el 19S con el 20S forman el 26S proteasa (complejo cilindrico), el cual es en última
instancia el que degrada las proteinas virales a fragmentos peptídicos (péptidos antigénicos,
determinantes antigénicos, o epítopes inmunodominantes) con una longitud de 7 a 13 aminoácidos, de
éstos se produce una selectiva búsqueda por unas moléculas proteicas denominadas TAP (proteínas
transportadoras de péptidos antigénicos) con el posible compromiso de las chaperoninas hsp hacia el
retículo endoplásmico, para su unión con la hendidura del CMH-1.

Las moléculas del CMH-1 sintetizados en el brazo corto del cromosoma 6 van a ser almacenados en el
RE donde se van a unir a los péptidos antigénicos con ayuda de unos cofactores residentes en el RE tal
como el TAP, el calreticulim que es una proteína unida al calcio, una glicoproteína llamada el tapasin,
calnexin, todas estas moléculas chaperoninas participan en le ensamblaje del CMH-1al péptido
antigénico y su liberación hacia la membrana celular.

Las células que expresan MHC-I están constantemente expresando antígenos propios que provienen de
la degradación de proteínas en el proteasoma. Cuando aparecen antígenos que son reconocidos como
extraños se produce el reconocimiento por parte del TCR/CD3 y del CD8 de los linfocitos T citotóxicos
que lisan a las células que presentan estos antígenos.

PROCESAMIENTO DEL ANTÍGENO EXTRACELULAR I SU UNION AL COMPLEJO MAYOR

DE HISTOCOMPATIBILIDAD -II

Los antígenos proteicos son captados por las CPA mediante endocitosis (los antígenos proteicos
solubles mediante pinocitosis), una vez internalizados se localizan en los endosomas y posteriormente
en los lisosomas retornando nuevamente a los endosomas (tráfico de proteínas), las organelas
endosomas y lisosomas que contienen proteasas, las que van a romper a las proteínas nativas en
pequeños péptidos: cadenas de 10 a 30 aminoácidos. Estas proteasas funcionan optimamente a un PH
àcido tal como el del lisosoma, endosoma ( la cloroquina aumenta este PH siendo por tanto inhibidores
del procesamiento antigénico). Generados estos péptidos antigénicos permanencen aislados en vesículas
rodeadas de membrana hasta que se produzca su unión con las moléculas del CMH-II.
 43
Selección del péptido antigénico por las moléculas del CMH-II.- Las moléculas de la clase II del CMH se
sintetizan y ensamblan en el retículo endoplasmático, sus cadenas se van asociar a una molècula denominada
cadena invariante (li), la que le dá estabilidad previendo su degradación y de esta manera va a ser transportada
a las organelas endosomas/lisosomas para su unión con los péptidos antigénicos.Una parte de Li es llamada
CLIP (péptido invariante asociado a clase II), este tiene una secuencia de aminoácidos del péptido y ocupa
momentaneamente el sitio de unión al péptido de la molécula del CMH-II, inhibiendo de esta manera la unión
del péptido al CMH-II.

La cathepsina S es una endoproteasa del endosoma, presente en linfocitos B, células dendríticas, interviene en
la degradación y procesamiento de Li a CLIP, finalmente, también existe en estas organelas el HLA-DM que
es un dímero like-CMH no polimórfico, que cataliza la disociación del CLIP del CMH, favoreciendo de esta
manera la unión del péptido. La falta de HLA-DM determina que el CMH-II se exprese en la superficie
asociado a CLIP sin el péptido.

Ciertos alelos del CMH-II tal como el DR4DW4 se desintegran muy rápidamente, otras son más
estables como el DR3 o DR1.

La unión de pèptidos al CMH-II, va a determinar la separación del HLA-DM, de esta manera el

complejo CMH-II-péptido antigénico de alta estabilidad logra acumularse exitosamente en grandes
cantidades en la superficie celular.

El número de haplotipos de las moléculas del CMH son limitados, las hendiduras que son las regiones
mas hipervariables en la secuencia de aminoacidos, si bien tienen selectividad para captar un
determinado tipo de péptido antigénico (una sola molécula de HLA capta un solo determinante
antigénico), pero no es específica, al parecer una molécula de HLA podría variar la región de la
hendidura de tal modo que podría captar mas péptidos antigénicos; son varios los péptidos antigénicos
presentados por las moléculas del CMH en la superficie de las CPA.
Cada CPA muestra unos pocos cientos de miles de péptidos, evidencia frecuente que cientos de
pèptidos diferentes mayormente de origen endógeno estan siendo mostrados en menos de una docena de
moléculas distintas del CMH para cada CPA.

Las moléculas MHC de algún modo determinan la identidad de una célula, ya que la combinación de
alelos de los genes del MHC que tiene cada individuo es muy específica. La razón de la enorme
variedad de moléculas MHC está en la gran variedad de alelos existentes y las múltiples combinaciones
que pueden generarse, lo que hace que cada individuo tenga un patrón muy específico. Un punto
adicional de complejidad lo aportan los péptidos propios que, en ausencia de antígenos extraños,
rellenan las “binding-grooves” de las moléculas de MHC y que se ha propuesto sean muchas veces
péptidos de MHC.

Teorìas de suceptibiliadad de las moléculas del CMH en la enfermedad autoinmune.

Teorìa de los epitopes compartidos.- se denomina epìttope compartido a la presencia de un exceso

una secuencia de aminoácidos, la glutamina-leucina-arginina-alanina-alanina en la tercera región
hipervariable de las cadenas beta HLA-DR en los residuos 67, 70, 71, 72 y 74,.los estudios han
demostrado que su presencia del epítopo compartido en determinadas poblaciones se asocia a un
incremento de la susceptibilidad a la artritis reumatoide y a una mayor gravedad de la enfermedad.

Existen fenómenos de reciclado de moléculas MHC-II en los que desde la membrana son
internalizadas por vesículas, y de allí nuevamente ser llevados a la membrana celular, este hecho podría
explicar el porque habrìa una presentación persistente antigénica en ausencia del mismo antígeno en el
caso de enfermedades autoinmunes.

Asociaciòn de determinados haplotipos con la enfermedad autoinmune.- Esta asociasiciòn se dà para

varias enfermedades autoinmunes, tal como la espondilitis anquilosante que va muy asociado al
haplotipo HLA-B27.
 44

Bibliografía
1.- Tim Elliot. How does TAP associate with MHC class I molécules?. Inmunology Today 18, 1997. 375-8.
2.- Marcus Groetrup, Peptigen antigen production by the proteasome: complexyty provides efficiency 17, 1996: 429-32.
3.- Harald Kr,. How HLA'DM editas the MHC clas II peptide repertoire: survival of the fittest? Immunology Today 18: 77-78
4.- Koopmann J, Hammerlyn G, Momburg F. Generation, intracelular transport and loading of peptides asociated with MHC class
I molecules. Current Opinion on Immunology, 1997, 9:8089.
5.- Chapman H. Endosomal proteolysis and MHC class II function. Current Opinion on Immunology 1998, 10-93-108.
6.- Maher J,. The role of CD1 in immune responses to infection. Current Opinion on Immunology 1997, 9: 956-961.

PROCESAMIENTO DEL ANTIGENO Y SU UNION A LAS MOLECULAS DEL CMH-I

Ag proteico

Ubicuinización
ub ub ub ub
ATP

ub ub
ATP
ub ub
hsp 70 19s regulador
CMH-I pép tido antigé nico 20s
2 -microglobulina
PA28

Péptidos
calreticulin Tapa sin TAP procesados

CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENO (CEL. BLANCO)

Procesamiento del Antígeno y su Unión a la Molécula del CMH-II

Antígeno
proteico

co mp le jo s d e
baja estab ilidad

pep tido s d e baja

estab ilidad co mp le jo s d e
proteasa s alta e stabilida d
pep tido s d e alta
Li
estab ilidad
Li
+ +

HLA - DM Endosoma
lisosoma
Aparato de Golgi

Retículo endoplásmico
Li
CMH

CÉLULA PRESENTADORA DE ANTIGENOS: MACROFAGO

 45

EL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

GLOSARIO.-

CMH: complejo mayor de histocompatabilidad HLA: antígeno leucocitario humano

LT: linfocito T LB: linfocito B
LTc: linfocito T citotóxico o CD8 TCR: receptor antigénico de LT
LTh: linfocito T helper o CD4 IFN: interferón
RI: respuesta inmunitaria Ig: inmunoglobulina
CD: célula dendrítica

CONCEPTO.- Es un grupo complejo de genes, ubicados en el brazo corto del cromosoma 6 humano, que
codifican para la síntesis de proteínas que se van a ubicar en las membranas celulares; son estas proteínas
del CMH las que van a ser rechazadas por el sistema inmunitario de un aceptor cuando se realiza
transplante de órganos, de allí el nombre de histocompatibilidad. El nombre mayor se hace en referencia a
que también existen un grupo de moléculas proteicas de membrana, que también son capaces de ser
rechazadas en menor cuantía por el sistema inmune aceptor, razón por la cual se les denomina: complejo
menor de histocompatibilidad (cmh).

Cuando se realizan transplantes entre gemelos no hay rechazo porque tienen las mismas moléculas del
CMH y del cmh, cuando se realiza transplantes entre hermanos no hay rechazo a las moléculas del CMH
porque son las mismas, pero sí hay rechazo a las moléculas del cmh, pero el rechazo es leve.
Por los años 1940 se realizaron los primeros estudios de rechazos de piel en ratones.

En la década de los 60 se descubrió que las moléculas del CMH controlaban la capacidad de producir RI
frente a antígenos específicos, por lo que a los genes del CMH se les llamó genes de la RI. En la década de
los 70 se demostró que los LT solo reconocían antígenos que estaban unidos a las moléculas del CMH,
siendo los responsables de la presentación antigénica.

ORGANIZACIÓN GENETICA DEL CMH.- Los genes del CMH representan la milésima parte del
genoma humano (aproximadamente 30,000genes), esto es aproximadamente de 30 genes ubicados en el
brazo corto del cromosoma 6, aquí se van a ubicar en determinadas localizaciones o regiones denominadas
locus (locus: posición de un gen en un cromosoma determinado), se han descrito 6 locus genéticos
estrechamente ligados para las moléculas del CMH, a los que se denominó HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP,
HLA-C, HLA-B, HLA-A (se les denominó HLA (antígeno leucocitario humano) en razón de que fueron
inicialmente descritos en los leucocitos humanos. De este modo en cada locus habría aproximadamente 5
genes del CMH.

La principal característica de estos genes del CMH o HLA es que son muy polimórficos debido a que la
secuencia de ácidos nucleicos varían con una frecuencia relativamente alta, existiendo formas alternativas
o variantes comunes de estos genes, se han identificado mas de 150 variantes o alelos para algunos locus
(alelo: es cada variante común de 1 gen polimórfico).

Al grupo total de alelos del CMH presentes en el cromosoma se denomina haplotipo. En los seres
humanos cada alelo recibe una designación numérica, por ejemplo el haplotipo de una persona podría ser:
HLA-A2, B1, DR3. Debido a los diferentes haplotipos que presentan los seres humanos es que difieren, en
su capacidad de unirse y presentar diferentes determinantes antigénicos (antígenos) a los LT, de este modo
generar respuesta inmunitaria antimicrobiana en menor o mayor intensidad.

Un cálculo teórico aproximado del número de alelos del CMH distintos que puede producir cada célula
sería de : 150 alelos x 6 locus = 900 alelos
 46
CMH: Organización genética : locus (6) – alelos (±900)

Brazo corto del cromosoma 6 humano

HLADR HLADQ HLADP HLA-C HLA-B HLA-A

............... ............... ............... ............... ............... ...............
15 genes 15 genes 15 genes 15 genes 15 genes 15 genes

..................................................
.................................................. 150 x 6:  900 alelos
..................................................
150 genes (variantes): alelos

Clases de moléculas del CMH

Los genes (locus) del CMH codifican 3 categorías o clases de moléculas glicoproteicas que se expresan
sobre las membranas celulares de todas las células a excepción de los glóbulos rojos y plaquetas:

l. Moléculas de la clase I del CMH.- Comprenden a las moléculas glicoproteicas expresadas en las
membranas celulares de todas las células a excepción de plaquetas y glóbulos rojos estas proteínas son
codificadas por los genes de los locus HLA-A, HLA-B, HLA-C. Su función es presentar antígenos
peptídicos (intracelulares) al TCR de los LT CD8+.
También hay otras como el HLA-H, HLA-E, HLA-G que esta implicado en la tolerancia materno fetal;
todos estos locus son menos polimórficos, se expresan poco, sus funciones no estan bien establecidos.Las
moléculas HLA-E son altamente conservados presentan péptidos propios únicos: Qa-1 a los receptores
inhibitorios de las cNK, jugando un rol protector de las células huésped frente a las cNK.

2. Moléculas de la clase II del CMH.- Comprenden a las moléculas glicoproteicas expresadas en las
membranas celulares de los macrófagos, CD, LB (también lo expresan los LTh pero su rol como
procesador y presentador antigénico es desconocido) estas proteinas son codificadas por los genes de los
locus HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR. Su función es presentar antígenos peptídicos (extracelulares) al TCR
de los LT CD4+.

3.Moléculas de la clase III.- Comprenden las proteínas del sistema del complemento, IL-1, Il-1, factor
de necrosis tumoral, proteínas de shock caliente, estas proteínas son codificadas por genes ubicados entre
los genes de los locus de la clase I y II.

Clases de las moléculas del CMH

HLA HLA HLA HLA HLA HLA

DP DQ DR C B A
Centrómero

Ag extracelular CMH-II l CMH-I

Macro-CD LTh C.blanco LTc

 47

ESTRUCTURA DE LAS MOLÉCULAS DEL CMH.

Moléculas de la clase I.- Todas las moléculasde la clase I contienen 2 cadenas polipéptidicas , una alfa o
pesada de de 44 Kd , y una beta de 12 Kd. Se dividen en 4 regiones.

a) Región de unión al péptido.- Consta de 180 aminoácidos. Es la región que se une al determinante
antigénico. Contiene una hendidura apropiada para unirse al determinante antigénico. El polimorfismo
entre los alelos del CMH-I sirve para crear variaciones en la hendidura que se une a este
determinante. Si bien cada molécula del CMH contiene un solo lugar de unión para un determinante o
péptido antigénico, cientos de diferentes péptidos se pueden unir a una sóla molécula del CMH debido
a ques esta unión no es específica. Cada posición que ocupa el péptido puede ser sustituÍdo por pocos
o muchos aminoácidos diferentes.
b) Región similar a las inmunoglobulinas.- Constas de l90 aa. Es homóloga a las dominios constantes
de las Igs, de allí que se les considera parte de la superfamilia de las Igs. Contiene los lugares de unión
al CD8.
c) Región Transmenbrana.- Consta de 25 aa., atraviesa la capa bilipídica de la membrana. plasmática.
d) Región citoplasmática..-Consta de 30aa. Localizada en citoplasma.

2. Moléculas de la clase II.- Contiene 2 cadenas polipéptidicas de estructura similar. Se dividen en las 4
regiones descritas para las moléculas de la clase I, con funciones similares.

EXPRESION DE LAS MOLECULAS DEL CMH

Las moléculas del CMH se pueden expresar sobre las membranas celulares de 2 maneras:
1. En forma inducible.- diversas citocinas inducen su expresión:
a) Clase I.- Su expresión a nivel de membranas esta incrementado por los 3 tipos de IFN, menos
frecuentemente por el FNT y la linfotoxina, incrementando de este modo la presentación de
antígenos intracelulares (virus,etc) a los LTc.
b) Clase II.- Su expresión esta incrementada por el IFN-gama.
2. En forma constitutiva.- Los LB, CD, c.epiteliales timicas expresan constitutivamente CMH-II.

Deficiencia de la expresión del CMH-II (linfocitos desnudos).- Es una inmunodeficiencia primaria por
deficiencia del CMH-II en todos los tipos celulares, lo que genera una severa inmunodeficiencia con
infecciones múltiples, retardo en el crecimiento y frecuentemente la muerte.

EL CMH Y Enfermedad autoinmune

Las moléculas del CMH son indispensables para la presentación de antígenos a los LT y por tanto generar
RI, su deficiente expresión va a conllevar a una deficiente RI. De otro lado determinados haplotipos están
asociados a E.autoinmunitaria (asociación positiva), ejm, el HLA-B27 con la espondilitis anquilosante, en
cambio otros haplotipos protegen contra determinadas E.autoinmunitarias (asociación negativa).
El mayor riesgo genético para E.autoinmune esta en la secuencia de determinados aminoácidos (epítopes
compartidos) en la región de la hendidura de determinados alelos del CMH .

Rol del CMH en enfermedad autoinmunitaria:

1. Falla en la selección negativa de linfocitos autorreactivos a nivel del timo.
2. Parecidos serológicos entre los determinantes antigénicos del patógeno y las moléculas del CMH del
huésped: mimetismo molecular.
3. Péptidos propios tienen una secuencia de aminoácidos que encajan en las formas alélicas específicas
de las moléculas del CMH y presentados como extraños a los linfocitos T.

La importancia adaptativa del polimorfismo CMH en una población radica en que tiende a proteger a la es
pecie frente a agentes infecciosos, ya que amplía la variedad de antígenos que se pueden reconocer.
Cuando, por alguna circunstancia, disminuye el grado de polimorfismo del CMH, aumentan los riesgos de
enfermedades infecciosas en las poblaciones.En ciertos casos se ha llegado a determinar qué alelos son los
 48
responsables de la susceptibilidad o resistencia ; así, por ejemplo: pollos con el alelo B19 son
susceptibles al virus de la enfermedad de Marek, mientras que sus parientes con el alelo B21 no son
susceptibles.

Paternidad y CMH.- Es realizado por medio de varias metodologías como la “impresión del ADN” o
amplificación del ADN para el análisis del sistema HLA, permitiendo una confiabilidad hasta de un 98%.

Bibliografía

1.- Jones E. MHC class II proteins and desease. Nature 6:271-13, 2006
2.- Campbell R, Trowsdale J. Mapn at the human MHC. Immunology Today l4:349-52, l993.
3.- Bjorkman, Structure, function diversity of class I CMH . Annual Review of Biochemistry 59:253-88,l994.

Estructura del CMH

Región CMH-1 CMH-II

De unión al péptido α1 α2 α1 β1

........................................................ ......................................................... ........................................................

Similar a las inmunoglobulinas B2 micro α2 β2

Globulina
......................................................... ......................................................... ........................................................

Trasmenbrana

......................................................... .......................................................... ........................................................

Citoplasmática
cadena cadena β cadena α cadena β

Comparación de las 2 clases del CMH

Clase I Clase II

Terminología HLA-A, B, C HLA-DR, DP, DQ

Expresión Todas las células nucleadas Macró-CD,LB-C.endotel.

Localización del polimorfismo Dominios α1, α2 Dominios α1 de DQ y DP

Naturaleza del Antígeno unido Citoplasma (ag intracelular) Citoplasma (Ag extracelular)

Procesamiento del antígeno Por proteasoma Por cathepsina

Localización intracelular del CMH Retículo endoplásmico endosoma

Sitio de unión peptídico 9 aa (8-13) 15aa (13-25)

Fenotipo del linfocito T CD8 CD4

Consecuiencias del reconocimirnto Lisis de célula blanco Ayuda en RI celular-humoral

por LT
 49

MOLECULAS CD1

Son moléculas glicoproteicas transmenbrana, (pertenece a los moléculas del CMH-1 no clásico) que se
expresan en células presentadoras de antígenos profesionales (CPAp) como los timocitos corticales,
macrófagos, células dendríticas, células de Langerhans, linfocitos B, y que sirven para presentar antígenos
glicolipídicos, no peptídicos a un grupo de linfocitos llamados células T natural killer (NK T cells o
NK1.1)
Familias de genes CD1 humanos (sistema CD1): Hay 5 genes CD1 que codifican para 5 proteínas:CD1a
(solo en células de Langerhans), CD1b, CD1c (sólo en linfocitos B), CD1d, CD1e. A las CD1a-b-c-e se
les denomina del grupo 1 y presentan antígenos lipídicos extraños y propios. A las CD1d del grupo 2 y
presentan predominantemente antígenos lipídicos propios.

Características de CD1.- Consisten de una cadena pesada asociada a B2microglobulina, de estructura

similar a las moléculas del CMH-I y CMH-II.
Se diferencian de las moléculas del CMH-I por:
a) Distribución tejido restringida (sólo en CPAp). c) genes no polimórficas
a) Localización endosómica d) TAP independiente

Se localizan en el endosoma de las CPAp donde se une al antígeno glicolípídico procesado, para esta
unión requiere la participación de un cofactor como son las saponinas que son proteinas activadoras-
degradadoras de esfingolípidos. Un ejemplo es que el cofactor saponina C es requerida para la
presentación lipídica por CD1b. Al igual que las moléculas del CMH-II son transportadas luego a la
superficie celular y entonces reinternalizadas dentro los endosomas (vía de reciclamiento)
Se une a receptores TCR expresados en las NK T cells.

Tipo de antígenos presentados por las CD1 (Rol antimicrobiano).-

1.- Rol antibacteriano.- Dado que las paredes de las bacterias son ricas en glicolípidos y glicoproteínas
estas son potencialmente capaces de unirse a las moléculas CD1 y activar una respuesta inmune. La
mayoría de datos muestran que las moléculas CD1 del grupo I presentan diferentes antígenos lipídicos
bacterianos tal como micolatos, el lipoglican, el lipoarabinomannan (LAM) y fosfatidilinositol manoside
(PIMs) que son componentes de la pared celular por ejm de las micobacterias (lepra, tuberculoso), y lo
más probable de una variedad de patógenos eucarióticos y procarióticos. El PIMs de las micobacterias se
une a CD1b y estimula la reacción granulomatosa característica de micobacterias.Los macrófagos, células
dendríticas tienen receptores de manosa (receptores lectina tipo C) para LAM, produciéndose la
internalización (fagocitosis) de LAM hasta el endosoma/lisosoma, sitio donde se encuentra con el CD1b.
LAM se une a CD1b a PH ácido, agentes que bloquean su acidificación, bloquean su presentación a
linfocitos T.
 50
2.- Rol contra los hongos.- El TCR Vα14 de NK Tcells contra el criptococo neoformans.

3.- Rol contra Parásitos protozoarios.- Juegan un rol central en la infección contra protozoarios
intracelulares tal como en la Leishmaniasis, malaria en la cual las NK T cell producen gran cantidad de δ-
IFN. También se ha encontrado que las NK T cell reconocen glicosilfosfatidilinositol de los protozoarios y
de esta manera ayudan en la formación de Ac contra estos antígenos.

4.- Rol contra parásitos helmintos, estos macroparásitos tal como el Schistosoma mansoni pueden ser
reconocidos sus glicoconjugados en su estado de huevo y participar en la repuesta inmune.

Rol en la inmunidad:
1.- Activación de otras células como las cNK por producir citocinas como IL-2, δ-IFN.
2.- Balance Th1 vs Th2: al presentar Ag a las NK T cell CD4+(Th1) que producen IL-2, δ-IFN citocinas
del patrón Th1, también pueden presentar Ag a las células NK T cell CD4+ (Th2) que producen IL-4
citocina del patrón Th2 (CD4+)
3.- Actividad directa citotóxica por presentar Ag a las células NK T cell CD8+, el que produce lisis de
células infectadas por antígenos glicolipídicos. Existen otras NK Tcells: LTCD4-CD8-, estos matan
macrófagos infectados via FasL-Fas.
4.- Ayuda en la formación de Ac contra antígenos lipídicos.
5.- Inducen maduración rápida de CDi para genarar RI celular u humoral.

Subpoblaciones de NKTi cell según la variante de la cadena α del TCR:

1. NKT cell Tipo I que posee un reacomodo del TCR: Vα24 αJ18 con una región invariante CDR3. Por
lo tanto, se refieren a veces como V 14 invariante (V 14i) células NKT o cells iNKT o NKT cell semi-
invariante, su característica es la rápida y copiosa producción de citocinas como δ-IFN, IL13, FEC-GM,
FNTα, que protegen contra la infección por varios patógenos, incrementa la respuesta antitumoral. el
glicolípido-galactosilceramida (GalCer), GalCer presentado por CD1d, son abundantes en bacterias
Sphingomonas, que son organismos Gram-negativos presentes en el medio ambiente que carecen de
lipopolisacárido (LPS)

2. NKT cell Tipo II que expresa cadena α variable del TCR que induce la producción de citocinas como
IL-4-13 con caracteristicas inmunosupresoras, y que disminuye la respuesta antitumoral.

La NKTi son células de la I. innata cuyos TCR específicamente reconocen antígenos glicolipìdicos
presentados por el CD1d. Pueden ser constantemente activados por ligandos glicolipìdicos endógenos.
Tiene el potencial de liberar rápidamente citocinas Th1 o Th2.
- Expuesta a IL-10 va a generar una respuesta Th2 o Tregs. Va a inducir a las CDinmaduras a
convertirse en CD regulatorias productoras de IL-10, las que a su vez inducen a las Tregs a
producir IL-10, células que suprimen enfermedades autoinmunes.
- Si se exponene a IL12, producen δIFN el que genera una respuesta Th1 contra patógenos
intracelulares y células tumorales, asi mismo una respuesta Th1 proinflamatoria.

Las NKTi actuarìan en tempranas fases de la RI antimicrrobiana, en una segunda fase lo harían los LT.

En el timo se requiere factores para el desarrollo de las células NKT tal como IL-15,17, factores de
transcripción, como NFk-B y el T-box, moléculas de señalización como la quinasa de la familia Src
Fyn50 y el adaptador de señalización (SAP) que interactúa con Fyn. NKTi se selecciona para reconocer un
conjunto muy limitado de antígenos presentados por CD1d.

La rápida producción de citocinas, y la velocidad y intensidad conlleva activación de células dendríticas y

células NK y otros tipos de células de las respuestas innatas. la producción de una mezcla de citocinas Th1
y Th2 puede en algunos casos polarizar la respuesta inmune, ya sea en un TH1 o TH2 dirección.
 51
El tratamiento con galactosylceramide que es un ligando para NKTi, le inducen a la producción de
IL-27 la que suprime la respuesta TH2 por tanto la inflamación alèrgica.

células iNKT pueden secretar perforina, granzimas y FasL cuando se activa y mediar en las funciones
inmunes de protección, incluyendo el rechazo del tumor y la protección contra microbios infecciosos. El
desarrollo iNKT defectuoso y / o la activación iNKT inapropiado están asociadas con un amplio espectro
de enfermedades, que van desde la autoinmunidad, el cáncer, las infecciones y las alergias al rechazo del
aloinjerto. la inmunoterapia basada en células iNKT se ha aplicado a ensayos clínicos para el tratamiento
de enfermedades de inmunización-asociado y el cáncer.

Bibliografía

1.- Kay B. Natural killer T cell. N Engl J Med 354;11:1186-94, 2006

2.-Hansen DS, Schofield Diana S. Regulation of immunity and pathogenesis in infectious diseases by CD1d restricted
NKT cells. International Journal for Parasitology 2004;34:15-25.
3.- Kang-Suk Saposins facilitate CD1d-restricted presentation of an exogenous lipid antigen to T cells. Nature
Immunology 2004;5:175-181.
4.- Tedder T.CD1: Presenting Glycolipidis in the Immune system. The Journal of immunology,2004,162:1851-58
5.- Terabe M. NKT cells in inmunoregulation of tumor immunity. Trends in immunology 2007;28:491-96

Molécula CD1: presentación de antígenos glicolipídicos a NK T cell

Ag glicolipídico ejm LAM

Endosoma
CD1 CPAp
saponina

TCR
IL-2, δ-IFN
IL-12 NK T cell
CD4(Th1) NK T cell NK T cell
CD4(Th2) CD8 (Ltc)

IL-2, δ-IFN CNK (a)

IFNδ
IL-4,10 c.blanco

Patron citocinas Th1: Patron citocinas Th2: Citotoxicidad celular:

I. celular I. humoral I. celular I. celular

II. FASE: DE RECONOCIMIENTO ANTIGÉNICO.- Consiste en la unión del antígeno extraño a los
receptores específicos de los linfocitos T o B. Los linfocitos B expresan moléculas proteicas de
anticuerpos sobre su superficie que se unen a antígenos extraños sean proteicos, polisacáridos o lípidos
que se encuentran en forma soluble en el plasma. Los linfocitos T expresan receptores proteicos que solo
reconocen secuencias cortas de antígenos peptídicos que estan presentes sobre la superficie de otras
células en unión al CMH.
Tanto los LT como los LB estan programados genéticamente para reconocer específicamente a un
determinado antígeno incluso antes de haber entrado en contacto con él.
 52

Linfocito T helper: reconocimiento antigénico

MOLECULAS:
B7 CD28
CTLA 4 1. Coestimuladoras

CD4
Macrófago CMH-II 2. De reconocimiento
CD3 - TCR
antigénico
LTh
LFA-3 CD2
CD2(LFA-2)
3. De adhesión
ICAM-1 CD11a/18(LFA-1)
LFA-1 CD18

Linfocito T citotóxico: reconocimiento antigénico

MOLECULAS:
CD28 1. Coestimuladoras
B7 CTLA 4

CD4
CD8
Célula blanco CMH-II 2. De reconocimiento
CMH-I CD3 - TCR
(Virus) antigénico
LTc
LFA-3 CD2CD2
(LFA-2)
3. De adhesión
ICAM-1-2 LFA-1
CD11a/18(LFA-1)

III. FASE DE ACTIVACIÓN LINFOCITARIA.-

La activación linfocitaria es dependiente del TCR y de otras 4 a 5 proteínas asociadas no covalentemente

al TCR llamadas "complejo CD3. El TCR/CD3 al reconocer al complejo CMH-Ag, se internaliza con su
correceptor, esto permite que docenas de complejos TCR/CD3 circulando en "fila india" sean activadas
durante el tiempo de contacto, este fenómeno se llama "señal triggering". Esta activación en serie de los
TCR conduce a un aumento en la sensibilidad de los linfocitos T para captar péptidos antigénicos, incluso
a concentraciones muy bajas de estos (10 copias CMH-péptido antigénico).
Un linfocito T inactivo contiene alrededor de 30,000 a 40,000 TCR en su superficie, pero sólo es capaz de
detectar un número muy bajo de péptidos antigénicos. Son alrededor de 200 moléculas del CMH que
portan el péptido antigénico de cerca de 1 millón expresadas en la CPA. La activación requiere un tiempo
de contacto largo con la CPA.

La activación del linfocito T requiere de 2 pasos interrelacionados: los eventos de transducción de señales
y la activación de factores de transcripsión de genes.
 53

I.- Eventos de transducción de señales (vias de señalización):

Estos eventos son desencadenados a través de 2 señales:

lra. Señal: vía calcio-dependiente: Interacción TCR-péptido CMH.

La unión del TCR-CD3 y sus correceptores CD4 al complejo CMH-II-péptido, inicia los eventos de
transducción de señales, el que se inicia con la activación de la familia de las tirosín quinasas Src (Lck,
Fyn) que estan asociados a la cola citoplasmática de CD4 y CD3, las que tienen el “ motivo de
activación del inmunoreceptor vía tirosina” (ITAM) con 26 aa con secuencias de tirosina-leucina donde la
Src activado fosforila (añade un fósforo) a las tirosinas del ITAMs del CD3 y de la cadena ζ. Zap 70, es
otro mienbro de las familia de tirosín quinasas citoplasmática, que contiene 2 sitios de alojamiento
llamados Src homólogo-2 (SH2) que se unen a las tirosinas fosforiladas de la cadena ζ, múltiples
moléculas Zap 70 se unirían a múltiples cadenas ζ. La activación de Zap 70 tal ves cumple el evento
crítico en el disparo de señales para la activación del LT.

La Zap 70 activado a su vez fosforila tirosinas de varias proteinas adaptadoras que son reclutadas en la
menbrana celular tal como LAT, cual se une a otra proteina adaptadora como Grb2, ambas tienen sitios de
alojamiento para enzimas celulares tales como la fosfolipasa C (PLC), familia Ras, Rac.

La PLC es una enzima citosólica, que va estar reclutada en la membrana plasmática por las proteínas
adaptadoras fosforiladas, de esta manera PLC se activa y cataliza la hidrólisis de un fosfolípido de
membrana llamado fosfatidil inositol 4-5 bifosfato (PIP-2) a partir del cual se generan 2 productos
el inositol trifosfato (IP3) y el diacil glicerol (DAG).

El IP3 (constituye la 1ra via de señalización: vía PLC-IP3-Ca) se difunde hacia el citosol y luego hacia
el retículo endoplásmico, donde estimula la liberación de calcio hacia el citosol y de otro lado apertura los
canales de calcio de la membrana plasmática, permitiendo la entrada de calcio del exterior al citosol,
ambos hechos determinan un incremento en la concentración de calcio citosólico, el que se une a una
proteina la calmodulina, el complejo ca-calmodulina activa la fosfatasa calcineurin el que a su vez
desfosforila al factor de transcripción NFTAc (factor de transcripción citoplasmático activador de
linfocitos T), permitiendo su traslado hacia el núcleo, convirtiéndose en NFATn.

El DAG (constituye la 2da. via de señalización: vía PLC-DAG) permanece en la membrana plasmática,
activa a la enzima proteinkinasa C (PKC), activa factores de transcripsión,
Activadores de la PKC tal como el acetato phorbol myristate y los elevadores del calcio citoplasmático
actuarían juntos para la secreción de citocinas y proliferación del LT.

Ras (constituye la 3er. vía de señalización: vía Ras- via de las MAP-kinasas).- Zap-70 fosforila Grb2
haciendo en este un sitio de alojamiento para el factor de excambio Sos GTP/GDP, Sos convierte Ras
GDP en Ras GTP. Ras GTP activa una cascada de enzimas como Raf, MEK-1, ERK 1,2 (vía de las MAP
kinasas) que culmina en la producción y activación de 1 componente del factor de transcripsión AP-1.
MAPKp38 tiene 4 diferentes isoformas, las isoformas  y  estarían comprometidas en la señalización de
la producción de ILs proinflamatorias como IL-1, FNT. Las otras isoformas estarían comprometidas en la
producción de IL-4,5,9,10,13.

