Marco Pinto Gamboa Grado Biología Uex Genética Médica (2018)

TEMA 4. HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X

Además de la diferencia morfológica, el hecho de que la mujer tenga 2 X y el hombre X e Y genera diferencias
polimórficas.

Los cromosomas sexuales X e Y

Tenemos un mapa genético, en el que hay información de la localización de los genes y que genes se
encuentran. Es una página web en la que podemos encontrar información sobre cualquier genoma, peor hay
una parte específica del cromosoma humano. Podemos encontrar todos los genes, en el idiograma podemos
localizar cada uno de los genes, tenemos localizado 1300-1400 genes, la entrada de genes definidos o
secuencias que tienen los elementos y no se conoce aún si forma parte de un gen o no. Todos esos elementos
se pueden distinguir en el cromosoma X. El cromosoma X tiene unas 15 Kb.

El cromosoma Y hay un gen muy importante: SRY, es un factor de transcripción que afecta a la regulación de
un montón de genes que desencadenan toda la expresión de un montón de caracteres humanos. También se
encuentran genes imprescindibles en la espermatogénesis.

Muchos casos de esterilidad se produce por mutaciones en estos genes, produciendo espermatozoides
inviables, lentos… se han localizado unos 300 genes.

Inactivación del cromosoma X

¿Cómo es posible que la distinta dosis de los genes en el cromosoma X no provoque problemas en alguno
de los sexos?

Porque el doble de copias no supone un problema en la mujer y porqué una sola copia en el hombre no genera
problema.

Fue la primera pregunta realizada en los años 60. Diferentes observaciones conducían a pensar (hoy
confirmadas) en que la mujer, de las dos copias contenía una inactiva.

Corpúsculo Bar, regiones muy condensadas presentes en las células de las mujeres. Solo se veía en las hembras
en caso de animales. Cuando se fue analizando, se observó que si había alteraciones del tipo más copias de
cromosoma x había más corpúsculos. La regla que sigue es: dado el número de cromosomas X que tuviera, el
número de cromosomas X es siempre 1 y corpúsculos Bar X-1.

En los años 60, a través de estas observaciones, Mary

Lyon propuso una hipótesis: había una inactivación de
uno de los cromosomas x, de forma que lo que ocurre
es que en los primeros estadíos, en el cigoto en principio
se encuentran los dos cromosomas activos, pero en los
estadíos tempranos del individuo (blástula o gástrula),
de forma aleatoria uno de los cromosomas se inactiva.
Las células que se dividen o se generan por división de
esta siempre llevan el mismo cromosoma inactivo, no
se cambia cada vez que se produce una célula.

Al producirse una inactivación de los cromosomas, lleva

como conclusión que las mujeres son un mosaico para
el cromosoma X. La inactivación es al azar por lo que hay
50% de posibilidades.
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Cuando se forma el cigoto, tenemos dos X, en unas células se inactiva una X y en otras células se inactiva otra
X, pero las células que se han producido por división de estas todas llevan un mismo X inactivo.

A lo largo del tiempo, se han dado prueba con estas hipótesis con el pelaje de ratones y gatos, cuyo color viene
determinado por genes que se encuentran en el cromosoma X.

Los ratones macho son de un solo color, mientras que la hembra puede tener dos colores uno procedente de
cada cromosoma X. En gatos, normalmente los machos son de un solo color.

Enfermedades distinguibles en la mujer y no tanto en el hombre. Por ejemplo enfermedades que se dan en la
piel de mujeres y no todas las zonas del cuerpo se encuentran afectadas. En el varón tendría la enfermedad a
lo largo de todo el cuerpo. La retina de la mujer puede tener varios colores mientras que en la de los hombres
tendría una sola tonalidad.

Prueba de inactivación del cromosoma X

En los años 80, cuando los cultivos celulares estaban más
desarrollados, se hicieron experimentos con líneas celulares para
mujeres heterocigóticas de una enzima, la glucosa 6 fosfato
deshidrogenasa. Le llamamos A1 y A2 para distinguirlos en los dos
cromosomas. En principio, la mujer debería tener las dos copias,
una se inactiva y debería permanecer inactiva en líneas
posteriores.

Por un lado, tenemos una línea celular en el que el A2 está

inactivo y otra en la que tenemos inactivo el A1. Si desarrollamos
estas líneas podríamos tener dos posibilidades, cuando se divida,
mantendrá inactivo el mismo cromosoma. Si continuara al azar,
obtendríamos una mezcla.

Cuando se analizaron las líneas celulares, se encontró que la línea se mantenía con los cromosomas inactivados
inicialmente. Estos experimentos confirmaban la hipótesis de Mary Lyon original.

Mecanismo de inactivación del cromosoma X

Tiene que haber un mecanismo por el cual un cromosoma x se inactiva, como se decide cual se inactiva, porqué
todas las copias del X se inactivan menos una… Xic, es una región del cromosoma que contiene todos los
elementos de investigación del cromosoma X.

La transcripción del gen Xist, da lugar a un RNA de 19 kb tras

procesado, pero no es traducido. Es absolutamente necesario
para el silenciamiento del gen. Xce, una zona con varios genes
implicada en el recuento y elección del cromosoma X que se
va a inactivar.

El tercer elemento importante es el TsiX, se transcribe en

dirección contraria al Xist. Ambas secuencias son
complementarias, podemos concluir que va a haber una
interacción entre ambos RNA. En algún momento, después de
transcribirse, Txis deja de transcribirse. Eso ocurre en el que
se inactiva, por lo que en un momento determinado, deja de
producirse Txis para dejar paso al proceso de inactivación.
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Al producirse el cigoto, tenemos ambos cromosomas X que se transcriben exactamente igual, de forma que
cuando llega a una fase muy temprana, empiezan a inactivar. Ello coincide con el momento en el que la célula
comienza a diferenciar sus funciones, se ha visto que podría estar implicado genes también implicados en el
desarrollo o proliferación de las células madre.

