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GENTICA

CLNICA- PDC 1

GENTICA CLINICA

LIBROS
- Gentica clnica -- Victoria Del Castillo
- Gentica en medicina -- Thompson

EVALUACIN
(Comunicacin por blackboard)

Presentacin oral 10%
o Se necesitan mnimo 3 artculos de buena fuente (2009 )
Participacin 10%
o Se pregunta a 3 personas en cada clase
Examen parcial (2) 20%
o Uno finales de febrero
o Antes de semana santa
Examen final 40%

No hay cambios de fechas para entregas y exmenes

INTRODUCCION, HISTORIA, ARBOL GENEALOGICO Y DISMORFOLOGIA


GENTICA MEDICA

Ciencia que estudia la variacin biolgica humana y su relacin con la salud y la enfermedad
Ciencia y prctica del diagnostico, prevencin y manejo de las enfermedades genticas
Se refiere a cualquier aplicacin de la gentica en la practica mdica. Y abarca:
o Estudio de la herencia de las enfermedades familiares
o Mecanismos moleculares de la enfermedad
o Dx y Tx de las enfermedades
o Consejo gentico



La mayora de las enfermedades se diagnostican en la etapa perinatal, solo pocas son en la etapa adulta
(Huntington, cncer, lupus etc.)

HISTORIA

Cariotipo: estudio de los cromosomas


PCR: Reaccin en cadena de la polimerasa (amplificacin de una secuencia especfica de DNA)
Microarreglos: nos permiten analizar perdidas y ganancias a lo largo de todo el genoma
o Como tienen mejor definicin pueden aumentar la tasa de diagnostico


PROYECTO GENOMA HUMANO
- Inicia 9 octubre 1990
- Duracin 15 aos
- Objetivo: identificar y secuenciar todos los genes del genoma humano

El futuro..
- La informacin del PGH permitir:
o Estudio del funcionamiento de la mente
o Estudio de la programacin del desarrollo
o Mejor entendimiento de los factores genticos de las patologas multifactoriales
o Mejor entendimiento de las enfermedades de las clulas somticas (cncer- pero tambin:
malformaciones congnitas, procesos autoinmunes, etc.)
- No hay que permitir:
o Caer en el reprudoccionismo o en el determinismo gentico
o La perdida de la confidencialidad y privacidad del individuo
o El complejo gentico-comercial

CLASIFICACIN DE LAS ENFERMEDADES GENETICAS


-
-
-
-

Trastornos multifactoriales
o Labio y paladar hendido, DM2
Trastornos monognicos (Herencia clsica)
o Se debe a una mutacin en un solo gen que condiciona la patologa
o Acondroplasia, fibrosis qustica, hemofilia
Trastornos cromosmicos
o Son alteraciones en el nmero de cromosomas o en su estructura
o Sndromes de Down, Sndrome de Turner
Herencia no clsica/no tradicional
o Mitocondriales
o Expansin de tripletes
o DUP
o Impronta

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RBOL GENEALOGICO

Utilidad
- Ayuda al clnico en el diagnostico
- Permite identificar patrones de herencia y calcular riesgo de recurrencia
- Identifica individuos en riesgo
- Excelente forma de documentar historia medica familiar

Al dibujar un rbol
Empezar por la persona que viene a consulta
Si el smbolo esta coloreado esta enfermo
Cuadrado hombre y circulo mujer
Lnea paterna del lado izquierdo
Nmeros romanos en cada fila y nmeros
arbigos en cada figura
Rombo: al nacer tiene genitales ambiguos
Una lnea: lnea de pareja (no matrimonio)
Doble lnea: matrimonio consanguneo
Atravesados: fallecieron, se recomienda
poner la edad y de que fallecieron
Lnea para abajo: es su hijo





NOMENCLATURA RELACIONES

NOMENCLATURA DESCONOCIDA

Ligada al X.. la mujer es portadora y el hombre es afectado


Huntington es la enfermedad con la taza mas alta de suicidios
Consanguinidad predispone autosmicas recesivas

Cuando casi todas las generaciones estn afectadas, hombres y mujeres estn afectados y no hay
transmisin de varn a varn herencia autosmica dominante
50% de heredar la enfermedad
Si heredan la mutacin inevitablemente desarrollaran la enfermedad a menos que mueran antes por
otra causa


al aprender a usar un rbol, es mucho mas fcil hacer una historia clnica

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Ejercicio: Hacer un rbol genealgico.