Rac (constituye la 4ta vía de señalización: vía Rac-vía de las SAP-kinasas).- Sos convierte Rac GDP
en Rac GTP. Rac GTP activa una cascada de enzimas como la p-38, JNK 1,2 (vía de las SAP kinasas)
que fosforila al factor de transcripsión GATA-3 que induce la producción de IL-5-13 (LTh2) en LT
primarios; en cambio cuando se activa esta vía P38 en linfocitos T efectores se induce la producción de δ-
IFN (LTh1), con ello el estado de maduración en que se encuentren los LTh dependerá que tipo de
citocinas produzcan.
GTPasa Rho-Rac son importantes en las vías de señalización utilizado por:
- Los receptores antigénicos TCR (LT) y BCR (LB) - Moléculas Coestimuladores
- Receptores de citocina - Quimiocinas
- Receptores antigénicos TCR (LT) y BCR (LB) - FcE R1 (célula mast)
 54

Se conoce menos acerca de la activación de factores de transcripción NFkB que es un complejo de 2

proteínas P50 y P65

2da. Señal: o vía calcio-independiente: Interacción CD28-B7.1, B7.2 (1ra señal coestimulatoria)
El CD28 tiene en su porción citoplasmática una secuencia de aminoácidos compuesta por tir-met-asn-met,
donde se fosforilaría para que pueda unirse a 2 enzimas::

a) A la PI3k la que al activarse causaría la activación de la PKC la cual activaría al NFKB.

- activación del PLC, la que activa a la NFATc.
- activación de la FRAP, la cual es un regulador de la P27 y P21CIPl, los cuales son inhibidores de las
kinasas dependientes de ciclinas y por tanto modularía el ciclo celular; la FRAP a su vez activaría a la
P7056K la que también activaría al NFKB.

b) A la proteína P2lRAS, la que es activada por PI3k y por PIP3. La P2lRAS tiene varias acciones
sobre diversas proteínas:
- Activa el Raf. - Activa al Rac - Activa al ERKS
- Activa (al igual que PI3K) al BclXL que tiene acciones antiapoptósicas.

II. Activación de Factores de transcripsión de genes: NFTA, NFkB, AP-1

Las 4 diferentes vìas de transducción de señales, resultan en la activación de 4 enzimas: la calcineurin,

PKC, ERK y JNK, cada una de las cuales activan factores de transcripsión citoplasmáticos específicos,
pero puede haber considerable sobreposición, de tal manera que una enzima puede jugar un rol en la
activación de varios factores de transcripción, estas factores de transcripción se trasladan hacia el núcleo
donde se unen a secuencias nucleotídicas en los promotores de determinados genes, por ejm el promotor
para la IL-2 contiene un segmento de aproximadamente 300 pares de bases en el cual estan localizados los
sitios de unión para diferentes factores de transcripción, todos estos sitios deben ser ocupados por los
factores de transcripción para una máxima transcripción del gen de IL-2. Diferentes factores de
transcripsión son activados por diferentes señales de transducción citoplasmàticas, y el requerimiento de
múltiples factores de transcripción considera la necesidad de activar múltiples vias de señalización . Es
probable que el mismo principio sea verdad para muchos genes en los LT, incluyendo genes productores
de receptores de citocinas, interferones, factores de crecimiento, moléculas de adhesión, etc y moléculas
efectoras, sin embargo diferentes genes pueden responder a diferentes combinaciones de factores de
transcripción.
El factor de transcripsión consiste en un heterodímero de oncoproteínas c-fos y c-jun.
El factor de transcripción NFkB es el mayor factor comprometido en la producción de citocinas de la
respuesta inmune, consta de varias isoformas que forman dímeros específicos para diferentes secuencias
de DNA, induce la producción de mas de 40 proteinas inflamatorias como citocinas, metaloproteinasas,
ciclooxigenasa-2, etc.
Isoformas del NFkB:
- NFkB1 (P50)
- NFkB2 (P52)
- Rel A (p65)
- Rel B
- Rel C
- IkBα: es la proteina inhibitoria del NFkB. Cuando el LT es activado el IkBα es fosforilado y deja
libre al NFkB que se traslada al núcleo para activar determinados genes.
El factor de transcripsión NFAT es requerido para la expresión de IL-2, IL-4, FNT y otros genes de
citocinas.

Proteinas de regulación negativa.-

1.- Familia Dok (Dok 1-2-3-4).- su fosforilacòn hace que actúen como reguladores negativos en los LT,
inhiben la fosforilaciòn de ZAP-70.
2.- SOCS-1 inhibe la fosforilaciòn de:
 55
- la vìa de señalizaciòn Mal, de p65, Ser 536 del NF-kB.
- La via Jak-Stat1

Proteinas de regulación positiva o negativa.-

1.- Kinasa 3 sintetasa del glicògeno (GSK3).- Es una enzima expresada ubicuamente, que fosforila la
sintetaza del glicógeno, no obstante este nombre su función es diferente al de muchas kinasas
fosforilativas de activación, su mecanismo de acción es fosforilar negativamente mas de 50 sustratos,el
mecanismo mas común es el de fosforilar inhibitoriamente al S21 y Ser9 (fosforilaciòn negativa que es
mediado por otras kinasas comolas proteinkinasas A,B,C: PKA,PKB,PKC). Inhibe la activación de la vìa
CD28 consecuentemente inhibe al NFAT, regula la actividad de mas de 50 factores de transcripsiòn en la
I. innata o adquirida tal como el NFkB, CREB, AP-1, Smad,etc. Inhibidores del GSK3 (litio, acido
valproico)suprimen la respuesta inflamatoria tal como en artritis. El NP12 inhibidor del GSK3 se usa en
pruebas clìnicas en humanos.

Proteinas inhibitorias del NFkB.- secuestran al NFkB en el citoplasma e inhiben su actividad.

- Familia de proteínas IkB Proteinas precursoras NFαB1, NFαB2 P105, P100

MOLECULAS ACCESORIAS O COESTIMULATORIAS

La baja afinidad (10-5M) de la interacción TCR y un péptido antigénico se ve potenciada por la presencia
de correceptores y otras moléculas de membrana, que funcionan para fortalecer la señal activadora al
interior de la célula T. Ello desencadena la proliferación clonal y diferenciación en dos subpoblaciones,
una de T efectoras y otra de T de memoria.
Comparten propiedades comunes:

1. Se unen específicamente a otras (ligandos) en la superficie celular de la CPA, célula blanco, endotelio o
matriz extracelular.
2. Incrementan la fuerza de adhesión entre el linfocito y la CPA o célula blanco.
3. Al unirse a la célula endotelial y matriz extracelular contribuyen al reclutamiento de la célula T y su
retención en los tejidos.
4. Transmiten señales al interior de la célula T que son importantes en la regulación de su respuesta.
5. Varias son miembros de la superfamilia de las Igs o integrinas.
6. Son marcadores de membrana útiles en clínica.

Moléculas coestimulatorias positivas del linfocito T.- Activan vias de señalización con actividad tirosín
quinasa: añade fósforo al aa tirosina de una determinada proteina

1.- CD28.- Su ligando es el B7.1, B7.2, su unión induce un rápida fosforilación de la vía Vav-Rho-Rac
induciendo activación de los LTh.

2.- CD4OL.- La molécula CD40R es expresada en CPA como LB, macrófago, c. dendríticas, c.
endoteliales, su ligando es expresado en los LTh (CD40L). Esta interacción conlleva a:
- Expresión de B7 y del CMH en la CPA (macrófago,LB), de este modo tiene un importante rol
indirecto en la coestimulación del LTh..
- Incrementar la producción de citocinas por el contacto con macrófagos.
- Incrementa producción de factor de crecimiento vascular endotelial, que pueden favorecer la
metástasis tumoral, pero también el reclutamiento de células inflamatorias.

3.- CD2 (LFA-2). Su ligando es el CD58 (LFA3). Funciona como molécula de adhesión y de activación
celular.

4.- VLA4,5,6.- Sus ligandos son VCAM-1 (CD106) y componentes de la matriz extracelular..

5.- CD46.- Es expresado ubicuamente en muchas células. Es un receptor para varios patògenos. Induce
señales intracelulares tal como el influjo de calcio, fosforilaciòn de sustratos intracelulares, producción de
 56
òxido nìtrico. La coestimulaciòn de CD3 y CD46 concomitante conducen a una potente proliferación
de LT comparable al del CD28.Pero también estimula a los Tregs con producción masiva de IL-10, con
acciones antiinflamatorias.

6.- Receptores toll like (TLR)e.- Las respuesta a cada TLR en LT varìa.
Los TLR 5 y 7 activados + TCR: inducen producciòn de citocinas y proliferación de LT.
Los TLR 5 y 2 activados +TCR: inducen producciòn de IL-8.
La estimulacion de TLR2 + TCR: induce la producción de IL-2-8-10, FNT, IFNg y proliferación de LT.

Moléculas de coestimulación negativa del LT.- Regulan las vías de señalización positiva, tienen
actividad tirosinfosfatasa: retiran fósforo del aa tirosina.

1.- CTLA4.- Su ligando es el B7-1, B7-2 en la CPA. Esta molécula es crítica para la regulación negativa
(anergia) de la respuesta del LT.

CD28 y CTLA4 son miembros de la superfamilia de las Igs. CD28 es constitutivo, abundante y de baja
afinidad para su ligando, mientras que CTLA4 es inducido, escaso y de alta afinidad para su ligando, 20
veces más que CD28. IL-2 es fuerte inductor de CTLA4. Su dominio citoplasmático esta asociado con una
proteína tirosin fosfatasa llamada SHP-2, la cual sería responsable de las acciones regulatorias negativas
sobre el TCR del LTh induciendo anergia clonal.

2.- CDlla/CD18 (LFA1).- Su ligando es CD54 (ICAM-1), CD102 (ICAM-2).- inhiben una gran variedad
de fenómenos linfocitarios.

3.- CD45.- Sus sustratos serían p56ck y p59fyn a las cuales regularían. Son marcadores de membrana:
CD45ROLT de memoria, y CD45RA LT virgen.

4.- CD5.- Su ligando es CD75 en la célula B. Regula la activación mediada por TCR .

5.- molécula coestimulatoria inducible (ICOS).- Durante el proceso de activación del LT, ICOS aparece en
la superficie del LT. ICOS es un receptor altamente específico para su ligando el B7H/B7RP1 que se
expresa en la superficie de los macrófagos y LB, esta uniòn proporciona una especificidad importante para
la activación del macrófago y el LB en donde induce la producción de IL-4, IL-13 y de IgE, mediadores
importantes en el asma, de tal modo que bloqueadores del ICOS pueden resultar efectivos en dicha
enfermedad. Por este hecho el ICOS desempeña función protectora importante en evitar respuesta
inmunes exageradas tipo Th1 como esclerosis mùltiple,

Funciones de las moléculas coestimulatorias B7.1, B7.2, CD28, CTLA4.- Los LTh en reposo expresan
CD28, pero las CPA no expresan B7. Después de 6 hs de activadas las CPA expresan B7.2 que se unen al

CD28, transmitiendo una señal coestimulatoria a los LTh. Después de 48 a 72 hs de activadas las CPA
expresan B7.1, mientras que los LTh expresan el receptor inhibitorio CTLA4. Tanto el B7-1 como el B7-2
pueden unirse al CTLA4 o CD28, generando costimulación continua o una nueva señal inhibitoria, porque
las moléculas CTLA4 se unen al B7 con alta afinidad (más que al CD28) predomina la interacción
inhibitoria, conduciendo a la terminación de la RI.

Adicionalmente en un estado de reposo-noinflamatorio la estilimulación de los LT es regulada por las

células regulatorias, pero en un estado inflamatorio, las células T supresoras son inhibidas por la fuerte
correlacion del CD8 (LT) con el B71-2 (CPA)

CD27.- Es un miembro de la familia del FNTr. Interactúa con el FNTr asociado al factor 2 (TRAF2)
ligado al JNK y posiblemente a la vía antiapoptósica.CD27 actúa como molécula coestimulatoria para LT
y LB.
 57
CD24.- Es una molécula coestimulatoria, es ampliamente usada como marcador de
diferenciación de múltiples lineas celulares, que pueden proveer coestimulación de LT especialmente en
órganos no linfoides. Constituye un checkpoint genético en la homeostasis y autoinmunidad en los LT.

4-1BB (CD137).- es una potente molécula coestimuladora específica de la célula T, es ahora también se
reconoce como un activador de células no T, la expresión de 4-1BB se ve células dendríticas (DC),
monocitos, neutrófilos, células B y células asesinas naturales células (NK), y promueve funciones
efectoras. su expresión es en la mayoría de los casos tras activación inducida, Excepciones son células
dendríticas (DCs), células T reguladoras Foxp3 y neutrofilos que expresan este antígeno en un manera
constitutiva. Su capacidad activadora de los LT y no-Tpueden ser la base poderoso anti-cáncer, anti-
autoinmune y efectos anti-virales. Los efectos in vitro de 4 - 1BB son variadas e involucran la progresión
del ciclo celular en los linfocitos, inducción de citoquinas, la prevención de la muerte celular inducida por
activación y la inducción de genes anti-apoptóticos.

PD-1.- Dado que posee ITIM, PD-1 inhibe la fosforilación de Akt previniendo la activación de CD28 mediada
por la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K). mediante la prevención de la activación de CD28 mediada por la
fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K. PD-1 ligadura es más eficaz en la supresión de cambios CD3/CD28-inducida en el
perfil transcripcional de las células T.

Superfamilia de los Receptores inhibitorios.- Comprende un grupo de moléculas glicoproteicas

distribuidas en la menbrana de células hematopoyéticas como los macrófagos, LT, LB, células mast, cNK,
donde actuan como receptores inhibitorio, bloqueando la activación celular
La función imhibitoria de la IRS depende de las propiedades de su cola citoplasmática ITIM: mitad
inhibitoria basado en tirosina) el ITIM recluta:
- SHP-1/2 tirosina fosfatasa, que es el inhibidor de la fosforilación de varias tirosinas
dependiente de señales.
- SHIP-1/2 inositol fosfatasa, que inhibe al inositol trifosfato dependiente de señales.

Clasificación de los IRS.- Existen 2 tipos:

a) 2 tipos de lectina tipo C: CD94-NKG2 y NKRP1
b) 7 tipos pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas, tal como el NKIR, FcγRIIb.

Existen isoformas de IRS que son activadoras porque tienen cola citoplasmática corta sin ITIM y que
estan asociadas a moléculas accesorias como el ITAM ejm el NKRP1 expresado en la cNK.

Mecanismo de acción
A nivel de los LB y células mast:: ambas células poseen los IRS FcδRIIb, que es el receptor para su
ligando la IgG unido a su antígeno, el que va a bloquear la activación del LB (dado por la unión BCR-
antígeno) o de la células mast (dado por la uniòn de la IgE a su receptor FcγR1) controlando la
degranulación de la célula mast, jugando un rol modulador de la atopía importante.

Señales inhibitorias en linfocitos B y células mast

Ig E
Ig G

FcgRIIb FcgRIIb
BCR

señal + señal - señal -

c mast
linfocito B
 58
Consecuencias del reconocimiento del péptido antigénico por el linfocito T:

1. Proliferación del linfocito T.- Mediada principalmente por una vía de crecimiento autocrino (vía IL-2
principalmente), la resultante es la expansión clonal de los linfocitos T - Antígenos específico. La
secreción autocrina de IL-2 por parte de los linfocitos Th hace que éstos salgan de la fase G0 y entren y
progresen en el ciclo celular: ello provoca la proliferación y diferenciación de la célula T en dos
subpoblaciones: una de células efectoras y las Th de memoria.

2. Funciones efectoras.- Está dado por las citocinas secretadas por los LTh, y por la lisis de las células
blanco que portan los antígenos por los LTc.
La dosis de antígeno puede determinar no sólo la cantidad, pero también la calidad de la respuesta de LT
ejm. La respuesta efectora de LT de linfocitos T requiere de un número mínimo de TCR ( bajas dosis de
antígeno inducen contacto de CPA-LT en el orden de minutos)
La respuesta proliferativa requiere de alta proporción de TCR (dosis altas de antígeno, inducen contacto
CPA-LT por horas).

3.- Diferenciaciòn.- Diversas citocinas inducen la diferenciación de los LT en diferentes subpoblaciones:

- La IL12, δIFN al actuar sobre los LTh0 induce su diferenciación hacia Th1 por incrementar la expresiòn
del factor de crecimiento T-bet.
- La IL4 al actuar sobre los LTh0 induce su diferenciación hacia Th2 por incrementar la expresiòn del
factor de crecimientoGATA-3.
- La IL1,6, FbTC al actuar sobre los LTh0 induce su diferenciación hacia Th17 por incrementar la
expresiòn del factor de crecimiento ROR.
- El FbTC al actuar sobre los LTh0 induce su diferenciación hacia Tregs por incrementar la expresiòn del
factor de crecimiento FOX.

Diferenciaciòn inducible de LTc.- Los factores de transcripsiòn T-bet coordinan la formación de LTc
(IL-12 y δIFN incrementan la expresiòn de T-bet y la IL-12 incrementa la expresiònde T-bet, e incrementa
la expresiòn de BcL3 que incrementa la expresiòn de LTc.

4.- Generación de LT de memoria.- las ILs 7-15-17 al actuar sobre sus receptores de la familia del FNT
hace que los LTh y LTc activados adquieran el marcador de membrana de memoria CD45RO.
Existen 2 subset de LThm: LTh de memoria central (CD45RA−CCR7+ CD62L+) se localizan en la sangre
y tejidos linfoides secundarios,son capaces de regenerarse y mantener larga vida; LTh de memoria efector
(CD45RA−CCR7− CD62L-)estan en tejidos periféricos, con funciones inmediatas en los sitios inflamados.

Características que diferencian a las células memoria de las células T efectoras

Antígeno de diferenciación células noveles células efectoras células memoria

Expresión Mol-adhesión CD11b - + +

CD49d - ++ +

CCR7 CD62L (LNHR) + - +

Experiencia antigénica CD57 - + +

CD45RA + + -
CD45RO - - +
Evitan la apoptosis: Bcl-2 y Bcl-X - + +

Rol de las vías de señalización con el citoesqueleto.- En los fibroblastos la GTPasa Rho-JNK-P38
coordinan la organización del citoesqueleto de actina.
 ACTIVACION LINFOCITARIA 59

CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENOS

1ra. señal 2da. señal

CMH
B7-1
B7-2

proteinas factor de
CC
adaptadoras excambio
Ca++
PIP 2 CD28
DAG
LAT P Sos
P

Grb2
TCR P PLC 1
Ick P
P Ras- Rac- PKC
PIP 3
GDP GDP PI3
ZAP-70 P vav BclX
K
L
Ca++
RAC P
Ras-GTP Rac-GTP

Raf calmo
IKB dulina
Transducción de señales

MEK-1 P

ENZIMAS ERK 1,2 P JNK 1,2 calcine

ACTIVAS urina

sintesis y activación de factores de transcripción

NFAT-1, NF-KB, AP-1

NUCLEO
Activación transcripcional de

(LTh)
genes

gen de genes
promotor de IL-2
IL-2 intermedios
promotor c-jun c-fos

PLC: activa NFATc AP-1

 60

Factor de transcripción NFkB

NFkB

Nucleo
Ag TCR
IkBα
Citocinas
Proteasas
COX-2,etc

Moléculas coestimulatorias positivas del LT

Célula presentadora de antígenos

ICAI B7-1 B7-1 ICAM-1-2

VCAM-1 LFA3 + CMH CD45L LFA3
B7-2 B7-2
CD40r

icos

CD28 TCR CTLA4 CD45R LFA2 LFA1

VLA4-5-6 LFA2 CD40L

Coestimulación positiva Coestimulación negativa

LT

Vias de señalización a partir de FcRγ.

El receptor FcRγ tiene residuos de tirosina que son fosforilados por la syk.
En situaciones normales de activación de los LT se expresan las cadenas ζ, pero en condiciones de
sobreactivación de LT tal es el caso de enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso se ha
demostrado que se expresa en su lugar la cadena FcRγ la que causa un incremento del calcio en el citosol
y fosforilsación de proteinas tirosin kinasas y formación de agregados moleculares en la superficie del LT,
esta vía de señalización es 100 veces mas potente que la ZAP70.
 61
Interacción del Linfocito – Células dendríticas Sistema RANK-RANKL
Antígenos que estimulan los TRC de los LTh o LTc los activan e inducen la producción de la proteína
ligando estimulador del factor NKkB ( RANKL), el que tiene receptores a nivel de las células dendríticas
sobre los que actúa e induce la producción de la molécula antiapoptósica BCRXL, CD40 (cuyo ligando es
el CD40L del LT) que induce la producción del CMH-II, la molécula coestimulatoria B7,1-2 y CD54.

Interacción LT-CD: sistema RANL-RANK

Ag

TCR
LTa
LTh LTc

RANKL
CD40L

RANK
CD40

CD54
CD40
CMH-II B7
BCRXL IL-12,6,11

IV FASE: FASE EFECTORA DE LA RI.-

De la I. Humoral.- Los productos proteicos de los linfocitos T como el IFN, IL-1, IL-8, IL-5 entre otras,
van a activar, atraer macrófagos, neutrófilos los que poseen receptores para el anticuerpo (FcR) y el
complemento (C3bR o CR), y que finalmente van eliminar el antígeno mediante el proceso de
opspnización. Los anticuerpos producidos por los linfocitos B al unirse con el antígeno activa el sistema
del complemento y se forma el complejo: antígeno-anticuerpo-complemento éste con activadad lítica.

De la I. Celular.- Esta dada por el LTc y cNK que eliminan directamente células blanco que portan
antígenos intracelulares, y los macrógafos que eliminan antígenos intracelulares mediante el mecanismo
de hipersensibilidad retarda.
Durante la fase efectora se da lugar a la inflamación segun el tejido donde se este desarrollando la RI.

Bibliografía
1.Zwerina J. Activation of p38MAPK is a key step in FNT inflammatory. Arthritis and rheumatism 54:463-472:2006
2.- Robey E, Allison J. T-Cell activation: integration of signals from the antígen receptor and coestimulatory
molécules . Immunology Today 16: 306-309. 1995.
3. Davis M, Issues concerning the nature of antígen recognotion. Immunology Today 16:316-319.1995.
4.- Sagegh M, Turka M. The role of T-cell costimulatory activation patways in transplant rejection. The New
England Journal of Medicine 338; 1998: 1813-1822.
5.- Tsokos GC. Rewiring the Cell: signaling defects and novel prospect for the treatment of SLE. Trends In
Immunology 2003;24.5:259-267
6.-Liu Y. CD24: a genetic checkpoint in T cell homeostasis and autoimmune disease. Trends in immunology 2007;
28:325-20
7.-Lubberts E (2005) The role of T cell interleukin 17 in destructive arthritis. Arthritis Res Ther 7;:29-37.
8.-Gelderman KA. T cell surface Redox level determine T cell reactivity (2006). Immunology 103 (34): 12831-36.
9.-Dass S Vinay, 4-1BB signaling beyond T cells Cellular & Molecular Immunology (2011) 8, 281–284;

CITOCINAS (CITOQUINAS)
 62

GLOSARIO
IL: interleucina IFN: interferón
LTh-CD4: linfocito T helper LTc-CD8+: linfocito T citotóxico
FNT: factor de necrosis tumoral cNK: célula natural killer
LAK-c: célula killer activada por linfocinas LB: linfocito B
LThl: linfocito T helper 1 LTh2: linfocito T helper 2
LTh3: linfocito T helper 3 CMH: complejo mayor de histocompatibilidad
FEC-GM: factor estimulante de colonias granulocito macrófago.
FTC-b: factor transformante del crecimiento beta.

Concepto.- Son hormonas proteicas que median y regulan la fase efectora de la RI natural o adquirida.
Son producidas mayoritariamente por células del sistema inmune, tienen como función principal
comunicar a las células del sistema inmune entre sí y con otras células del organismo, para que otros
órganos o sistemas colaboren en la respuesta inmune contra agentes extraños.
Las citocinas poseen efectos pleitrópicos y funciones efectoras fisiológicas y patológicas en diversas
enfermedades agudas o crónicas en su mayoría inflamatorias crónicas.

Denominaciones:
Monocinas (monoquinas).- Son las citocinas producidas por los macrófagos.
Linfocinas (linfoquinas).- Son las citocinas producidas por los linfocitos.
Interleucinas (interleukinas).- Son las interleucinas sintetizadas por los linfocitos y que actuan sobre
otros linfocitos, pero que en realidad actuan también sobre otras células.

Receptores de citocinas.- Las citocinas tienen receptores específicos en la superficie de la célula donde
va actuar (célula diana o blanco). Las ILs pueden compartir receptores y a pesar de compartir los mismos
receptores, activar diferentes vías de transcrispción y tener efectos diversos en diferentes tipos de células,
ejm. IL-15 activa la vía STAT5 en LT y cNK, la IL-21 activa la vía STAT3 y promoviendo la
citotoxicidad y producción de IFNδ por cNK.
Los receptores de citocinas pueden clivarse (desprenderse) de su superficie y hacerse solubles, estos
receptores solubles tendrán la capacidad de unirse a su respectiva citocina neutralizando sus acciones,
induciendo tolerancia inmunológica.

Dependiendo de la células sobre la cual va actuar una citocina, tendrán acciones:

- Acción autocrina.- La citocina actua sobre la propia célula diana que la produce.
- Acción paracrina.- La citocina actua sobre células diana vecinas.
- Acción endocrina.- La citocina pasa a la circulación y actua sobre células diana a distancia.

CARACTERISTICAS GENERALES DE LAS CITOCINAS

l.- La secreción de citocinas es breve, autolimitada.
2.- Las citocinas son muy potentes, actuan en concentraciones picomolares.
3. – Muchas citocinas pueden ser secretadas por una misma célula.
- Una citocina puede ser producida por muchas células.
- Una citocina puede actuar sobre diferentes tipos de células.
- Una citocina puede tener efectos diferentes al actuar sobre una misma célula.
4.- Varias citocinas comparten propiedades comunes.
5.- La expresión de receptores de citocinas esta mediado por la misma citocina u otras citocinas.
6.- Las respuestas celulares a citocinas se llevan a cabo mediante la síntesis de ARNm nuevo y la síntesis
proteica.
 63
Interleucina Célula Acciones ( células blanco)
productora
IL-1α Ma, CDi, Autocrinas, paracrinas: inflamación, induce liberación de proteasas, IL-s
c.endotelial, inflamatorias.
fibroblasto Endocrinas: hipotálamo: fiebre; hígado: reactantes fase aguda,etc

IL-1β LT Similares a IL α

FNT α Ma. CDI, Similares a IL α (mas potentes)

fibroblasto
FNT β LT Similares a IL β

IL-2 LTh1 Proliferación LTh1, LTc, LB, síntesis de IFN

IL-3 LT Proliferación i diferenciación de líneas celulares en MO

IL-4 LTh2 Producción de IgE y IgG1 por LB. Diferenciación a LTh2

IL-5 LTh2, mastocitos Proliferación y diferenciación de eosinófilos

IL-6 Ma, CE, algunos Proliferación monoclonal de LB, c.plasmáticas

LT
IL-7 c.estromales MO Producción de LB

IL-8 Ma, CE, Quimiotaxis de neutrófilos

fibroblasto
IL-9 LTh2 Proliferación hematopoyéticas de algunas líneas celulares

IL-10 LTh2 Producción de IgG4 por LB, inhibe I.celular

IL-11 C.estromales MO Megacariopoyesis en MO, protege mucosas

IL-12 Ma, CDi, LT, Diferenciación a LTh1. promueve I.celular. activador cNK
CNK
IL-13 LTh2 Similares a IL-4

IL-14 Proliferación monoclonal de LB

IL-15 Ma, c.estromaes Proliferativas en Ma, LT,LB,cNKsimilares a IL-2

MO Produce IFNγ por cNK

IL-16 LTc Proliferación de LTh,  IL-R en LTh

IL-17 LTmemoria Producción de LT memoria

IL-18 LTh1,macrófagos Producción de IFNγ

IL-19 Producción de IL-10

IL-20 queratinocitos Producción de factor de crecimiento de queratinocitos por LTc en piel

IL-21 LT activos Sinergiza acción de IL-12 sobre cNK

IL-22 LTh1, cNK Reactante de fase aguda

IL-23 MA, CD Sinergiza acción de IL-12 sobre cNK

 64

IL-24 LT Liberación de citocinas Th1 por monocitos, apoptosis tumoral

IL-27 Ma, CD Sinergiza acción de IL-12 sobre cNK,regula a LT, LB

IL-29 Ma, CD Sinergiza acción de IL-12 sobre cNK

Ma: Macrófagos, CD: células dendríticas, CE: células endoteliales, fibro: fibroblastos, MO: médula ósea

Otras citocinas:

IL-28.- su clasificación como interferones se debe a su capacidad para inducir un estado antiviral.
Pertenecen al tipo III interferón Desempeña un papel de la respuesta inmune contra virus,Tambien se ha
demostrado un papel en la respuesta inmune adaptativa, como su inclusión como un inmunoayudante
durante vacunación así como un aumento del potencial citotoxico de células T CD8 + . La adición de IL-
28 a los resultados de vacunación en la protección 100% de un desafío letal influenza H1N1 es muy
similar en secuencia de aminoácidos de la IL-28 , y el otro tipo III interferón

IL-29.- se genera por monocitos y células dendríticas en respuesta a la infección viral y la estimulación
con ligandos de receptores de tipo toll, juega un papel importante en las defensas del huésped contra los
microbios y su gen es regulado en células infectadas con virus, tiene una actividad antiviral significativa,
produce una reducción significativa de la hepatitis B humana y reduce el efecto citopático provocado por
el flavivirus replicante. También tiene propiedades inmunoreguladoras inhibe las respuestas Th2,
principamente inhibe la producción de IL-13,

IL -30.- Citocina antiinflamatoria potente, inhibe la inflamación del hígado. En contraste, la interleucina
(IL) 27, que contiene IL30 como una subunidad, no es hepatoprotector. Curiosamente, IL30 es inducida
por la señal proinflamatorias tales como IL-12 a través de interferón-gamma (IFN-γ) / transductor de señal
y activador de transcripción 1 de señalización

IL 31.- producida por LTh2, importante en los procesos alérgicos. comparte varias características
estructurales y funcionales con la IL-6, oncostatina M, LIF, y cardiotrofina-1. es un fuerte activador de
STAT3 y STAT5, y también puede activar STAT1, Jak1, Jak2. IL-31 ha sido implicado en la fisiología de
la piel y enfermedades inflamatorias de la piel.

interleucina 33 .- Pertenece a la familia de IL-1, es ampliamente expresado en todo el cuerpo y induce

respuestas inmunitarias Th2. desempeña un papel clave en la promoción de las defensas contra los
parásitos. aumenta el número de células CD4 + Foxp3 +. La interleucina 33 también suprimió la
activación de la caspasa 3, impidió la expresión de BAX, y aumentó la expresión de antiapoptótica Bcl-2
en el hígado.

IL-34.-es un ligando alternativo para el receptor de CSF-1, semejando las acciones del Factor 1
estimulante de colonias (CSF-1: función de las células del linaje de los fagocitos mononucleares, tales
como monocitos, macrófagos, células dendríticas, las células de Langerhans, microglia, Las células
neuronales producen principalmente IL-34 la microglia expresa su receptor (factor estimulante de colonias
1 receptor): donde induce la proliferación de los monocitos y los macrófagos.

IL-35.- es producida por los Tregs, como parte de su acción inmunosupresora.

Acciones compartidas por citocinas

Citocinas Th1: IL-1, γ -IFN, IL-6, IL-12, IL-18, IL-23, IL-27. Son producidas basicamente por CPAp por
ejm después de la activación de los receptores Toll-like. Las ILs-12-18-21-23-27-29 tienen acciones
similares en estimular la producción del γ-IFN a nivel de los LT y fundamentalmente cNK. Promueven
I.celular. Inhiben la I.humoral
 65

Citocinas TH2: IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13: promueven la proliferación y diferenciación de LB
( I. Humoral), inhiben la I. celular

Citocinas proinflamatorias: IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-23, FNT.

La IL-23 ( tambien la IL-15) producida por CPA profesionales activan a los LTh17 a producir
IL-17 que es una citocina proinflamatoria por sus acciones siguientes:
- Incrementar la producción de IL-1-6-8 ,quimiotácticos de fibroblastos, células endoteliales
- En células sinoviales articulares incrementa la producción de IL-1, FNT, PgE2, FEC-GM

Citocinas proinflamtorias : IL23-IL17

TLR2 Bacterias gram +

CD

IL-23

LTm

IL-17
C.sinoviales:
-producción IL-1,
Producción de IL-16-8 FNT, RANKL,
Quimiotaxis fibroblastos PgE, FEC-GM
Producción de células endoteliales

Citocinas antiinflamatorias : IL-4, IL-10, IL-13 (inhiben producción de citocinas proinflamatorias),

receptores solubles de IL-1(rsIL-1), rsFNT.

Citocinas de proliferación y diferenciación celular: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10.

Sistemas agonistas y antagonistas de citocinas.- Varias citocinas tiene receptores solubles que sirven para
neutralizar sus funciones en exceso. Ejm. rsIL-1; rsFNT; rsIL-6.

Citocinas de la superfamilia del FNT

Citocinas Celulas Acciones (células blanco)

productoras

RANK ligando c.estromales, LT Activa osteoclastos: resorción ósea

OPG c.estromales, Receptor soluble para RANK ligando

osteoblastos

BLyS Monocitos, CD, LT LB: proliferación, sobrevida; secreción de Igs, switching

APRIL Monocitos , LT LB: proliferación

RANK ligando : ligando para el receptor activador del NFkB, OPG: osteoprotegerin,
 66
BLyS: proteina estimuladora de LB, APRIL: ligando inductor de proliferación A

Factores de crecimiento

Citocina Célula productora Acciones (célula blanco)

TGFβ LTh3, fibroblastos Mantenimiento de la matriz, fibrosis, reparación de

heridas

PDGF Plaquetas, macrófagos, Factor de crecimiento autocrino y paracrino de varias

C.endoteliales lineas celulares

Familia FGF Diversas Crecimiento y diferenciación de c. epiteliales y

mesenquimales

MIF Macrófagos, LT Liberación de citocinas y ON por Ma, fagocitosis

GM-CSF Macrófagos,LT, Maduración de mono,granulocitos

e.endoteliales, fibroblastos

G-CSF Mono,neutrofilos Maduración de granulocitos

c.endoteliales, fibroblastos

M-CSF Mono, c.endoteliales, Maduración de monocitos

fibroblastos

TGFβ: factor beta transformante del crecimiento. PDGF: factor de crecimiento derivado de plaquetas.
MIF: factor inhibitorio migración de macrófagos. GM-CSF: factor estimulante de colonias granulocito
macrófago. G-CSF: factor estimulante de colonias granulocito. M-CSF: factor estimulante de colonias
macrófago.