Hay una serie de genes muy importantes en la replicación de células madre, probablemente esos genes
influyan en este proceso.

En algún momento, se produce la transcripción de Xist sola. Para inactivar todo el cromosoma X, se forma un
complejo riboproteonucleico. Se le empiezan a asociar proteínas SAF-A, SHARP… por ejemplo SAF-A se le
asocia y tiene función de asociación con cromatina, a ello se le asocia SHARP y provoca que se asocien aún
más proteínas implicadas en el paso de cromatina activa a cromatina inactiva.

¿Cómo demostrar que esas proteínas tienen función? Inactivando cualquiera de las proteínas observaban que
el cromosoma X no se inactivaba.

Es como una onda que se expande a lo largo del cromosoma X y se inactiva. Los corpúsculos de Bar son
cromatina condensada.

Los dos cromosomas X interaccionan físicamente

Es una hipótesis. Los cromosomas no se encuentran en posiciones aleatorias, cada uno se encuentra en un
sitio. Podría afirmar o apoyar este modelo, que explica cuál de los dos se inactiva. Aunque es aleatorio.

El modelo implica que hay una zona Xpr (bolas rojas), que tiene que acercarse físicamente (con FISH). Esas
secuencias se juntan físicamente y Xist se expresa, que xist se exprese es la primera condición para que se
inactive, se expresa porque Tsix para de transcribirse. Este acercamiento promueve la actividad de Xist, se
produce otra interacción de otra parte y hace que en uno de los dos cromosomas, la transcripción que va en
sentido contrario desaparezca, por lo que solo se transcribe uno de los dos cromosomas.

La transcripción del gen es requisito necesario e imprescindible para que el cromosoma se inactive.

¿Por qué una mujer X0 no es una mujer normal?

Si la persona tiene una sola copia de X, no es normal en mujeres. La inactivación del cromosoma X no es
completa. El 75% de los genes estaría realmente inactivado, pero el resto no se inactiva o se inactiva
parcialmente. Un 15% sigue con su transcripción normal y el 30-40% se inactiva parcialmente.

Observando el diagrama de los genes que permanecen activos, en una mujer normal se encuentran en
producción de dos copias mientras que en un hombre se mantiene en una sola copia.
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El cromosoma X y el cromosoma Y, morfológicamente son muy diferentes, pero comparten dos partes de su
cromosoma: PAR1 y PAR2 localizados en los extremos distales.

El dimorfismo sexual, se fijó el grupo de genes que determinaba el desvío hacia un sexo fue cuando empezó a
fijar un gen diferente, cuando esto ocurre tienen menos probabilidad de recombinar. Estas dos secuencias:
PAR1 (2,7Mb) y PAR2 (350kb), estas secuencias son muy importantes ya que son donde se aparean en la
meiosis, no puede quedarse ningún cromosoma suelto.

Hay otras zonas que están relacionadas con la historia evolutiva de su dimorfismo: XCR (zona más conservada
con el cromosoma original) y la zona XTR (es una zona traspuesta del cromosoma X al cromosoma Y, todos los
genes que permanecen activos, normalmente se encuentran en zonas pseudoautosómicas). Por último la XAR,
región añadida de otro cromosoma.

Las más interesantes desde el punto de vista del apareamiento, son las secuencias pseudoautosómicas, las
regiones PAR1 y PAR2. Si el cromosoma X tiene 1000-1200, 24 genes permanecen activos en PAR1, 5 en PAR
2 y 20 repartidos en otras regiones.

Más de la mitad del cromosoma Y es heterocromatina, cromatina no funcional. El gen más importante es el
gen SRY implicado en el dimorfismo sexual, este aislamiento provocó que fuera perdiendo la información, por
lo que tiene muchas zonas repetidas y muchas zonas heterocromáticas. Contiene información relacionado con
procesos propios del sexo masculino.

La naturaleza no permite la monosomía de ningún cromosoma, excepto con el X.

Patrón de herencia recesiva ligada a X

Generalmente, enfermedades producidas por alteraciones del cromosoma X. La
frecuencia entre hombres y mujeres no es la misma, va a haber más hombres afectados
ya que con que le toque una vez, va a tener la enfermedad, mientras que la mujer tiene
que tener ambas copias afectadas.

En una mujer heterocigótica, puede ocurrir que no exprese esa copia que genera la
enfermedad y genere efectos leves.
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La inactivación se da al azar, pero no siempre. Hay algunos casos

que tienen alteraciones estructurales del cromosoma X y hay
una tendencia a la inactivación de las copias que tiene la
alteración estructural. O al contrario, si un cromosoma X se le
ha translocado un trozo autosómico al cromosoma X, no se
inactiva para no perder ese trozo que es monosómico.

La mujer también puede ser portadora. Una de las

características que se da en este tipo de herencia es que los
hombres afectados transmiten siempre a las hijas y nunca a los hijos. Aunque también hay excepciones, pero
lo normal es que los espermatozoides que llevan el X son los que generan la mujer, los varones afectados
siempre transmiten el gen y la hija debe tener el otro X afectado para que se dé la enfermedad.

