Alterna

Del complemento

Alterna
Del complemento
 Via Alterna
DEL COMPLEMENTO

Para recordar*
A finales del siglo XIX, cuando se investigaban los efectos de los anticuerpos sobre
los microorganismos y los glóbulos rojos; se observó que, además del anticuerpo
específico resistente al calor, se requería de una actividad presente en sueros
normales sensible al calentamiento para poder atenuar a dichos microorganismo o
poder lisar los glóbulos rojos. Y fue Ehrlich quien denominó Complemento a dicha
actividad, porque complementaba el efecto de los anticuerpos.
Peter Delves (2018), define al Sistema del Complemento como una especie de
cascada de enzimas que ayuda al organismo a defenderse de infecciones. Es un
sistema funcional de proteínas plasmáticas, que interaccionan con otras de
forma regulada y participan en muchas de las funciones efectoras de la inmunidad
humoral y de la inflamación. El hepatocito es el principal productor de factores del
complemento, continúan los macrófagos activados, el tejido epitelial intestinal y el
genitourinario.
Pero, también, puede tener efectos nocivos para el organismo pues contribuye al
proceso inflamatorio y al daño de los tejidos al desencadenar la anafilaxia.
Se sabe que existen 3 vías de activación del complemento: la clásica, de la lectina
y la vía alterna; aunque otros autores añaden una cuarta vía, la de ataque a la
membrana.
Los componentes de la vía clásica se designan con una letra C y un número; por
ejemplo, C1 o C3, según el orden en el cual se identificaron. Mientras que los
componentes de la vía alterna se designan con letras; por ejemplo, factor B o factor
D, o mediante nombres como properdina.

De la activación del complemento*

Para que el complemento lleve a cabo sus funciones, es necesario la formación y
activación de las proteasas C3 y C5 convertasas. La activación de C3 convertasa,
puede darse por medio de la vía clásica, la alterna y la de las lectinas. En las
distintas rutas de activación se originan péptidos que también participan en la
inflamación. Algunos componentes del complemento se activan al unirse a la
superficie de agentes infecciosos en ausencia de anticuerpos y así, se tiene que la
vía de las lectinas y la vía alterna se inician con el reconocimiento de moléculas
extrañas, proteínas o carbohidratos, en la superficie de los agentes patógenos.
En cada una de las tres vías intervienen un conjunto de proteínas diferentes del
complemento. Y se puede considerar la cuarta vía a partir de C5 que conlleva a la
etapa final, que es la lisis.

Proteína C3.
El gen C3 humano está localizado en el cromosoma 19 y consta de 41 exones. La
proteína C3 se sintetiza principalmente en el hígado, pero el gen C3 también se
expresa en monocitos,
neutrófilos, fibroblastos,
células presentadoras de
antígeno, epitelio de los
túbulos renales y endotelio
capilar. Una proteína
precursora, la preproproteína
C3 está formada por una
cadena polipeptídica, que
comprende 1663 aminoácidos.
Sufre varias modificaciones
postraduccionales, como la
escisión del péptido señal N-
terminal de 22 aminoácidos de
longitud, la eliminación de los
cuatro residuos de arginina mediante una enzima similar a la furina, la glicosilación
y la formación de enlaces tioéster internos. La proteína C3 madura, que se libera
del retículo endoplásmico al plasma, se divide en dos cadenas: β y α, que se
combinan mediante un puente disulfuro
Finalmente, la proteína C3 se compone de 8 dominios de macroglobulina (MG1-8)
que tienen sitios de unión específicos para receptores del complemento (C3aR,
CR1, CR2, CR3) y proteínas reguladoras de AP, así como los dominios tioéster
(TED) y CUB. El dominio TED, localizado en la región C3d, consiste en un enlace
tioéster interno entre la cisteína y la glutamina. TED es responsable de la unión a la
superficie celular, que es crucial para la activación de AP. El grupo tioéster del C3
circulante se hidroliza continuamente a una velocidad de aproximadamente el 1%
del C3 total por hora. Este proceso, llamado C3 "sobrepeso", da como resultado la
formación de C3 (H2O) conformacionalmente alterado, capaz de unirse al factor de
complemento H (CFH) o al factor de complemento B (CFB), pero no a las superficies
celulares; que es un mecanismo importante que previene la destrucción de las
células huésped.
C3 es un componente clave del sistema inmune innato, involucrado en un
mecanismo muy eficiente que identifica y destruye patógenos. Las deficiencias
congénitas raras de C3 están asociadas con el deterioro de la respuesta inmune
que predispone al desarrollo de enfermedades graves como el lupus eritematoso
sistémico (LES) y las infecciones piógenas recurrentes, causadas por bacterias
encapsuladas, que incluyen neumonía, sepsis, otitis media, amigdalitis y meningitis.
La visión actual sobre la activación del sistema del complemento cambia de una
división rígida tradicional en las tres vías distintas a una red muy compleja de
proteínas cooperantes, activadores y reguladores, en la que el jugador clave es la
proteína C3.