Citocinas y proteinas de fase aguda (PFA).-Llas interleucinas producidas durante el proceso

inflamatorio como la IL-6, IL-1α, FNTα, IFN-γ, TGF-β, y probablemente IL-8, estimulan a los células
hepáticas a producir proteinas. La IL-6 es la principal estimuladora en su producción de PFA.
La producción de PCR y amiloide sérico A requiere de IL-6 y de IL-1 o FNT.
La inducción de fibrinógeno por IL-6 es inhibida por IL-1, FNT, TGF-β.
La IL-6 aumenta el efecto de IL-1, de inducir la expresión de antagonistas de receptores de IL-1.
La IL-4 inhibe la producción de algunas PFA inducidas por otras interleucinas.
Los glucocorticoides potencian el efecto estimulatorio productor de PFA.
La insulina tienen efecto inhibitorio en la producción de algunas PFA.

Proteinas de Fase aguda

Proteinas de fase aguda positiva:

Antioxidantes: ceruloplasmina, Haptoglobina,
neuropexina
Interleucinas Conponentes del C’: manosa de unión a la lectina,C3b
Hígado
Opsonizantes_Fagocitosis : PCR, amiloide sérico A
Antiproteasas: Inhib.1 proteasa, antiquimiotripsina
Fibrinógeno: > eritrosidementación
Amiloide A
 67
Citocinas y respuesta de fase aguda.- Las interleucinas en incrementadas cantidades inducen
una serie de cambios a nivel sistémico:

Fiebre.- Varias citocinas pueden producir fiebre, la IL-1, IL-6, FNT, δ-IFN a nivel del hipotálomo
inducen producción de PGE2, disregulación del centro termorregulador. La fiebre es una respuesta
adaptativa de aumento de la temperatura corporal mediante un aumento del metabolismo de la grasa y de
proteinas en tejidos adiposo, hepático y muscular. Este no es el único mecanismo de fiebre, el hallazgo de
que la vagotomía subdiafragmática bloquea la fiebre después de una inyección intraperitoneal de
lipopolisacáridos, implica la transmisión neural a través del vago de la respuesta febril.

Anemia.- IL-1, IL-4 inducen el secuestro de fierro en los macrófagos por la apoferritina. Al parecer esta
es la principal causa de anemia ferropénica en enfermedades crónicas. Pero también se ha encontrado una
disminución en la producción de eritropoyectina, asi como la de sus receptores por producción de
autoanticuerpos.

Sueño.- IL-1, la prolactina, hormona de crecimiento, inducen incremento del óxido nitroso en el sistema
nervioso central que es productor del sueño.

Anorexia-hiporexia.- determinadas citocinas inducen la liberación de leptina plasmática por los

adipositos, la que causa a nivel central hiporexia.. También vías vagales aferentes son requeridos para la
inducción de anorexia después de la inyección intraperitoneal de lipopolisacáridos.

Adelgazamiento-caquexia.- Producida por la hiporexia-anorexia, además por la liberación de

aminoácidos del músculo estriado inducido por la IL-1, FNT.

Alteración del crecimiento.- IL-1, FNT, disminuyen la expresión de los receptores de crecimiento,
disminuyendo la respuesta a la hormona de crecimiento. Esto explica la disminución del crecimiento en
niños con enfemedad crónica inflamatoria.

Osteoporosis.- Citrocinas como la IL-1, FNT, IL-6, IL-3, IL-11 estimulan a los osteoclastos a resorver
hueso y producir osteoporosis.

Cortisonismo.- Citocinas como la IL-1 a nivel del hipotálamo inducen la liberación de la hormona
liberadora de corticotropina, aumnentado la concentración plasmática de corticotrofina y cortisol.

Trombocitosis.- La IL-11 y tambien la IL-6 a nivel de la célula stem de la médula ósea inducen mayor
producción de megaloblastos-plaquetas.

Hiponatremia.- La estimulación de la producción de arginina vasopresina por la IL-6, puede

explicar la hiponatremia producida en estados inflamatorios.

Interleucinas inductoras de respuesta de fase aguda

Interleucinas Síntoma-signo Mecanismo Respuesta en la defensa

IL-1, IL-6, FNT, Fiebre > producc. PgE2 hipotálamo < fagocitosis
γ-IFN
IL-1, IL-4 Anemia Secuestro de fierro en macrófagos <proliferación
bacteriana
IL-1 Sueño > óxido nitroso en SNC < estrés celular

Citocinas ? Anorexia > liberac de leptina < estrés celular

IL-1, FNT Caquexia > liberac de aa de músculos ?

 68

IL-1FNT, < crecimiento < producc. de Receptor de hormona ?

de crecimiento
IL-1, IL6, IL-3, Osteoporosis Estimulan osteoclastos ?
IL-11

IL-1 Cortisonismo > liberación de HLC, ACTH < defensa

IL-11, IL-6 Trombositosis > producc. plaquetas ?
IL-6 Hiponatremia > producc. Arginina-vasopresina ?
HLC: hormona liberadora de corticotrofina. ACTH: hormona adrenocorticotropa

ADIP0KINAS.- Son una familia de citoquinas secretadas por los adipocitos tal como el FNTα, el cual
desensibiliza los receptores de insulina, creando resistencia a la insulina, la deleción del FNT o su receptor
disminuye la resistencia a la insulina inducida por obesidad, el tejido adiposo contiene además numerosos
macrófagos que proveeen FNT, IL-6 que confieren al tejido adiposo un bajo grado de inflamación.

INTERFERONES

En 1957 fueron descubiertas en las células del embrión de pollo, las que infectadas con el virus de la
influenza producian y liberaban una sustancia que protegía a las células sanas de este virus. Dado que la
sustancia interfería con la acción del virus la denominaron interferón (IFN).

Clasificación.- Se han descrito 2 tipos de IFN que difieren tanto en su estructura molecular (de acuerdo a
su secuencia de aminoácidos), como en el tipo de células que actuan y los producen. se clasifican en 2
grupos:

1. IFN de tipo 1.- Se unen al mismo receptor (llamado receptor de tipo I). Son más efectivos en la
resistencia antiviral, comprende 2 grupos:
a. IFN-alfa.- Es sintetizado por cualquier célula invadida por un virus, principalmente por glóbulos
blancos.

- Acciones.- Inhibe la replicación del ADN y ARN viral, Inhibe la proliferación celular. Potencia la
acción citolítica de las cNK. Aumenta la expresión de las moléculas del CMH-I , Se utiliza como
agente antiproliferativo en ciertas neoplasias como por ejm. la leucemia de células peludas, sarcoma
de Kaposi, y en hepatitis crónica B y C, también en verrugas genitales.
Aumentar la síntesis de IL-4. La IL-13 disminuye su síntesis.
b. IFN-beta.- Se sintetisa en los fibroblastos, invadidos por virus. Acción parecida al IFN-alfa.

2. IFN tipo 2 ( IFN-γ).- Juegan papel importante en la regulación de la respuesta inmunitaria. Se

sintetiza en los LTh0, LTh1, LTc-CD8+, cNK.
Acciones.- Comparte actividades antivirales y antiproliferativas del IFN-1. Es el mas potente
activador de macrófagos, otros son el FEC-GM, IL-l, FNT. Incrementa la expresión de las moléculas
del CMH-1, CMH-2, potenciando la fase reconocimiento de la respuesta inmunitaria. Promueve la
diferenciación de los LTh al subgrupo LTh1, e inhibe al sub grupo LTh2. Incrementa la actividad
citolítica de las cNK.
Se ha utilizado en el tratamiento de algunas enfermedades neoplásicas y algunas enfermedades
autoinmunitarias como la artritis reumatoidea, esclerodermia.

Receptores de interferones.- Los IFN de tipo 1 y 2 reconocen distintos tipos de receptores de membrana
y activan diferentes vías de transducción de señales, las cuales no dependen de segundos mensajeros, sino
de un grupo de enzimas conocidas con el nombre de JANO.
La respuesta celular a IFNs funciona de la siguiente manera:
El receptor de IFNs tiene 2 cadenas transmenbrana, su cola citoplasmática esta asociado con 4 proteinas
de señalización intracelular: 2 quinasas (quinasas Janus) llamadas JAK (just another quinasa) y TYK-2
 69
(tirosin quinasa-2), y otros 2 factores de transcripsión (STAT-1 y STAT-2) Los factores de
transcripción activados van a los núcleos donde se unen a secuencias de ADN y realizan la transcripsión
de genes, ificado alrededor de 30 como los que inhiben la replicación viral, por ejm. Los que interfieren
con los virus de la hepatitis crónica, verrugas genitales, sarcoma de Kaposi, etc.

Interferones: mecanismos de acción

C. con virus INF-1, IFN-2

LTc, cNK
P JAK Tirosin quinasas
tirosina P TYK-2
STAT
fosforilado
P
Factores de transcripción
STAT

Síntesis de proteinas

Mediadores antimicrobianos inducidos por γ-IFN.- El γ-IFN al actuar sobre sus receptores activan las vias
de señalización JAK-STAT, que estimulan la transcripción de genes. Los productos de estos genes inhiben la
sobrevida del patógeno:
• Indolamina 2-3 desoxigenasa (IDO), esta reside en el citosol y cataliza la conversión de triptófano
a N-formiy-kynurerine cual depleta los almacenes de triptófano y inhibe el crecimiento del
patógeno.
• Oxido nítrico sintetasa 2 (NOS2), tambien presente en el citosol, donde cataliza la producción de
óxido nítrico, cual se dirige al fagosoma para matar al patógeno.
• Oxidasa fagocítica (Pho), existe en la menbrana plasmática, citosol y gránulos
intracitoplasmáticos, se movilisa al fagosoma donde cataliza la conversión de O2 a anión
superóxido y otros radicales oxigenados tóxicos para el patógeno.
• Proteina 1 del macrófago asociado a resistencia natural (NRAMP1), es también reclutado en el
fagosoma donde cataliza el transporte de cationes y promueve la acidificación fagosómica.
• La proteina de unión al guadenilato GBPs se localiza en el citosol y inhibe la replicación viral

Interferon γ : mecanismos de acción

LTc, cNK INF γ

JAK Tirosin quinasas

tirosina
TYK-2

Factores de transcripsión
STAT
NRAMP1 Restringen
Phox Crecimiento
INOS Bacteriano-
IDO protozoario

Inhibe
GBPs Replicación viral
 70
Efecto antiviral de los IFNs
Cualquiera de las diversas etapas que constituyen el ciclo de replicación viral puede ser inhibida por los
IFNs. 2 son los mecanismos de acción mejor estudiados:
a.Los IFNs inducen la síntesis de una enzima denominada proteina quinasa R, esta al unirse al ARN viral
incorpora un fósforo (autofosforila), entonces se activa :PKR-Pi, luego fosforila a otra proteina llamada
factor de iniciación, la que inhibe rapidamente la síntesis de nuevas proteinas ARN virales.
b.Inducen la síntesis de una enzima denominada 2-5 oligoadenilato sintetasa, que aumenta la degradación
del ARN viral.

Mecanismo de acción del interferón: el virus infecta a la célula 1 después de unirse con el receptor (a). La
infección viral enciende la maquinaria celular para permitir la replicación del genoma viral (b). La
presencia de ácido nucleico viral induce la expresión de genes de interferón (c). El interferón es secretado
por la célula infectada y se pega a su receptor específico presente en la membrana de una célula no
infectada (d). La unión del interferón con su receptor induce la producción de enzimas que interfieren con
la síntesis de proteínas. Una de estas enzimas inhibe la traducción de ARN mensajero viral, mientras que
otra enzima estimula la acción de enzimas endonucleasas que degradan el ARN mensajero viral. De esta
manera, la célula receptora del interferón queda protegida de la infección viral. Al inducir estas dos
acciones enzimáticas que interfieren con la síntesis de proteínas, el interferón inhibe también el
crecimiento de las propias células, y la proliferación de células cancerosas.

Mecanismo de acción antiviral de los IFNs

Via de la 2-5 oligoadenilato sintetasa

Vía de la PKR
2-5 oligoadenilato sintetasa
PKR

PKR + virus= PKR pi 2-5 oligoadenilato

Factor de iniciación pi RNAasa L activa

Degradación de ARN
Inhibe síntesis proteica
 71

Principales características de los Interferones

TIPO I CLASES ESTRUCTURA PRINCIPALES EFECTOS MAS

PRODUCTORES IMPORTANTES

IFN Alfa Cadenas simples Cualquier célula Inducen producción de

IFN beta de aminoácidos infectada por virus. proteinas inhibitorias de
Fibroblastos in fectados la proliferación viral y
por virus celular, por parte de las
células infectadas.
TIPO II IFN Gama Homodímero de 2 Linfocitos T y cNK Promueven I. Celular
polipéptidos contra
microorganismos,
c. tumorales

Bibliografía

1.- Jordan WS. Human IL-19: regulator immunity. Eu J Immunol 35:576-82.2005

2.- Weicc. Detection of IL-20 and its receptors. Clin Immunol. 2005
3.- Arai K, Lee A, Miyajima S. Cytocines. Annual Review of Biochemistry .1990;59:783-836.
4.- Arend W. Cytokinesandcytokinesinhibitors or antagonist in rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism 1990;33:305-10.
5.- Wahl J, et al. Inflammatory and immunomodulatory roles of TGF-B. Inmunology Today l0:258. 1989.
6.- Abbas A, Lichtman A. Inmunología celular y molecular. 2da. Edición . 268-291. 1995.ll
7.-Trentin, L. Interleukin 15: a novel cytokine with regulatory properties on normal and neoplastic B-lymphocites.
Leuk.Lymphoma. 27: 35-42. 1997.
8.- Ransohoff, R. Cellular responses to interferons and other cytokines. The Jack Stat paradig. The NEJM. 338:616-19. 1998.
9.-TaylosGA,. P47 GTPASES: Regulators of Immunity to intracelular pathogens. Nat Rev Immunol 2004;4:100-9.
10.- Harris. Effector Function of cytoquines. Kelley’s Texbook of Rheumatology, 7th ed. 2005.
11.- Bouchama A. Heat Stroke. N Engl J Med 2002;3461978-88.
12.- Tilg H. Statins and the Acutte-Phase Response. N Engl J Med 2001;344:2016-18
13.-Volarevic V, , protective role of IL-33/ST2 axis in Con A-induced hepatitis.J Hepatol. 2012 Jan;56(1):26-33.
14.- Dibra D, , Li S Interleukin-30: a novel antiinflammatory cytokine candidate for prevention and treatment of
inflammatory cytokine-induced liver injury..Hepatology. 2012 Apr;55(4):1204-14.
15.- Nakamichi Y, Udagawa N, Takahashi N.J IL-34 y CSF-1: similitudes y diferencias. Bone Miner Metab. 2013

INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS (INMUNIDAD CELULAR)

GLOSARIO

IFN : interferón LTc : Linfocito T citóxico

DTH : respuesta de hipersensibilidad retardada cNK : célula natural killer
IL : interleucina Pg : prostaglandina
FNT : factor de necrosis tumoral ON : óxido nítrico
CPA : célula presentadora de antígeno LTh : linfocito T helper

En la I. humoral la fase efectora se inicia con la unión del anticuerpo al antígeno. En la I. celular en contraste
tanta la fase efectora, se inicia desde el reconocimiento antígeno específico. Los linfocitos T antígeno
específico realizan directamente la función efectora.

TIPOS DE I. CELULAR: Son 2: la respuesta de DTH, y la respuesta mediada por los LTc.

I. HIPESENSIBILIDAD TIPO RETARDADA (DTH)

La célula efectora es el macrófago. La DTH constituye el mecanismo de defensa primario contra bacterias
intracelulares, tal como las micobacterias, los que no pueden ser eliminados normalmente por fagocitos no
 72

activados y pueden sobrevivir dentro de los macrólagos inactivos. Para la activación de macrófagos se
requiere de citocinas derivadas de LTh.Los macrófagos activados en su intento de defensa pueden causar
injuria tisular, de allí el nombre de hipersensibilidad.El modelo clásico de este tipo de repuesta esta dado por
la inyección intradérmica del PPD (derivado proteico purificado) una proteina derivada del micobacterium
tuberculoso, esta produce a las 12hs. de inyección un infiltrado de los linfocitos T y monocitos perivenulares,
y a las 24 y 48 hs se pone indurado, la demora en la presentación de la induración palpable es la razón para
llamarse tipo "retardado".

Las reacciones de DTH se suceden en 3 pasos secuenciales:

1ra y 2da Fase: de reconocimiento antigénico por el macrófago y activación linfocitaria.

Los antígenos (ejm. micobacterias) son captados por los macrófagos y presentados a los LTh1 en los tejidos
linfoides periféricos, resultando en su activación y secreción de citocinas, siendo las más importantes:
a) IL-2: causa proliferación autocrina y paracrina de linfocitos T, aumenta la síntesis del IFN δ.
b) IFN δ: actúa sobre las capas CPA sea macrófago o el endotelio vascular, donde incrementa la expresión
de las moléculas del CMH-II, incrementando su eficiencia como CPA. También promueve el switching
(cambio) a IgG2, promoviendo la fagocitosis por macrófagos ya que éstas células tiene receptores para
este tipo de Ig.

3. Fase Efectora.- Esta dada por los macrófagos activados por el IFN δ.
Un macrófago activado es el que esta en la capacidad de realizar sus funciones líticas para eliminar bacterias
intracelulares, que no las puede realizar en estado de reposo.

Formación de granuloma en la DTH.

Los macrófagos activados por el IFNγ en forma persistente, van a ser sometidos a cambios en su forma, hay
un incremento del citoplasma y de sus organelas citoplasmáticas, semejante a las de las células epitelioides de
la piel, en razón de la cual se llaman células gigantes multinucleadas (células gigantes de Langerhans).

El agrupamiento de estas células gigantes epitelioides van a constituir masas granulares llamadas granulomas,
que es característica de las DTH, el ejm. clásico es la formación de granuloma tuberculoso, que se forma en
necrosis central (caseum), como producto de la reacción inflamatoria que se da concomitantemente.

Los granulomas también se forman en enfermedades autoinmunitarias, como en las vasculitis granulomatosas,
en las cuales no se conoce el antígeno desencadenante.
El I-25 dihidrocolecalciferol (calcitriol), interviene positivamente en la formación del granuloma.

Hipersensibilida retardada: formación del granuloma

calcitriol
LTh1

IFN-g

Células C Langerhans
epitelioides granuloma
macrófagos
 73

Funciones de los macrófagos:

a. IFN-gama induce transcripción de genes que producen enzimas que generan radicales libres de oxigeno
por los macrófagos.
b. IFN-gama induce la expresión de receptores de alta afinidad para porción Fc de la IgG promoviendo la
ingesta de bacterias opzonizadas.
c. IFN-gama en comunicación con los lipopolisacáridos, el FNT, o la IL induce una alta expresión de la
enzima óxido nítrico sintetasa constructiva. Esta enzima producida en altas cantidades por los macrófagos, va
a generar ON que contribuye a la lisis bacteriana e inhibe la replicación viral.
d. IFN-gama activa la transcripción de genes del CMH-II, haciendo más eficiente su función de CPA.
Probablemente también incrementa la expresión de moléculas B7, ICAM-I y LFA3 incrementando la
funciones coestimulatorias del macrófago.
e. INF-gama induce la producción de citocinas como el FNT, IL-1 por el macrófago que aumenta la
reacción inflamatoria aguda. Estas enzimas cronicamente estimulan la producción de colágeno por los
fibroplastos, que conlleva a la formación de fibrosas en las reacciones de DTH.
f. El macrófago activado estimula la inflamación aguda por la producción de prostaglandinas, leucotrienos,
factor activador de plaquetas.
g. El macrófago activado al producir ON y FNT causan lisis tunoral.

EFECTOS DEL IFN-  SOBRE LOS MACROFAGOS EN LA R.I. DE HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA

Presentación antigénica

B7 ICAM-1
LFA-3
CMH-II Proteasas

O -2, H 2O 2, OH - Lisis bacteriana,

IFN- Macrófago Oxido nítrico

Prostaglandinas
Leucotrienos
FcR PAF
IgG2a IL-1, FNT

Opsonización Inflamación

II. MEDIADO POR LOS LINFOCITOS CITOTÓXICOS

Los LTc matan células diana o blanco que expresan antígenos intracelulares específicos.
Son células efectoras importantes en 3 situaciones:
a) Infecciones virales o bacterianas intracelulares.
b) Rechazo a tumores.
c) Rechazo agudo de injerto.
 74

Mecanismo de Lisis: Fases:

1.- Fase de Reconocimento Antigénico y activación por el LTc.- El LTc que sale del timo lo hace en forma
de prelinfocito T citotóxico, éste expresa el TCR alfa y beta, asociado al CD8 - CD3 por tanto son capaces de
reconocer al péptido antigénico presentado por el CMH-1 de una célula blanco, pero requiere de otras
moléculas accesorias para su activación tal como el CD28, el CD2 y el LFA-1, sus correspondientes ligandos
en la célula diana son: las moléculas B7, LFA-3, ICAM-1 o ICAM-2. Adicionalmente requiere de citocinas
como el IFN-gama, IL-2. Estas citocinas provienen de los LTh que reconocen el mismo antígeno presentado
por el macrófago. Tanto las moléculas accesorias como la IL-2, IFN-g generan vias de señalización positivas,
que activan factores de transcripción, que al final activan determinados genes que codifican para la síntesis de
determinadas proteinas que van a cumplir con sus funciones efectoras, muy semejante a lo que ocurre con la
activación del LTh. Existen modelos en los que el mismo LTc genera estas citocinas, cuya acción hace
funcional al LTc, a estos se llamaría LTc helper-independiente.
Los LTc son de vida corta: al cabo de 2 o 3 días mueren por apoptosis, una vez cumplida su misión, y ante la
bajada del nivel de citoquinas activadoras como la IL-2.
RESPUESTA INMUNITARIA POR EL LINFOCITO T CITOTOXICO (T-DEPENDIENTE)

CMH-1

Macrófago LTh
TCR

IL-2, IFN- 

CMH-2
Célula LTc
diana TCR

Lisis - Célula con antígenos intracelulares

(virus, bacteria intracelular)
- Célula tumoral
- Célula de transplante

LINFOCITO T CITOTOXICO: LISIS DE CELULA DIANA

Fas ligando
Fas

B7 CD28-CTLA4
Célula
Apoptosis
diana CMH-1 TCR-CD3
CD8
C. diana LTc
LFA-2 CD2

ICAM-1, -2 LFA-1

perforinas

granenzimas
 75

2.- Fase efectora.- Las proteinas que se van a producir son :

a) Proteinas perforadoras de poros o perforinas, las que por exocitosis salen del LTc y se ponen en
contacto con la célula diana que porta antígenos intracelulares, ocasionándole canales permeables en su
membrana, de esta manera capta iones y agua condicionando su hinchazón y lisis osmótica; semejante
mecanismo es utilizado por el complejo de ataque de membrana del complemento (C5-9), estructuralmente la
perforina es semejante a la fracción C9 del complemento. Una vez que se ha producido la lisis de la célula
diana, el LTc va a reconocer otras células diana lisando secuencialmente varias de éstas, esto debido a que en
su membrana se expresan

b) Las granenzimas A y B.- las perforinas en presencia de calcio producen poros en la menbrana de la célula
blanco, a través del cual la granenzima B ingrese a la célula blanco (puede hacerlo sin la presencia de poros).
Granenzima B es una caspasa capaz de activar procaspasas en caspasas activas como la 3, 6, 7, 8, 9, 10, las
que tienen acción proteolítica sobre organelas y elementos nucleares, produciendo la muerte de la célula
blanco, dejando libre al microorganismo intracelular sin hábitat, determinando también su muerte.
La granenzima A es una triptasa que sinergiza con la granenzima B en la inducción de apoptosis y que tiene
especificidad sobre diferentes caspasas.
La granenzima H interviene directamente contra la replicación del adenovirus y previene el bloqueo del
virus sobre la actividad pro-apoptótica de la granenzima B.

c) Fas-Ligando (Fas-L).- El LTc también genera apoptosis a traves de fas ligando que reconoce el antígeno
Fas-R expresado en la superficie de la célula blanco, la activación del antígeno Fas conduce a la activación de
señales intracelulares que conllevan al fraccionamiento del DNA nuclear y muerte celular (muerte celular
programada).
Perforinas y granenzimas interactúan para inducir apoptosis en la célula blanco, la muerte temprana de la
célula blanco es mas dependiente de perforinas, en cambio la muerte tardia es dependiente del sistema fas.
Existen subpoblaciones de LTc-CD4+ con capacidad de inducir apoptosis via Fas-L, que se une a Fas-R
expresado en células blanco .

Inmunidad celular mediada por la Subpoblaciòn de LT: LTγδ, representa una pequeña
polaciòn de LT, pero es el mayor residente de LT en mucosas y piel juega un rol contra patògenos
exògenos, autoimmunidad y en homeostasis del SI. Tienen caracterìsticas de la I.innata y adquirida. Sus
TCR son relativamente invariantes y sus ligandos que reconocen son desconocidos, pero pueden sensar
componentes de patógenos exògenos conservados en la evolución e iniciar una rapida RI innata. Hay
LTγδ productoras de IL-17 participan en la patogènesis del rechazo a transplantes, autoimmunidad,
alergia.

Subpopulations of human γδ-T cells

LTVδ1 γδ son bundantes in la piel, epitelios intestinales y utero; in contraste, LTVδ2 γδ-T cells pueden
ser clasificados en 4 poblaciones en base a su expresión CD27 and CD45RA:

Rol γδ-T cells in infecciones

LTγδ controla al virus Epstein–Barr, virus de la hepatitis C, la activation of LTγδ por este virus puede
inducir inflamaciòn excesiva, pueden mejorar la RI contra el linfoma inducido por E.Barr. participa en la
RI contra salmonellosis, brucellosis, legionellosis, tularemia, listeriolisis, Escherichia coli. Similarmente
a LTαβ tambièn nesesitan molèculas coestimulatorias como CD2, CD28y CD137 (4-1BB), activaciòn de
segundas señales para activarse y expandirse.

TLRs juegan rol critico en sus actividades antivirales, la expression de estos receptors es dèbil pero
rapidamente se expresan cuando se activan , la expression de los TLR es distinta en diferentes subsets de
 76

LTγδ. La produccion de citocinas LTh1 y su actividad citolìtica puede incrementarse por RNA y DNA a
través de TLR3 y TLR9, respectivamente durante infecciones virales. LTγδ tambien son capaces de
secretar docenas de sustancias proinflamatorias y atacar patógenos infecciosos.

LTγδpueden actuar como CPA CD80/CD86, actuar como LThfolicular y promover la producción de Ac .
Un subset de LT Vδ1 γδ- cumplen funciones Treg son identificados por la expression CD27 and CD25,
esto se ha observado en pacientes con la E. autoinmune lupus.

LTγδ reconocen ligandos que varian mucho en tamaño, composiciòn y estructura molecular, incluyendo
moléculas ptados por CMH-I, CMH-II, proteinas solubles y pequeños peptidos, fospolipidos, prenyl
pyrofosfatasas.

III.- Inmunidad celular mediana por células natural killer

Las cNK se originan de la médula ósea, y se encuentra en la sangre y tejidos linfoides periféricos,
principalmente en el bazo.
Son la tercera poblaciòn de linfocitos, representan aproximadamente 10-15 % del total de linfocitos
sanguìneos, son mas grandes con mayor proporción de su citoplasma donde existen granulaciones
azuròfilas. No poseen el TCR ni el BCR de los LT o LB motivo por el que se llaman cèlulas nulas.
Las células NK están químicamente caracterizadas por la presencia del marcador CD56 y ausencia de
CD3.destruyen determinadas células dianas. Son inespecíficas y responden desde el primer momento. Se
cree que estas células detectan a la célula diana por reconocimiento del glicocálix anómalo. También se
cree que las reconocen cuando las células infectadas o tumorales pierden la MHC de clase I, las cuales
inhiben la acción de las células NK.

Son células efectoras fundamentalmente de la I. Celular, pero tambièn intervienen en la I. Adquirida

matando en forma natural, en corto tiempo a microorganismos intracelulares principalmente virus, cèlulas
que han degenerado en càncer constituyendose en cèlulas de la inmunovigilancia contra el càncer. No
poseen la especificidad, diversidad, y memoria de los LB o LT, ni expresan CD3. No requieren
procesamiento antigènico ni presentaciòn antigénica por CMH.
Para cumplir sus funciones poseen diferentes grupos de receptores:
 77

1. Receptores activadores de la cNK (KAR)

a) R NKR-P1, que reconoce a los oligosacàridos de hidratos de carbono expresados en la superficie de
una cèlula blanco invadida por un microorganismo intracelular.b) R CD2 (LFA2) cuyo ligando es el
LFA3, actúa como molécula de adhesión y activación.
c) R CD16 ( FcδRIII), que reconoce a la fracciòn Fc de la IgG1-3 en el proceso de citotoxicidad celular
dependiente de Ac. Es utilizado como marcador de la cNK. El entrecurzamiento de CD2 con CD16
conduce a la proliferación y secreción de citocinas por la cNK.R CD56 que es utilizado también como
marcador de la CNK.
2.- Receptores inhibitorios de la cNK (KIR)

a) R-KIR: perteneciente a la superfamilia de la Igs, reconocen especificamente a determinados alelos del

CMH-1 (HLA-A-B-C). Posee cola citoplasmática corta (ITIM: motivo de inhibición del
inmunoreceptor basado en tirosina) que tras la fosforilación de la tirosina, recluta a proteín-tirosín-
fosfatasas SPH1, SPH2, que retiran el fósforo de las tirosinas, por tanto inactivan las vías de
señalización.es el principal receptor inhibitorio de la cNK. Los genes que los codifican son complejos
y altamente polimórficos al igual que sus ligandos: los genes del CMH-I. estospertenecen a la
superfamilia de las Inmunoglobulinas y reconocen distintos alotipos de MHC I. Ej: KIR2DL,
KIR2DL4, KIR3DL. Receptores

b) R CD94/NKG2-A/B (R Ly49 en ratones), que es un complejo receptor compuesto por proteinas

lectina tipo C, que reconocen inespecificamente de una manera mas amplia a las molèculas del CMH-
1. Este receptor posee cola citoplasmàtica corta con residuos de aminoàcidos tirosina, cual son
responsable de la función inhibitoria, Un ejemplo es CD94/NKG2 que reconoce moléculas de HLA-E
y su capacidad de unirse a diferentes moléculas NKG2. existen otros NKG2 que no tienen esta cola y
que pueden transmitir señales positivas.(CD94/NKG2C).

Los receptores de las cNK son muy polimórficos y estan implicados en procesos de autotolerancia cuando
el sistema inmune es inmaduro como durante la vida fetal. También se ha comprobado que la placenta
tiene alta expresión de HLA-G que induce inmunosipresión sobre las células NK

3.- Receptores para interleucinas potenciadoras de cNK

a) R para IL-2, IL-12, IL-15, los que potencian la activación de las cNK e inducen la expresiòn y
producción de γ-IFN, FNT, GM-CSF. Estas mismas citocinas principalmente la IL-2 induce la
diferenciaciòn de la CNK en c-LAK principal cèlula de la I. Innata implicada en la lucha contra el
cáncer.
b) R. para el γ-IFN, FNT que tambièn potencia la activación de la cNK.

c) R para el IFN tipo 1, los que son producidos por células invadidas por virus, y que incrementan la
citotoxicidad de las cNK.

4.- R para interleucinas inhibitorias de las cNK

a) La IL-4, IL-10 y el FbTC son citocinas que inhiben la actividad de las cNK.
b) Receptores para las proteinas de estrés hsp-72.- Eliminan células bajo las condiciones de
estrés, induciendo su apoptosis .

Otros subset de cNK: CD56brightCD16+ y CD56dimCD16− , son 2 subset que difieren en su

actividad citotòxica, producciòn de citocinas y capacidad migratoria, hay 2 subsets de cNK,
CD27high y CD27low ,con distinta expresión de receptores y funciones. Similar a CDs, cNK
pueden adquirir actividad tolerogènica a travès de la liberaciòn del TGF-β1, cual suprime su
propia producciòn de IFN-γ and incrementa su citotoxicidad contra LT CD4+.
 78

cNK de memoria.- La MO puede actuar como un nest para la memoria de LB y LT,

C.plasmàticas, si es que las cNK tienen esa capacidad migratoria no se sabe. Thy-1, Ly49C-I y
CXCR6 han sido definidos como marcadores de memoria de las cNK cells en un modelo
animal.La memoria de cNK se ha reportado en varias infecciones virales donde solo las cNK
hepaticas y no las esplénicas tienen esta capacidad de adquirir memoria.En LT y LB el rearreglo
genetic resulta en la expresion de diferentes receptores antigeno-especìfico y de los receptores de
memoria Las cNK no tienen capacidad de rearreglo de genes, es posible que varios receptores de
cNK trabajan juntos y combinadamente para reconocimiento diversos antígenos. IL-15 sobre
expresa factores anti-apoptosicoscomo Bcl-2 protegiendo las cNK de la apoptosis.Como se
genera la memoria de las cNK permanence desconocida y al parecer se dà solo en el hìgado.