Casos más frecuentes que podemos tener:

 La madre no está afectada y no es portadora y el padre afectado: todas las hijas son portadoras. Los
varones todos serán sanos y normales para el genotipo.
 Puede ocurrir que la madre sea sana y portadora y el padre sea sano. Podemos tener todos los casos,
el padre aporta el cromosoma X normal, la mitad de las hijas serán portadoras y la mitad no. La mitad
de los hijos serán normales y la otra mitad serán afectados y portadores.

Tratándose de enfermedades ligadas a X tenemos que tener en cuenta si son varones o si son hijas. Ante un
consejo genético tenemos que contar las probabilidades si es varón o hembra. Normalmente, las
enfermedades ligadas a X, las muy graves, son hasta el momento las únicas para las que está permitido la
selección de embrión.

Hemofilia A (HEMA) Xq28

Fenotipo viene tipificado por la deficiencia de coagulación de la sangre; hemorragias en heridas, articulaciones
y músculos; hemorragias intracraneales como la mayor causa de muerte. Afecta a 1/5000 varones. Patrón de
herencia descrito en el Talmud.

La reina victoria fue la que introdujo el gen de la hemofilia en toda la realeza europea. Desde el punto de vista
histórico, también es importante destacar los príncipes Alexis y Anastasia, ya que tuvo consecuencias políticas.
El rey Alfonso y su mujer la reina Eugenia, son los que introdujeron la hemofilia en la realeza española.

La hemofilia en el Talmud (hace 1700 años). En una discusión sobre el brit mila (circuncisión) se recogían
algunas excepciones a la circuncisión del varón:

- Si los dos hermanos mayores de un recién nacido han muerto tras la circuncisión, el bebé queda
excluido de la circuncisión.
- Estaban excluidos aquellos niños cuyo tío materno hubiese muerto de hemorragia durante dicho rito.
- Estaban excluidos aquellos niños cuyos primos maternos hubiesen muerto de hemorragia durante
dicho rito.

Está claro que ya en aquella época comprendieron que este problema era hereditario.

El mecanismo viene dado por la ausencia del factor VIII de la coagulación que causa la cascada de sucesos en
la formación de fibrina, lo que conlleva a un déficit de coagulación. El 45% de los casos se debe a la inversión
de una zona estructural del gen, es decir, es una inversión de un exón o son cambios puntuales. La gravedad
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de la enfermedad está relacionada con los niveles del factor VIII, asi hay diferentes niveles de hemofilia: leve
(5-25%), moderada (1-5%), grave (>1%). Todo depende del grado de la mutación.

La supervivencia de la enfermedad en los años 60 era letal antes de los 20 años. En los años 70 hubo un
aumento desmoderado desde los 20 hasta los 60, al ser administrado a partir del plasma de donantes. En los
80, disminuyó a los 49. Y a partir de los 90, ha vuelto a aumentar la esperanza de vida. Todo esto fue debido a
factores sociales. Aumentó al principio debido a las donaciones de sangre y transfusiones de plasma
sanguíneo, pero a partir de los 80, fue cuando empezaron las infecciones debido al virus del VIH. La mayoría
de la población que moría, sin el factor de las relaciones sexuales, eran los individuos hemofílicos. En los años
90, la esperanza de vida volvió a aumentar ya que se empezaron a controlar más las transfusiones y también
se fabricó mediante ingeniería genética el factor de coagulación sin la mutación (clonación del gen y la
producción in vitro ha eliminado el riesgo de contagio vírico) entonces el problema estaba erradicado.

La hemofilia A es la más presente en la población, luego la B y la C son más raras. También existe la enfermedad
de Willebrand que produce una deficiencia del transportador del factor de coagulación.

Distrofia muscular de Duchenne (DMD) Xp21.2

Afecta a 1/3000 varones. Es el gen de mayor tamaño, 2500kb (es cien veces más grandes que E-coli, por
ejemplo). Esta enfermedad produce una degeneración muscular progresiva acabando en silla de ruedas antes
de 5 años, la muerte la mayoría de veces es causada por una parada cardiaca. Las mujeres portadoras
presentan cierto grado de debilidad muscular.

El producto génico que está alterado aquí es la distrofina. Esta molécula ancla las fibras de actina con un
complejo glucoprotéico que está en la mb de la célula, de forma que cuando emitimos movimiento, la actina
y la miosina se contraen. Cuando falta distrofina, no hay integridad celular ya que la actina y la miosina se
destruyen.

Es un gen muy grande y esto hace que tenga una alta tasa de mutación, aquí tenemos una probabilidad de
10^4, mientras que normalmente es alrededor de 10^6, siendo las deleciones las más frecuentes. Otra
característica es que tiene diferentes promotores y diferente procesamiento, generando diferentes isoformas
tejido-específicas. Es decir, dependiendo del estado de la célula, del desarrollo de la célula, se expresan de
forma desigual. Las células musculares son las más afectadas, pero también lo son las neuronas y las células
de Purkinje. El fenotipo de este gen es variable, pero la visión común es la destrucción de las células musculares
(uso de silla de ruedas a una edad temprana).

Distrofia Muscular de Becker (DMB). Menos frecuente (1/18.000 varones) y más leve. Causada por una
mutación en posición o de naturaleza diferente dentro del mismo gen.

El fenómeno de tener diferentes mutaciones en un mismo gen que dan diferentes fenotipos, se llama
heterogeneidad alélica.

Ésta es de las pocas enfermedades en que sí está permitido la distinción de sexo de un feto es la distrofia
muscular. Es decir, que si hacemos un análisis y da que el feto es masculino, podremos cambiar el sexo del
feto a femenino porque así evitamos la enfermedad.