De la activación de la vía alterna*

La vía alterna provee de un mecanismo de resistencia no específico a las

infecciones sin la participación de anticuerpos, por lo tanto, representa la primera
línea de defensa contra un buen número de agentes infecciosos.
Muchas bacterias Gram negativas y algunas Gram positivas, ciertos virus, parásitos,
eritrocitos heterólogos, inmunoglobulinas agregadas como la IgA y proteínas como
las proteasas o productos de la coagulación, pueden activar la vía alterna.
La vía alterna se inicia con la activación de C3 y requiere de los Factores B y D y
del catión Mg2+, todos presentes en el suero normal.
El sistema del complemento (SC), descubierto en 1896 por Bordet, es el elemento
clave que combina el sistema inmunológico innato y adaptativo. Una amplia gama
de su actividad biológica se debe a la cooperación de más de 30 proteínas
plasmáticas.
Debido a su capacidad para diferenciar entre células sanas y extrañas o dañadas,
juega un papel importante en la protección contra patógenos por opsonización de
células bacterianas y virus, quimiotaxis, iniciación de la respuesta inflamatoria en el
sitio de infección, eliminación de células modificadas o dañadas. y eliminación de
inmunocomplejos.
En los seres humanos, el complemento puede activarse a través de tres vías:
clásica (CP), alternativa (AP) y lectina (LP), donde C3 es la proteína del
complemento más abundante, presente en las tres vías, pero su papel es
particularmente crucial para la generación de la Vía Alterna.
Dado que la activación constante en el plasma a través de la AP puede apuntar
tanto a las células extrañas como a las del huésped, las proteínas reguladoras de
la AP controlan estrechamente esta vía. Las anomalías genéticas y adquiridas tanto
en los componentes de la AP como en las proteínas reguladoras de la AP pueden
provocar una activación incontrolada de la AP y una posterior lesión renal.

Inicio.
o La vía alternativa pasa por alto los componentes C1, C4, C2 y comienza en
el paso C3.
o Generalmente se activa por medios no inmunológicos como superficies
bacterianas y sus componentes (por ejemplo, endotoxinas, polisacáridos
microbianos).
o Algunos otros factores como la inulina, zymosan,
paredes de levadura, veneno de cobra también son
responsables de la activación de esta vía.
o Sin embargo, el mecanismo también puede ser
activado por IgA, IgE e IgG.
o Esta vía no depende de la acción de los
anticuerpos y evita los componentes tempranos del
complemento (C1, C2 y C4), por lo que puede
activarse antes del establecimiento de una respuesta
inmunitaria a las bacterias infectantes.
o En una situación normal (en ausencia de
infección) C3 se escinde muy lentamente por reacción
con agua o cantidades traza de enzima proteolítica
para dar C3b y C3a.
o El C3b formado es susceptible al ataque
nucleofílico por el agua y se inactiva rápidamente para
dar iC3b.
o El C3a no se genera en cantidades suficientes
para conducir a la activación de leucocitos y se inactiva
rápidamente.
o Esta escisión normal de bajo nivel de la molécula
de C3 se denomina "transición de C3" y proporciona
niveles bajos de material de partida, es decir, C3b.
o Esto será necesario para la activación completa
de la vía alternativa del complemento en el caso de
una infección microbiana.
 o En presencia de membrana microbiana, el C3b formado por el paso de C3
será susceptible al ataque nucleofílico por grupos hidroxilo o amina en la
superficie de la membrana.
o Esto conduce a la unión covalente de C3b a la membrana.
o Una vez que el C3b se ha adherido a la membrana, la activación inicial de la
vía alternativa está mediada por la unión del factor B a C3b en presencia de
iones Mg2+, que luego actúa sobre el factor D.
o Este factor divide el factor B en el complejo para producir el fragmento activo
de Bb que permanece unido a C3b, es decir, la formación de la unidad de
activación C3bBb.
o El Ba inactivo se separa de este complejo, lo que conduce a la escisión y
activación de C3.
o La convertasa C3 (C3bBb) es capaz de dividir más C3 en C3b, parte de la
cual se une a la membrana.
o La cascada del complemento continúa de manera análoga a la vía clásica.