Funciones de las cNK :

1.- Las cNK intervienen como primera linea de defensa en la lisis de células tumorales principalmente
linfomas.
2.- Lisis de células infectadas por virus, constituyen la primera línea de defensa inmune principalmente contra
los herpes virus (herpes virus I, II, citomegalovirus, Epstein Barr virus), HIV, papiloma virus, falla an la
activación de cNK se asocia a condiloma recurrentes, Ca cervical en situ, enfermedad crónica por virus de
Epstein Barr, infección dérmica recurrente like-herpes.
3.- También colaboran con la inmunidad celular mediana por anticuerpos por poseer receptores Fc para la
IgG.
4.- Participan en la inmunoregulación, hematopoyesis, interacción neuroendocrina, en la reproducción ( en
embarazos normales su actividad esta disminuida, en abortos recurrentes su actividad esta incrementada).
5.- Las cNK producen IL-4 la que actua sobre los LB para que produzca IgE favoreciendo la respuesta de
hipersensibilidad retardada.
6.- Otras: promueve el desarrollo del tejido placentario, presentación antigénica y estimulación de LT,
reduce el rechazo a transplantes

El beta caroteno potencia la actividad de las cNK, principalmente en cNK de ancianos.

Muerte de las células natural killer.- Pueden morir por apoptosis. Los radicales libres de oxigeno
derivados de macrófagos, asi como la activación del CD94 pueden eliminar las cNK por apoptosis.

El mecanismo de lisis de la célula blanco por las cNK.- Es similar al del LTc por secreción de perforinas y
granenzimas, los que conducen a muerte por lisis osmótica y por apoptosis respectivamente, siendo el
predominante la vía granenzimas. los gránulos de los LTc contienen perforinas, citotoxinas, esterasas, serinas,
proteoglicanos.

Células T natural killer (NK-TC): CD3+, CD56.- tienen el marcador CD56 de la cNK y también el
expresan el CD3 de los LT, representan una población minoritaria de linfocitos T

Células killer activadas por citocinas (LAK-c).- tanto las cNK como las células T natural killer( NK-TC),
por acción de la IL-2 sobre ellas se diferencian en LAK-c, las que participan en la eliminación de tumores en
forma mas efectiva que las cNK.
 79

Célula natural killer

IFN tipo 1 IFNγ-,FNT IL-2-12-15

oligosacà NKR-P1
rido

LFA3 CD2 activaciòn

c.blanco CD56 cNK

CMH-I KIR (e)

apoptosis inhibición IL-4-10
FbTC
CMH-I CD94/NKG2 A/B (i)
CD16
perforina FcRIII
s

Granenzima
A

c.blanco

Células killer avtivadas los linfocinas (LAK-c)

cNK
IL-2 LAK-c Lisis
IL-12 c.tumoral
IL-15

NK-TC

cNK y Cèlulas dendriticas: conversaciòn recìproca .- La reciproca conversaciòn cruzada entre

CDs y cNK puede ocurrir en los tejidos linfoides secundarios o en la periferie y lo hacen a través
de un contacto directo o por sustancias solubles. Las citocinas derivadas de CDs tiene un rol
critico en regular el fenotipo y la función de las cNK, ejm IL-12 producida por CD induce la
liberación de IFN-γ por las cNK. CDs maduras pueden activar la citotoxicidad de las cNK y la
producción de IFN-γ.
 80

Las cNK puede regular la funciòn de las cDI: cNK puede inducir la muerte de la CDs,
particularmente en un estado inmaduro las matan a través del receptor inhibitorio
CD94/NKG2A.

cNK cellspueden activar las CDs.eficientemente promueven su diferenciación, maduración, y

incrementan su capacidad de producir citocinas proinflamatorias estimulando la respuesta de LT.

La PGE2, ha emergido como un potencial regulador de esta conversación: PGE2 is

predominantemente producido por las CPA (no hay estudios si las cNK sintetizan PGE2, las Treg
si producen PGE2, los LB no la produce, pero si tiene su receptor, la PGE2 tiene efectos
marcados autocrinos y paracrinos sobre su fenotipo y función, sobre su capacidad de producir
citocinas, polarizaciòn de los LT, expresion de quimioquinas, migracion de CPA. PGE2 al actuar
sobre CD inmaduras, coopera con la producción de citocinas proinflamatorias IL-6, TNF-α y IL-
1. Inversamente en las CD maduras estimula la producción de IL-10. citocina antiinflamatoria
que al actuar sobre la CD disminuye la producción de IL-12 y le hace entrar en tolerancia
inmune, de otro lado la IL-10, y la disminución de IL-12 hacen que los LTh polarizen hacia
LTh2.

PGE2 puede actuar como un anti-inflammatorio, reduciendo la maduración de CD y su

capacidad de presentar antígeno, inhíbe la liberación de quimioquinas inflamatoriasCCL3 y
CCL4 por las CDs, demostrando sus efectos supresivos en la RI.

PGE2 al actuar sobre las CD modula la secretion de quimioquinas y citocinas que reclutan cNK.

Los AINES al inhibir la producciòn de PGE2 puede incrementar la respuesta antitumoral y

reducir el riesgo de cancer.

Bibliografía

1.- Versegg R.N.K. cell T cell: mirror images? Immunology Today 13:244-247, 1992.
2.- Doherty P. Allan J. Disection of and inflammatory process induced by CD8 teel Immunoloy Today 11:55-59.1990.
3.- Bevilacqua M. Endothelial Leucocyte adhesion moleculaes. Anual Review of Immunology 11:767-804.1993.
4.- Sasha L. Chiwen Ch. Human Natural Killer Cell Receptors Involved in MHC Class I. The Journal of Inmunology Vol
157, no11, Issue 12-4-96, 1741-45.
5.- Biron Ch. Activation and function of natural killer cell responses during viral infections. Current Opinion on
Immulogy 1997, 9:24-34.
6.- Hanna J. The real function of NK cell in vivo. Trends in immunology 2007;28:201-206

7. Xiaojun Jiang Cellular Memory NK cells: why do they reside in the liver?& Molecular Immunology (2013) 10,
196–201;

8.-Hedi Harizi. in immunity and immunopathology. Cellular & Molecular Immunology (2013) 10, 213–221

9. Jian Zheng, Yinping Liu. γδ-T cells: an unpolished sword in human anti-infection immunity Cellular &
Molecular Immunology (2013) 10, 50–57
 81

INMUNOGLOBULINAS

GLOSARIO
Ig: inmunoglobulina Ac: anticuerpo
Ics: inmunocomplejos FcR: receptor para inmunoglobulina

Las Ig son glicoproteinas (3-13 % de carbohidratos) que son producidas por los linfocitos B y las
células plasmáticas, reaccionas específicamente con el antígeno que desencadenó su producción, por esta
razón también se denomina anticuerpo (Ac).
Además de su presencia en el suero y ciertas secreciones corporales, son componentes importantes
de la superficie de la membrana de los linfocitos B, donde actúan como receptores antigénicos..
Los órganos linfoides periféricos es donde se producen las globulinas (alfa, beta, gama
respectivamente), las gama globulinas representa a las Igs con sus 5 clases.
Las Igs representan un 10 a 20% de las proteinas plasmáticas.

ESTRUCTURA.
Las moléculas de Igs están constituidas por cuatro cadenas polipéptidica: 2 cadenas pesadas (H) y 2
cadenas livianas (L) unidas por puentes disulfuro. La cadena pesada tiene 440 aminoácidos y la cadena
ligera 214 aminoácidos.
Por la secuencia de aminoácidos cada cadena puede ser dividida estructuralmente y
funcionalmente en 2 regiones:

1. Región variable (V) o Región de unión al antígeno ( Fab: antígeno binding).- Se denomina así
porque existe una variación en la secuencia de aminoácidos dentro de cada una de las clases de
Igs.
La región variable consta de sólo un segmento, dentro de éste existen las llamadas regiones
hipervariables que son segmentos polipeptídicos cortos que muestran una gran variabilidad, están
tanto en las cadenas pesadas como ligeras y se hallan localizadas cerca de las posiciones 30, 50,
95 y son llamadas regiones determinantes de complementaridad (CDR). Estas regiones
hipervariables participan en la formación de sitios de unión al epítope del antígeno. Dado que las
moléculas de Igs tienen básicamente un patrón de plegamiento, el plegamiento de los dominios
variable ligera, hace que las regiones queden expuestas en 3 asas separadas en proximidad una con
otra.

Patrón de plegamiento de las inmunoglobulinas

Regiones región región

Hipervariables variable constante

30

50

90

CDR

2. Región constante (C) o fracción cristalizable (FC).- Su estructura o secuencia de aminoácidos es

virtualmente la misma para todas las Igs de una clase o subclase.
La región constante de una cadena pesada consta de 3 segmentos o dominios: CH1, CH2, CH3. El
segmento CH2 cumple la función de fijación del complemento, mientras que el segmento CH3 actúa
 82

como ligando para los receptores Fc de las Igs expresadas sobre los neutrófilos, macrófagos, células
natural Killer. De este modo las características estructurales de las regiones constantes determinan las
funciones biológicas que distinguen a las clases y subclases diferentes de Igs.
Cada dominio o segmento de las cadenas ligeras o pesadas, contiene cada una 110 aminoácidos.

Estructura molecular de una inmunoglobulina

Ag
caden a pesada
Región variable N VH N
(u nión con el N -s-s
- - N caden a lig era
-s-s
-s-s
antígen o) - CH1 -s-s
-
-s-s
VL - -
-s-s -s-s
- -
-s-s
CL
-s-s-
-s-s-

re cepto r para
VL: varia ble ligera

-s-s-

-s-s-
complemento CH2
CL: constante ligera
Región
VH: variable pesada
constante ligan do para
CH: cosntante pesada
re cepto r Fc
-s-s-
CH3

-s-s-
de las Igs
C C

Clases y subclases de Inmunoglobulinas.-

A pesar de tener similitud total las moléculas de Igs pueden ser divididas en un pequeño número de
distintas clases y subclases, basados en diferencias menores en sus características fisicoquímicas, tal como
el tamaño, carga, solubilidad y su conducta como antígenos. Estas diferencias son dadas por las cadenas
pesadas de las regiones constantes. En los humanos las clases de Igs son llamadas IgA, IgD, IgE, IgG,
IgM. Los miembros de cada clase tienen el mismo isotipo. Las clases de IgA e IgG pueden subdividirse en
subclases relacionadas llamadas IgA1, IgA2, y IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, respectivamente.
Las diferentes funciones efectoras de las Igs se deben a sus distintos isotipos o subtipos que caracterizan a
las clases y subclases de Igs respectivamente. Las cadenas ligeras presentan 2 tipos de isotipos llamados
cadena kapa y landa,pero estas no median funciones efectoras.

Definiciones Inmunológicas e Inmunogenéticas.- Las Igs por ser moléculas proteicas y dado que
actualmente sus clases o subclases se las puede identificas mediante Ac monoclonales, es que se pueden
comportar como antígenos. Esta conducta, motivo o determinante antigénico de las Igs varía según la
variabilidad de la secuencia de aminoácidos según las cadenas o la regiones variable o constante.

A nivel de esta heterogenicidad se puede definir:

1. Isotipo.- Caracterizan los determinantes antigénicos situados en la regiones constantes de las
cadenas pesadas (clases y subclases) y de las cadenas ligeras (tipo).
Los isotipos diferencian especies.

2. Alotipo.- Caracterizan los determinantes antigénicos situados en cada clase o subclase o tipo de
las regiones constantes de las cadenas pesadas. Ejm. cadenas pesadas: sistemas Gm, o ISF. Los
alotipos diferencian individuos dentro de una misma especie.

3. Idiotipo.- Son los determinantes antigénicos situados en las regiones variables de las Igs.

Los idiotipos diferencian los Ac de una persona en función de su especificidad para reconocer
antígenos
 83

Cadena ligera

Idiotipo Isotipo alotipo

Cadena pesada

Región variable Región constante

Nomenclatura del dominio variable de la Ig

R. variable Región variable

Epítope
(determinante
antigénico)

Regiones hipervariables Idiotipos

Existen aproximadamente 1010 moléculas de Igs estructuralmente diferentes en cada individuo, cada cual
con una única secuencia de aminoácidos en su sitio de unión con el antígeno, esta extraordinaria
diversidad de su estructura, considera la extraordinaria especificidad de los Ac para los antígenos. Cada
linfocito B produce un Ac específico para el antígeno que desencadenó su producción.

Recombinación Somática.-

Este repertorio amplio de Ac se produce por un proceso de recombinación somática, que se refiere a la
translocación de genes de DNA en el curso de diferenciación del LB. Con el empleo de la tecnología del
DNA recombinante se ha determinado que cada uno de los segmentos de las cadenas ligeras y pesadas
tienen su expresión genética en determinados genes y que gracias a la existencia en los LB de la enzima
histidina deaminasa inducida por activación (AID) que transloca genes del DNA que codifica para la
síntesis de Igs o BCR, es que es posible obtener una diversidad de Igs diferentes, cada una específica para
un determinado antígeno.

Cadenas ligeras: codificación genética

• Las regiones constantes de las cadenas ligeras o pesadas son codificadas por segmentos C
(constante) que tienen 10 genes.
• Las regiones variables de las cadenas ligeras, son codificadas por segmentos V (variable) que
tienen 300 genes.
• Los segmentos C y V estan unidos por los segmentos J (Joing: unión) que tienen 5 genes.
• Existe un segmento L (lider) que codifica para 17-20 aminoácidos que constituyen los péptidos
iniciadores de las cadenas ligeras.

Cadenas pesadas: codificación genética.

Las cadenas pesadas tienen su código genético básicamente similar al descrito para las cadenas ligeras;
siendo la diferencia mas importante la presencia de un quinto segmento genético denominado D
(diversidad) que se localiza entre los segmento V y J, y que consta de 13 genes.
 84

Recombinación somática:
Emsamblaje genético de las cadenas ligeras Emsamblaje genético de las cadenas pesadas

segmentos L V J C segmentos L V D J C
1 300 5 10 1 300 13 5 10
genes genes

Igs distintas:  8.1 x 1012

Histidina deaminasa inducida por activación (AID)

Las regiones variables de las cadenas pesadas y ligeras se forman a partir del reordenamiento al azar entre
los genes de los diferentes segmentos y este es un proceso totalmente aleatorio que permite producir la
gran cantidad de Ac. existentes

Para la constitución de la región constante, se reordenan los genes de la región constante que pueden ser
genes a,d,e,g,m que originan las IgA, IgD, IgE, IgG, IgM, respectivamente.

El LB realiza el proceso de recombinación somática entre genes de estos segmentos y selecciona entre las
diferentes opciones posibles para expresar una molécula de Ig específica al Ag que desencadena su
producción.
La combinación de estos genes podría dar lugar teóricamente a la cantidad de 8.1 x 10 12 de variantes de
Igs distintas.

Primero hay una recombinación entre los segmentos D y J (se debe tener en cuenta que existen varios
segmentos D y J en cada locus) los segmentos D se encuentran en posición 5' respecto al segmento J.
La selección de que segmento D se unirá al J es al azar, como consecuencia de esta unión quedarán
segmentos de ADN interpuestos que se eliminarán. Después de esta unión, un segmento V, que esta en
posición 5' en relación con el complejo DJ se les une, formando así el complejo VDJ, de igual forma que
en la anterior, los segmentos de ADN interpuestos se eliminan. El producto obtenido es un complejo VDJ
en posición 5' y separado de este, en dirección 3' se encuentran los segmentos C ( m o d ) y entre ambos
hay segmentos de ADN y los J no utilizados. Con esta nueva configuración se produce el transcripto
primario. En el procesamiento ARN, por eliminación de intrones, se eliminan los segmentos entre el
complejo VDJ y los segmentos C. Como el segmento C m es el que más cerca se encuentra del complejo
VDJ, es éste el que se conserva. Finalmente obtenemos un ARNm que al ser traducido nos origina una
cadena pesada m .
La proteína m regula la recombinación somática de dos maneras. Primero si el reordenamiento fue
productivo (no siempre lo es), la proteína m inhibe irreversiblemente la recombinación de las cadenas
pesadas del otro cromosoma. Esto hace que un Linfocito B exprese en su membrana solo el producto de
uno de los alelos heredados; esto se denomina “Exclusión alélica” y garantiza que cada célula B tenga
una especificidad. En caso que ambos alelos se expresen se induce la apoptosis.
La otra manera de regulación de la proteína m es que al expresarse induce la recombinación somática de
las cadenas k y l . Las cadenas livianas ya sean k o l se originan de igual manera , a diferencia que no
existe segmento D, por lo tanto primero se forma el complejo VJ al que le luego se le añade el complejo
C (en este caso el segmento C es k o l y no m o d ).
 85

Rasgos característicos de las 5 clases de Inmunoglobulinas

IgG IgM IgA IgD IgE

Peso molecular (Kd) 150 900 160 180 200
Concentración sérica (mgr%) 1200 150 300 3 0.03
Localización en secreciones - +/- + - +/-
Vida media en suero (días) 23 5 6 3 2
Activación clásica del complemento + + - - -
Activac. vía alterna del complemento - - +
Capacidad hemolítica + +
Capacidad de pasar placenta +

Inmunoglobulina G.- Representa el 75% del total de Igs. Circula como monómero (Ig sola). Es la
principal clase de Igs que proporciona la mayor parte de la actividad del Ac en respuesta a la mayoría de
antígenos. La IgG1 e IgG3 son los más efectivos en fijar el complemento ( la IgG4 no fija el
complemento) y tienen la mayor habilidad para fijarse en los receptores Fc de la superficie de los
neutrófilos, macrófagos y células natural killer, por ello son los más activos en la opsonización y en la
citotoxicidad mediada por Ac.

Inmunoglobulina M.- Representa el 10% del total de Igs. Circula como un pentámero (5 moléculas de
IgM unidos por un enlace J). Parece ser el componente mayor de las Igs fijas en la superficie de los
linfocitos B. Es la Ig predominante en muchas RI primarias. Es ávida para fijar el complemento.

Inmunoglobulina A.- Representa el 15-20% del total de Igs. Circula en las secreciones como un dímero
(2 IgsA unidas por un enlace J). Juega un papel fundamental inmune en las secreciones como
gastrointestinales, traqueobronquiales, genitourinarias , leche, bilis, saliva. Activa la vía alterna del
complemento.

Inmumoglobulina D.- Menos del 1% del total de Igs. Su papel principal es la de actuar como receptor
antigénico (junto con la IgM) en la superficie de los linfocitos B.

Inmunoglobulina E.- Su distribución es ampliamente extravascular. Circula como monómero. Su

principal función es unirse a sus receptores en mastocitos y basófilos, liberando aminas vasoactivas,
responsables de estados alérgicos. Juega un papel protector en infecciones parasitarias como helmintos al
fijarse sobre los eosinófilos que liberan enzimas líticas antiparasitarias.

INMUNOCOMPLEJOS (IC)
Es la unión del Ac al antígeno específico. Esta unión neutraliza al antígeno sin eliminarlo.
Cuando existe un exceso de antígenos o un exceso de Ac, los IC son disociados en pequeños agregados,
pero cuando exista una equivalencia del Ac con el antígeno se forman largos IC que permanecen
circulando en la sangre, sin ser depurados por los macrófagos, neutrófilos o eritrocitos, al final son
atrapados en los endotelios vasculares generando vasculítis autoinmunitarias.

Funciones efectoras de los anticuerpos.- Es disparado por la unión de los Ac con su antígeno. Dependen
de su estructura, isotipo de Ac, localización anatómica.

1. Neutralización del antígeno por el Ac.- Los Ac se unen a los antígenos (agentes infecciosos, tóxicos)
neutralizandolos y formando IC.

2. Ac de membrana de linfocitos B actuan como receptor antigénico (BCR).

Los linfocitos B inmaduros expresan moléculas de IgM, los maduros no estimulados IgM e IgD, los
linfocitos B de memoria IgA, IgG, IgE.
 86

3. Activación del Complemento.- Las Igs G1, G3 (G2 en menor proporción) y las IgsM, unidas a su
antígeno (IC) activan la vía clásica del complemento a partir del componente C1q. La activación de los
componentes del complemento entre sus funciones esta la de producir citolisis (C5-9) e incrementar la
fagocitosis del antígeno por los neutrófilos y macrófagos. La IgA unida a su antígeno activa la vía alterrna
del complemento a partir del componente C3b , formándose al final la fracción C5-9 (complejo de
ataque de membrana), que produce igualmente citolisis.

Activación del complemento

IgG1, IgG3, IgM IgA

antígeno
antígeno
C3b
C1q
Activación vía clásica del Complemento Activación vía alterna del Complemento

4.- Acciones mediadas por su fracción Fc y su receptores Fc expresados en células:

Las Igs poseen 3 tipos de receptores Fc (RFc):

a) FcγRI o CD64, se expresa constitutivamente en macrófagos, monocitos y eosinófilos, e induciblemente

sobre los neutrófilos durante las infecciones, de tal manera que su determinación cuantitativa serviría para
diferenciar entre infección aguda y enfermedades inflamatorias autoinmunes (92% de infecciones
sistémicas expresaron > 2,000 Ac contra CD64).Trasmite señales de activación. Intervienen en la
fagocitosis mediado por la opsonización, salvo el de los eosinófilos que interviene en la citotoxicidad
celular dependiente de Ac.

b) FcγRII o CD32 se expresa en los LB y transmite señales negativas en los LB. En los linfocitos B
presentan una isoforma diferente (conocida como Fcg RIIB), que cuando se une a inmunocomplejos
provoca la regulación negativa de estas células B (retrorregulación negativa sobre la capacidad de
producción de Ac). Tanbién se expresa en macrófagos, neutrófilos c. Mast. monocitos, eosinófilos, y
plaquetas.El entrecruzamiento de varios de estos receptores con inmunocomplejos provoca la activación
de la célula respectiva, que en el caso de las células fagocíticas supone un aumento de esa actividad
fagocitadora, y en el caso de las plaquetas, un aumento de la trombosis.

c) FcγRIII o CD16 se expresa en las cNK y interviene en la citotoxicidad celular dependiente de Ac.
También se expresa en macrófagos, eosinófilos, células mast.

Tanto los FcγRI como los FcγRIII por poseer ITAMS (cola citoplasmática larga con residuos de tirosina)
reclutan quinasas activan vías de señalización en las células que poseen estos receptores.
Los FcγRII por poseer ITIMS (colas citoplasmáticas cortas) recluta fosfatasas que inactivan vías de
señalización.

Receptore FcRI o CD64 en Nuetro y FcRIII o CD16 Receptor FcRII o CD32 en LB

en cNK

ITAM ITIM

Activación Inhibición
Neutro, cNK LB
 87

4. Incremento de la fagocitosis mediado por la opsonización de IgG.- Los subtipos de IgG1, IgG3
unidos al antígeno (IC), con o sin colaboración del complemento (Opsonización) serán fagocitados por los
macrófagos y neutrófilos.Las Ig y el complemento actuan como opsoninas.

Opsonización

Mo Macrófago Neutrófilo

FcR CR FcR CR
IgG C3b IgG C3b

Antígeno Antígeno

5. Citotoxicidad celular dependiente de Ac,- dada por los eosinófilos y las cNK, que matan parásitos –
helmintos y células blanco que portan antígenos intracelulares respectivamente. Los Ac median esta
citotoxicidad de las células blanco y helmintos.

eosinófilo cNK

FcR FcR

IgE IgG
célula blanco
helminto Antígeno

6.- Inhibición de la respuesta inmunitaria mediado por inmunoglobulinas: Varias poblaciones de LB

expresan receptores FcδRII para diferentes isotipos de Igs. Estos receptores sirven para regular la
respuesta inmune independiente de su especificidad antigénica. El ejm. más caracterizado es la
disminución en la producción de Igs por los linfocitos B, cuando las Igs unidas a su antígeno (IC) se unen
a sus FδcRII sobre los linfocitos B.
 88

FCγRII Ac + Ag : IC

( - ) FcR
Señal inhibitoria

Linfocito B

7. Hipersensibilidad inmediata mediada por IgE: Los basófilos y células cebadas expresan receptores
de alta afinidad para la IgE (la IgE los puede ocupar sólos o unidos a su antígeno) una vez activados
liberan sus mediadores proinflamatorios.

8. Inmunidad mucosal mediada por IgA: La IgA producida por las células plasmáticas de los tejidos
linfoides mucosales, transportado a través del epitelio mucosal hacia la luz intestinal para neutralizar
agentes infecciosos.

9. Inmunidad Neonatal mediado por IgG y IgA materna: La IgG materna es transportada a través de la
placenta y entra en la circulación fetal. La IgA es secretada por la leche materna y neutraliza los agentes
patógenos que intentan colonizar el intestino del recién nacido o infante. La IgG también es secretada por
la leche materna y de la luz intestinal del infante es transportado hacia la circulación en sentido contrario a
la secreción de IgA.

SUPERFAMILIA DE LAS INMUNOGLOBULINAS

La estructura de las cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas posee ciertas similitudes entre sí
(por ejemplo, la estructura en dominios equivalentes). Esto hizo pensar que ambas cadenas procedían de
una molécula ancestral común. Idéntica similitud se ha observado con la b-2-microglobulina y con una
gran cantidad de moléculas, todas ellas agrupadas, por tanto, bajo el mismo epígrafe de superfamilia de las
inmunoglobulinas. Estas moléculas son: el receptor T para el antigeno, las moléculas de
histocompatibilidad clase I y II, LFA-3, ICAM-1 y otras muchas.

Bibliografía

1.- Alzari D,. Three dimencional structure of antibodies . Annual Review of inmunology G: 555-580. 1988.
2.- Burton D. Structure and function of antibodies. In F. Calabe and Nuberges (Eds). Molecular genetic of
inmunoglobulins. Elseviers Science Publishers. Amsterdan.
3.-Burton D. Human antibody effectors function. Advances in Immunology 51:1-84.1992
4.- Reth M. Bcell antigen receptor complex and co-receptors. Immunology Today. 16:310-13.1995
 89

INMUNIDAD HUMORAL

GLOSARIO
Ig: inmunoglobulina Ac: anticuerpo
LB: linfocito B LT: linfocito T
LTh: linfocito T helper RI: respuesta inmunitaria
CPA: célula presentadora de antígeno CMH-II: complejo mayor de histocompatibilidad-II
IL: interleucina FNT: factor de necrosis tmoral
IFN: interferon FTC-b: factor transformante del crecimiento beta
BCR: receptor antigénico del linfocito B

CONCEPTO.- Es un tipo de RI, que consiste en la producción de diferentes clases de Ac, contra
diferentes tipos de antígenos a partir de los LB y las células plasmáticas, con o sin participación de los
LT.

TIPOS DE ANTIGENOS
1. Antígenos proteicos.- Necesitan la participación de los LTh (por eso también se llaman antígenos
dependientes de LT o del timo), para que induscan producción de Ac por los LB.
2. Antígenos polisacáridos y lípidos.- Inducen producción de Ac por los LB, sin necesidad de los
LT. Se denominan también antígenos independientes de LT o del timo.

TIPOS DE RESPUESTA INMUNE HUMORAL

RESPUESTA PRIMARIA RESPUESTA SECUNDARIA

Latencia tras la inmunización 5-10 dias 1-3 dias

Ac producido IgM IgG, IgE, IgA
Afinidad del Ac por el antígeno mayor menor
Antígeno todos solo proteinas
Grado de respuesta menor mayor

RESPUESTA INMUNITARIA HUMORAL POR ANTIGENOS TIMO DEPENDIENTE

(PROTEINAS)
Los mecanismos de la RI humoral se basan en estudios in vitro.

I . Fase de Reconocimiento y Activación.

Un determinado antígeno proteico ingresa al organismo, cuando ingresa por vía sanguínea llega al bazo,
por vía linfática llega a los ganglios linfáticos, o cuando son ingeridos por via digestiva, o inhalados por
vía respiratoria , en todos estos casos van a ser captados por los LB allí existentes, los LB poseen
receptores de membrana antígeno específico de IgM, IgD, y sus coreceptores heterodímeros Igα, Igβ
(CD79α, CD79β) constituyendo el complejo receptor BCR. LB individuales transportan
aproximadamente 100,000 BCR de una sola especificidad. De los millones de LB en la periferie solo una
fracción minuta expresan Ig con capacidad para unirse a un determinante antigénico.Los antígenos
proteicos captados por el BCR de los LB son internados mediante endocitosis, luego procesados en
fragmentos peptídicos, uno de ellos el epítope o determinante antigénico es captado por las moléculas del
CMH-II y presentado a los LTh específicos ( LB actua como CPA).

Señales de transducción vía BCR.- El BCR al igual que el TCR es un emsamblaje multicomponente con
elementos altamente conservados, que participan en un complejo ensamblaje de transporte y transducción
de señales, aún no bien conocidos. Las moléculas de IgM y IgD son moléculas transmenbrana con una
pequeña cola intracitoplasmática incapaz de transmitir señales. Las 2 Igs alfa y beta poseen colas
citoplasmáticas largas, las que poseen secuencias especializadas llamadas mitades de activación de la
 90

tirosina inmunoreceptor (ITAMS). La unión del antígeno al BCR determina la fosforilazión de la tirosina
del ITAMS de ambas Igs alfa y beta por las proteinas tirosín quinasas (PTK) de la familia Src (Lyn, Fyn,
b/k, lck).
La fosforilación de ambas tirosinas del ITAMs crean en éstos sitios de unión SH2 para otra PTK citosólica
el Syk (homóloga al Zap-70 del LT), quién es activado por fosforilasión. La activación de syk es el evento
clave en la señalización:

1ro. Activación de la vía de la fosfolipasa C (PLC).-

La unión del Ag-BCR determina la activación de la PTK Syc y BTK (tirosín quinasa de Bruton) quienes
fosforilan a la fosfolipasa C (PLC-1 y PLC-2), ambas clivan al fosfoinosil 4-5 difosfato (PIP2) ubicado en
la membrana celular, para convertirlo en inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). La proteina
adaptadora BLNK/SLP-65 cumple rol fundamental en la aproximación de la PLC al PIP2.
El IP3 viaja al citosol, se une a sus receptores del retículo endoplásmico para liberar calcio hacia el
citosol, que se une a la proteina calmodulina, el complejo calcio-calmodulina activa a la enzima fosfatasa
calcineurina, el que desfosforila al factor de transcripción NF-AT (factor nuclear de célula T activada),
éste migra hacia el núcleo para promover la transcripción de genes.

El DAG ubicado en la menbrana plasmática activa a la enzima PKC (protein kinasa C), la que es un
componente esencial en la activación de ERK (kinasa regulada por señales extracelulares), y también
constituye una vía alternativa de activación de JNK (Jun amino terminal kinasa).

2do. Activación de la vía de la familia de las GTPasas Rho-Rac (Cd42).-

El Syc fosforilado va a fosforilar a proteinas adaptadoras asociadas a menbrana como el BLNK/SLP65, el

que determina un sitio de alojamiento para el factor de excambio GTP/GDP Vav. Vav convierte la enzima
Rac-GDP en Rac GTPque transmite señales efectoras como la activación de las enzimas JNK y P38,
ambos actuan como factores de transcripción nuclear, además regulan la polimerización de la actina del
citoesqueleto.

3ro. Activación de la vía de la familia de las GTPasa Ras.-

El Syc fosforilado va a fosforilar a la proteina adaptadora de menbrana Grb2 el que determina un sitio de
alojamiento para el factor de excambio GTP/GDP Sos. Sos convierte la enzima Ras GDP en Ras GTP
activo que estimula al Raf 1 kinasa, que dispara una cascada de quinasas que conducen a la activación de
la enzima ERK (vía de las MAPKs).
Existen vias de feed back negativo que inhiben la actividad de las MAPK: la familia Rap GTPasa inhiben
a la Raf quinasa.

4to. Activación de la vía PI3K (fosfoinositol 3 kinasa) .-

PI3K puede ser activado a partir del Syc fosforilado, Ras activo y PTK activado.
PI3K juega un rol crítico en la señalización BCR-antígeno:
- Genera IP3 por añadir un fosfato al IP2.
- Contribuye al reclutamiento de la PLC y BTK en la menbrana
- Contribuye en la activación de Vav
- Recluta AKT serino treonina kinasa (proteinkinasa B), que transmite señales antiapoptóticas.

Las 4 vias activan enzimas que activan proteinas transactivadoras citosólicas, se trasladan hacia el nucleo
donde promueven la transcripción de genes a nivel nuclear para la síntesis de receptores de interleucinas
IL-2, IL-4, moléculas de adhesión, moléculas HLA-II en la menbrana celular del LB.
 91

Activación del linfocito B via BCR Fases

PIP2

p Proteinas Fosforilación de
p P syk adaptadoras
Etapas tirosinas
Src

Fosfolipasa C
Productos
PIP3 DAG Ras-GTP Rac-GTP imntermedios

Ca-calmodulina

Enzimas activas
calcineurina PKC ERK JNK

Myc NFAT NF-kB AP-1 F.transcripsión

Igs de membrana y secretorias Síntesis proteica

Receptores: B7, CD40,CMH-II,CD21
Genes
núcleo

Interacción de LTh foliculares y Linfocitos B foliculares en el Centro Germinativo.

Para que el LTh se active necesita de otras CPA como los macrófagos o células dendríticas foliculares
igualmente le presentan el mismo antígeno en la zona parafolicular donde expresa ICOS, PD-1 y CXCR5
y migran hacia los centros germinativos de los folículos linfoides, donde interactua con con los LB
foliculares, madurando a LTh foliculares Esta interacción esta dada por TCR-CMH, CD28-B7, CD40-
CD40L,ICOS-ICOSL, PD-1-PD-1L, IL-21-IL21R, esta interacción culmina en la producción de citosinas
principalmente IL-4, IL-21 `por los LTh foliculares cual influencian en los LB foliculares para
diferenciarse en LB de memoria y células plasmáticas de larga vida.
 92

Multiple señalers controlan el trafico en el CG: LT hag-espécvífgico contacta con la CD en la zona de

celulas T sobreregula, ICOS, PD-1 and CXCR5 y migra hacia los folículos linfoidesd allí interactua con
los LB los LTh maduran a LThf.

El CD21 esta unido a CD19 y conforman un complejo proteico de membrana CD19/CD21. Cd19 participa
como un coestimulador de señales una vez que el CD21 se ha unido al C3d. De este modo este complejo
proteico actuaría en el reconocimiento de antígenos microbianos unidos al complemento como parte de la
inmunidad natural o innata.