Una de las terapias sería editar los genes mediante CRISP para erradicar la enfermedad, sería una edición
completa.
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Daltonismo (DCB) Xq28 (deutan color blindness)

Otra alteración localizada en el cromosoma X. Afecta a la capacidad de la distinción de colores.

La capacidad de captar la luz y su intensidad es debido a los fotorreceptores, células capaces de captar la luz
y generar impulsos eléctricos. Hay dos tipos: los bastones (rodopsina – luz) y los conos (opsoninas – color),
gracias a ellos podemos diferenciar los colores. Tenemos los colores base: rojo, verde y azul, que permiten la
visión tricromática, los demás colores son mezclas de ellos.

El daltonismo sería una “ceguera” del rojo y del verde, es decir, el daltónico no diferencia el rojo sobre el
verde. Si ponemos un campo verde con amapolas, el daltónico no va a poder diferenciar las amapolas. Ellos
los distinguen, pero tienen otro patrón de rojo y de verde.

Afecta a 8/1000 varones de raza blanca y a 4/10000 mujeres. La variabilidad entre los daltónicos de la
distinción de los colores, es debido a que los genes son de fácil combinación. De modo que el fenotipo de los
genes va cambiando. Hay varios tipos de daltonismo, monocromático: visión en blanco y negro, dicromático:
visión de dos colores, tricromático: visión de los colores alterada.

Los genes son muy similares, pueden tener recombinación entre ellos, de forma intragénica o intergénica. Si
tenemos recombinación intragénica (ambos normales, genes homólogos, facilidad para juntarse), pueden dar
alelos que corresponden a una visión del rojo alterada o nula y una visión del verde normal o al contrario.
Podríamos tener una visión nula para el verde. Cuando no existe el gen, seríamos ciegos para ese color, pero
hay muchas combinaciones que no llegan a ser una ceguera pero sí una alteración del color.

Síndrome del X-frágil (FMR1) Xq27.3

Ligada al cromosoma X, y es bastante peculiar. Afecta a 1/4000 varones y
1/8000 mujeres. Es un síndrome, no una enfermedad, porque afecta a más
de un sistema. La consecuencia frecuente es el retraso mental y unas facies
características pero menos definidas si lo comparamos con el síndrome de
down. Es más frecuente en varones, pero se puede dar en mujeres. Hay que
aclarar que no tiene nada que ver con la fragilidad del cromosoma X, sino
que estos individuos cuando se empezó a estudiar el síndrome presentaban
una rotura en el cromosoma, pero eso tan solo es un artefacto de la forma
de hacer los cariotipos al hacer el análisis.

El síndrome es producido por una repetición del triplete CGG en el extremos 5’ no traducido (promotor del
gen, zona no codificante). En la zona reguladora en las personas normales, tenemos entre 5-50 copias del
triplete, si hay un aumento de 50-200 copias, hay una premutación, pero no el síndrome. Si hay más de 200
copias se da la aparición del síndrome.

El número de copias afecta al grado de

metilación del promotor, lo que
podría afectar a la expresión de genes
adyacentes. Cuanta más metilación,
menos transcripción.
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Además, de la aparición del triplete CGG está el hecho de la alta metilación, de modo que todo eso es lo que
afecta a la expresión de los genes.

Para detectar el número de copias se puede hacer una electroforesis y una PCR. Cuánto mayor el tamaño de
la PCR, mayor el número de copias puede tener el individuo.

El producto génico que está siendo afectado en esta alteración es la FMRP, proteína asociada al retraso mental
en el cromosoma X. Esta es una de las alteraciones mejor conocidas. Este factor de regulación de la
transcripción se une a RNA y regula negativamente la traducción de diferentes proteínas, por ello es un
síndrome. Siempre que tengamos un factor de transcripción siendo afectado tenemos que saber que va a
afectar a diferentes proteínas y por ello, diferentes sistemas o regulaciones post transcripcionales.

El mecanismo depende del silenciamiento transcripcional de la proteína FMRP, que es ubicua, pero se expresa
en altos niveles durante la sinapsis de las neuronas. Cuánto mayor número de repeticiones, menor expresión
del gen, menor cantidad de proteína. El grado de metilación de las islas CpG también afecta al desarrollo de la
enfermedad (portadores – no afectados).

Esta proteína se ha relacionado con la proteína PP, con la enfermedad del Alzheimer. Esta demencia tiene
relación con el ARNm de la proteína FRMP.

El patrón de herencia es muy complicado, ya que es un factor de transcripción, ya que siempre va a aparecer
en un grado alto u otro. Es un patrón de herencia ligada a X dominante con expresión variable y penetrancia
incompleta. Hoy lo que sabemos es que lo está aumentando es el número de repeticiones generación tras
generación. Parecido al mecanismo de Huntington, pero teniendo en cuenta que aquí la aparición es distinta
por ser un factor. Las personas portadores y que lo transmiten son las que tienen la premutación. La expresión
es variable porque es distinta en hombres y mujeres, y dentro de las mujeres también tenemos distinción
debido a la expresión (e inactivación) del cromosoma X. La deficiencia tiene carácter dominante por una
haplosuficiencia, pero no hay ganancia de mutación.

Ningún individuo siendo mujer u hombre no va a presentar

síntomas si lleva la premutación, pero en la siguiente generación
tenemos varios tipos: mujeres y varones afectados, pero el
hombre en mayor proporción; también tendremos mujeres y
varones portadores pero no afectados (transmisores). Si
comparamos a los hombres transmisores con las mujeres
transmisoras, es decir, que presentan premutación, podemos ver
que en el caso de las mujeres en su próxima generación hay un
aumento del número de copias, mientras que en los hombres no.