Alfredo de 52 @ inicio su padecimiento actual con problemas de memoria y depresin
Poco tiempo despus desarrollo movimientos coreicos anormales
Se diagnostic con Enfermedad de Huntington
Su hijo Juan de 28 aos de edad fue referido a consulta de gentica
El se acaba de casar y requiere asesoramiento gentico

Juan tiene una hermana con dos hijos varones
El abuelo paterno de juan muri de forma accidental a los 38 aos de edad y la abuela paterna esta
viva y tiene 77 aos aparentemente sana
La abuela materna de Alfredo present demencia a los 50 @ al igual que dos de sus hermanos varones
y su nica hermana, requiriendo hospitalizacin permanente




























Conclusiones:
- rbol genealgico muestra un patrn de herencia autosmico dominante
- 50% de heredar la enfermedad
- Si heredan la mutacin, inevitablemente desarrollaran la enfermedad a menos que mueran antes por
otra causa

DISMORFOLOGA

Disciplina de la gentica clnica que estudia e interpreta los patrones estructurales y de crecimiento anmalos
(anomalas morfolgicas) en el ser humano


Abordaje del paciente dismorfolgico

El desarrollo embrionario se puede dividir en 3 etapas:
1. Periodo preimplantario:
a. Si el dao es muy grande el cigoto se aborta
b. Si se llega a implantar es que el cigoto logro sobrellevar el dao
2. Periodo embrionario:
a. El periodo mas importante. De organognesis.
b. De la semana 3 a la 8
c. Al final de este periodo las principales estructuras son reconocibles
d. Aqu se dan la mayora de las malformaciones
3. Perodo fetal
a. Es la ultima etapa
b. Las alteraciones son mas de crecimiento, maduracin, etc.



























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HISTORIA FAMILIAR

Familiares: sexo edad y parentesco
o Autosmica recesiva o multifactorial
o Autosmica, ligada al x o mitocondrial

Edad de los progenitores al nacimiento
o Edad materna avanzada: cromosomopatas
o Edad paterna avanzada: mutaciones de novo autosmicas dominantes

Antecedentes de abortos, bitos en la familia

Otros familiares con malformaciones u otra alteracin

Antecedentes prenatales:
o Embarazo nico o mltiple
o Duracin de la gestacin
Ej. Trisoma 18 es pos termino. Trisoma 21 y 13 es pre termino
o Cantidad de liquido amnitico
Ej. Trisoma 18 tienden a tener polihidramnios (aumento de la cantidad de liquido
amnitico)
o Movimientos fetales
Si el bebe no se mueve bien es por el cerebro o a nivel muscular
Ej. Artrodiposis- nacen con contracturas congnitas
o Complicaciones en el embarazo
Los bebes con disomia 13 y 18, el 80% se abortan
El 99% de las nias con Turner se abortan
o Toxicomanas y medicamentos
o Enfermedades maternas
Diabetes es el teratgeno mas importante
o Ultrasonido o algn otro estudio realizado

Antecedentes perinatales:
o Presentacin fetal
o Duracin del trabajo de parto
o Parto o cesrea
o Caractersticas de la placenta y liquido amnitico
o Apgar y maniobras de reanimacin
o Somatometra (Medir a los bebes)

Desarrollo postnatal
o Longitudinal
o Reflejar la adquisicin de habilidades
o Parmetros de salud
o Permite establecer la evolucin de alguna patologa

Antes de los 5 aos no se puede hablar de retraso mental, se habla de retraso global en el desarrollo (si hay
un retraso en el desarrollo predice que puede haber un retraso mental)

Como evaluar? Preguntar cuando fijo la mirada, sostuvo la cabeza, cuando se sent, bipedestacin, cuando
camino, etc.