Interacciones moleculares en el Centro Germinativo.-

Los LB foliculares expresan un único transcriptoma (factores de transcripsión) para facilitar su expansión
clonal, switch de recombinación y la hipermutación somática (a diferencia de los LTh periféricos);
expresan 2 factores transcripsión esenciales en su formación:
Uno el Bcl6 que induce la expresión de genes que participan en el ciclo celular (proliferación de
LBfoliculares), y reprime la formación de genes codificantes del Blim-1 que es un factor de células
plasmáticas. La expresión de Bcl6 es sostenido por la señalización de IL-21 proveniente de LTh
foliculares.
El otro el Pax5 que induce la expresión del gen IRF4 que es otro factor de transcripsión que induce la
expresión de Bach2 otro represor de Blimp1. La expresión del IFR4 es sostenido por la señalización del
BCR y CD40 y reprime al Bcl6. IFR4 es un regulador transcripsional multifuncional, parece funcionar
como un rheoostat dosis dependiente, a bajas dosis favorece la fortmación del centro germinativo y lam
hipermutación somática, pero a altas dosis reprime el Bcl6 y activa al Blimp.
Una análoga red regulatoria de genes se expresdan en los LTh foliculares mediados por los factores de
transcripsión Bcl6, IRF4, Blimp. La via de señalización ICOS activa al factor de transcripsión STAT3 que
codifica la expresión del gen c-Maf que conjuntamente con el factor de transcripsión c-Rel regulan
positivamente la producción de IL-21(citosina fundamental producida por LTh foliculares). El Bcl6
reprime los genes codificantes para T-bet, ROR &t
La desición de ir hacia LB de memoria (Blimp-1- , Pax5+) o a células plasmáticas (Blimp-1+, Pax5, el
mecanismo exacto aun no se conoce a detalle, mas allá del compromiso potencial de IFR4.
 93

Interaccioines moleculares en el centro germinativo: algunas interacciones entre LThf y LBf. Pax5 y Bcl-6
son requeridos para la formación de LBf en el CG. Bcl-6 reprime la expression de genes codificantes para
factor Blimp-1,etc

Citocinas y señalización de LB.- Todos los estados de activación, crecimiento y diferenciación son
regulados por citocinas vía señales calcio-dependiente, activación de proteinas transactivadoras.

En resumen debido a la unión del BCR-Ag, interacción física del LBf y del LThf, coestimuladores y a las
citocinas (IL-2, 4, -5, 6, 21), es que los LB se van a activar y de este modo poder desarrollar sus funciones
efectoras.

II Fase Efectora.

1.- Proliferación .- Una vez que se reconoció al Ag y se expresaron los genes necesarios, las células B se
preparan para la proliferación y diferenciación por medio de varios acontecimientos: 1) las células que se
encontraban en Go del ciclo celular, pasan a G1. 2) Supervivencia de las células por expresión de genes
antiapoptoticos. 3) Expresión de las moléculas de clase II del “Complejo principal de
histocompatibilidad” (MHCII) y coestimuladores, para activar a los LTh. 4)Aumento de receptores para
citoquinas.
La expansión de un clon de LB esta dado por las IL-2, IL-4, IL-5, también tienen actividad proliferativa
las IL-1, IL-10, FNT.

2.-Diferenciación.- durante la diferenciación se producen los siguientes eventos:

a) El clon de LB se diferencia en varias clonas de células plasmáticas productores de diferentes clases de

Igs. En 5 dias un LB puede originar 5,000 células plasmáticas.
Las células plasmáticas son fábricas de Ac, no tienen capacidad para dividirse, viven de 2 a 3 dias hasta
varias semanas. Las Igs son altamente específicas actuan solo contra el determinante antigénico que
desencadenó su producción, no actua contra el antigeno total.
Las células plasmáticas secretan 2,000 Ac en promedio por seg.
Efecto de las citocinas Th2 sobre los linfocitos B:
• Las IL-2, IL-6 son las mas potentes inductoras de producción de Ac por los LB.
• La IL-4 induce producción de IgE. Ayuda en la diferenciación de LB en LB de memoria, acción
que es sinergizada por la IL-2.
 94

• LA IL-10 induce la diferenciación de LB en células plasmáticas, acción que es sinergizada por la

IL-2.
• El IFN-gama induce la producción de IgG2a (media efectos de fagocitosis por macrófagos).
• EL FTC-b y la IL-5 inducen producción de IgA.
•
Las células plasmáticas, poseen las siguientes características:
• Carecen de Inmunoglobulinas de membrana.
• Son mayores y con mas proporción de citoplasma que los LB de las que proceden.
• Su retículo endoplásmico esta muy desarrollado. Esto explica la gran cantidad de Ac secretados
que producen; estos Ac poseen la misma especificidad antigénica que el BCR que reconoció
especificamente al epítope de un determinado antígeno.
• No circulan por la sangre ni por los vasos linfáticos, sino que se localizan en los órganos linfoides
secundarios y los lugares de la respuesta inmunológica.
• Viven pocos dias; al ser células en fase de diferenciación terminal, carecen de capacidad mitótica,
y mueren por apoptosis.

b) El switching de las diferentes clases de Igs, mediadas por acción de las citocinas.

c) LB de memoria depende de la participación de los LTh, CD21, y CDi y otras moléculas

coestimulatorias. , y se producen sólo con antígenos proteicos, muestran mucho mayor afinidad por los
antígenos que los LB vírgenes. En las respuestas secundarias las clonas de LB de memoria presentan el
antígeno a los LT, ya no es necesario la participación del macrófago.Los LBm, en cambio pueden vivir
en reposo durante largos periodos entre 20 a 30 años. Cuando se exponen al antígeno específico, dan una
respuesta inmunitaria mas rápida, mas intensa, y con mayor afinidad. Su aspecto es similar al de los
linfocitos B vírgenes. Los Ac (Igs) secretados por los LB y células plasmáticas entran en la circulación , se
unen a su antígeno específico e inician la fase efectora de la RI. Los Ac tienen una vida media limitada.
Los LB de memoria pueden vivir meses o años.

d.Linfocitos B regulatorios (Bregs).- Tiene varios marcadores de membrana para identificarlos, la

mayoría de ellos con excepción de CD1d, CD40 y B7, no participan en la inmunosupresión. Hay varias
subpoblaciones de Bregs con algunos marcadores distintos y funciones distintas. Para su activación son
necesarias moléculas coestimulatorias de los LT tal como CD28, CD40L. Bregs suprime la activación de
los LTh,LTc,cNK, vía liberación de IL-10, El microambiente juega rol crucial en la inducción de Bregs .

Linfocitos B regulatorios (Bregs)

Bregs

LTh1
IL-10, TGFβ

LTc

B7 CD28
cNK
LT Bregs
CD40L CD40

CD1 C.dendritica

El BCR puede cumplir las siguientes funciones:

 95

- Reconocimiento antigénico
- Internalización del antígeno para su procesamiento y presentación por el CMH-II
- Transducción de señales
- Proliferación y diferenciación de pre LB y LB maduros
- Apoptosis de LB, esto sucede cuando el BCR es estimulado crónicamente con antígenos propios
(apoptosis de LB inmaduros) o cuando no llega a unirse al antígeno extraño, en estos casos se induce
la mayor expresión de la proteina Fas R en la membrana del LB, la que promueve la apoptosis del LB.

Los LB que constituyen del 5-15% de los linfocitos circulantes, en ausencia de un estímulo antigénico
mueren por apoptosis al cabo de unos pocos dias, pero si se une a su antígenos específico se pone en
marcha la activación y proliferación clonal que termina en unos 4 a 5 dias, con la diferenciación en células
plasmáticas o linfocitos B de memoria

II. RESPUESTA INMUNITARIA HUMORAL POR ANTIGENOS TIMO INDEPENDIENTES

Incluyen los antígenos polisacáridos mas grandes, multivalentes, polisacáridos, glicolipídicos, ac.
nucleicos, los cuales no pueden ser procesados ni presentados asociados a las moléculas del CMH, por lo
tanto no pueden ser reconocidos por los LT.
Se componen de múltiples epítopes antigénicos idénticos, que inducen el entrecruzamiento de las Igs de
menbrana de los LB específicos, conduciendo a la activación del LB sin necesidad de contacto con los LT.

Los Ag proteicos constan de uno o pocos epítopes idénticamente repetidos, incapaces de entrecruzar por sí
mismos las Igs de menbrana de los LB, por lo que su activación requiere de la ayuda de los LT.

La gram mayoría de Ag polisacáridos timo independientes producen solo Ac IgM de baja afinidad, porque
no estimulan al “switching” o cambio de clase de Ig, ni generan linfocitos B de memoria significativos.
Generan una respuesta inmunitaria protectora mas rápida que la timo dependiente.
Los Ag polisacáridos en altas concentracione pueden estimular una respuesta policlonal de LB con
producción y diferenciación de un gran número de LB con producción de Ac poliespecíficos. En cambio
en bajas concentraciones los polisacáridos estimulan la producción de Ac específicos.

Las cNK poseen receptores para polisacáridos los que estimulan la producción de citocinas, las que a su
ves estimulan a los LB a producir Ac.

Este tipo de RI humoral es el principal mecanismo de defensa contra los polisacáridos de las paredes
celulares bacterianas, bacterias encapsuladas: neumococos, meningococos, haemophilus.

RESPUESTA INMUNITARIA HUMORAL POR ANTIGENOS TIMO INDEPENDIENTES

Antígeno polisacárido
LB CP

LB LB CP

LB CP
 96

Anticuerpos naturales.- Son Igs IgM de origen inmunogénico no identificable, estan presentes en el
suero de individuos sanos y juega un rol en la defensa contra patógenos importantes. Tiene baja afinidad y
son polireactivos.

Subtipos de linfocitos B
Al igual que en linfocitos T, hay subclases o subtipos de linfocitos B,

1. Linfocitos B-2 o foliculares

Se generan a partir de progenitores de medula osea. Sufren selección negativa en su fase de células B
inmaduras.Se encuentran en las zonas B de ganglios linfático y bazo y en la sangre.Recirculan entre
sangre y linfa tal y como lo hacen linfocitos T vírgenes. Expresan en membrana simultáneamente IgM e
IgD que son dos isotipos diferentes pero con la misma especificidad. Generan células plasmáticas de vida
media corta con cooperación T. Generan células plasmáticas de vida media larga que secretan sobre todo
IgG. Pueden cambiar de isotipo y mutar, normalmente en el centro germinal Requieren contacto con
Antígeno no propio y cooperación T para convertirse en células plasmáticas y/o en células memoria .

2.- Linfocitos B-1 (CD5))

Aparecen durante desarrollo fetal, anidan en peritoneo y pleura y allí proliferan durante toda la vida del
individuo. También parecen estar en mucosas de sistema respiratorio y digestivo.
No sufren una selección negativa muy intensa, por esto parecen ser algo autorreactivos .No recirculan,
por lo que su contacto con antígenos no propios es local.
No están en sangre ni en ganglios linfáticos ni en bazo Generan células plasmáticas de vida media corta,
pero no de vida media larga Estas células plasmáticas secretan IgM de forma muy mayoritaria aunque
ahora se considera que también IgA que tiene gran importancia en sistema inmune de mucosas. Sin
embargo casi no secretan IgG, al contrario que los linfocitos B 2 o foliculares Las regiones de ADN donde
se ha realizado el reordenamiento VDJ o VJ no mutan.
No requiere cooperación T para convertirse en células secretoras de IgM, aunque sí necesitan la
agregación masiva de la IgM de membrana Tienen un repertorio de reconocimiento de antígeno sesgado a
reconocer hidratos de carbono con epítopos repetidos(antígenos de alta organización). Este tipo de
estructura es reminiscente (que alude a)de los PAMPs y están presentes en Bacterias y Virus sin
membrana. Secretan anticuerpos de isotipo IgM de manera casi espontánea.
Parecen ser las responsables de la secreción de anticuerpos contra grupos sanguíneos y de la mayor parte
de la IgM que tenemos e n suero en un momento dado

3.Linfocitos B de Zona Marginal. (ZM)

Son células semejantes pero no idénticas a los linfocitos B-1.Provienen de células progenitoras de médula
ósea Anidan en la Zona Marginal de Bazo, y no están presentes en ganglios linfáticos. No recirculan y por
tanto no están presentes en sangre. Ello les hace unas células muy importantes a la hora de reconocer
bacterias que pasan rápidamente a sangre (bacterias con cápsula).
Ausentes del organismo en algunos pacientes de forma congénita (anesplenia) o adquirida cuando se
extirpa el bazo, lo que ha sido utilizado para conocer sus funciones en humanos
Generan células plasmáticas de vida media corta, y no de vida media larga como las B.1 Estas células
plasmáticas secretan IgM de forma muy mayoritaria. Sin embargo casi no secretan IgG, al contrario que
los linfocitos B2 y los los B1. Las regiones de DNA donde se ha realizado el reordenamiento VDJ o VJ no
mutan. No requiere cooperación T para convertirse en células secretoras de IgM, aunque sí necesitan la
agregación masiva de la IgM de membrana. Como linfocitos B-1 Tienen un repertorio de reconocimineto
de antígeno sesgado a reconocer hidratos de carbono con epítopos repetidos .
Este tipo de estructura es reminiscente de los PAMPs y están presentes en Bacterias y Virus sin
membrana.
Secretan anticuerpos de isotipo IgM mayoritriamente, aunque en humanos parece que pueden cambiar de
isotipo a IgG. Practicamente no generan células B memoria ni células plasmáticas de vida media corta
 97

Bibliografía
1.- Geha R, Rosen F. The genetic basis of immunoglobulin class switching 330:1007-9.1994.
2.- Banchereau J, Rousset F. Human B lymfhocytes: phenotype,. Advances in Immunology 52:125-262. 1992.
3.Gray D. Immunologyucal memory. Annual Rewiew of Immunologyu 11:49-77. 1993.
4. Levitz S, Mathews H, Murphy j. Direct antimicrobial of cells. Immunology today 16(8):387-390. 1995.
5. Kaye P. Coestimulation and the regulation of antimicrobial immunity. Immunology today 16(9):423-426.1995.
6. Fearon DT, Carroll MC. Regulation of B lymphocyte Responses to foreign and Self-antígens by the CD19/CD21
Complex. Annu Rev. Immunol. 2000.18:393-422.
7.-Mauri C. The short history of regulatory B cells. Trends in immunology 2008;29:34-40

ANATOMIA LOCAL Y SISTEMICA DE LA RESPUESTA INMUNITARIA

GLOSARIO
Ac: anticuerpo HEV: vénulas del endotelio alto
ICAM: moléculas de adhesión intercelular. GALT: tejido linfoide asociado a intestino
LTh: linfocito T helper IL: interleucina
FNT: factor de necrosis tumoral Glycam-1: moléculas de adhesión celular para el glican
IFN: interferón VCAM: moléculas de adhesión de células vasculares

El sistema inmunológico contiene un gran número de clonas de linfocitos estimado en 10 mil millones ,
dado que un determinado antígeno puede ser reconocido por una sola clona de linfocitos, entonces el
orden en que un antígeno puede ser reconocido es del 1 en 100,000 o en 1 millón de linfocitos T o B.
Como puede una pequeña cantidad de antígeno ser reconocido eficientemente por una muy pequeña
subpoblación de linfocitos específicos, 2 mecanismos explican este fenómeno:

Colección antigénica por el sistema linfático.- La mayoría de antígenos entran al organismo a través de
la piel y la mucosas, de estos sitios muestras de antígenos son transportados por los capilares linfáticos
hacia los ganglios linfáticos, donde van a ser captados por macrófagos y células dendríticas, éstas también
pueden captar los antígenos en forma de inmunocomplejos (antígeno unido al Ac). Los LB de los ganglios
linfáticos también pueden captar y reconocer antígenos solubles que han viajado solos por la linfa. Los
macrófagos y los LB van a presentar luego los antígenos a los L T.

Recirculación, Homing, Vénulas de endotelio alto y retención linfocitaria.- La capacidad de cambio de

los linfocitos entre la sangre, la linfa, tejidos linfoides y tejidos periféricos no linfoides, es esencial para
que el sistema inmune reaccione contra cualquier antígeno en cualquier sitio del cuerpo.

Los linfocitos pasan continuamente en forma ordenada no al azar, de la sangre y la linfa a los tejidos
linfoides y retornan después a la circulación sanguínea. Cuando los LT salen del timo hacia la sangre, lo
hacen “virgen”, porque aún no han encontrado su antígeno. Esta forma vírgen característicamente expresa
una molécula transmenbrana llamada CD45RA, y una molécula de superficie llamada L-selectina, que le
sirve para unirse a una célula endotelial especializada de los ganglios linfáticos.

Linfocitos T de memoria.- Los linfocitos T que han entrado en contacto con un antígeno pueden no
activarse y expresar una molécula proteica llamada CD45RO que expresa bajos niveles de L-selectina por
lo que no se une a las células endoteliales especializadas de los ganglios linfáticos. Estas células CD45RO
o linfocitos de memoria tienen preferencia por los sitios de inflamación (sitios de entrada del antígeno),
ya que expresan unas moléculas de adhesión VLA4, CD44 que tienen preferencia por las células
endoteliales periféricas en los sitios de inflamación.

Homing.- Se refiere a la selectiva migración de los linfocitos T virgen a los órganos linfoides, o de los
linfocitos T de memoria a los sitios de inflamación. La importancia fisiológica del homing es que los
 98

linfocitos T vírgenes prefieren como “casa” a los órganos linfoides donde reconocen y responden a los
antígenos extraños (Fase de reconocimiento y activación de la respuesta inmunitaria), mientras que los
linfocitos T de memoria prefieren como casa a los tejidos periféricos inflamados donde son nesesarios
para eliminar antígenos (fase efectora de la respuesta inmunitaria).

Vénulas de endotelio alto (HEV).- La salida de los LT de la linfa hacia los ganglios linfáticos ocurre
selectivamente a nivel de venulas endoteliales poscapilares especializadas. Estas células endoteliales
protuyen dentro de la luz del vaso linfático, incrementando la adhesividad de los LT circulantes, a las
células endoteliales, permitiendo su pasada a través de éstas al estroma de los ganglios.
Los HEV también estan presentes en los tejidos linfoides mucosales tal como en las Placas de Peyer. Los
HEV no se encuentran en el bazo.Los HEV se activan por citocinas,
Si los LT que han entrado a un ganglio y no encuentran a su antígeno, salen por los vasos linfáticos
eferentes al conducto toráxico, de allí a la circulación sanguínea vía arterial nuevamente a los ganglios
linfáticos, o a los tejidos periféricos.

Homing Receptor.- Los linfocitos expresan sobre su superficie celular moléculas glicoproteicas que les
permiten adherirse a otras células o tejidos. Estos “homing receptor” tienen sus correspondientes ligandos
sobre las células endoteliales.
Diferentes poblaciones de linfocitos normales se unen preferentemente por sus homing receptor a los
HEV de los ganglios linfáticos o de las Placas de Peyer.
Algunos de los ligandos de las células endoteliales son llamados adhesinas.

l. Homing receptor que median la unión de los linfocitos T a los ganglios linfáticos.
a) L-selectina.- Se expresa en altos niveles en los LT vírgenes CD45RA. Su ligando o adhesina es un
complejo carbohidrato salicilado expresado sobre los HEV de los ganglios linfáticos llamado
Glycam-1. También expresa en neutrófilos, monolitos
b)LFA-1.- De menor importancia que la L-selectina, aún no se conoce su ligando.

2. Homing receptor que media la unión de los linfocitos T a las Placas de Peyer.
a) La molécula glicoproteica CD44.
b) La molécula glicoproteica VLA4-integrina

3. Homing receptor que media la unión de los linfocitos T al bazo. No se tiene información.
4. Homing receptor de los linfocitos T de memoria.- Son 3, la molécula LFA-1, VLA-4 y CD44. Sus
ligandos se expresan sobre proteínas de la matriz extracelular.
5. Homing receptor de los linfocitos B . Poco se conoce.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Linfocito Homing receptor Ligando endotelial Homing

LT virgen L-selectina Glycam-1 (HEV) Ganglio

LT virgen VLA4 integrina Mad-Cam-1 (HEV) P.Peyer

CD44 ?

LT memoria VLA4 integrina VCAM-1 Tejido

CD44 Hyaluronato inflamado
LFA-1 ICAM-1, ICAM-2

LT virgen ? ? Bazo

LB VLA4 VCAM-1
 99

Rol de las moleculas de adhesion y quimioquinas sus receptores en su homing tejido especìfico. La
diffusion y el tiempo que demo0ran los linfocitos en pasar los HEVs de los estados (a–f) de este proceso s.
Interacciones quimokine–ligando están implicados para varias poblaciones celulares en diferentes tejidos

Respuesta Inmunitaria en el Bazo.- Los antígenos llegan por vía sanguínea.

El bazo y los ganglios linfáticos son los mayores sitios para la iniciación de una res[puesta inmune
primaria, y para la activación de LB con desarrollo de una respuesta humoral.
Los antígenos proteicos entran al bazo vía sanguínea hasta la arteriola central, van a ser atrapados por los
macrófagos a nivel de la pulpa roja y de la zona marginal, de aquí los macrófagos migran hacia las vainas
linfoides periarteriolares del bazo para encontrarse con los LTh ricos en esta zona, los que posteriormente
se desplazan hacia los folículos linfoides para encontrarse con los LB e iniciar la respuesta inmune
humoral. Los antígenos proteicos como tales también son captados por los LB y presentados a los LTh.
Los antígenos polisacáridos llegan al bazo vía sanguínea hasta la arteriola central, llegan hasta los
folículos linfoides donde son reconocidos por los LB iniciando la respuesta inmune humoral.

Respuesta inmunitaria en los ganglios.- Los antígenos llegan por vía linfática, en la médula son
atrapados por los macrófagos, luego migran a las areas parafoliculares ricos en LT, los que reconocen el
antígeno y se dirigen al folículo linfoide ricos en LB, los que se activan e inician la respuesta humoral.

Respuesta inmunitaria cutánea.- La piel tiene capacidad para generar y mantener una respuesta
inmunitaria inflamatoria local. Cuando un antígeno proteico ingresa por la piel, 3 tipos de células actuan
como células presentadoras de antígenos.
a) Las células de Largerhans, mienbro de la familia de las c. dendríticas estas captan y procesan el
antígeno, migran por los vasos linfáticos hacia la región parafolicular de los ganglios linfáticos, donde
se denominarán células dendríticas interdigitantes, presentan el antígeno a los LTh e inician la
respuesta inmune.
b) Los queratinocitos, nesesitan ser activados previamente para actuar como células presentadoras de
antígeno.
 100

Ambos grupos celulares expresan CMH-II, moléculas de adhesión, producen IL-6-8, GM-CSF, FNT-alfa,
FNT-beta y son importantes en iniciar la respuesta inmune en la epidermis.
c) Los macrófagos dérmicos y vénulas endoteliales puden presentar también antígenos a los linfocitos T
en la dermis.Los antígenos que entran por la piel, son captados, procesados y presentados a los LT que
vienen vía sanguínea, proliferan y secretan citocinas y se dá la respuesta inflamatoria.

La respuesta inmune humoral en la piel es debil ya que los LB son poco encontrados en la piel.

Respuesta Inmune Mucosal.- La mayoría de estudios se han realizado en la mucosa intestinal. La primera línea de
defensa es no inflamatoria, esta dado por la IgA quienes no tienen capacidad de activar el complemento, sin
atracción de células inflamatorias. Si participa la IgG activa al complemento, atrae neutrófilos hay destrucción de
epitelios, facilitando la difusión del antígeno .
La segunda línea de defensa actúa cuando los patógenos han penetrado hacia la submucosa transportados
por las células M, provocan inflamación se dá respuesta inmune celular y humoral.
El tejido linfoideo asociado a intestino (GALT) incluyen los folículos linfoides, plascas de Peyer que
contienen LB, LT, macrófagos que defienden las mucosas digestivas, respiratorias, lagrimales, salivales,
mamaria. Esta característica común del sistema inmune de mucosas tiene interés en la utilización del
GALT en la vacunación por vía oral.
En las Placas de Peyer los linfocitos B con los antígenos reconocidos, estimulan a los LTh2 de las areas
parafoliculares. La activación del linfocito B hace que se diferencie en células plasmáticas productoras de
anticuerpos fundamentalmente IgA.
Dos son las citocinas que estimulan la producción de IgA: el factor beta transformante del crecimiento y la
IL-5. La IgA va a ser luego secretada en forma de un dímero en la luz intestinal, donde va a cumplir
funciones de neutralizar microbios y toxinas. La IgA es la mayor clase de anticuerpo secretado por los
epitelios mucosales gastorintestinal, respiratorio, también por la bilis, la leche, el esputo.

Linfocito T λ-γ, representan una pequeña población de LT periféricos (5-10% de LT periféricos) y del 1-
3% de los residentes en órganos linfoides. Son muy abundantes en piel, epitelios intestinal y pulmonar.
Expresan CD3 pero no el típico receptor TCRαβ. En el epitelio intestinal existe una población diferente
que expresan CD3 y CD8, que es probable que no procedan del timo sino de la médula ósea. Estos
linfocitos epiteliales no recirculan, sino que son residentes fijos de los de los tejidos epiteliales. Algunos
estudios demuestran que estos linfocitos a través de su TCR reconocen proteinas de shock caliente
presentados por CPA profesionales en respuesta a patógenos de la luz intestinal.

Bibliografía

1.- Girard T, Sprinter T. High endothelial venules (HEVs): specialized endothelium for lymphocyte migration.
Immunology Today 16(9): 449-453. 1995.
2.-Griebel P, Hein W. Expanding the role of Peyers patches in B-cell ontogeny. Immunology Today 17:30-38.1996.
3.- Kupper T. Immune and inflammatory processes in cutaneous tissues: mechanism and speculations, Journal of
Clinical Investigation 86:1783-1789. 1990.
4.- James J Campbella, Eugene C Butcherb, c Chemokines in tissue-specific and microenvironment-specific
lymphocyte homing. ,Current Opinion in Immunology Volume 12, Issue 3, 1 Pages 336–341. 2000
 101

Homing del LTv al ganglio Homing del LTm al tejido inflamado

Timo Timo

CD45RA CD45RO
VLA-4
L-selectin a L-selectin a
CD44

LT Virgen LT Virgen

Vénu las de Endo telio

end otelio alto Tejido
Ganglio
inflamado

Reconocimiento-Activación Efectora

Fases de la respuesta inmune

MOLECULAS DE ADHESION

GLOSARIO

IL: interleucina FAP: factor activador de plaquetas

FNT: factor de necrosis tumoral IFN: interferón
LT: linfocito T LB: linfocito B
C3b: componenet C3b del complemento Igs: inmunoglobulinas
VLA: molécula de activación muy tardia cNK: célula natural killer
LFA: antígeno funcional del leucocito ICAM: molécula de adhesión intercelular
MAC: molécula de adhesión del macrófago VCAM: molécula de adhesión celular vascular
PECAM: molécula de adhesión celular plaquetario endotelial.
MADCAM: molécula de adhesión celular de adresina vascular

Concepto.- Son moléculas glicoproteicas que permiten la adhesión de los leucocitos circulantes a los
endotelios vasculares, pasando a los tejidos, con la finalidad de eliminar los microorganismos extraños.
Conjuntamente con otros mediadores inflamatorios o citocinas que inducen su expresión van a determinar
el tipo de célula efectora a reaccionar contra determinado antígeno. Ejm Complemento C5a incrementa la
molécula de adhesión sobre neutrófilos, IL-5 incrementa la molécula de adhesión sobre eosinófilos.En
casos de inflamación crónica, o en enfermedades autoinmunitarias su expresión incrementada resulta
perjudicial.

Síntesis.- Las células endoteliales y los leucocitos sintetizan y expresan en la superficie de sus
membranas celulares las moléculas o receptores de adhesión en respuesta a varias citocinas, histamina,
FAP , leucotrienos, neuropéptido Y, los que son liberados durante la respuesta inmunitaria al agente
extraño.

Ligando.- Son moléculas glicoproteicas que se unen a receptores específicos.

 102

CLASIFICACION.- Se dividen en 3 familias

1. SELECTINAS.- Son moléculas de tipo lectina (L-CAM). Actuan en eventos iniciales de la adhesión
(5 min-6hs.), permiten la adhesión lábil de los leucocitos al endotelio, estan compuestos de 3
miembros.

a) L-Selectina (CD62-L).- Se expresan constitucionalmente en leucocitos tales como monocitos,

linfocitos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos. Su ligando es un sialocarbohidratado-sialomucina
(CD34) contenido en proteoglicanos sulfatados de células endoteliales; esta unión es de baja afinidad
lo que permite el rodamiento del leucocito sobre la célula endotelial.

b) E-Selectina (CD65-E).- Se expresa en las c.endoteliales. Su síntesis es inducida por IL-1, FNT, IFN-
δ. Su ligando es la sialocarbohidratada compleja como la sialo-Lewis de los leucocitos (monocitos,
granulocitos, LTm: implicado en la adherencia del LTm en el sitio de inflamación periférica). Ciertos
grupos de LT expresan esta selectina y esta implicado en la adherencia del LT a la epidermis por eso
se le ha llamado a este ligando: antígeno linfocitario cutáneo

c) P-Selectina (CD62-P).- Se expresa en plaquetas (también en c.endoteliales). Su síntesis es inducida

por la la IL-1, FNT. Su ligando es semejante al de la E-selectina; interviene en la adherencia de la
plaqueta a la célula endotelial.

Selectinas
Selectoinas

L-selectina (CD62L) E-selectina (CD62E) P-selectina

Leucocito Leucocito
LT
LTm plaqueta

Ag.leuco cutaneo
CD62L CD34 CD62L

CD62E
CD62E CD62E

c.endotel c.endote c.endot c.endot c.endot

Inflam.-perifèrica epidermis

2. INTEGRINAS.- Se expresan en los leucocitos activados, se unen firmemente a sus ligandos

endoteliales. Esta compuesto de 8 familias con homología estructural que promueven la interacción
célula a célula y de célula con la matriz extracelular.
Su parte intracitoplasmática interactúa con componentes del citoesqueleto como la vinculina, actina,
tropomiosina, lo que permite a los leucocitos coordinar su movilidad, migración, también fagocitosis.
3 subfamilias son las mas importantes:

a) Integrinas beta-1 (CD49-CD29) o VLA.- Se activan después de 2-4 semanas. Tiene 9 miembros los
mas importantes son:
- VLA-4.- Se expresa en monocitos, LTmemoria, eosinófilos, cNK. Su ligando endotelial es el
 103

VCAM-l. Su función es adherirse firmemente a la matriz extracelular y al endotelio venular alto de las
placas de Peyer.
- VLA-5, VLA-6.- Se expresan en los leucocitos. VLA-5 es receptor de la fibronectina (ligando), VLA-
6 es receptor de la laminina (ligando) en la matriz extracelular.
- VLA2 (glicoproteina Ia, IIa), se expresa en la superficie plaquetaria, su ligando es el colágeno
endotelial, permite la adhesión plaqueta-célula endotelial, su deficiencia causa alteraciones en la
coagulación. Puede inducir púrpura trombocitopénica autoinmune.
-
Integrinas B1 (VLA)

leucocito
leucocito leucocito plaqueta
VLA4 VLA2
VCAM-1 VLA5 VLA6 GIa/IIa

IL-1-4,FNT colàgeno
fibronectina laminina

c.endotelial c.endotelial
Matriz extracelular

b) Integrinas beta-2. Se conocen como antígenos de función leucocitaria (LFA), debido a que solo se
expresan en los leucocitos (LEU-CAM). Su cadena α es CD11, su cadena β es CD18 (CD11/CD18).
Esta compuesto de las siguientes familias:
- LFA-1(CD11a/CD18).- Se expresa en monocitos, LT, LB, neutrófilos. Su ligando endotelial es el
ICAM-1, también puede unirse al ICAM-2, ICAM-3.. Su función es la adhesión firme del leucocito al
endotelio vascular y la extravasación al tejido o matriz instersticial no específica. LFA-1 también se
expresa en los LTh, LTc, adheriéndose a su ligando el ICAM-1 expresado en los macrófagos y células
blanco, participando en la presentación antigénica.

Integrinas beta-2: LFA-1 (CD11a/CD18)

leucocito LTh LTc

LFA-1 LFA-1 LFA-1

ICAM-1 ICAM-1 ICAM-1

endotelio macrófago c.blanco

Adhesión y extravasación Presentación antigénica

- MAC-1 (CD11b-CD18).- Se expresa también en los leucocitos, sus ligandos son el ICAM-1-3
expresado en células endoteliales, participando en la adhesión firme leucocito-endotelio. Se expresa
en neutrófilos cuyo ligando es la fracción C3b del complemento que se ha unido a bacterias-parásitos,
y de esta manera interviene en la opsonización. También se expresa en diferentes leucocitos, los que
pueden adherirse al fibrinógeno, factor X de la coagulación (ligandos), y de esta manera intervienen
en la coagulación. También se expresan en la superficie de los macrófagos, que le permiten ahherirse
directamente a ligandos parasitarios tal como del histoplasma, interviniendo de este modo en la
fagocitosis.
 104

Integrinas B2: MAC-1 o CD11b/CD18

leucocito Neutrofilo leucocito macrofago

MAC-1
MAC-1 MAC-1 MAC-1

C3b
ICAM-1
c.endot bacteria Fibrinogeno parásito
Factor X

adhesión opsonización coagulación fagocitosis

c) Integrinas beta-3 o citoadhesinas (CVD51-CD-61).- Tiene 2 miembros:

- Receptor de Vitronectina (leucocitos), su ligando es la vitronectina y media la adhesión leucocito-

matriz extracelular.
- La glicoproteina IIb/IIIa (plaquetas), su ligando es el colágeno endotelial, participa en la agregación –
adhesión plaquetaria. Su deficiencia resulta en una alteración de la coagulación denominada
Trombastenia de Glanzman.