Mecanismo para el aumento o disminución de repeticiones

Tiene relación con el desplazamiento de la hebra de DNA cuando la RNA polimerasa está replicando secuencias
muy repetidas. Una persona normal tiene un número de repeticiones normales, pero lo que ocurre es que
haya un desplazamiento. Puede haber dos tipos de desplazamiento: uno que aumenta las repeticiones, y otra
que disminuye dependiendo de la hebra.
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Si cuando la hebra que se está replicando forma un bucle, una estructura secundaria, en la próxima replicación
esa hebra tendrá X tripletes más. Esto es lo que ocurre en las enfermedades causadas por aumentos del
número de tripletes.

Si es la segunda hebra la que se está replicando y es la que forma el bucle, en la próxima replicación esa hebra
tendrá X tripletes menos.

Es la propia estructura de repetición la que va a crear el afecto de aumento de tripletes, pero desde el punto
de vista molecular puede haber tanto aumento como disminución o crear un equilibrio. ¿Pero por qué en los
óvulos sí, pero en los espermatozoides? Depende de otros factores.

Síndrome de Rett (MECP2) Xq28 (1:15.000)

Es de las pocas enfermedades ligadas a X dominantes, no hay varones con este síndrome porque son inviables.
En mujeres se da la enfermedad porque es viable, porque hay una inactivación del cromosoma incorrecto de
la mitad de las células, lo que hace que no sea tan grave, sino sería inviable como en los hombres. En los
varones puede darse si tiene dos cromosomas X.

Tiene múltiples alteraciones. Está provocada por muchas mutaciones, pero siempre en la misma zona, en el
exón 4. El producto génico afectado es el MeCP2, una proteína que se une a zonas CpG metiladas (zonas
reguladoras del gen), que es un factor transcripcional que actúa como silenciador de la transcripción. Recluta
a la histona desacetilasa (HDACs), Sin3A y otras proteínas de remodelación de la cromatina (ATR) para silenciar
diferentes genes.
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Está tan afectado en el cerebro porque los genes implicados en el desarrollo y sinapsis cerebral, genes más
largos de la media, son regulados por esta proteína.

Con respecto a la fx de la proteína y el fenotipo del síndrome, se han hecho modelos con ratones y se ha
analizado la gravedad de la enfermedad con varias mutaciones. Lo que se ha visto es que cuánto más grave es
la mutación que afecta a la unión con la proteína, mayor era la gravedad de la enfermedad y antes morían los
ratones.

Herencia holándrica
Herencia que viene definida en el cromosoma Y. un fenotipo de esta
herencia es, por ejemplo, el borde de la oreja peluda. Todo padre que lo
tenga lo transmitirá a su hijo. Las funciones del cromosoma Y: son la calidad
del esperma y la región SRY, que desarrolla el sexo del feto.

Influencia del sexo

En el hombre, la calvicie, es un rasgo claramente influenciado por el sexo. La misma mutación que conlleva a
la calvicie en el varón, no conlleva a calvicie en la mujer se le dominaba cambio de dominancia con el sexo.
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TEMA 5. FACTORES QUE PUEDEN COMPLICAR

LOS PATRONES DE HERENCIA
Aquí no es que la herencia mendeliana cambie, pero no siempre será igual.

Penetrancia y expresividad: son dos conceptos diferentes.

La penetrancia es la probabilidad de que un alelo tenga alguna expresión fenotípica según la mutación. Una
penetrancia completa es aquella en la que si tienes la mutación (si posees el alelo que da lugar a la
enfermedad), expresas el fenotipo (estás afectado; como Huntington o acondroplasia), mientras que la
incompleta es aquella en la que los individuos tienen los alelos, pero hay la posibilidad de tener o no la
enfermedad (como síndrome X-frágil).

La expresividad es el grado de expresión del fenotipo, es decir, el individuo tiene la mutación y ésta se
expresará de un grado u otro. Es causada por interacciones con el ambiente, con otros genes o por diferentes
mutaciones en el mismo gen. Ejemplos: osteogénesis, DMD.

Puede haber casos en que no hay expresividad, es decir, tienes la mutación y la expresas. También puede ser
que si tienes una enfermedad con penetrancia completa, muchas veces no va a hacer expresión variable, de
este modo siempre va a tener un grado elevado de expresividad.

Heterogeneidad
Si es alélica tenemos distintas mutaciones dentro de un gen que dan distintos fenotipos. Como por ejemplo,
en mutaciones de la beta-globina que da lugar a anemia falciforme (globina alterada) o talasemias (menos
globia).

Si es de locus tenemos mutaciones en genes diferentes pero dan el mismo fenotipo. Esto puede darse porque
esos genes están implicados en la misma ruta que afecte a una misma proteína. Como por ejemplo, la retinitis
pigmentosa puede estar causada por mutaciones de 35 genes diferentes.

Edad de inicio
No todos los trastornos genéticos son congénitos, es decir no se expresan desde el nacimiento.

Las que están desde el nacimiento hasta antes de la edad de procreación no hay una capacidad de
identificación de una determinada enfermedad.

Mutaciones nuevas
Cuando un individuo afectado no tiene antecedentes familiares, especialmente probable en enfermedades
dominantes. Como la acondroplasia.

Pleiotropía
Cuando un solo gen, una mutación en él, produce efectos en diferentes sistemas. Se habla de enfermedades
pleiotrópicas.
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Síndrome de Marfan (FBN1) 15q21.1

Causado por el gen FBN1, es una enfermedad autosómica dominante, es una enfermedad rara que afecta a
1/10000 individuos. Lincoln o Paganini, son un ejemplo de personas importantes que fueron afectados.
Paganini tenía una hiperlaxitud de las articulaciones y unas extremidades largas que hacían que fuese un
músico extraordinario, ya que podía tocar notas en el violín sin mover la mano y a una rapidez increíble.