Complejo de ataque de membrana.

o La etapa terminal de la vía del complemento implica la creación del complejo
de ataque a la membrana, que se conoce como unidad lítica.
o Las convetasas C5 se generan a partir de C4b2a de la ruta clásica y C3bBb
de la ruta alternativa mediante la adición de otras moléculas C3b.
o Estos complejos trimoleculares unidos a la membrana se unen
selectivamente a C5 y lo escinden en un pequeño C5a liberado en los fluidos
corporales (anafiláctico y quimiotáctico) y un gran C5b unido a la membrana.
o La formación del resto del complejo de ataque de la membrana no es
enzimática.
o C6 se une a C5b y el complejo conjunto C5b6 se libera de la convertasa C5.
o C7 se une al complejo C5b6 formando un complejo trimolecular C5b67
termoestable.
o El C5b67 es altamente lipofílico y se une a la bicapa de la membrana en las
proximidades del sitio de activación inicial, donde se encuentra como un
receptor de alta afinidad por C8.
o C5b678 se une y polimeriza C9 formando el complejo de ataque de
membrana (MAC).
o Un complejo C5b678 puede polimerizar hasta 12-16 moléculas de C9.
o Un complejo (C5b678) 1 (C9) n forma y perfora un orificio en la membrana
celular, lo que conduce a la lisis hipotónica de las células.
 Referencias*
-Jiménez, M. et al. (2013). FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS: Vías de activación y funciones
biológicas del sistema complemento. [PDF]. Recuperado el 20 de febrero de 2021, en:
https://www.medigraphic.com/pdfs/mediciego/mdc-2013/mdc131p.pdf

-Creative Biolabs. (s.f). Alternative Pathway. [En línea]. Recuperado el 20 de febrero de 2021, en:
https://www.creative-biolabs.com/complement-therapeutics/alternative-pathway.htm

-Delves, P. (2018). Manual MSD: Sistema del complemento. [En línea]. Recuperado el 20 de febrero
de 2021, en: https://www.msdmanuals.com/es-mx/professional/inmunolog%C3%ADa-y-
trastornos-al%C3%A9rgicos/biolog%C3%ADa-del-sistema-inmunitario/sistema-del-complemento

-Lañes, E. (s.f). Universidad de granada: curso de inmunología general, el sistema del complemento.
[En línea]. Recuperado el 20 de febrero de 2021, en:
https://www.ugr.es/~eianez/inmuno/cap_16.htm

-Lukawska, E. et al. (2018). The role of the alternative pathway of complement activation in glomerular
diseases en Springer Link. 18, pp. 297–318. Obtenido de:
https://link.springer.com/article/10.1007/s10238-018-0491-8

-Mayer, G. (s.f). Universidad de Carolina del Sur: INMUNOLOGÍA – CAPÍTULO 2. COMPLEMENTO.

[En línea]. Recuperado el 20 de febrero de 2021, en: https://microbiologybook.org/Spanish-
immuno/imm-chapter2.htm

-Overallscience. (2018). Alternative pathway of complement systemJuly. [En línea]. Recuperado el

22 de Febrero de 2021, en: https://overallscience.com/alternative-pathway-of-complement-
system/