Integrinas B3 (citoadhesinas)

Leucocito plaqueta
c.endotelial
plaqueta GIIb/IIIa
Rvitronect
colágeno
vitronectina c.endotelial

Adhersión leucocito-matriz extracelular Adhesión plaquetaria

3.- SUPERFAMILIA DE LAS INMUNOGLOBULINAS.- Se caracterizan por la presencia de uno o

mas dominios de Igs, de 70 a 110 aminoácidos homólogos, sea del dominio variable o constante de las Igs.
Son los ligandos para las integrinas leucocitarias. Tiene 6 miembros.

a) ICAM-1 (CD54).- Se expresan en las células endoteliales, LT, LB, fibroblastos, queratinocitos. Su
síntesis es inducido por IL-1, IFNδ, FN. Es receptor del rinovirus y del coxaquie virus.
b) ICAM-2.- Se expresa constitucionalmente en c.endoteliales, linfocitos, monocitos.
c) ICAM-3.- Se expresa constitucionalmente en c. endoteliales , LT de memoria, granulocitos.
d) VCAM-1.- Se expresa induciblemente en c. endoteliales estimuladas con IL-1, IL-4, FNT. También se
expresa en macrófagos, células dendríticas.
e) PECAM-1 (CD31).- Se expresa constitucionalmente en c. endoteliales, plaquetas, granulocitos.
Implicado en la migración transendotelial de estas células.
f) MAD-CAM-1.- Se expresa constitucionalmente en el endotelio venular alto de los ganglios linfáticos.
Media el retorno de linfocitos a órganos linfoides.
 105

Moléculas de adhesión: Fases de rodamiento, adhesión y extravasación leucocitaria

leucocito

L-select leucocito

VLA-4 leucocito
LFA-1

CD34 VCAM-
ICAM- leuc
11 c.endotelial
c.endotelial c.endotelial c.endotelial c.endotelial 11 c.endotelial ocit
o

VLA-5.6
Laminina, fibronectina

Rodamiento leucocitario Adhesión firme y extravasación leucocitaria

Formas solubles de las M. De adhesión

M de adhesión se pueden clivar de sus menbranas celulares endoteliales o leucocitarias y hacerse
solubles encontrándose en el suero, secreciones nasales, bronquiales.
Cumplen un rol supresor de la inmunidad, por ejm en el melanoma el ICAMs bloquea la destrucción de
estas células por los LTc.
Estas formas solubles, podrían cumplir un rol protector en las enfermedades alérgicas autoinmunes.

FAMILIA DE LAS CADHERINAS.- Las cadherinas son receptores glicoproteicos, que median la
adhesión celular tipo homofílico, o sea, una cadherina (ligando) se une siempre a otra cadherina
(receptor).
Acción de las cadherinas.- Permite la adhesión celular y el mantenimiento de la estructura tisular,
desarrollo y crecimiento embrionario, implantación de los blastómeros, morfogénesis.
3 son las cadherinas mas estudiadas:
• La E-cadherina: presente en los epitelios de diversos tejidos como hígado o riñón, piel, donde por
ejm .participa en la adhesión de las células de Langerhans con los queratinocitos. Su presencia es
importante en evitar metástasis de células cancerígenas de epitelios como por ejm en el cáncer del
cólon.
• La N-cadherina: presente en el tejido neural como en el cerebro, también se expresa en el corazón.
• La P-cadherina: presente en la placenta

Cadherinas

E-cadherina..................................epitelio
N-cadherina.................................neurona
P-cadherina..................................placenta
PROTEOGLICANOS

Esta familia de proteínas tiene en común la presencia de una o más cadenas laterales glucosa-amino-
glicano mediante las cuales interactúan con las proteínas de la matriz y con factores de crecimiento.
(Figura 6). Los proteoglicanos forman parte de la matriz colágena, pero también existen algunos que se
 106

expresan en superficies celulares y permiten que ellas se unan a la matriz. Entre estas moléculas se
encuentra el Syndecan.

El Syndecan se ubica en la superficie de las células epiteliales, permitiendo su unión al colágeno y

estabilizando los epitelios. (1).
Todas las CAMs estudiadas tienen importancia fisiológica según la función que cada una desempeña, pero
además cumplen una importante función en procesos patológicos como la injuria tisular inmunológica, la
inflamación aguda y crónica, la trombogénesis y la oclusión vascular

Importancia de las moléculas de adhesión en la respuesta inflamatoria

La inflamación es una compleja serie de reacciones homeostáticas que involucra a los mecanismos
inmunológicos humorales y celulares para proteger al organismo. Si esta reacción resulta exagerada o
crónica, no cumple su función, y ocurren cambios patológicos.2,16

Se caracteriza por una reacción vascular inicial a un estímulo localizado (reconocimiento antigénico) con
liberación de mediadores vasoactivos, una reacción celular de reclutamiento de células inflamatorias
(leucocitos inmunocompetentes) que depende de la adhesión leucocitaria, y una reacción tisular en la que
los leucocitos liberan mediadores inflamatorios, provocando los efectos deseados (eliminación del
antígeno) o no (destrucción tisular).2,16

El fenómeno inflamatorio se desencadena por diferentes estímulos que inducen la liberación de

mediadores proinflamatorios endógenos, que a su vez inducen la activación endotelial. El endotelio
activado expresa de novo o incrementa la expresión de diferentes moléculas de adhesión, que incluyen la
E y P-selectinas, VCAM-1 e ICAM-1. Además, las células endoteliales activadas liberan factores
quimiotácticos con efectos sobre la síntesis de factores procoagulantes y una mayor susceptibilidad a la
apoptosis. Los factores endógenos que inducen activación endotelial son sintetizados principalmente por
los macrófagos como el TNF-a, la interleucina (IL) -1 y el interferón (IFN) g. El TNF es el principal
estímulo que induce la expresión de las moléculas de adhesión en el endotelio activado. Una vez que el
endotelio es activado, la extravasación de los leucocitos transita por los 4 pasos conocidos de: adhesión
inicial, rodamiento, firme adhesión y migración transendotelial. Es importante mencionar que otro
elemento clave en el fenómeno inflamatorio es el estímulo quimiotáctico, responsable de la atracción de
los leucocitos al foco inflamatorio. Diferentes factores solubles son capaces de inducir quimiotaxis,
incluyendo el factor de activación plaquetario (FAP), algunos leucotrienos, las prostaglandinas y el
fragmento del complemento C5a. Sin embargo, el principal estímulo de extravasación leucocitaria son las
quimocinas, polipéptidos de bajo peso molecular sintetizados por una amplia variedad de tipos celulares,
como las células endoteliales, las plaquetas y los leucocitos.1,2,16

Los principales efectos de las quimocinas sobre los leucocitos son la quimioatracción, la inducción de
activación celular, la regulación de la actividad de integrina leucocitaria y aquellos fenómenos como
consecuencia de las vías de activación a través de las proteínas G, que incluye el AMPc y fosfolipasas con
activación de la PKC y un incremento del Ca+ libre intracelular.1

Funciones básicas inmunológicas de la moléculas de adhesión

1. En la RI contra microorganismos, contra células tumorales, contra tejidos transplantados.
2. En la RI de hipersensibilidad inmediata, u otro tipo de reacciones autoinmunitarias, ejm ICAM-1 esta
sobreexpresado en células de la mucosa respiratoria como en el asma.
3. Reconocimiento del antígeno por el LT.

Moléculas de adhesión: implicancias en el tratamiento.- En enfermedades inmune inflamatorias. Ejm.

En el tratamiento de la artritis reumatoidea se emplea el anticuerpo monoclonal anti ICAM-1, etc .
 107

Bibliografía
1.- Harlam J. Advances in Methodolologies for Cell Adhesión Research. The American Society for Cell Biology l6:l58-64. 1992.
1. Abbas A, Lichman A, Pober J. Cellular and Molecular Immunology WB Saunders; 2da. Edition, l53 –228. 1994.
2. Osborn L. Leukocyte adhesion to endothelium in inflammation. Cell 62:33-6. 1990
3. Hogg N, . Structure and function of adhesion receptors in leukocyte trafficking. Immunology Today 16 :327-330. 1995.

QUIMIOQUINAS

GLOSARIO
MIP-2: proteina-2 inflamatoria del macrófago. LT: linfocito T
IP10: proteina 10 inducible por interferon IL: interleucina
PF4: factor 4 plaquetario LTc: linfocito T citotóxico
MIP-1alfa: proteina inflamatoria del macrófago l alfa. LTh: linfocito T helper

CONCEPTO.- Son una familia de proteinas de 8 a 10 Kd relacionadas estructuralmente, con 20 a 70% de

homología en su secuencia de aminoócidos, con capacidad de dirigir la migración quimiotáctica y
activación de poblaciones selectas de leucocitos hacia sitios de inflamación , adicionalmente juegan un rol
en la activación de LT, en la angiogenesis, producción de colágeno, proliferación de precursores de
células hematopoyéticas, transcripsión de genes, exocitosis de gránulos, efectos mitogénicos, apoptosis.
Se han identificado mas de 50 quimioquinas. Este gran número son necesarios para asegurar el
reclutamiento de células inflamatorias, cuando una vía individual esta incapacitada por defectos genéticos
o por acciones de los patógenos.
Las quimioquinas tienen receptores específicos sobre sus células blanco.

Función
Las quimiocinas liberadas por células dañadas o infectadas crean un gradiente de concentración. Las
células atraídas se mueven a través del gradiente hacia las zonas con una mayor concentración de
quimiocina.

El papel más importante que desempeñan las quimiocinas es el de actuar como un quimioatrayente para
guiar la migración celular. Las células que son atraídas por las quimiocinas siguen una señal de
incremento de la concentración de quimiocinas hacia la fuente de la quimiocina. Algunas quimiocinas
controlan a las células del sistema inmunitario durante procesos de vigilancia inmunitaria, como la
dirección de los linfocitos hacia los nódulos linfáticos para que puedan detectar la invasión de los
patógenos mediante la interacción con células presentadoras de antígenos que residen en estos tejidos.
Estas quimiocinas son conocidas como quimiocinas homeostáticas y son producidas y secretadas sin
ninguna necesidad de estimular sus células fuente. Algunas quimiocinas tienen un papel en el desarrollo:
promueven la angiogénesis (crecimiento de nuevos vasos sanguíneos) o guían a células hacia tejidos que
proporcionan señales críticas específicas para la maduración celular. Otras quimiocinas son inflamatorias
y son liberadas por una gran variedad de células como respuesta a una infección bacteriana o a virus o
agentes infecciosos que causan daño físico, que puede ser, por ejemplo la sílice o los cristales de urato que
se producen en la gota. Su liberación es a menudo estimulada por citoquinas pro-inflamatorias tales como
la interleucina 1. Las quimiocinas inflamatorias funcionan sobre todo como quimiotácticos para los
leucocitos, reclutan monocitos, neutrófilos y otras células efectoras desde la sangre hasta lugares de
infección o daño tisular. Algunas quimiocinas inflamatorias activan las células para iniciar una respuesta
inmunitaria o promover la cicatrización de la herida. Son liberadas por muchos tipos de células distintas y
sirven para guiar tanto células del sistema inmunitario innato como del sistema inmunitario adaptativo

CLASIFICACION.- Han sido divididas en 4 familias dependiendo de la posición del aa cisteina.

1. Alfa quimioquina (CXC).- las 2 primeras cisteinas son separadas por un aminoácido.
Cuando contienen la secuencia de aa ac. Glutámico, leucina, arginina precediendo al CXC son
quimiotácticos para neutrófilos, esta familia de quimioquinas son inducibles por IL-1, FNT,
lipopolisacáridos y comprenden:
 108

IL-8: induce quimiotaxis, exocitosis de gránulos y actividad de la cadena respiratoria de neutrófilos.

MIP-2: homólogo funcional de la IL-8.
IP-10: factor angiostático
PF-4: factor angiostático
Cuando no contienen esta secuencia de aa son quimiotácticos para linfocitos T y B. Varias de estas
quimioquinas incluyendo el CXCL4 antagonizan la angiogénesis.

2. Beta quimioquinas (CC).- Los primeros 2 residuos cisteinas son adyacentes, atraen monocitos
eosinófilos, basófilos, linfocitos, cNK, células dendríticas con variable selectividad. Las principales CC
son:
◼ Eotaxim: factor quimiotáctico de eosinófilos. Es estimulado por por IL-4, IL-13
◼ MIP-1 alfa: proteína inflamatoria del macrófago.
◼ RANTES: migración de eosinófilos. También tiene que ver con la expresión del receptor de IL2.
◼ MCP-1: factor quimiotactico de monocitos. Es un potente agonista de las CD, LTm, basófilos

3. Quimioquina C (linfotaxim).- Tiene solo 2 cisteinas en la proteina madura. Factor quimiotáctico par
los LTc.
4. Quimioquina CXXXC (fractalkine).- 3 aminoacidos separan las 2 primeras cisteinas.

PRODUCCION DE QUIMIOQUINAS.- Son producidos por muchos tipos de células, probablemente

todas las células las produzcan. Las quimioquinas pueden ser:
A) Constitutivas.- Son producidas en condiciones fisiológicas y tienen que ver con el tráfico normal de
leucocitos, son producidos primariamente en órganos linfoides.
B) Inducibles.- La mayoría de quimioquinas son producidas durante la inflamación o infección, alli son
producidas por las células residentes, c. endoteliales, leucocitos que llegan al foco inflamatorio, y las
producen en respuesta a citocinas como la IL-1, FNT, δIFN, lipopolisacáridos, etc usualmente una
célula principalmente fagocitos mononucleares, células endoteliales producen muchas citocinas,
quimioquinas en respuesta al mismo estímulo.
C) En las neoplasias se producen quimioquinas constitutivas e inducibles ej. MCP-1

RECEPTORES DE QUIMIOQUINAS (rQ).- Las quimioquinas inducen migración y activación de

células inflamatorias por unirse a receptores emparejadas a la protein G. La mayoría de quimioquinas se
unen a mas de un rQ, y la mayoría de rQ interactúan con múltiples quimioquinas (ligandos): acciones
denominadas de promiscuidad.
Sus acciones también son redundantes, porque una quimioquina actua sobre diferentes poblaciones de
leucocitos, y una población de leucocitos tiene receptores para diferentes quimioquinas.
La expresión de estos rQ son determinantes cruciales sobre la acción de Q, por ejm la polarización de los
LTh hacia LTh1/LTc1 o LTh2/LTc2 en parte se debería a la diferente expresión de los rQ.
LA unión de la quimioquina a su receptor activa vias de señalización que culminan en el reacomodo,
cambio de la forma y el movimiento de la célula.Han sido identificados 20 rQ:
◼ 5 rQ para CXC: r1CXC hasta r4CXC.
◼ 8rQ para CC: r1CC hasta r8CC.
◼ 1rQ para CXXXC: r1CXXXC.

Algunos rQ estan restringidos para ciertas células ej. CXCr1 a neutrófilos, otros son ampliamente
expresados CCR2 esta expresado sobre monocitos, LT, cNK, c.dendrítricas, basófilos.
El CCR7 que cumple un rol importante en la inmunidad protectiva ya que permite la entrada de LT
nativos a los ganglios linfáticos a través de las HEVs, y de las CDi a través de los linfáticos aferentes. El
CCR7 tambien cumple función en el establecimiento de tolerancia inmunológica
- rQ constitutivo: CCR1, CCR2 estan constitutivamente expresados en monocitos.
- rQ inducible: CCR1, CCR2 estan expresados en los linfocitos por estimulación con IL-2.
- rQ puede estar expresado según el estado de activación celular ejm. CXCR3, CCR5 es expresado
sobre los -LTh1, mientras CCR4, CCR8 sobre los LTh2.
 109

- rQ conducen a activación celular a través de la generación de IP3, liberación de calcio intracelular, y

activación de la protein kinasa C.

Quimioquinas (Ligandos) y sus receptores en poblaciones celulares

Quimioquina Receptor Leucocitos que expresan el receptor
I: CXC
IL-8, GCP-2 CXCR1 Neu
IL-8, GROs, NAP-2 CXCR2 Neu
IP-10, MIG, ITAC CXCR3 T(Th1, Tc1)
SDF-1 CXCR4 ampliamente expresado
BCA-1 CXCR5 LB

II: CC
MCP-3, RANTES, MIP- CCR1 Mo, LT,cNK, CDi, Neu
MCP-1-4 CCR2 B/A Mo, LT(act), cNK(act)
Eotaxim1-3, MCP-3, RANTES CCR3 Eo, Ba, LTh2
TARC, MDC CCR4 LTh2, LTc2, cNK, Cdi
MIP-1-, RANTES CCR5 Mo, LTh1,LTc1, Cdi
MIP3/LA RC/exodus CCR6 LT,CDi(CD·34)
ELC/MIP-3 CCR7 LT, Mo, CD
1309, TARC CCR8 LTh2, LTc2, Mo

IV: CX3C
Fractalkine CX3CR1 Mo,cNK, LT
Mo: monocito Eo: eosinófilo Neu:neutrófilo CDi:célula dendrítica interdigitante.

Transducción de señales

Los receptores de quimiocina se asocian con proteínas G para transmitir señales de la célula tras la unión
del ligando. La activación de las proteínas G por los receptores de quimiocinas causa la posterior
activación de una enzima conocida como fosfolipasa C (PLC). La fosfolipasa C hidrolizará una molécula
llamada fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato (PIP2) para formar moléculas que actúan como segundos
mensajeros, conocidas por el nombre de Inositol trisfosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) que
desencadenan los eventos de señalización intracelular; el DAG activa otra enzima llamada proteina
quinasa C (PKC), y el IP3 provoca la liberación de calcio desde las reservas intracelulares. Estos procesos
promueven varias cascadas de señalización (como por ejemplo la vía de la MAP quinasa) que genera
respuestas tales como la quimiotaxis, degranulación, liberación de aniones de superóxido y cambios en la
avidez de las moléculas de adhesión de las células(integrinas) dentro de la célula que alberga el receptor
de quimiocina.3

Quimioquinas y quimiotaxis celular:

- Migración de células dendríticas.- Las CDi de la piel expresan CCR6 y otros receptores que
promueven su migración a la piel; por estímulos inflamatorios pierden estos receptores y expresan CCR7
siendo CDi-maduras que les permiten trasladarse al área de los LT de los ganglios linfáticos, donde
producen quimioquinas que atraen LT.
En el bazo si falta los HEV, las quimioquinas son esenciales en el tráfico de linfocitos y CD, sus defectos
genéticos en el CXCR5 o CCR7 causan alteración de la estructura del bazo.

- Activación y migración de linfocitos.-Cuando los LT reconocen un antígeno expresan los receptores

CXCR5 y CCR4 y los LTh2 pierden su capacidad de producir CCR7.
Los LTh1 y LTh2 expresan diferentes receptores y obedecen a diferente tráfico de señales. Los LTh1
expresan CCR5 y CXCR3 que se unen a quimioquinas inflamatorias promoviendo la inflamación por ejm
 110

en enfermedades autoinmunes celulares como artritis reumatoide, esclerosis múltiple (los linfocitos
infiltrantes expresan abundante CCR5 y CXCR3), los LTh1 también expresan abundante P y E selectina
críticas para su migración hacia tejidos inflamados. Los LTh1-CCR5 +migran hacia tejidos periféricos, los
LTh1-CXCR4+ recirculan a través de los órganos linfoides. Los LTh2 expresan característicamente
CCR3 el receptor de eotaxin.
Los LTc cuando reconocen un antígeno secretan quimioquinas inflamatorias que reclutan neutrófilos,
monocitos, LTh1, su tráfico no esta bien estudiado.
Cuando los LB reconocen un antígeno responden a la proteina 3α-inflamatoria del macrófago que conduce
a los LB hacia el área de los linfocitos T.
Los LT y LB expresan difentes homing receptor después de ser estimulados por el mismo antígeno,
dependiendo si el antígeno es presentado por vía oral (mucosal) migran preferentemente hacia las
mucosas, o parenteral (piel), que migran preferentemente hacia los ganglios linfáticos.
Los LT de memoria se dividen en LTm-CCR7 + que expresan L-selectina, migran hacia los ganglios
linfáticos, son llamados LTm-centrales; y los LTm-CCR7 – que no expresan L-selectina, migran a los
tejidos linfoides periféricos, son llamados LTm-efectores.

Neoangiogénesis y movilización celular a tejidos izquémicos.- Las células estromales producen el

factor-1 derivado de células estromales (SDF-1 llamado tambien CXCL12) que activa receptores CXCR4
de células de la médula ósea y células hematopoyéticas VEG-FR1, induciendo la movilización de estas
células al tejido izquémicos, donde crean neovascularización (acción positiva), pero también favorecen el
crecimiento tumoral (acción negativa).

Dimerización.- Cuando una quimioquina se une a su receptor, es necesario que se produzca la unión de 2
receptores (dimerización) para que se produzca la señalización y actividad. Normalmente en las células
hay un equilibrio entre el dímero y el monómero, lo que hace la quimioquina es romper el equilibrio hacia
el dímero. EL HIV solo utiliza el monómero para entrar al LTh o macrófago, con Ac monoclonales se
podría inducir la formación de dímeros y bloquear su entrada.(Teoría de la Llave).

Rol de las quimioquinas sobre sus receptores.- Además de la quimiotaxis, tienen otras acciones como
por ejm la IL-8 puede causar liberación de los gránulos y el estallido oxidativo en los neutrófilos, tan igual
como lo hace el RANTES sobre los neutrófilos.
Los receptores de quimioquinas colaboran a niveles moleculares con las vías de señalización provenientes
del TCR de los LT, y que serían necesarios para la total activación de los LT, de esta manera podrían
intervenir en la sobreactivación de los LT e inducir enfermedad autoinmune tipo diabetes tipo I, artritis
reumatoide.

ROL DE LAS QUIMIOQUINAS EN LA ENFERMEDAD INFECCIOSA INMUNE.- El tipo de

infiltrado inflamatorio es controlado en parte por los sugbgrupos de quimioquinas, ejm. En la neumonía
bacteriana predominan los neutrófilos atraidos por la IL-8, en el asma, rinitis, dermatitis atópica, los
eosinófilos y las c. mast son atraidos principalmente por la eotaxim y las proteinas quimiotacticas de de
monocitos.
Las quimioquinas son retenidas en la matriz extracelular por el heparan sulfato de los proteoglicanos.

QUIMIOQUINAS I RECEPTORES DE QUIMIOQUINAS. ROL EN ENFERMEDAD INFECCIOSA.-

Organismos patogénicos se unen a células utilizando quimioquinas , rQ, complemento, moléculas de
adhesión .El virus de Epstein Barr se une al CR3 de los linfocitos. Rinovirus al ICAM-1 de las células
endoteliales respiratorias.

HIV-1 M-Trópico: emplea los receptores CD4 y los correceptores CCR5, CCR3, CCR2 expresado en las
membranas de los macrófagos. Quimioquinas beta CC como el RANTES, MIP-1α, MIP-1β (los que son
producidos por los LTc en su lucha contra el HIV) ocuparían el receptor CCR5 bloqueando la entrada del
HIV a los macrófagos evitando su replicación y reproducción. La quimioquina MCP-1 se une al receptor
CCR2 y bloquea la entrada del HIV al macrófago.
 111

HIV-1 T-Trópico : emplea los receptores CD4 y el correceptor CXCR4 del LTh. Una quimioquina alfa
conocida llamada el factor derivado de células estromales (SDF-1) emplea el receptor CXCR4, y de esta
manera previene la infección por HIV en los LTh. El bloqueo de todos los coreceptores del HIV M y T
trópicos podrían ayudar en prevenir la infección por HIV.

Organismos patógenos producen interleucinas, quimioquinas, rQ: pox virus fabrican IL-1, interferon
gama. Herpes virus producen rQ.

ROL DE QUIMIOQUINAS EN ANGIOGENESIS CRECIMIENTO TUMORAL.- el factor 4

plaquetario, IP-10: inhiben la neovascularización, crecimiento tumoral y metástasis.
IL8: promueve la angiogénesis y metástasis tumoral.

ROL DE LAS QUIMIOQUINAS EN LA ATEROESCLEROSIS.- La quimioquina CCL2 producida

por las células endoteliales y las células musculares lisas, ha sido implicada en el reclutamiento de las
células espumosas que conforman las placas de ateromas El CXCR2 y CX3CR1 también han sido
implicados en la temprana formación de las placas ateromatosas, tienen que ver con el reclutamiento y
activación de monocitos y células T en las placas.

Tratamiento con bloqueadores de receptores de quimioquinas:

Receptor de quimioquina Enfermedad

CCR1 Artritis reumatoidea, esclerosis múltiple : fase II
CCR2 Artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, diabetes: fase II
CCR3 Asma, rinitis alérgica: fase II
CCR5 HIV: fase III
CCR9 Enfermedad inflamatoria intestinal: fase II
CXCR1, CXCR2, Enfermedad pulmonar obstructiva crónica: fase I
CXCR3 Psoriasis: fase II
CXCR4 Movilización de células stem: fase III

Bibliografía

1. Kunkel S. Chemokines: new ligands, receptors and activities. Immunology Today 16:559-62,1995.
2. Andrew D., Luster M. Chemokines-Chemotactic cytokine that mediate inflammation. The New England Journal of Medicina
12:1998:436-44.
3. Mantovani A. The Chemokine system: redundancy for robust outputs. Immunologhy Today Vol.20 254-260. 1999
4. Mañes H. The quimioquinas could be dianas therapeutic for pains as the diabetes o artritis reumatoide. Nature Inmunology,
2005.4-17
5. Israel F, Charo MD. The many roles of chemokines and chemokine receptors in inflamation. The New England Journal of
Medicine 2006;354:610-21.
6. Worbs T. Key role for CCR7 in establishing central and peripheral tolerance. Trends in immunology 2007;28:274-80.
 112

Moléculas de Adhesión

M. DE ADHESION Expresión celular Ligando

1. SELECTINA
L-selectina Leucocitos Glicam-1, CD34
P-selectina (i) Plaquetas Sialo Lewis (c.endotelial)
E-selectina (i) Endotelio Sialo Lewis (leucocito)

2. INTEGRINAS
Int. B-1: VLA-4 Mono, LT, eosinof, cNK VCAM-1 (HVE)
VLA-5 Leucocitos Fibronectina (matriz extracelul)
VLA-6 Leucocitos Laminina (matriz extracelular)
VLA-2 (glicoproteina Ia/Iia) Plaqueta Colágeno (c.endotelial)
Int. B-2: LFA-1 Mono. LB, LT, neutro ICAM-1-2-3.
LFA-1 LTh ICAM-1 (macrófagos)
LFA-1 LTc ICAM-1 (c.blanco)
MAC-1 (CD11b/CD18) Leucocitos ICAM-1-3
MAC-1 Neutrófilos C3b (bacteria)
MAC-1 Leucocitos Fibrinógeno, factor X
MAC-1 Macrófago Parásito
Int. B3: receptor de Vitronecti C. endotelial Vitronectina (matriz extracelul)
Glicoproteina IIb/IIIa Plaqueta Colágeno (endotelio)

3. SUPERFAMILIA DE Igs
ICAM-1 (i) C.endotelial
ICAM-2 (i) C.endotelial
ICAM-3(i) C.endotelial
ICAM-4 Globulos rojos
ICAM-5 microglia
VCAM-1 (i) C.endotelial
PECAM-1 C.endotelial
MAX-CAM-1 HEV

Quimioquinas

QUIMIOQUINAS (Ligando) CELULA BLANCO (receptor)

1.- Alfa quimioquina (CXC)
IL-8 Neutrófilo
MIP-2 Neutrófilo
IP-10 Factor angiostático
PF-4 Factor angiostático
2. Beta quimioquinas (CC)
Eotaxim Eosinófilos
MIP-1alfa Eosinófilos
Rantes Eosinófilos
MCP-1 Monocitos
3. Quimioquina C (linfotaxim) LTc
4. Quimioquina CXXXC
 113

REGULARIZACION DE LA RESPUESTA INMUNITARIA

GLOSARIO
TI: tolerancia inmunológica Ac: anticuerpo
TCR: receptor antigénico de linfocitos T Lth: linfocito T helper
IL: interleucina Ig: inmunoglobulina
LT: linfocito T LB: linfocito B

La respuesta inmunitaria es autolimitada y declina con el tiempo tras la estimulación antigénica reiterativa.
En la regulación de la respuesta inmune intervienen los propios antígenos, las células accesorias y los
linfocitos.

CONCEPTOS
Tolerancia inmune: falta de respuesta inmune a la estimulación antigénica. Puede ser por:
Anergia clonal: inactivación funcional de linfocitos.
Apoptosis: muerte celular programada de LT o LB
Tolerágenos: antígenos que inducen TI.
Inmunógenos: antígenos que generan respuesta inmunitaria.
Autotolerancia: tolerancia frente a antígenos propios.
Autoinmunidad: pérdida de la autotolerancia. Respuesta inmune contra uno mismo o contra antígenos
autólogos.
Enfermedad autoinmunitaria: incapacidad de controlar la respuesta inmune fisiológica contra antígenos
extraños o de mantener la autotolerancia, condicionando lesiones a los tejidos e inflamación con síntomas
i signos (enfermedad).

MECANISMOS DE REGULACION DE LA RESPUESTA INMUNNE

I. Eliminación del antígeno
II. Tolerancia inmunitaria.
III. Red reguladora de idiotipos antiidiotipos
IV. Inhibición por retroalimentación
V. Citocinas
VI. Los linfocitos T supresores
VII. Linfocitos B regulatorios
VIII. Células T natural killer
IX. Receptores activados por proteasas
X. Receptores activados por el proliferador de los peroxisomas.
XI. Micro RNA

I. Eliminación de antígenos.- Una de las características de la respuesta inmune es que normalmente son
autolimitadas en razón a que principalmente elimina el antígeno desencadenante.

II. Tolerancia inmunitaria.- La TI es el resultado de la interacción específica de los antígenos con el

TCR del LT o el BCR del LB, que no conducen a su activación , sino contrariamente a anergia o apoptosis
del LT o del LB.
Muchos antígenos extraños pueder inmunógenos o tolerantes, tal comportamiento depende de:
a) Maduración de los linfocitos: linfocitos inmaduros son mas tolerantes.
b) Tipo de antígeno y vía de administración: antígenos proteicos administrados por via oral o
mucosal a dosis pequeñas y administrados repetidamente van a generar linfocitos tolerantes; el
mecanismo es que los Ag proteicos una vez absorbidos estimulan a los LTh3 a producir F,bTC
que inbibe a los LT o LB
c) Naturaleza de la CPA: macrófagos o CDI inmaduros expresan poca molécula CD28, entonces no
hay apropiada coestimulación de LT siendo tolerantes.

Tolerancia inmune Central:

 114

- Se dá en el timo y en la médula ósea.

- Se dá en los linfocitos T y B inmaduros.
- Se dá frente a la exposición de antígenos propios.
- Dá normalmente autotolerancia (tolerancia a lo propio).

Tolerancia inmune periférica:

- Se dá en el bazo, ganglios linfáticos.
- Se dá en linfocitos T y B maduros.
- Se dá frente a la exposición de antígenos extraños.
- Normalmente regula la respuesta inmunitaria en exceso.

Mecanismos de TI a nivel central.-

TI de LT inmaduros en el Timo, nuestro sistema inmune posee un repertorio de TCR capaz de abarcar
todo el espectro antigénico. La formación de estos TCR se realiza mediante un proceso de recombinación
somática, multigénico y al azar durante la ontogenia de LT. Puesto que la generación del TCR es un
proceso al azar, se forman TCR que van a reconocer antígenos propios.

A nivel de la corteza tímica se dá la selección positiva del LTinmaduro, es decir pasarán a la sangre
aquellos LT (TCR) que no van a reaccionar contra péptidos propios (nuestros propios tejidos) y contra las
moléculas del CMH que ellos presentan.

A nivel de la médula tímica rica en células dendríticas, macrófagos, se dá el proceso de selección

negativa, es decir no pasaran a la sangre aquellos LT con TCR que van a reconocer y reaccionar contra
nuestros propios péptidos antigénicos y contra las moléculas del CMH que ellos presentan. En la médula
tímica también existen células PAE que tienen CMH que expresan antígenos de genes de órganos
específicos de nuestros tejidos tales como genes de insulina, somatostatina, tripsina, quimotripsina,
amilasa, elastasa, proteina básica de mielina, tiroglobulina, proteinas de fase aguda (PCR, amiloide A).
Las células presentadoras de antígenos presentan estos antígenos a los LTh, de este modo el TCR de los
LTh que reconocen a estos antígenos van a ser anergizados por expresión de CTLA4 o eliminados vía
apoptosis por expresión de FasR (selección negativa).

Tolerancia Inmune central (Timo)

Antígeno propio

CMH-II TCR Selección positiva

LTi
Macrófago
No reconoce lo
propio CORTEZA
Antigeno propio
anergia
B7 CTLA4
Selección negativa
LT
CMH-II TCR i
apoptosis
Macrófago
Fas-L FASr

reconoce lo propio
MEDULA
 115

Elevados niveles del gen de insulina en el timo humano originan tolerancia o sea resistencia al desarrollo
de autoinmunidad, mientras que la falta de expresión de estos genes originan suceptibilidad a la
enfermedad autoinmunitaria ( diabetes mellitus insulino dependiente). Los ratones que expresan arrestin
(IRBP) (antígeno específico retiniano) en el timo, son resistentes al desarrollo de uveitis autoinmune, los
que no expresan este antígeno son suceptibles al desarrollo de esta enfermedad.
Mas de un 90% de linfocitos inmaduros LTh, LTc con TCR bajo, y LB IgM-IgD mueren por apoptosis
antes de convertirse en células maduras.

Elevados niveles del gen de insulina en el timo humano originan tolerancia o sea resistencia al desarrollo
de autoinmunidad, mientras que la falta de expresión de estos genes originan suceptibilidad a la
enfermedad autoinmunitaria ( diabetes mellitus insulino dependiente). Los ratones que expresan arrestin
(IRBP) (antígeno específico retiniano) en el timo, son resistentes al desarrollo de uveitis autoinmune, los
que no expresan este antígeno son suceptibles al desarrollo de esta enfermedad.
Mas de un 90% de linfocitos inmaduros LTh, LTc con TCR bajo, y LB IgM-IgD mueren por apoptosis
antes de convertirse en células maduras.

Si bien en el timo se completa la maduración del LT, el timo es considerado fundamentalmente un órgano
de tolerancia inmune, esto se colabora con el hecho de que ratones nude atímicos no desarrollan tumores
espontáneos, de otro lado el transplante tímico transgénico a ratones atímicos conduce a tolerancia en
estos, por la capacidad de las células PAE de inducir tolerancia órgano específico. El transplante de
células PAE purificadas transfieren al timo tolerancia órgano específico, previniendo autoinmunidad.