El fenotipo marfoide, individuo alto con extremidades largas, externón hundido.

Estos individuos tienen tres sistemas afectados: el esquelético (miembros anormalmente largos), el ocular
(miopía, luxación del cristalino, desprendimiento de retina) y el cardiovascular (dilatación de válvulas y aorta,
transporte excesivo de sangre). En general, tienen un tejido conectivo hiperlaxo, es decir, muy flexible, que
luego desencadenará los otros problemas.

El efecto pleiotrópico de este síndrome es por afectar a tres sistemas diferentes que provoca fenotipos muy
variables.

El producto génico afectado es la fibrilina 1, componente principal de las microfibrillas elásticas del tejido
conectivo (periostio, sostén del cristalino y aorta). Si tenemos unas fibrilinas anómalas, las microfibrillas
también lo serán. Las fibrilinas anómalas se unen a las normales inutilizando las microfibrillas, teniendo por
tanto un efecto dominante.

El primer mecanismo se basa en una alteración estructural. Una incorrecta disposición de la fibrilina en la
matriz extracelular de las células vasculares del músculo liso (VSMC) que da lugar a la incapacidad de mantener
la cohesión y elasticidad.

El otro mecanismo proviene que el SM (fenotipo marfoide), puede ser producido por mutaciones en TGFRB2
que aumentan la actividad del factor de señalización TGF-beta que se encuentra en la matriz extracelular de
las VSCM. La fibrilina actúa de forma reguladora en la presencia de este factor en la matriz extracelular. La
ausencia de fibrilina aumenta TGF-beta y una sobreexpresión de éste en la ruta de señalización da lugar a la
apoptosis de la célula o a la degradación de la matriz.

Un trabajo reciente ha descubierto el mecanismo molecular que aumentaba el nivel de este factor en la matriz.
En el experimento lo que hicieron fue tomar células HIPSC (c pluripotenciales inducidas) en las cuales se había
introducido con el FBN1 mutado. Vieron el tejido que formaban y su matriz, observaron que ese cultivo con la
mutación aumentaba el factor de TGFB. La idea fue cambiar el gen afectado FBN1 por uno no alterado gracias
al sistema CRISPR que revertía el fenotipo celular. Esto es importante ya que pueden alterar futuras terapias
en el síndrome de Marfan para el problema cardiovascular.

Además, hay otras mutaciones que afectan al cuerpo, pero más a las manos. Es la mutación en el gen FBN2
que codifica para la fibrilina 2 y causa aracnodactilia (Paganini).

Mosaicismo de la línea germinal

Es un efecto que causa problemas en la interpretación. Un individuo mosaico, desde el punto de vista genético,
es aquel que presenta más de una línea celular genéticamente diferente.

- De las células somáticas: no son un gran problema, a no ser que desemboquen en cáncer.
- De la línea germinal: afecta a la descendencia. Por ejemplo, tenemos una pareja sana que al tener
hijos (3) han desarrollado acondroplasia –uno podría ser por azar, pero tres será por algún motivo
genético-, el mosaicismo podría explicar esto. Haciendo análisis podrían detectar que en el desarrollo
de los espermatozoides o de los óvulos (línea germinal) tendríamos gametos con diferente
constitución genética.
 Marco Pinto Gamboa Grado Biología Uex Genética Médica (2018)

Anticipación
La expansión repetitiva ya la hemos visto en otras enfermedades. Es un fenómeno donde hay un aumento de
los tripletes en una zona (por ejemplo, codificante o promotora) del gen.

La expansión acarrea diferentes problemas. Si tenemos esta expansión en el extremo 3’ tendríamos una
expansión de tripletes pero no habría transcripción de la proteína.

El fenómeno de anticipación genética consiste en un patrón de herencia en el que un determinado trastorno

va apareciendo en las sucesivas generaciones a una edad más temprana y de un modo más severo. Se debe a
la expansión de secuencias de trinucleótidos inestables. Esto ya lo hemos visto en la Enfermedad de
Huntington (HD) CAG en parte codificante de 4p16.3.

Distrofia miotónica tipo I – Síndrome de Steinert (DMPK en 19q31.2)

Como mecanismo funciona igual que los anteriores, hay un número de copias de los tripletes que es la normal
5-37 copias, pero luego hay un rango de premutación/enfermedad leve 70-130 copias; clásica 130-630;
pediátrica 630-1050; nacimiento 1070-1900.

Es una enfermedad autosómica dominante, donde hay un aumento de repeticiones CTG en el extremo 3’ del
gen. El fenotipo que da lugar es el deterioro muscular facial progresivo, arritmias, problemas de deglución,
cataratas, atrofia muscular…

En este gen lo que está afectada no es la transcripción, sino la estabilidad del RNAm y el procesamiento del
propio RNAm. El RNAm queda retenido en el núcleo de los mioblastos formando foci, no sale al citoplasma
para ser traducido porque la señalización queda cortada. Lo que ocurre es que en la zona adyacente del gen,
no solo está afectada la traducción de una secuencia de RNA concreta, sino además la transcripción de los
RNA (de los genes) adyacentes.

Impronta genómica
Es un tema importante que ha dado mucho que hablar. La impronta implica que los genes/cromosomas que
vienen por origen materno y paterno se expresan de forma distinta. Esto implicaría que para ese gen no somos
diploides, sino haploides. Esto hizo pensar que las cosas no eran tan simples.