Exploracin fsica:
o Completa
o Somatometra
o Discriminacin entre la variedad normal y anormal
o Interpretar los hallazgos
o Familiares



CLASIFICACION DE DEFECTOS














DE ACUERDO A LA IMPORTANCIA MDICA:

DISMORFIAS MENORES:
o Solo tienen repercusin esttica, no ponen en riesgo ni la funcin ni la vida pero son
importantes para la integracin diagnostica
o Tambin son conocidos como variantes morfognicas
o Pueden ser marcadores de un efecto pleitrpico
o Muchos sndromes se identifican por mltiples defectos menores
o Incidencia 15% de la poblacin general
o Ej. vula bfida, pabellones auriculares con implantacin baja, puente nasal deprimido

Mas de 3 dismorfias menores: riesgo de tener una dismorfia mayor en el 90% de casos

DISMORFIAS MAYORES:
o Afectan la funcin o ponen en riesgo la vida del individuo
o Incidencia: 2-3% en RN vivos se puede incrementar hasta 6% por deteccin posterior.
o Ejemplos:
LPH
Defectos de cierre de tubo neural
Defectos septales del corazn

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DEFECTOS NICOS:

PRIMARIOS
(El defecto esta intrnseco)

o Malformaciones
Defecto intrnseco de las estructuras que tiende a generar una morfologa: aberrante,
redundante o incompleta.
Incompleta:
o Agenesia
o Hipoplasia
o Cierres incompletos
o Alteraciones en la apoptosis
o Septacin incompleta
o Localizacin temprana persistente
Redundante
o Apndices periauriculares
o Polidactilia
o Hiperplasia
Aberrante
o Ectopias

o Displasia:
Desorganizacin de la estructura celular per se y alteracin de la organizacin celular
dentro de un tejido
Tiende a persistir o a empeorar con la edad.
Ejemplo
Displasia sea
Displasia ectodrmica (estn afectadas todas las estructuras derivadas del
ectodermo: piel, pelo, uas, dientes, etc.)

SECUNDARIOS
(El defecto depende de algo exgeno)

o Deformacin
Alteracin morfolgica o de posicin secundaria a factores mecnicos, generalmente
durante un tiempo prolongado, condicionan disminucin en la movilidad fetal
(Son estructuras que tendan a formarse bien pero hubo algo ajeno a ellas que hizo que
se acomodaran de forma diferente y desviaran su formacin)
Intrnsecos
Extrnsecos
o Liquido amnitico
o Presentacin plvica
o Forma de la cavidad uterina
o Implantacin de la placenta
o Tumores uterinos
o Promontorio

o Resistencia de la pared abdominal


Ocurren aprox 2%
Mas frecuente en el primer embarazo
Suceden durante el periodo fetal
Pueden ser reversibles en el periodo posnatal
Ejemplo:
Desviacin de las extremidades en varo o valgo
Luxacin congnita de cadera

o Disrupcin
Proceso destructivo que modifica o interrumpe la formacin de una estructura que
intrnsecamente es normal
Tienen mal pronstico
Normalmente sus causas son accidentales, se pueden prevenir
Etiologa mltiple: vascular, anoxia, teratgenos o mecnicos
Perdida tisular y diferenciacin aberrante entre tejidos contiguos
La mayora se consideran espordicos
1-2% RN
Ejemplo:
Bandas amniticas
Cocana

Relevancia para el pronostico y manejo

Malformaciones: requieren de correccin quirrgico
Displasias: tienen mal pronostico, no hay metodologa quirrgica para curarlas y empeoran con la edad
Deformacin: pueden o no requerir una correccin quirrgica pero si de posicin, se corrige con manejo
conservador (tienen un buen pronostico)
Disrupciones: no hay manera de corregirlas


DEFECTOS MULTIPLES:

Son un conjunto de defectos menores y nos van a dar un patrn especfico

1. SINDROME: Es un patrn de anomalas mltiples de expresividad variable, relacionadas a una etiologa
especifica:
Cromosmica
Monognica
Teratognica
Desconocida o entidades espordicas
(Hay una causa que da origen a todo lo que se ve en un paciente: todas las dismorfias menores son por
la falta de un cromosoma, por uno extra, etc.)