TI de LB inmaduros en Médula ósea, cuando los LB estan en formación en la médula ósea puede ser
que expresen BCR no funcionales o BCR autoreactivos, lo que puede resultar en 3 posibles
consecuencias:
• Apoptosis de LB, esta deleción de los LBi no requieren de la expresión de Fas. En estas células
existe sobreexpresión de Bcl-2 que previenen su apoptosis dando lugar a LB autoreactivos
causantes de autoinmunidad.
• Anergia de LBi
• Receptor Editor (adaptador), se refiere a que el BCR puede cambiar –adaptarse cuando encuentra
a un autoantígeno; aquí se induce una nueva recombinación VJ de la cadena ligera, lo que permite
a la célula expresar una nueva Ig no reactiva, para continuar de este modo con su maduración n
de receptores editores, como un mecanismo compensador inductor de tolerancia inmunológica.
Los mecanismos de apoptosis y anergia de LBi serán un tanto similares a los ocurridos por LTi en el timo.
Durante la maduración los marcadores de LB establecen interacciones con células y Ag propios, si las
células B reaccionan frente a estos Ag se inicia la apoptosis. Este fenómeno de eliminación de células
que no reconocen los Ag propios y el mantenimiento de las que sí lo hacen, se llama “selección positiva” .
.
Tolerancia inmunológica de LB inmaduros en la médula ósea

LB apoptósico

LBi autoAg LBi anérgico

BCR no funcionales
o autoreactivos LBi Receptor editor
 116

Mecanismos de TI periférica.
La TI periférica de los LTh pueden originar la inhibición de la respuesta inmune humoral y celular, porque
el LTh es crítico en ambos tipos de respuesta a antígenos proteicos. La TI de los LTh se consigue a dosis
menores que la TI dada por los LB y persiste por periodos de tiempo mas largo. Los LTh anérgicos
sobreviven 3 semanas o mas.
Los mecanismos implicados en evitar y terminar la respuesta inmune periférica son:

a) Terminación pasiva de la respuesta inmune: por disminución o ausencia de los estímulos

activadores. Pueden dar lugar a anergia o apoptosis de linfocitos:
- Anergia Pasiva de linfocitos.- Cuando la 1ra. señal del TCR es subóptima debido a bajos niveles del
antígeno.O bien existe reconocimiento del antígeno por los LTh sin la 2da. señal (B7-CD28). El
mismo fenómeno ocurre en los LB que se exponen cronicamente a un antígeno sin ayuda de los LTh.
- Apoptosis pasiva de LT.- Los linfocitos que son privados de estímulos de sobrevivencia, tales como
los coestimuladores y citocinas pierden la expresión de proteinas antiapoptósicas como el Bcl-2 y
mueren asi por “privación”.

Tolerancia inmunológica periférica: Terminación pasiva

Anergia clonal
Ausencia de B71-CD28 LT
anergico

CPA LT
Apoptosis clonal
LT en
apoptosis
Ausencia de Bcl2
No expresión de CMH < niveles de Ag

b) Terminación activa de la respuesta inmunitaria.- Inducida traz la activación linfocitaria. La misma

activación de linfocitos desencadena mecanismos de feed back que limitan su proliferación y
diferenciación:
- La inhibición (anergia) mediada por CTLA-4.- Tras la activación del LT, la molecula CTLA4 es
expresada enla menbrana del LT, se une a B7 y transduce señales que inhibe la transcripsión de IL-2 y
la progresión del ciclo celular. La señalización negativa por CTLA4 bloquean las señales por CD28.

- Muerte celular (apoptosis) inducida por la activación de FAS.- La activación iterativa del LT lleva
a la expresión de un receptor de muerte Fas (probablemente por sobreproducción de IL-2), su unión a
su ligando fasL conlleva a la apoptosis del LT, mutaciones del Fas o FasL presentan E.autoinmunes.

Tolerancia inmunológica periférica: Terminación activa

B7 CTLA-4

CPA LT Anergia clonal

anérgico

FasL FasR
IL-2
CPA
LT apoptosis
Apoptosis clonal

Ag presentado persistentemente
 117

El escoger entre activación y tolerización de un LT, puede depender de su estado de maduración . Los LT
pueden interactuar con CPA “amateur” lo que conduce a anergia del LT debido a la falta de apropiadas
moléculas coestimulatorias B7.

Terapia de Inducción de tolerancia oral:

1. Supresión activa.- La administración de antígenos orales a bajas dosis, se absorve vía mucosa
intestinal, estimula a los LTh2, LTh3 a secretar IL-4, IL-10 y TGF-b respectivamente, que son
citocinas supresoras no antígeno específico, que regulan la actividad de los LTh1.

2. Deleción o anergia clonal.- La administración de antígenos orales a altas dosis se absorve vía mucosa
intestinal y causa la deleción o anergia (vía incrementada producción de IL-2) de LT.
No es necesaria la administración de la proteina intacta, en los modelos animales basta la administración
de pequeños péptidos que contengan la secuencias de aminoácidos apropiados (epítopes) van a inducir
tolerancia. Un epítope que induce tolerancia en una especie o cepa, puede no inducirla en otra cepa.

Modelos experimentales de inducción de tolerancia en enfermedades autoinmunes por

administración de antígenos orales

Modelo Proteina oral liberada

Artritis reumatoide Colágeno II

Esclerosis múltiple Proteina básica de mielina, PLP
Uveitis Antígeno S, IRBP
Miastenia Gravis Arch R
Diabetes tipo I Insulina, GAD
Transplantes Aloantígenos, péptidos del CMH
Tiroiditis Tiroglobulina
Colitis Proteinas colónicas haptenizadas
_______________________________________________________________________________

Tolerancia inmunológica periférica a nivel de los linfocitos B.

Apoptosis de LB.-

Cuando los LB reconocen a los antígenos y reciben señales coestimulatorias se activan y pasan a los
centros germinales donde proliferan los genes de las regiones variables y experimentan mutaciones con
la finalidad de incrementar la afinidad por el antígeno, posterior al proceso de mutación los LB con gran
avidez por el antígeno sobreviven, mientras que los de baja afinidad sufren apoptosis debido a que no
reciben la señal coestimulatoria como CD40L de la célula dendrítica folicular.

Los LB Tambien pueden entrar en apoptosis cuando los LB reconocen antígenos propios, cuando sucede
este reconocimiento el LB ya en contacto con el LTh induce en este baja expresión del CD28, por tanto
hay inadecuada colaboración del LTh, lo que favorece la expresión del Fas en el LB que entra en
interacción con el FasL del LTh con la consiguiente apoptosis del LB (deleción clonal).

Anergia de LB.-

De otro lado el LB puede entrar en anergia sino recibe señales accesorias de los LT. En general la TI en
los LB precisa de concentraciones mas elevadas de antígeno que los LTh, y posterior a la eliminación del
tolerágeno se vuelven anérgicos y se recuperan mas rápido que los LTh anérgicos.
 118

Tolerancia de LB maduros

BCR de baja afinidad

CDI
LB
CD40L
apoptosis

autoAg LB < CD28

apoptosis
LTh2
> Fas

<CTLA4
LB
anergia LTh2
<CD40L

III .Red regulatoria de idiotipos-antiidiotipos

Los idiotipos (determinantes de los receptores para el antígeno) son potencialmente inmunógenos, es decir
capaz de inducir una respuesta inmune contra sí mismo, al que se llama anticuerpo antiidiotipo o
antiidiotipo. Tal respuesta regula la activación de los linfocitos que portan receptores antigénicos con
idiotipos.
Los Ac antiidiotipo son específicos: inducen TI sólo frente a ese antígeno que desencadenó su producción.
La red Ac antiidiotipo funcionaría de la siguiente manera:
Una clona de LB específicos produce un Ac específico (Ac-1) el que se une al receptor Fc de una Ig de
otra clona de LB específicos, induciendo la producción de un 2do. Ac (Ac-2), el que se une a otro receptor
Fc de Ig de otra clona de LB específicos, induciendo la producción de un 3er. Ac (Ac-3), y asi
sucesivamente se van estimulando mas clonas de LB. Los Ac-2, Ac-3, Ac-4, etc que se van generando al
mismo tiempo tienen la función de neutralizar a los Ac previamente formados, de esta manera
neutralizarían su función, induciendo TI humoral.

RED DE IDIOTIPO
- Idio top o: Determinantes de lo s recep tores para e l antíg eno que distingu en los clone s
de linfoc itos entre sí
- Idio tipo: Con jun to de idio topo s d e u n recep tor d ado
- Resp uestas Antiidiotípicas: Respues tas inmunitarias espe cíficas frente a los idiotipos
Ag

LB Ac1

Ac1
RFc

LB
Ac2

Ac2
RFc

LB
Ac3
 119

IV. Retroalimentación por anticuerpos.

Los Ac. Producidos en respuesta a un antígeno son capaces de inhibir una mayor respuesta inmune
humoral o celular frente a ese antígeno..
- Los Ac IgG específicos sólos o unidos a sus antígenos (IC) bloquean directamente la activación de
los LB por unión a sus receptores RFcII.
V. Citocinas.
El factor beta transformante del crecimiento producida por los macrófagos y LTh, tiene profundos efectos
inmunosupresores sobre los monocitos, LTh, LTc.
Citocinas tipo I: δ-IFN, IL-2 inhiben la respuesta inmune humoral.
Citocinas tipo II: IL-4, IL-10 inhiben la respuesta inmune celular.

VI. Linfocitos T regulatorios (Treg) (LT CD4-CD25-FoxP3)

Es una subpoblación de LT CD4, constituyen el 5-15% de LTh su marcador de superficie es la expresión
de la molécula CD25: es la cadena alfa del receptor de IL-2, pero expresa otras moléculas tal como
CTLA-4, CD103, galactin, neurofilin, etc. inhiben los LTh y LTc por diferentes mecanismos: sea por
contacto de célula a célula ( via CTLA4 y TGF de membrana el que puede activar el eje Notch-HES-1 en
LT), por la producción de IL-10, TGF-b, controla la síntesis de moléculas coestimulatorias en las CDI,
puede prevenir la interacción de CD28-B7 y de CD40R con CD40L.
La IL-2-4-7-15: son factores de crecimiento y supervivencia de Tregs
FOXP3, es un factor de transcripción específico de los Treg, que codifica para la síntesis de una proteína
Scurfín que participa en regular la activación de los LT. Scurfín es un represor transcripsional que actúa
por competir con el factor nuclear de los LT activados (NF-AT) y de la proteina activadora 1 (AP-1).
El gen FOXP3 es altamente conservado y mínimas mutaciones disparan varios síndromes autoinmunes,
como diabetes , anemia hemolítica, hipotiroidismo.
CTLA-4, se expresa constitutivamente en Treg, La unión de CTLA-4 a sus ligandos induce la liberación
del TGF-b.
 120

Regulación de la función de los Tregs:

1.- La molécula coestimulatoria B7 (expresada en CPAp) induce una coestimulación positiva en los Tregs.
2.- Las interleucinas IL2-IL15-IL4-IL7, inducen estimulación positiva en los Tregs
3.- Los receptores toll-like TLR 2-4-8 suprimen la actividad de los Tregs.
4.- Los estrógenos y el TGF-b pueden inducir mayor expresión del FOXP3

Tregs tienen una capacidad reducida para proliferar y producir IL-2 o citocinas pro-inflamatorias. Sin
embargo, esta aparente anergia (hiporreactividad) estas células son capaces de proliferar in vivo y
sobrevivir durante períodos prolongados de tiempo, mejorarando su capacidad supresora.

Los Tregs tienen alta avidez de su TCR para auto-péptido-MHC complejos clase II. un alto nivel de
expresión de varias proteínas que atenúan la señalización ( CTLA4, PD-1 y CD5). El diverso repertorio de
TCR de Tregs sugiere que reconocen una gran variedad de ligandos.

Además de la generación tímica de Tregs, células T periféricos pueden adquirir la expresión de Foxp3 y
convertirse a Tregs después de la estimulación antigénica crónica y, probablemente, por el medio
ambiente de citoquinas.

La falta de Tregs-Foxp3 en ratones es la causa del síndrome linfoproliferativo. La deficiencia de células

Tregs conlleva a una grave pèrdida de la libre tolerancia y a una patología autoinmune.

Subset de CD4+ T-que inducen tolerancia

1)Tregs1 and 3, 2) LTh2, 3) Tregs;CD4+CD25highFOXP3high

 121

Treg naturals y Treg inducidos, ambos Tregs Suprimen cèlulas blanco directamente via
galectin-1, IL-10 o IL-35, o por privar el medio de la IL-2 para inhibir la proliferación de
células T.Treg pueden expresar granzima A y matar a las células efectoras. Células Treg pueden
mediar la supresión a través de un contacto con liberación de TGF-β . Treg suprimen también las
células inmunes indirectamente a través de CD39 o actuando sobre APC a través de CTLA-4,
LAG-3 o NRP-1. Suprimen las T CD4 +, las células T CD8 +, células NK las células B, células
dendríticas células mast y T NK cells.22

La interacción entre las células NK y células Treg durante el embarazo, podría ser
beneficioso durante el embarazo, la IL-10 induce la conversión de las células T CD4 + en las
células iTreg, que suprimen las células T convencionales.

Interaccion entre NK cells and Treg cells en enfermedades autoinmunes, Hay una dinàmica
regulaciòn bidireccional entre cNK y CD4+ T cells. En un modelo experimentalen la enfermedad
autoimmune myasthenia gravis, las cNK proliferan al control autoreactive de las CD4+ T cellsen
tempranos estados de la enfermedad. Mas tarde T cells producen IL-21, conduciendo a las cNK a su
degeneracion and reducción cNK, esto sugiere que Treg son las responsables de esta reduccion de cNK
desde que IL-21 promueve la supresiòn.

Interacción entre las células NK y células Treg en el cáncer, Aumento de la frecuencia del número de
células Treg se ha correlacionado directamente a la progresión del cáncer. El receptor activador NKG2D
se redujo en las células NK concomitantes con la detección de altos niveles de TGF-β, posiblemente
secretada por el tumor, lo que permite la proliferación de células Treg y un entorno tolerante

¿Cómo las células Treg suprimen las células NK?el TGF-β en su forma de membrana, pero no la forma
soluble, suprime a las cNK. Células Treg inducen a cNK a una disminución de su citotoxicidad,con
disminucion de la expresión receptores activadores tales como NKG2D.

VII.- Linfocitos B regulatorios (Bregs).- Tiene varios marcadores de membrana para identificarlos, la
mayoría de ellos con excepción de CD1d, CD40 y B7, no participan en la inmunosupresión. Hay
subpoblaciones de Bregs con algunos marcadores distintos y funciones distintas. Para su activación son
necesarias moléculas coestimulatorias provenientes de los LT tal como CD28, CD40L. Bregs suprime la
activación de los LTh,LTc,cNK, vía liberación de IL-10,
El microambiente juega rol crucial en la inducción de Bregs :

1.en la cavidad peritoneal los LB-1. son una fuente importante de IL-10. IL-12 estimulación, las células
B1a, pero no las células B-1b, y le inducen a producirr IL-10

2. Los LB de la zona marginal, regula la inmunidad mediante la producción de IL-10 en respuesta a la

estimulación con CpG. Un subconjunto de células Bregs es inducida por una proteína de fusión del factor
estimulante de colonias granulocitos y macrófagos con -IL-15 es conocido como GIFT15.

3. Los LB1 y los LB esplènicos T1, T2, MZ se diferencian en distintos subsets de Bregs
(productora de IL-10 ) con el fenotipo CD19hiFcγIIbhi.

Inductores de Bregs:

1. LB requierende ligandos para CD40 and BCR para producer IL-10.. la estimulaciòn de
CD40L induce la expansion de LB- CD19+CD24hiCD38hi y suprime la diferenciación Th1.

2. LB humanos expresan TLR9, que es un potente inductor de IL-10 .

 122

3. CD regulatorias inducen a los LB esplènicos a diferenciarse en LB productores de IL-10 que4

tien el fenotipo CD19hiFcγIIbhi through IFN-β and CD40L.

4. bajas dosis de BAFF generan Breg:

Mecanismo de accion de Bregs.-

1.- convierte a los LT efectores en Tregs , Bregs a traves de la liberaciòn de IL-10 y TGF-β, y
por contacto directo con las molèculas CD80, CD86 and FasL, etc. inducen Foxp3+ Treg y TR1
productores de IL-10 que promueven expansión de Treg ,LB10 inducidas pueden suprimir Th17.

2.- Bregs induce CD tolerogenicas, secretoras de IL-4 , inhiben producciòn de IL-12,inhiben

la diferenciaciòn a Th1 y Th17, Breg pueden inhibir la activación de CDs and macrofagos.

3.- Breg expresan CD1d, que activa iNKT cells con funciones regulatorias.

Linfocitos
Bregs B regulatorios (Bregs)

LTh1
IL-10, TGFβ

LTc

B7 CD28
cNK
LT Bregs
CD40L CD40

CD1 C.dendritica
.
 123

VIII.- Cèlulas T Natural killer (LTNKi): tolerancia vs autoinmunidad

Algunos LT autoreactivos, evitan ser destruidos y se diferencian en LT regulatorios especializados esto

puede representar dianas para la intervención terapéutica para controlar una variedad de enfermedades
autoinmunes, el crecimiento del tumor y la infección.
Hay coexistencia de LT autorreactivas y LT protectoras. La evidencia actual sugiere que las células Tregs
CD25 + CD4 + son reactivas a lo propio por si mismas, Por lo tanto, la auto reactividad puede ser
beneficioso como parte de un mecanismo celular dedicado la prevención de la autoinmunidad.

Existen 2 linajes distintos de LT reactivos a la propio: células Tregs CD25+ CD4+ y LTNK-CD1d. La
evidencia reciente sugiere que durante la diferenciación tímica, auto reactividad es beneficioso e instruye
al desarrollo de las poblaciones de células T especializadas. Las MHC clase II pueden participar en la
selección de Tregs. se han identificado LTNK que expresan TCR invariante específico para ligandos auto
conservadas. Estos ligandos, que normalmente están presentes en un nivel bajo, podrían ser inducidos por
señales moleculares de estrés o infección . Destacar el papel de Foxp3 en la identificación de glicolípidos
propios y de bacterianas que son reconocidos por las células NKT. En contraste con las células Tregs
CD25 + CD4 +, que tienen un efecto supresor, las LTNK en algunas situaciones facilita la patología
autoinmune, pero en otros son inmunosupresores.

El timo dicta uno de los tres destinos para el desarrollo de las células T: la muerte por
negligencia, la selección positiva o negativa. un cuarto camino serìa, en el que la selección por
agonistas propios conduce a la diferenciación de 2 subconjuntos de LT (células Tregs o LTNK
14i V )con funciones especializadas en común en el en el reconocimiento a lo propio, la
tolerancia a lo propio, los factores en el timo que imprimen los distintos destinos de estas 2
células aún no se han definido.
Hay algunas ventajas potenciales para el uso de células Tregs o LBNKT14i V en la terapia para
la enfermedad autoinmune, incluyendo el hecho de que no se requeriría la difícil identificación de
los autoantígenos específicos implicados en la patogénesis de la enfermedad.

La especificidad de las LTNK se centra en unos pocos antígenos y, su papel en autoinmunidad

incluyen tanto la atenuación como la exacervaciòn. La mayoría de los estudios implicado a
lasLTNKT 14i el principal rol en autoinmunidad a los LTNK.

Las LTNKT V 14i pueden prevenir la autoinmunidad y la inflamación, beneficioso en modelos murinos
de la diabetes, la EAE (modelo animal de esclerosis múltiple), y artritis inducida por colágeno, este efecto
podría atribuirse a la síntesis IL-4 . Pero en un modelo espontáneo de lupus eritematoso sistémico pueden
promover la autoinmunidad.

LT NK-V 14i también exacerban la autoinmunidad mediante la estimulación de la secreción de citoquinas

TH1 o TH2 o por la disminución de los niveles de TGF-b.
.
En resumen, aunque hay excepciones en que las LTNK V 14i induce IL-10 o anergia, en la mayoría de
los estudios la actividad de las LTiNKT es beneficioso en la autoinmunidad, a través de la inducción de la
desviación inmune, ya sea en una direcciòn TH1 o TH2, mas que a través de la inducción de un estado de
anergia
 124

IX.- Receptores activados por proteasas.- Se expresan en leucocitos, c.endoteliales, c.epiteliales. Sus
ligandos son proteasas provenientes de c.inmunes o de microorganismos durante el proceso inflamatorio.
Su función es regular varias funciones de los leucocitos.

X.- Receptores activados por el proliferador de los peroxisomas.- Son receptores nucleares que se
expresan en diversas c.inmunes y que son activados por esta molécula el proliferador de los peroxisomas.
Tienen actividad antiinflamatoria aguda y crónica:
- Reprimen la expresión de algunos receptores toll-like.
- Reprimen la producción de δ-IFN, IL-17 por los LTh.
- Modula la función de c.dendríticas en la inducción del desarrollo de LTh anérgicos.
- Reprime la producción de moléculas de adhesión y la producción de quimioquinas por c.epiteliales.
- Disminuye el reclutamiento de leucocitos en los sitios de inflamación

XI.- miRNAs.- Controlan el desarrollo, diferenciación y función de diferentes células inmunes.

ellos están conservadas evolutivamente, los ARN son pequeños, de una sola hebra, no
codificantes que reprimen genes diana en el nivel post-transcripcional por antisentido vinculante
para sus destinatarios 3'-UTR. causan interferencia de ARN. Alrededor de mil miRNAs se han
descubierto en los seres humanos y los ratones, lo que constituye aproximadamente el 3% de
cada genoma. Se estima que alrededor del 60% de los genes codificantes de proteínas humanas
están bajo la regulación de miRNAs, lo que indica claramente los poderosos roles de los miRNAs
en la regulación de genes. Aproximadamente el 40% de los miRNAs se encuentran en intrones.

miRNAs controla a Tregs.- Foxp3 regula directamente la expresión de miR, que regula
negativamente la expresión de supresor de la señalización de citoquinas 1 (SOCS1); SOCS1 hace
que las células Treg resistentes a la IL-2, el control de la supervivencia celular de Treg. la
expresión de miR-146a en las células Treg es crucial para prevenir la adquisición de propiedades
de tipo Th1 y restringir la producción de la citoquina proinflamatoria interferón-gamma (IFN-γ) a
través de la focalización de Stat1. el miR-17-92 puede regular las células Treg través de la
orientación Bim.Regulation of regulatory T (Treg) cells by microRNAs (miRNAs).

miRNAs controla a iNKT.- diferentes miRNAs en la regulación del desarrollo celular iNKT.
Como miR-223 también se reguló de manera espectacular en las células iNKT activados, los
roles potenciales de miR-223 en iNKT expansión de la población celular inducida por activación,
la contracción y la inducción de anergia están bajo investigación.
 125

El circuito inmunorregulatorio.- El circuito inmunorregulatorio identificado por el equipo de

Rabinovich consiste en la liberación de la proteína Galectina-1 y provoca que las células dendríticas (que
activan los linfocitos T) se conviertan en tolerogénicas. Estas, a su vez, en lugar de activar la respuesta
inmunológica, la silencian al liberar otra proteína, la Interleuquina-27 que convierte a los linfocitos T en
reguladores. Por último, los linfocitos T reguladores producen otra proteína, la Interleuquina-10 que
termina de silenciar el circuito de respuesta. La investigación detectó que interrumpiendo cualquiera de los
tres eslabones de esa cadena se interrumpe el proceso de silenciamiento y el sistema inmunológico, en
ratones, vuelve a activarse normalmente.

Bibliografía
1. Miller J, Moraham G. Pheripheral T cell tolerance. Annual Review of Immunology 10:51-69. 1992.
2. Nassal O. Cellular Molecular Mechanism of B lymphocyte tolerance.Inmunology 52:283-31. 1992.
3. Kroemer G. Interleukin-2, autotolerance, and autoinmunity. Advances in immunology 50:147-35. 1991.
4. Lopez H. Regulación de la apoptosis en LinfocitosT-Linfocitos B. Rev Esp Reumatology 1998 25:63-73
5. Marsden V. Control of apoptosis in the immune system. Annual Review of Immunology 2002;21:71-105.
6. Gomez L. Autoinmunity co-signaling system: regulatory T cells, CTL4 FOXP3. Inmunology 2005;24:283-97
7. Shpacovitch V. Proteasa-activated receptors. Trends in immunology 2007; 28:535-544.
8. Mauri C. The short history of regulatory B cells. Trends in immunology 2008;29:34-40
9. Mitchell Kronenberg,Alexander Rudensky Regulacion de la inmunidad por LTreactivas a lo propio.1Nature
435, 598-604 (2 June 2005.
10. 10.- Li Zhou, Jang-June Park. MicroRNAs are key regulators controlling iNKT and regulatory T-cell
development and function Cellular & Molecular Immunology (2011) 8, 380–387

APOPTOSIS

GLOSARIO
FasL: fas ligando
FasR: fas receptor
FNT: factor de necrosis tumoral
CPA: célula presentadora de antígenos
BCR: receptor antigénico del LT
DR: receptor de muerte
FNT: factor de necrosis tumoral
LT: linfocito T LB: linfocito B
cNK: célula natural killer
TCR : receptor antigénico del LT

“Todo aquello que no sirve debe ser eliminado”. Nuestras células que han sufrido alteraciones sea por
infecciones, hipoxia, excesiva estimulación, o que hayan sufrido degeneración maligna deben ser
 126

eliminados a través de un mecanismo denominado apoptosis celular o suicidio celular, garantizándose de

este modo la supervivencia humana.
Las primeras evidencias de apoptosis fueron registradas por los biólogos del ciclo pasado al estudiar los
procesos de metamorfosis de los insectos y de otros animales inferiores.

Concepto.- Es el conjunto de fenómenos bioquímicos, en las que intervienen proteinas transmembrana,

enzimas citoplasmáticas, que conducen a la fragmentación de ácidos nucleicos, por tanto a la muerte de
una célula, contrario a lo que sucede en la muerte celular debido a un procreso inflamatorio necrótico.

Mecanismos moleculares.- La proteina (gen) Fas (CD95) esta presente en la membrana celular de
diferentes tipos de células, principalmente del timo, hígado, riñón, donde actua como un receptor (FasR)
para un péptido denominado Fas ligando (FasL). Tanto el péptido FasR (proteína de membrana del tipo I)
como el FasL (proteína de membrana del tipo II) son proteínas transmenbrana pertenecientes a la
superfamilia de los genes del FNT, y son los iniciadores de la apoptosis.

Fases de la apoptosis:

1.- Fase efectora, adopsión sin retorno hacia la muerte, se puede dar en 2 tipos de células:

Apoptosis de células tipo I.- La unión del FasL al Fas ocasiona un reclutamiento de la molécula FADD
(proteina conteniendo el dominio de muerte asociado a Fas), al CAP3 y a la procaspasa 8, todos los cuales
formarán el DISC (complejo de señalización inductor de muerte) que condiciona la formación
incrementada de caspasa 8, el que activa y cliva otras caspasas (reacción en cascada), llevando finalmente
a a la activación de la caspasa 3 y endonucleasas que llevan a la apoptosis. Los LT maduros constituyen
ejms de células tipo 1.

Apoptosis de células tipo II.- La unión de FasL a Fas determina la formación del DISC, que conduce a la
formación de pequeñas cantidades de caspasa 8 activada el que conjuntamente con el incremento del
calcio en el citosol a nivel de la mitocondria induce la formación de canales no selectivos, el potencial
transmenbrana de la menbrana interna se colapsa, esto altera la cadena respiratoria y crea una
hiperosmolaridad de la matriz que hace que se expanda, la menbrana interna disminuye sus repliegues y la
menbrana externa se rompe liberando citocromo C el que se ensambla con el Apaf-1 y caspasa 9,
formando los 3 un complejo denominado apoptosoma que cliva y activan a la caspasa 3, que llevan a la
apoptosis por un mecanismo rápido. Se libera mas calcio desde la mitocondria al citosol se activa la
calcineurina el que puede activar las caspasas o endonucleasas o activar la transcripsión del gen Fas. De
otro lado debido al escape del citocromo C hay un colapso en el transporte de electrones (H+) resultando
en su mayor pérdida (normalmente durante la trasnferencia de electrones al óxigeno en la cadena
respiratoria entre el 1-5% se pierden y van a formar el anión superóxido:O2- con participación del
NADPH de cadena respiratoria mitocondrial) hay disminución en la formación de ATP, que conlleva a la
célula a una muerte mas lenta por necrosis. La mitocondria también libera el AIF (factor inductor de
apoptosis) el que directamente puede ocasionar apoptosis en el núcleo.
Los LT inmaduros constituyen ejm de células tipo II en la que el déficit de Apaf-1 y caspasa 9 hace que no
se genere apoptosis.

Generación de radicales libres a partir de la membrana interna mitocondrial:

NADPH2 + O2 + H+ O2- + H2O

 127

APOPTOSIS: MECANISMOS DE PRODUCCION

célula efectora CD95L

CD95R

procaspasa 8
célula blanco

FADD
CAP3
DISC

CELULAS TIPO I CELULAS TIPO II

caspasa 8

activacion en
Mitocondria
cascada-
caspasas factor inductor de
citocromo C apoptosis
APAF-1
apoptosoma
caspasa 9

caspasa 3

muerte de nucleo
sustratos

Rol de la mitocondria en la apoptosis en élulas Tipo II

Disparador Citocromo C
es de
muerte: Caspasa 3, endonucleasas: apoptosis rápida
Caspazas Factor inductor de apoptosis
Oxidantece Mito
ramida condri
< calcio a > calcio citosol calcineurin Gen Fas
a
mitocon
dria
NADPH2 + H+ + O2 Anión superóxido Necrosis tardia

2.- Fase Degradativa.- Las caspasas activadas degradan diversos tipos de proteinas intracelulares : a)
proteinas del sistema reparador y replicador del ADN; b) proteinas del citoesqueleto o estructurales, como
las citoqueratinas, actina, laminina, catenina B y gelsolina; c) oncoproteinas (Rb, mdm2); d) proteinas
inhibidoras de la apoptosis como el Bcl-2. Rompen enlaces peptídicos en la secuencias que tienen ácido
aspártico. La caspasa 3 también activa a la endonucleasa y a las transglutaminasas que fragmentan los
ácidos nucleicos nucleares (hallazgo común histopatológico). Además se reorganiza el citoesqueleto
perdiendo la estructura microtubular, y se condensa la cromatina. A nivel de la menbrana de la célula en
apoptosis se forman las burbujas en las cuales se incluyen diversos componentes moleculares del citosol o
nucleo, que finalmente dará lugar a la desintegración celular y a la formación de los cuerpos apoptóticos.

3.- Fase de limpieza (depuración de células apoptósicas).- Las células en apoptosis (cuerpos
apoptóticos) son fagocitados por los macrófagos, via receptores scavenger, sin pérdida alguna del
 128

contenido celular al exterior evitando así la inflamación y el daño tisular. Esto es una gran diferencia con
la necrosis que implica inflamación y daño tisular.

Una falla en la expresión de receptores scavenger dará lugar a que haya una mala depuración de los
cuerpos apoptóticos, generando de este modo formación de anticuerpos antinucleares o anticitosol,
generando enfermedades autoinmunitarias tipo lupus eritematoso. En los cuerpos apoptóticos también se
expresan fosfadil serina, que tienen receptores CD14 en los macrófagos que favorecen su depuración.
La apoptosis se sucede en horas una vez que han sido activados los receptores de muerte.

Apoptosis: fase degradativa y de limpieza

R scavenger

Célula Célula en macrófago

viva apoptosis

burbujas Cuerpos apoptóticos

CD14

Receptores de muerte (DR): señalización y modulación.

Los DR pertenecen a la superfamilia de genes del receptor del FNT, cual son definidos por presentar
similarmente un dominio extracelular rico en cistina.
Los DR contienen en adición una secuencia homóloga citoplasmática llamada dominio mortal que engana
a los receptores con la maquinaria apoptótica (caspasas).
Los DR poseen sus ligandos, igualmente pertenecen a la superfamilia de genes del FNT.

Las DR mejor caracterizadas son:

DR Ligando
CD95 (Fas, FasR, Apo-1) CD95L (fasL)
FNTR1(p55, CD120a) FNTα y linfotoxina
DR3 (Apo-3) Apo3L
DR4, DR5 (Apo 2) Apo2L
Factor de crecimiento neural p75

1.- Señalización por CD95 (fasR).- Se expresa restringidamente en los LT activos y cNK y sitios inmune
priviligiados.
La unión de FasL con FasR, que expresa el FasR conlleva a que la porción citoplasmática del FasR se una
a la proteina FADD la que activa a la caspasa 8 y secuencialmente otras caspasas.
Juegan un rol esencial en mantener 3 tipos de apoptosis fisiológica:

a) Deleción (apoptosis) periférica del LT al final de la repuesta inmune.- La presentación persistente

del Ag, conduce a incremento en la producción de IL-2, que incrementa la expresión del gen Fas.
Genes defectuosos para Fas conducen a la acumulación de células linfoides y a un sindrome
autoinmune fatal caracterizado por agrandamiento masivo de los ganglios linfáticos.
Apoptosis periférica de LT: Terminación activa
FasL FasR

CPA IL-2
Apoptosis clonal
LT apoptosis

Ag presentado persistentemente
 129

b) Eliminación por LTc o cNK de células blanco (células infectadas por virus u otro microorganismo
intracelular o células cancerígenas), Estas células una ves activadas van a producir:
forma una vesícula a su alrededor y asi es internalizado con la perforina, quien induce la liberación de la
granenzima B, quien actúa sobre la caspasa 10, quién inicia la reacción en cascada de las otras caspazas,
endonucleasas y apoptosis rápida, adicionalmente la granenzima B altera la membrana interna
mitocondrial liberándose sus mediadores pro-apoptósicos. La granenzima A induce apoptosis por clivar
las histonas y otras proteinas del nucleosoma, alteran proteinas que reparan las células del estrés celular.
La muerte de la célula blanco tambien se dá a través de las señales transmitidas por el FasL (LTc-cNK) al
FasR (C blanco) y del FNTR quienes activan las caspasas 8 y 2, el punto de convergencia es la activación
de la caspasa 3 para las 3 vias.