Llegamos a la conclusión de que no todos los genes tienen la misma actividad en ambos cromosomas
homólogos. La expresión de algunos genes depende entonces de su origen paterno/materno:

 Los primeros experimentos fueron en embriones de ratones manipulados. Cuando los dos genes tenían
un origen materno o paterno, no son viables. A base de este tipo de experimentos se generó un mapa
de genes que están diferencialmente expresados dependiendo de qué vía provienen.
 También hubo otra observación: los abortos triploides, dónde dos vienen de la madre o del padre tenían
un fenotipo completamente diferente (es decir, los abortos difieren dependiendo de si el genoma
adicional es paterno/materno). Esto hizo que empezasen más experimentos y análisis, y gracias a ello se
ha creado un mapa de genes improntados (genes que se están expresando diferencialmente
dependiendo de si provienen del padre o de la madre).
 Hay genes dominantes (en plan, estamos hablando de un mismo gen) que, en ocasiones, sólo se
manifiestan si se heredan de la madre o del padre, se expresan de forma distinta (diferente penetrancia).
 La deleción de ciertas regiones provoca la aparición de fenotipos diferentes: síndrome de Prader-
Willi/Angelman.
 Marco Pinto Gamboa Grado Biología Uex Genética Médica (2018)

¿Qué alcance tiene la impronta?

Se estima que la impresión genómica supone cerca del 1% del genoma humano. Hasta ahora sólo se habían
identificado una docena de estos genes. Sin embargo, utilizando un programa informático (Piedra de Rosetta)
se han encontrado 250 nuevos genes que definen la impronta genética. Se han verificado 75 de ellos, dos de
los primeros:

- KCNK9 en el cromosoma 8, donde hasta ahora no se había encontrado ninguno. Un gen muy activo
en el cerebro, conocido por producir cáncer y que tb podría estar relacionado con el trastorno bipolar
y la epilepsia.
- DLGAP2, posiblemente sea un tumor-supresor del cáncer de vejiga.

Modos de regulación de genes sometidos a “imprinting”

¿Cómo son los mecanismos? ¿Qué es desde un punto de vista molecular? Son mecanismos epigenéticos. El
gen es el mismo, pero varía el nivel de actividad transcripcional. Hay varias formas de impronta. El mecanismo
fundamental es la metilación, es la que juega un papel importante en la regulación. El grado de metilación del
DNA de las regiones improntadas, ricas en islas CpG y que además difieren en grado de acetilación y metilación
de las histonas y también se están describiendo IncRNAs y miRNAs.

- Metilación de la región promotora, región de metilación diferencial (DMR)

- Coregulación de dos genes de forma recíproca

- La unión de un “aislador” (proteínas que aíslan el gen que se una a proteínas) que bloquea a un
“potenciador” (proteínas que al unirse a un gen potencian su unión con otras proteínas). Es una
regulación que depende del entorno.

Uno de los primeros centros de impresión mejores estudiados fueron los Igf2/H19, estos genes están
improntados y se transcriben de forma diferente dependiendo de si vienen vía paterna o materna.

Se transcriben en la misma dirección pero en la copia

paterna tenemos el DMD (zona de metilación
diferencial) metilado, se transcribe el gen Igf2 pero no se
transcribe el H19. Mientras que en la copia materna pasa
lo contrario: si DMD no está metilado, se une el factor
TCF que es un aislador, el gen Igf2 no se transcribe y
además permite la transcripción del gen H19 que no está
metilado.
 Marco Pinto Gamboa Grado Biología Uex Genética Médica (2018)

(Hay que tener en cuenta que en los dos casos la zona DMD puede estar metilada o no).

Esta impronta, esta modificación diferencial en las marcas epigenéticas, requiere ser borrada en la línea
germinal. El espermatozoide estaría marcado con las marcas epigenéticas masculinas, el óvulo con las marcas
epig femeninas. Un embrión cuando forme sus gametos, dependiendo de si es un varón o una mujer, tendría
que borrar la marca de sus padres y poner solamente una de ellas. Es decir, si es una mujer, borraría la paterna
y transmitiría la materna y así. Las células vuelven a ser marcas con las marcas epigenéticas acorde con su
sexo.

Alteraciones de la impresión genómica en la línea germinal tiene sus consecuencias

- Influencia de la impronta en el desarrollo de la placenta y del embrión

Los genes expresados del padre – Igf2 es un factor de crecimiento – lo promueve.

Los genes expresados de la madre – H19 es un RNA inhibidor de Igf2 – lo inhibe.

“La lucha de los sexos” tiene una connotación evolutiva. Los genes expresados diferencialmente por el padre
promueven el crecimiento y proliferación, lo que transmite es que el embrión funcione lo mejor posible. Los
genes expresados diferencialmente por la madre inhiben ese proceso porque para ella sería un coste
energético y podría causarle daño o deteriorar su vida.

Si tuviésemos una copia del Igf2 tendríamos un síndrome en el cual los niños tienen un crecimiento excesivo
y en ese tipo de alteraciones lo que hay dos copias de ese gen.

- Problemas de impronta en la reproducción asistida

En la reproducción asistida la fecundación es in vitro. Esto puede afectar al proceso de la impronta, tanto por
la parte materna o paterna. No hay estadísticas que lo demuestren, pero hay un cierto aumento de la
probabilidad que haya problemas en la impronta en individuos creados por reproducción asistida.