2. SECUNECIA: cascada de eventos que inician por un defecto primario
El riesgo de recurrencia depende del defecto primario y su etiologa
Se pueden clasificar de acuerdo a la alteracin primaria

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Secuencia malformativa:
o Mielomeningocele espina bfida Dislocacin de cadera, pie equinovaro
Secuencia deformativa:
o Robin hipoplasia mandibular Glosoptosis Paladar hendido
Secuencia disrruptiva:
o Ruptura amnitica bandas amniticas amputacin de miembros, alteraciones faciales

3. ASOCIACION: Patrn de anomalas mayores mltiples, que se presentan juntas con una frecuencia
mayor a la esperada, y no se puede establecer una causa consistente.
Ej. Asociacin VACTER (alteraciones vertebrales, anales, cardiacas, fistula traqueo-esofgica, renales)
Usualmente se definen por 6-8 caractersticas principales
No es necesario que se presenten todas las caractersticas para hacer el diagnostico
4. ESPECTRO: Entidades con mltiples anomalas que muestran gran variacin clnica por la posibilidad de
afectar todas las reas del organismo. Varia su grado de expresividad y severidad.
(se puede tener desde una manifestacin mnima hasta una francamente amplia de la enfermedad)
Ej. Espectro Facio-auriculo-vertebral



Ejemplo:
Labio paladar hendido:
o Dismorfia mayor
o Malformacin
Polidactilia
o Dismorfia menor (depende si es preaxial o postaxial)
o Malformacin
Defecto terminal transverso de mano (amputacin)
o Dismorfia mayor
o Disrupcin
Luxacin congnita de cadera
o .
o Deformacin
Lesiones por bandas amniticas
o Puede ser dismorfia mayor o menor
o Disrupcin
Displasia ectodrmica
o Displasia
Acondroplasia
o Displasia sea
Cardiopata
o Malformacin
Pie equino varo
o Deformacin
Displasia esqueltica
o Displasia

Indicaciones de Cariotipo:
1. Dos o mas dismorfias mayores (2- 20%)
2. Problemas de crecimiento y desarrollo
3. Retraso mental con o sin otra malformacin (1-3%)
4. Corroborar cromosomopatas
5. Talla baja en nias con o sin estigmas de Turner
6. Alteraciones en la diferenciacin sexual
7. Parejas con problemas de fertilidad (1-10%)
8. Abortos de repeticin
9. Padres jvenes con hijo con sndrome de Down
10. Neoplasias








Defectos nicos se dividen en primarios y secundarios:



- Primarios (algo intrnseco de la estructura que hace que no se forme adecuadamente)

o Malformacin

Tiene un defecto intrnseco que puede dar una estructura aberrante,

redundante o incompleta (como las agenesias)

Hay algo malo en la estructura que hace que no se forme bien

o Displasia

Hay algo interno en la estructura celular que hace que la organizacin

celular sea diferente, como en las displasias seas o esquelticas

la displasia tiene que ver con la organizacin de la estructura celular, y

malformacin con un defecto en la formacin de esa estructura que hace que

falte, sobre, o que este mal hecha.



- Secundarios (esas estructuras iban a formarse bien pero hubo algo ajeno a ellas que hizo

que no se formaran bien)

o Deformacin

Es una alteracin externa que no depende del feto, como el pie equino

varo.

o Disrupcin

Destruye la estructura, generalmente por eventos vasculares









GENTICA CLNICA- PDC 13

HERENCIA CLASICA O MENDELIANA



Hablar de herencia clsica o mendeliana es hablar de enfermedades monognicas.