Apoptosis de células blanco por cNK o LTc

FasL FasR Apoptosis tardia

perforinas
LTc
C.blanco
cNK
Apoptosis rápida

Granenzima B

b) Eliminación de célula inflamatorias en sitios inmune priviligiados como células de la retina

los que poseen FasL que inducen apoptosis a, las células inmunes que poseen FasR que ingresan al ojo

Apoptosis de células inmune en sitios inmune privilegiados

Células inmune
privilegiadas: FasL FasR Apoptosis LT
C. retina (ojo) LB
C.SNC. cNK
C. sertoli (testículo)

2.- Señalización por FNTR1.- El FNT es producido mayormente por macrófagos y LT,la unión del FNT
al FNTR1 activa NF-kB y AP-1 conduciendo a la activación celular y no a la muerte con producción de
genes proinflamatorios.
En algunos tipos de células, el FNT dispara apoptosis,El FNT se une a un adaptador TRADD (dominio de
muerte asociado al FNT) estimulando , el adaptador FADD empareja al FNT/TRADD entonces activa la
caspasa 8 que media apoptosis.FNTR1 es expresado ubicuamente.

3.- Señalización por DR3 o APO-3.- Muestra una cercana y similar secuencia a la del FNTR1, a saber
activación de NFkB y apoptosis. No obstante sus ligandos y receptores se expresan distintamente, y en
muchos tejidos, DR3 esta presente en el bazo, timo, sangre periférica y son inducidos por activación de los
LT.Probablemente tienen rol biológico distinto al del FNTR1.

4.- Señalización por DR4 y DR5 (Apo 2).- Similar al FasL, Apo2L se expresa elevadamente en LTa,
cNK, las que posterior a su activación disparan una rápida apoptosis en muchas líneas de células
tumorales. Apo2L se expresa constitutivamente en muchos tejidos.Una subpoblación de LT maduros
adquiere sensibilidad a Apo2L, induciendo apoptosis, Apo2L puede jugar un rol en la deleción de LT Los
LT infectados por VIH muestran aumentada sensibilidad a Apo2L.
 130

Agentes inductores de apoptosis

- Neurotransmisores: glutamato, dopamina. - Tóxicos: etanol.
- Calcio. - Radiaciones: gama, ultravioleta.
- Esteroides. - Radicales libres de oxigeno.
- Antineoplásicos: cisplatino, bleomicina, metotrexato, vincristina.

Proteinas Inhibidoras de la apoptosis (antiapoptósicos o proteinas provida)

1.- C-FLIP.- bloquea las interacciones FADD
2.- La Protein kinasas BTK (tirosin kinasa de Brutton).- previene la formación del DISC de los LB.
3.-La protein Kinasa PKC (protein kinasa C), afecta la activación de mitocondrias, inhibe apoptosis en
células tipo II. La PI3K (fosfoinositol 3 kinasa) suprime apoptosis.
4.- Bcl-2, Bcl-xL.- localizadas en la menbrana externa de las mitocondrias, R endoplásmico y la
membrana nuclear. funciones: a) bloquean la acción de la calcineurina y Apaf-1; b) forman poros iónicos
mitocondriales pequeños y protectores de las membranas mitocondriales, previniendo la liberación de
citocromo C, inhibiendo la apoptosis en células tipo II.Bcl-2 protege una variedad de tejidos celulares
sometidos a apoptosis como las radiaciones ionizantes, virus, quimioterapéuticos, corticoides. Bcl-2 es
ampliamente distribuido en. órganos linfoides (LT, LB maduros e inmaduros),
5.- Coestimuladores: CD28 inhibe la apoptosis por incrementar la expresión del Bcl-xL.
6.- Citocinas.- La IL-2 normalmente es antiapoptósico por incrementa la expresión de IL-2, pero en
exceso paradojicamente puede ser pro-apoptósico al incrementar la expresión del FasL.
Las citocinas IL-4, IL-7, IL-15 inhiben la apoptosis inducida posterior a activación (AICD).
7.- Factores de transcripsión como el NFAT, NF-kB.- Regulan la expresión del Fas R en LT.
8.- El ROR ( receptor relacionado al ac retinoico).- Inhibe la expresión del Fas .
9.- Proteinas bloqueadoras de las caspazas: 3, 7 y procaspasa 9, conocidas como IAP (inhibitor of
apoptosis proteins). IAP 1 y 2 estan también relacionadas con el gen NFAT el cual favorece la
transcripsión de factores de supervivencia.
10. Factores de crecimiento, que actuan sobre sus receptores activando vías que mantienen activado al
factor Akt el que fosforila y secuestra al Bad (de este modo bad deja libre al Bcl-2 y Bcl-xL).

Proteinas inhibidoras de la apoptosis (antiapoptótica o próvida)

1.C-FLIP Fadd + Cap3 + Procaspasa 8 Fas 8. ROR

2. BTK: en LB DISC
7. NF-B,
NFAT
Caspasa 3
3. PKC
9. prot inhibid
caspasas
Mitoc
4. Bcl-2, Bcl-Xl
10. factores de
Citocromo C AIF crecimiento
5. CD28 > Bcl-Xl

Caspasa 3 > Bcl-2, Bcl-Xl Factor Akt

6. IL-2,4,7,15 Inhiben apoptosis

Tras activación

Proteinas Activadoras de apoptosis (proapoptóticas):

1.- La proteina Bax favorece la apoptosis, independientemente de la vía caspazas; al ser activada por un
estímulo proapoptótico por ejm P53 se transloca a la membrana externa de la mitocondria donde forma
 131

poros grandes, alterando el potencial de membrana y liberando citocromo C. Otras proteinas

proapoptóticas son Bak, Bad, Bid, Bcl-xS (todas estas proteinas pertenecen a la familia Bcl-2).
2.- P53, es una proteina frena el ciclo celular para que la célula repare los daños del ADN. Si los daños
son irreparables, la proteina P 53 promueve la apoptosis por incrementar la expresión de la proteina Bax.
3.- Myc que normalmente favorece la proliferación celular. Si faltan factores de crecimiento, oxígeno, el
Myc inactivaría un factor conocido como Saf (supresor de apoptosis por fas) que permitiría la apoptosis.

Proteinas proapoptóticas
1. proteina Bax 2. proteina P53 3. proteina Myc
+
-

mitocondria Factor supresor de apoptosis (Saf): de fas

Citocromo C apoptosis > fas

Enfermedades asociadas con el incremento de apoptosis

- Infecciones: SIDA.
- T.neurológicos: demencia de Alzheimer, E.de Parkinson, A.cerebrovascular, retinitis pigmentosa.
- E.cardiovasculares: infarto agudo de miocardio, cardiopatía izquémica.
- Alcoholismo.
la apoptosis no debiera ocurrir, la inhibición de las caspasas, sería un blanco terapéutico interesante.

Enfermedades asociadas con deficiencia de apoptosis.- La apoptosis juegan un rol fisiólogico crucial en
la prevención de:
- Enfermedades neoplásicas.
- Enfermedades autoinmunitarias.
En estos casos se debería terapéuticamente potenciar la apoptosis.

Apoptosis en embriogénesis.- Ratones con falta de Apaf-1, caspasa 3 o caspasa 9 tienen reducida
apoptosis principalmente en el SNC lo que lleva a malformaciones cerebrales.. Igualmente ratones con
falta de FADD o caspasa 8 presentan hemorragias abdominales, insuficiencia cardiaca.

Apoptosis e Inmunidad.- La apoptosis interviene en varias circunstancias inmunes:

1.- Apoptosis mediada por BCR en LB y por TCR en LT.- La unión del antígeno al BCR o TCR
produce activación de los LB y LT respectivamente, pero también inducen AICD, la que se puede dar a
nivel:
a) Organos linfoides centrales como el timo donde se dá apoptosis de LT, y en la médula ósea donde se
dá apoptosis de LB mediados por TCR y BCR respectivamente. Durante el proceso de maduración
aproximadamente el 95% de linfocitos inmaduros sufre apoptosis
b) Organos linfoides periféricos.- Cuando la RI ha finalizado, los linfocitos activos, deben ser eliminados
por apoptosis. Los LT se pueden eliminar por sí mismos (suicidio) o por otros linfocitos T o LB
(fraticidio) o por otras células (homicidio)
2.-Apoptosis en órganos inmunepriviligiados.- Ciertos tejidos a los cuales no tienen acceso el sistema
inmune como el ojo, testículo, se ha demostrado la presencia del FasL en el epitelio corneano, endotelio
de vasos retinianos, células de iris y la retina, células de sértoli en el testículo, cuando los linfocitos que
portan el FasR entran en estos tejidos son eliminados rapidamente por apoptosis.
 132

3.- Apoptosis mediada por LTc, y cNK.- Ambos utilizan el mismo mecanismo para eliminar células
blanco infectadas por microorganismos intracelulares.

Cancer y Apoptosis.-En condiciones fisiológicas las células estan expuestas a numerosos mutágenos, se
desarrolla un mecanismo de control que es la apoptosis en la que interviene la proteina P53.
La P53 funciona correctamente en células normales, mientras se halla inactivado en la mayor parte de
cáncer humanos. La P53 actua sobre el DNA alterado causando su desintegración. La P-53 activa
alrededor de 7,200 genes, gran parte de estos genes o proteinas activadas incrementan la liberación de
radicales libres de oxigeno que atacan al DNA alterado conduciendo a la apoptosis. El desarrollo del
cáncer inplica el bloqueo de la apoptosis, el que puede ser causado por:
a) Deleción (muerte) del gen que codifica la P53 (demostrada en tumores sólidos).
b) Por incremento de la proteina Bcl-2 que es inhibidor de la apoptosis.

Rol de la proteina P53 y del Bcl-2 en el cáncer

caspasas

Citocromo C APOPTOSIS Bax

Mitocondria
_
Bcl-2 P53 > RLO
_

Bibliografía
l. Gajewski TF. Apoptosis meet signals transduction. Cell 87: 589-92. 1996.
3. Abbas AK. Die an let live: eliminating dangerious lynphocytes cell 84: 655-57. 1996.
4. Christophers J. Lymphocyte granule-mediated apoptosis. Immunology today 19:30-38.1998.
5. Avi Ashkenasi. Death receptors: signaling and modulation . Science 281.1998.
6. Grunville DJ. Apoptosis:molecular aspects of cell death and disease. Lab Invest 1998;72:893-913

AUTOINMUNIDAD

Glosario
RI : Respuesta Inmunitaria CMH: Complejo Mayor de Histocompatibilidad
CPA: Célula presentadora de Antígeno IFN : Interferón
IL : Interleucina EAI: Enfermedad Autoinmunitaria
LTh: Linfocito T Helper Ac: Anticuerpo Ig: Inmunoglobulina
ICs: Inmunocomplejos HSP: proteina de shock caliente

La autoinmunidad resulta de un fallo o ruptura de los mecanismos que regulan la respuesta inmunitaria, la
que va dirigida contra tejidos propios, puede ser debida a:

1. Autoinmunidad generada a nivel central: Timo o Médula Osea.

La autoinmunidad sería el resultado de un fracaso de los procesos de selección que se realiza en el timo
o médula ósea, que normalmente eliminan o inactivan clonas de linfocitos inmaduros específicos para
antígenos propios, ósea habría un fracaso de la tolerancia central (de la selección negativa de
linfocitos) lo que conlleva a la presencia de LT o LB inmaduros autorreactivos, con el potencial de
generar autoinmunidad contra tejidos propios.
 133

Autoinmunidad Central (Timo): Linfocito T inmaduro

Tolerancia Inmunológica: Fisiológico Autoinmunidad: patológico

antígeno antígeno
propio propio

LT h
LT h
CPA CMH TCR CPA CMH TCR no
delecionado
delecionado

autorreactivo

Selección negativa Fallo en la selección negativa

2. Autoinmunidad generada a nivel periférico: bazo, ganglios linfáticos.

La autoinmunidad sería el resultado del fracaso de la tolerancia periférica a nivel de los linfocitos T o
linfocitos B maduros.
a) A nivel de los linfocitos T: esta dado por las condiciones que promueven la expresión aumentada de
coestimuladores B7 en la CPA, o CD28 en LT, superando las condiciones que promueven anergia en los
LT, por tanto se generan LT persistentemente activos, autorreactivos generan autoinmunidad. De igual
manera la baja o no expresión del gen FAS sin inducción de apoptosis genera LT autoreactivos.

b) A nivel de los linfocitos B.- El reconocimiento del antígeno proteico sin la cooperación del LTh induce
anergia clonal de LB.

3. Activación policlonal linfocitaria.

Los activadores policlonales estimulan muchos clones de linfocitos T o linfocitos B sin importar su
especificidad antigénica ejm. los lipopolisacáridos bacterianos actúan como activadores policlonales de
linfocitos B con producción de múltiples Ac en ratones.
La activación policlonal por superantígenos de los LTh es otro de los mecanismos propuestos de
autoinmunidad.

4. Reactividad cruzada inmunitaria entre antígenos propios y extraños.

Virus, bacterias comparten epítopos iguales o muy parecidos con antígenos propios incluyendo a las
moléculas del CMH, determinado que la RI dirigida contra el antígeno también sea contra lo propio
generando enfermedad autoinmunitaria, ejm. La fiebre reumática donde se producen Ac anti
estreptococo, muestran reactividad cruzada con proteínas miocárdicas humanas. Las técnicas de
secuenciación molecular han determinado numerosos tramos cortos similares entre varios antígenos
microbianos y propios, a esta homología se la llama mimetismo molecular.

Apoyan esta hipótesis de la reactividad cruzada el estudio de las HSP. Una célula humana infectada
por una bacteria, expresa sobre su superficie la HSP bacteriano, que son reconocidas como extraños
por los LT, se generan Ac anti HSP, Ac que también reaccionan contra HSP humanos (hay homología
entre HSP65 microbiano y el HSP60 humano o la descaraaboxilasa del ac glutámico (autoantígeno mas
característico de la diabetes mellitus insulinodependiente).

La especificidad del repertorio del TCR del LT adulto es un balance entre 2 posibles extremos:
A) TCR altamente específico.- Requiere de la presencia de particulares aminoácidos en muchas
posiciones en el sitio de unión al péptido de las moléculas del CMH.
B) TCR altamente degenerativos.- Solo requiere de la presencia de cierta secuencia de aminoácidos
en el sitio de unión al péptido de las moléculas del CMH; con ello pueden reaccionar cruzadamente
con muchos péptidos antimicrobianos diferentes y péptidos propios, induciendo respuesta
autoinmune.
 134

Autoinmunidad por péptidos microbianos que no reaccionan cruzadamente con antígenos

propios: En la esclerosis múltiple la respuesta de LT contra la proteina básica de mielina es dirigida
contra la región 85-99 de aa (PBM 85-99). 7 péptidos virales y 1 péptido bacteriano estimulan clonas
de LT específicos PBM85-99, no obstante estos péptidos microbianos son distintos en su secuencia de
aminoácidos del PBM 85-99, estos resultados hacen inprobable que un solo péptido microbiano sea la
responsable de la activación de LT autoreactivos en enfermedades autoinmunitarias humanas

Autoinmunidad por péptidos microbianos que reaccionan cruzadamente con antígenos propios:
la uveitis autoinmune es mediada por LT específicos por el antígeno S retiniano, varios péptidos
microbianos comparten similitud con 5 a 6 aminoácidos del antígeno S retiniano induciendo
autoinmunidad.

Antígenos endógenos.- Las enfermedades autoinmunes pueden iniciase o perpetuarse por patrones
moleculares asociados a daño de celulas del huésped o daños a microorganismos invasores, muchas de
estas moléculas son proteinas del citosol o del núcleo, que una vez liberadas fuera de la célula sufren un
proceso de oxidación y desnaturalización, captados como extraños por CPA, procesados y presentados a
los LT.

Reactividad cruzada inmunitaria entre antígenos propios y extraños

Respuesta inmunitaria normal Respuesta inmunitaria cruzada: autoinmunidad

Estreptococo -
hemolítico Grupo A Estreptococo -
hemolítico Grupo A

Ac.
LB Ac. anti
anti LB
maduro estreptococo sarcolema
maduro del corazón

5. Regulación linfocítica anormal por citoquinas.

Las citoquinas están implicadas tanto en lo que es RI como tolerancia inmunitaria, dependiendo esto
fundamentalmente del tipo de citoquinas que se produzcan según el agente desencadenante que se
presenta.
El predominio de citoquinas tipo I ( IFNδ, IL-2) sobre el tipo 2, conlleva a un riesgo aumentado de
padecer EAI mediada por células y viceversa, el predominio de citoquinas tipo 2 (IL-4, IL-10),
conlleva a un riezgo aumentado de padecer EAI mediado por anticuerpos o humoral.

7. Liberación de antígenos secuestrados anatomicamente.

Determinados tejidos se encuentran aislados de la circulación y por tanto de las células del SI, por ejm
el sistema nervioso central (barrera hematoencefálica), testículos (barrera hematotesticular), la cámara
anterior del ojo, estos sitios inmunopriviligiados por efectos de un trauma, infección, pueden producir
la liberación de sus antígenos al torrente circulatorio produciendo RI contra estos tejidos, ejm
desarrollo de orquitis tras una vasectomía o de oftalmía tras lesiones oculares.

Factores que interaccionan en el desarrollo de EAI.

La autoinmunidad aparece debido a la interacción de múltiples factores que en conjunto conllevan al
fracaso de la tolerancia inmunológica.
1. Factores genéticos: Es un factor fundamental en la génesis de enfermedad autoinmune, ejm en la
artritis reumatoide contribuye hasta un 60%. El fondo genético tiene varios causales:
 135

a) Papel de los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH).

Desde que las moléculas del CMH participan en el control de la selección tímica de los linfocitos y en la
activación de los linfocitos T periféricos, cabe esperar su influencia en desarrollo de EAI

Pacientes con algunas EAI han demostrado poseer una frecuencia superior de determinados alelos del
CMH ejm. el riesgo de sufrir espondilitis anquilosante en pacientes que portan el alelo HLA-B27.
Usualmente nuestras moléculas del CMH presentan antígenos propios, sin que se llegue a producir
autoinmunidad debido a los mecanismos de autotolerancia.

Mecanismos propuestos para explicar la asociación entre EAI y el CMH:

- Las moléculas del CMH en el timo no presentan a los antígenos propios a los linfocitos T
inmaduros, por tanto estos pasan a la circulación, y en algún momento reaccionan contra los
antígenos propios.
- Moléculas de la clase II del CMH pueden influir negativamente sobre los linfocitos T supresores,
cuya función normal es evitar la autoinmunidad.
- Dentro de las moléculas del CMH se localizan 2 genes de citoquinas, el de FNT y linfotoxina
(FNT-α ), algunas variantes de estas citoquinas pueden ser más patogénicas que otras.
- Similitudes entre los antígenos microbianos y las moléculas del CMH propios pueden dar lugar a
reacciones autoinmunitarias tras la infección.

b) Déficit genético de los componentes C3 y C4 del complemento, o del receptor del C1 (CR1), este
déficit afecta la fagocitosis de inmunocomplejos, favoreciendo la presentación de EAI por
inmunocomplejos.

c) Disregulación o mutación de genes, ejm en artritis reumatoide esta disregulado el gen de la hormona
liberadora de corticoprofina, el gen productor del FNT. La cantidad de genes disregulados en enfermedad
autoinmune no ha sido determinado pero potencialmente podrían ser varios miles. La alteración del gen
fas que induce normalmente apoptosis, conllevando a EAI.

d) Imbalance genético de la red de citocinas, ejm. pacientes con artritis reumatoidea existe
predominancia genética de los genes productores de interleucinas derivados del patrón Th1 después que
una infección ha cesado, o bien deficiencia genética en la producción de sus inhibidores (receptores
solubles).
De la predominancia genética de los genes de citocinas de los LTh (para Th1 o Th2) podría afectar los
resultados del encuentro contra un determinado antígeno.

e) Imbalance genético de los factores de transcripsión citoplasmático (FTC) en los LTh:

Los genes de citocinas son solo activados por 4 familias de FTC: El NFkB, CEBP, STAT, cFOS/JUN.
El pleomorfismo y las funciones de sobreposición de muchas de estas citocinas son causadas por el hecho
de que son activadas por las mismas familias de transcripción; este hecho se traduce en la sobreposición
de síntomas y signos y fenómenos laboratoriales (factor reumatoideo, anticuerpos antinucleares, etc

2. Factores infecciosos.- Las enfermedades virales, bacterianas, parasitarias, pueden asociarse a

autoinmuidad. debiéndose por lo tanto a la RI no controlada.
Mecanismos probables generadores de autoinmunidad:- Activación policlonal de linfocitos.
Inflamación tisular local que aumenta expresión de coestimuladores. Alteración de antígenos propios
que crean neoantígenos.- Reactividad cruzada.
3. Factores ambientales.- El estrés hace liberar una serie de hormonas inmunopotenciadoras

4. Factores hormonales.- Ciertas hormonas generan autoinmunidad ejm. el lupus eritematoso es 10 veces
más frecuente en mujeres que en varones debido al efecto inmunopotenciador predominante de los
estrógenos en las mujeres.
 136

ENFERMEDAD AUTOINMUNITARIA
Glosario
CPA: célula presentadorea de antígeno LB: linfocito B
TCR: receptor antigénico del linfocito T IL: interleucina
LTh: linfocito T helper Ig: inmunoglobulina
CMH-II: complejo mayor de histocompatibilidad II EAI: enfermedad autoinmunitaria

La EAI o enfermedades por hipersensibilidad se refiere a la incapacidad de controlar la RI fisiológica

contra antígenos extraños o propios. La RI contra antígenos extraños puede ser patogénica por:
1. Persistencia del antígeno extraño con RI de mayor magnitud asociado a lesión tisular intensa.
2. RI que reacciona en forma cruzada contra antígenos propios.
3. Antígenos extraños al fijarse en un tejido, hace que la RI dirigida contra un antígeno extraño se dirija
también contra el tejido.
4. La RI no se autoregula después que ha cesado el estímulo antigénico.

Clasificación: La EAI puede ser:

1. Sistémicas: - La RI es frente a antígenos ampliamente diseminados.
- Hay activación policlonal de múltiples clones de linfocitos.
- Se forman inmunocomplejos circulantes que producen enfermedad sistémica.
2. Organo específicas:
- RI dirigida contra antígenos tisulares específicos.
- Se forman Ac anti-células o receptores específicos.
- Hay activación de una clona de linfocitos.

La clasificación de EAI que más se utiliza se basa en mecanismo patogénico,con distintos patrones de RI,
de lesión tisular, con características clínicas diferentes.

Tipo de hipersensibilidad RI patogénica Mecanismos de lesión tisular

Tipo I Ac IgE Mastocito y sus mediadores
Hipersensibilidad inmediata

Tipo II Ac IgG, IgM, contra Activación del Complemento

Mediada por Ac células o receptores Activación de Neutro. Macrof.
Disfunción del receptor

Tipo III ICs con IgM o IgG Activación del Complemento

Mediada por ICs Activación de Neutro. Macrof.

Tipo IV LTh: H. Retardada Macrófagos activados

Mediada por Linfocitos T LTc: Citolisis por LTc Lisis directa, citocinas

Los 3 primeros tipos corresponden a autoinmunidad de tipo humoral y la 4ta. autoinmunidad mediada por
células. Sin embargo las EAI son complejas y existen varias combinaciones de RI humorales y celulares.

TIPO I: HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA.

Se denomina así porque comienza a los pocos minutos de la provocación antigénica

Secuencia de eventos:

1.- Procesamiento del alergeno por la CPA.- La captación del alergeno (polen de planta, proteínas
provenientes de picaduras de abeja, fármacos, etc) conduce a su procesamiento y formación del péptido
alergénico que es presentado al TCR del LTh2-CD4 en asociación con las moléculas del CMH-II.
 137

2.- IL-4-13 son secretados por los LTh2.- (también por basófilos, células mast, eosinófilos) Activan
lineas de transcripción en los LB, resultando en el switch a la producción de IgE. IL-4-13 inducen el swith
de Tho a Th2, incrementando la síntesis de IgE. Los LTh2 activados interactuan a través de su TCR con
el CMH-péptido expresado tanto sobre macrófagos como sobre los LB. Participan también en la
activación del linfocito B su molécula coestimulatoria CD40 que es activada por CD40L expresada en
linfocito T.
El bloqueo de la molécula coestimulatoria CD28 se ha demostrado que inhibe la producción de IL-4, pero
no de IL-13 en la inmunidad protectiva contra parásitos.

3.- IgE.- Se une inespecificamente a sus FcRI expresada en basófilos y células mast.

4.- La segunda exposición al alergeno.- Hace que este se una directamente a la IgE depositada sobre
el basófilo o mastocito determinando su activación. Para que se dé la activación del mastocito es necesario
que se dé el entrecruzamiento de 2 FceRI determinado por la unión de 2 moléculas de IgE específicas
unidas a su FcRI, condición que se dá en individuos atópicos. Considerar que los FcRI no son específicos
para un un ligando IgE-alergeno, dado que se unen inespecificamente a la fracción Fc de las IgsE. La
cantidad de FcRI expresada en basófilos es aproximadamente 220,000, para que se dé su activación es
sufiente que se de el entrecrusamiento de una mímina cantidad de FcRI del orden del 0.1%

Su activación hace que se libere:

a) Mediadores preformados de las células mast, contenido en sus gránulos preformados

Las proteasas son los mayores productos secretorios, estos incluyen:
a. la triptasa induce quimiotaxis de eosinófilos y neutrófilos.
b. la quimasa convierte la IL-18 en forma activa y degrada IL-4
c. la carboxipeptidasas.

La bradiquinina induce broncoconstricción , la que es exacervada por el inhibidor del oxido nítrico
sintetasa. proteasas serina, histamina, serotonina, etc
Las células mast cardiacas pueden jugar un rol en los desóderenes alérgicos, la liberación de leucotrienos,
histamina resultan en espasmo de las coronarias y arritmias.
Las células mast poseen receptores inhibitorios Gp49B1 sobre su superficie, estos receptores inhibitorios
guardan mucha similitud con los de la cNK.

b) Mediadores de novo formados, productos del metabolismo del ac araquidónico

El influjo de calcio intracelular activa y transloca la fosfolipasa A2 citosólica a la menbrana nuclear donde
este cataliza la liberación del ac. Araquidónico de los fosfolípidos.

Se libera mediadores lipídicos de menbrana com la Pg D2, LT C4, LT D4, LT E4, FAP), responsables de
sus acciones vasodilatadoras-edema, inflamatorias, broncoconstrictoras (fase temprana).
También se liberan citoquinas como la IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-3, MG-CEF, y el FNT.

Hay una reacción de fase tardía, que se desarrolla después de 2 a 4 horas. de la exposición antigénica,
en la cual el LTh2 produce IL-5 que atrae y activa eosinófilos, además hay infiltración de otras células
inflamatorias como neutrófilos, plaquetas monocitos, linfocitos, los que liberan sus mediadores
inflamatorios (enfermedades alérgicas). Esta reacción de fase tardía mediada por eosinófilos constituye un
mecanismo de defensa del huésped, si bien se da en la exposición a alergenos, su rol protagónico se dá en
las infecciones por helmintos o larvas de insectos.

IL-5 es producido por los LTh2, también por eosinófilos y células mast.
 138

Los eosinófilos poseen receptores de alta afinidad para la Ig E (Fc R1), y receptores de baja afinidad para
la IgE (Fc RII/CD23) cuya función es desconocida. El CD23 también se expresa en los linfocitos y se ha
relacionado con la síntesis de IgE.

El eosinófilo expresa constitutivamente la integrina VLA-4, la que se adhiere a la VCAM-1 de las células
endoteliales. El VCAM-1 es inducido por la IL-4; de este modo el eosinófilo extravasa al tejido
inflamado.

Eosinófilos: producción ,quimitaxis, extravasación

IL-5 IL-5, eotaxim

IL-4 VCAM1

VLA4
eosinofi eosinofi
lo lo eosinofi
CD34
lo

M.Osea sangre Tejido inflamado

.

RESPUESTA DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I

peptidos
alergeno IL-4 - 13
antigénicos
CPA LB
CD40L CD40
CMH-II B7.2 basófilo
IgE
TCR - CD4 CD28 TCR - CD4

LTh LTh2 LB

CD40L CD40 cel. plasmática

IL-4 -13
IL-4 -13
IL-4 -5
IgE

eosinófilo cel. mast basófilo

síntomas alérgicos (asma)

TIPO II. MEDIADA POR AUTOANTICUERPOS.

Se debe a auto Ac IgM o IgM dirigidas contra células circulantes, tejidos tisulares, o receptores
hormonales. Una vez fijados en estas estructuras activan mecanismos efectores pro-inflamatorios como el
complemento, macrófagos, neutrófilos. (corresponden a las EAI órgano específico). Ejemplos:
 139

1.Auto Ac contra tejidos, ejm la enfermedad de Good Pasture se producen Ac anti membrana basal del
glomérulo renal y de los alvéolos pulmonares activando al complemento, neutrófilos, eosinófilos.

Tipo II: Auto Ac IgM o IgG contra antígenos tis ulares

Auto Ac IgG IgM neutrófilo macrófago

Ac C' Ac C'

membrana basal glomerular

quimiotaxis activación
neutrófilos macrófagos
membrana basal alveolar Lesión tisular

2.- Auto Ac contra células, ejm contra plaquetas generando una enfermedad autoinmune : púrpura
trombocitopénica autoinmune

3.- Auto Ac contra células, ejm en la anemia hemolítica autoinmunitaria extravascular, se produce auto
Ac. contra los G. rojos, al fijarse a estos van a ser opsonizados por los macrófagos del bazo o del hígado.

Tipo II: Auto Ac IgM o IgG contra células (G. rojos): opsonización

Ac
FcR
G. rojo G. rojo macrófago G.R.
C' CR

fagocito fagocitosis
auto Ac

4.- Auto ac específicos contra receptores de hormonas, interfiriendo con la función de un órgano, ejm.
en la enfermedad autoinmunitaria de Graves Basedow se producen auto Ac contra el receptor de la
hormona TSH, activando este receptor, lo que induce a mayor producción de hormonas tiroideas; en
cambio en la enfermedad autoinmunitaria la Miastenia Gravis se produce auto Ac contra el receptor de
acetil colina, en este caso se inactiva este receptor, por tanto inactiva la transmisión neuromuscular.

AutoAc
Tipo II:especificos
Auto Ac IgMcontra
o IgGreceptores de hormonas
c ontra células (G. rojos): opsonización

TSH Ac an ti-re ceptor TSH

(+)
rec eptor
terminación nerviosa
TSH

acetil c olina

(−)
hormonas tiroideas hormonas
(fisiológico) tiroideas
(anormal)
placa neuromu scular

Miastenia Gravis: inhibición de la

Enf. de Graves: estimulación tiroidea
transmisión neuromuscular

TIPO III MEDIADA POR INMUNOCOMPLEJOS (IC)

Se deben a IC circulantes, formados por IgM o IgG específicas contra un antígeno específico soluble, los
que se depositan en los endotelios vasculares de cualquier órgano de la economía, lo que origina la
 140

activación del sistema del complemento, quimiotaxis y activación de leucocitos resultando en lesión
tisular. Estas EAI tienden a ser sistémicas con poca o ninguna especificidad para un antígeno particular.
Factores que influyen en el depósito de IC:
- Los IC de tamaño intermedio son los que más se depositan en los endotelios.
- La eliminación de IC por fagocitosis es defectuosa por disfunción o ausencia de receptores para las Igs o
complemento en los neutrófilos o G. rojos que normalmente son depuradores de IC.
Ejs. clásicos de enfermedades por IC son : el lupus eritematoso sistémico, la poliarteritis nodosa,

Tipo III: mediada por inmunocomplejos (IC)

Ag

IC
Ac neutrófilo
activación de C' C' C5
quimiotaxis de
neutrófilos

Endotelio vascular vasculitis

TIPO IV MEDIADA POR LINFOCITOS T.

a) Enfemedades por hipersensibilidad retardada.
Se denomina así en razón a que aparece después de días las lesiones eruptivas (en la dermatitis de
contacto) posteriores a la exposición antigénica.
Las RI mediadas por células frente a microorganismos intracelulares (M. tuberculosis) inducen fuertes
respuestas de linfocitos T y macrófagos que da lugar a la formación de granulomas y fibrosis a menudo
con destrucción tisular extensa.
En otras ocasiones no se conoce el antígeno extraño, tal como en las enfermedades autoinmunitarias
granulomatosas como las vasculitis de Wegener, etc. La sarcoidosis granulomatosa constituye otro
ejemplo de este tipo de enfermedad.

b) Enfermedades causadas por Linfocitos T citolíticos (LTc).

Los LTc eliminan fundamentalmente microorganismos intracelulares sobre todo virales, por lo tanto al
eliminar al eliminar los virus también lo hace con las células infectadas por estos, lesionando los
tejidos, un ejemplo lo constituyen las hepatitis virales.
Existen pocos ejm comprobados de enfermedad autoinmunitaria mediada por LTc, sin embargo pueden
contribuir a muchas enfermedades causadas LTh (CD4) como en la diabetes mellitus insulino
dependiente.

Bibliografía

1.- Naporstek Y. The Role of Autoantibodies in autoinmune. Annual Review of Immunology 11:79-104. 1993
2.- Bach J. Organ-spefic autoimmunity. Inmunology Today 16:353-6. 1995
3.- Hay Glass K. Allergy: Who, why and what to do about it? Immunology Today 16:505-9. 1995
5.-. Gianni marone. Asthma: recent advances. Inmunology Today Vol19, No.1: 5-9.1998.
6.- Bieber T. FceRI on antigen-presenting cells. Current oipion in immunology 1996,8:773-777.
7.- Urban J. IL-13 Mediated Worm expulsion is B7 independent and IFN sensitibe. The Journal of Immunology
2000; 164:4250-56.
8. Rubartelli A. Incide, outside down: damage-associated molecular-patter molecules. Trends in immunology 28:429- 36.2007