Impresión genómica
El hecho de la impresión genómica explica dos
síndromes de Prader Willi/de Angelmann
(15q11-13) que acarrean dos fenotipos diferentes.
La alteración en el gen SNRP, una ribonucleoproteína, que
se une a diferentes RNA que se expresan en el cerebro.
Produce el síndrome de Prader Willi. Los síntomas son:
hipotonía, obsesidad mórbida, dificultad de aprendizaje,
hipogonaidismo.

La alteración en el gen UBE3A, con fx asociada al

procesamiento de otras proteínas en áreas del cerebro), da
lugar al retraso mental, ataxia, microcefalia. Produce el
síndrome de Angelman.

Ambos tienen la alteración en la misma región del cromosoma 15q11-13. Entonces, ¿por qué se producen dos
síndromes? Cada uno de ellos tenía una alteración dependiendo de si viene de la madre o del padre.

En la situación normal en el cromosoma del padre el “gen de Prader Willi” está activo y el de Angelmann está
inactivo, en el cromosoma de la madre pasa al revés.
 Marco Pinto Gamboa Grado Biología Uex Genética Médica (2018)

Disomia uniparental
Esta alteración se define como la presencia de dos cromosomas determinados, heredados de un solo
progenitor. Su análisis empezó a partir de los estudios de los dos síndromes que acabamos de ver.

¿Qué pasa si tenemos una mala segregación en la primera división? Los dos cromosomas homólogos se van a
una célula y la otra célula se queda sin ninguna. La segunda división meiótica es normal, genera gametos con
dos cromáticas cada una del padre y de la madre, es decir, los gametos tienen una heterodisomía porque
tiene copias homólogas del cromosoma.

Pero la disomía puede ser causada por un problema en la segunda división meiótica, de modo que cada
gameto tiene copias idénticas del cromosoma. A esto se le denomina isodisomía. En ambos procesos tenemos
dos copias del cromosoma (15).

Si alguno de los gametos con dos cromosomas 15 entran en fecundación puede haber dos casos: que se parta
de tres cromosomas 15 (uno de un progenitor, dos del otro) entonces alguno cromosoma 15 se pierde; o que
el otro gameto no tenga el cromosoma 15 entonces se forma el embrión con dos cromosomas 15 del mismo
progenitor.

Esto explica que una mujer con fibrosis quística con un solo progenitor portador: isodisomía; varones
hemofílicos por transmisión paterna: heterodisomía.

Herencia mitocondrial
No tiene nada que ver con la herencia
mendeliana, es solamente herencia materna.
Las enfermedades son causadas por fallos en
la mitocondria. Una persona puede tener
entre cientos a miles de mitocondrias. Las
mitocondrias tienen muchas copias de su
genoma. Todo ello hace que las enfermedades
tengan unas características muy definidas:

- Son por herencia materna, el óvulo es el que nos transmite las mitocondrias. Tanto a varones como a
mujeres, no hay distinción.
 Marco Pinto Gamboa Grado Biología Uex Genética Médica (2018)

- Ningún varón afectado no transmite la enfermedad. En la fecundación el espermatozoide solo

transmite el núcleo.
- Son enfermedades con variabilidad muy elevada, debido al gran número de mitocondrias. Lo que
puede ocurrir es que tengamos mujeres portadoras pero asintomáticas (tienen las mitocondrias
alteradas, pero no en un número X para provocar enfermedad) o que tengamos distintos grados de
heteroplasmia que generan diferencias poblaciones de DNAmt.

Las enfermedades mitocondriales tienen fenotipos muy diferentes, son complicadas de tratar ya que la
relación entre genotipo-fenotipo poco clara. El mayor problema de estas enfermedades es que afectan al
aporte de ATP (deficiencia de ATP) de modo que se producen efectos multisistémicos.

 Neuropatía óptica: Leber-LHON causa ceguera porque se ve afectado el nervio óptico.

 Síndrome de Leigh: pérdida motora y del habla.
 MELAS (tRNA): sordera, diabetes, demencia...
 MERRF: llevan a cabo epilepsias, ataxia (descontrol del movimiento) y debilidad muscular.

Las enfermedades mitocondriales, en muchas ocasiones se confunden con enfermedades provocadas por la
edad. Las mitocondrias se ven afectadas por la edad, cuanto mayor sea la edad, mayor número de mutaciones
acumuladas. Por ejemplo, la demencia senil o las mutaciones en el mtRNA se dan en el 5% de pacientes con
Alzheimer.

Hace un par de años se ensayó el primer trasplante mitocondrial para evitar enfermedades hereditarias.
Tendríamos una pareja, donde la mujer tiene su mitocondria afectada, de modo que lo que se hace es
conseguir un cigoto fecundado de esa pareja y luego se le quitará la mitocondria para reemplazarla con la
mitocondria sana de una tercera persona (la “segunda” madre). Esto es un avance muy importante ya que el
trasplante de la mitocondria en óvulos humanos puede evitar la transmisión por vía materna de algunas
enfermedades ligadas a mutaciones del DNA.

Características de la herencia mitocondrial:

 Una célula posee miles de mitocondrias y cada mitocondria posee de 2-10 copias de su genoma.
 El genoma mitocondrial es un DNA circular, de un tamaño de 16569 pares de bases, conteniendo un
pequeño número de genes. Estos genes mitocondriales son: genes de tRNAs, genes de rRNAs y genes de
mRNAs.
 Las mitocondrias son heredadas de la madre y esto tiene importantes consecuencias genéticas.
 Posee en su membrana la cadena transportadora de electrones y de la ATPasa, que permiten la
transformación de la energía de oxidación en ATP. Los tejidos más dependientes del suministro de energía
son los más afectados: nervioso y muscular.