La enfermedad es causada por un cambio/mutacin en un gen que me condiciona una enfermedad.
Estas enfermedades se caracterizan por tener patrones especficos de herencia (dependiendo la localizacin
del gen, podemos tener 4 tipos fundamentales de herencia clsica: autosmica dominante, autosmica
recesiva, autosmica ligada al X y recesiva ligada al X)

- Cuando se habla a nivel de cromosoma, lo que se le pide al paciente es un cariotipo.
- Material gentico que constituye los cromosomas pero que no se encuentra condensado, se habla de un
fragmento de DNA, donde se encuentran los genes, y son capaces de modificar para una protena.

Cuando se estudia una enfermedad monognica, se estudia un gen.

Hay 46 cromosomas: 23 de la mama y 23 del papa, de esos 23 hay 1 sexual. (Hay 2 cromosomas de cada
numero).
Ej. en el cromosoma 1 hay 2 copias de cada gen, cuando los genes son iguales se llaman homocigotos y
cuando son distintos se llaman heterocigotos.
A los genes tambin se les puede llamar alelos:
- Alelo normal
- Alelo mutante (alelo que esta afectado)



Estado homocigoto: las dos copias del

mismo gen son idnticas


Localizacin especfica de un
Estado heterocigoto: las dos copias

gen en un cromosoma
son diferentes



Locus: Localizacin especifica de un

gen en un cromosoma






Locus es la localizacin especifica de un gen en un cromosoma, por ejemplo, el locus del gen de acondroplasia
esta en 4p16.3, eso quiere decir que esta en el cromosoma 4, el brazo corto (p) y ..

LEYES DE MENDEL

Mendel constituyo que existan ciertas unidades (genes) que eran capaces de transmitir caracteres
hereditarios (por ejemplo, el color, la superficie de los chicharos, etc.)

Genotipo: grupo de alelos que conforman la constitucin gentica de un individuo
Fenotipo: expresin observable de un genotipo como un rasgo morfolgico, clnico, bioqumico o molecular.



A
A


3 diferentes genotipos y 2 fenotipos
a Aa
Aa

Los genotipos son AA, Aa, aa y los fenotipos son amarillo y verde

a Aa
Aa


Cruzo chicharos puros: uno amarillo y uno verde (que estn en estado homocigoto) y vio que no haba
chicharos verdes, volvi a cruzar a los chicharos hijos y vio que volva a aparecer el verde.



A
a

Para que el verde se exprese se tiene que tener homocigoto recesivo y
A AA
Aa

para que se exprese el amarillo heterocigoto

a
Aa
aa




Se dio cuenta que existan caracteres dominantes y recesivos:
- Dominante: todo aquello que es capaz de expresarse independientemente de su genotipo (es decir, lo
amarillo se expresa en estado heterocigoto u homocigoto)
- Recesivo: solo se puede expresar en estado homocigoto.


En la meiosis hay una divisin del material gentico para solo transmitir la mitad del material gentico, es
decir solo se transmite uno de los pares de alelos.


Estos experimentos se realizaron con un solo raso cruzamiento hibrido

F2 que fenotpicamente es 3:1, genotpicamente es 1:2:1, por lo que Mendel dedujo:




Primera ley de Mendel
Ley de la segregacin

Los dos miembros de una pareja gnica se distribuyen separadamente entre los gametos (se segregan) de
forma que la mitad de los gametos llevan un miembro de la pareja y la otra mitad llevan el otro miembro de la
pareja

Una pareja gnica se segrega de forma igualitaria entre los gametos.
Estos experimentos se realizaron con un solo rasgo: Cruzamiento monohbrido

Cruzamiento hibrido


GENTICA CLNICA- PDC 15


Segunda ley de Mendel
Segregacin Independiente

Durante la formacin de los gametos, la segregacin de los alelos de un gen se produce independiente de la
segregacin de los alelos de otro gen
Cada par de alelos se va a distribuir de forma diferente

Existen muy pocas caractersticas que cosegregan juntas, por ejemplo, los pelirrojos segregan el color de pelo con las
pecas.




ENFERMEDADES MONOGENICAS

Modelos de herencia monognica:
Trastornos monognicos suelen ser de edad peditrica
Menos 10% tras la pubertad y 1% al final periodo reproductivo
Es determinado por los alelos de un solo locus
Se caracterizan por modelos de transmisin en la familia

Para estudiar los cromosomas: Cariotipo
Para estudiar un gen: PCR

Los cambios en el gen que condicionan una enfermedad se conocen como mutaciones, los cambios que no
dan pero dan una predisposicin a una enfermedad se conocen como polimorfismos.
(Mutacin es un cambio patolgico, polimorfismo es una variante)

Existen varios tipos de mutaciones:

1. MUTACIONES DE SENTIDO ERROR: (cambio en una letra) Se puede producir la protena pero de
manera diferente y eso condiciona una patologa. Mutacin puntual


ATGCTAA

AAGCTAA

2. MUTACIONES SIN SENTIDO: Introducen un codn de paro (indican en donde termina la protena), si se
incluye antes de que termine ese gen, hace que no se acabe de sintetizar la protena y te de una
protena trunca
3. INSERCIONES: Producen un corrimiento del marco de lectura ( se va leyendo en tripletes y estos se
traducen en un aa especifico) una insercin es que se insertan 1,2 o mas nucletidos. Esto hace que se
den aminocidos diferentes (es decir el marco de lectura se corri
4. DELECIONES: Producen un corrimiento del marco de lectura ( se va leyendo en tripletes y estos se
traducen en un aa especifico) hay perdida de uno o mas pares de nucletidos

Homocigoto: individuo o genotipo con par de alelos idnticos en un par de cromosomas homlogos. Ej. AA
o aa
Heterocigoto: individuo o genotipo donde los alelos son diferentes en un par de cromosomas homlogos.
Ej. Aa
Alelo: .
Dominante: rasgo que se manifiesta en estado heterocigoto u homocigoto. Ej. AA o Aa
Recesivo: rasgo que se expresa solo en estado homocigoto. Ej. aa
Codominante: la expresin de cada alelo, que se encuentra en estado heterocigoto, puede detectarse en
presencia de otro. Ej. Grupo sanguneo ABO
(Es la capacidad de que dos caracteres se expresen uno independientemente del otro)

A y B son caracteres dominantes, son capaces de expresarse uno en presencia del otro.
O es la ausencia de A y B.


Posibles genotipos de una paciente que es grupo A:

AA









AO

Posibles genotipos de una paciente que es grupo B:

BB









BO

Posibles genotipos de una paciente que es grupo AB:

AB



Posibles genotipos de una paciente que es grupo O:

OO



Trastornos genticos con herencia mendeliana clsica:

Los patrones de los trastornos monognicos dependen de 2 factores:
o Localizacin cromosmica del locus gnico:
Autosmico: locus o alelo localizado en un autosoma (cromosomas 1 a 22)
Ligado al x: locus o alelo localizado en cromosoma x
o Si el fenotipo es dominante o recesivo
Dominante: para expresarse pueden estar en estado homocigoto o heterocigoto
Recesivo: solo se expresan si estn en estado homocigoto



Hay 4 patrones bsicos:
Autosmica dominante
Autosmica recesiva
Ligada al X (dominante y recesiva)
Ligada al Y (dominante y recesiva)

El cromosoma por el centrmero se divide en brazo corto (p) y brazo largo (q)

Ejemplo: Como se clasifican las enfermedades de acuerdo a su localizacin:

GENTICA CLNICA- PDC 17


Acondroplasia.
LOCUS 4p16.3 Cromosoma 4, en el brazo corto, en la regin 1, en la banda 6 y en la sub banda 3
Para que se exprese solo necesito tener la mutacin en uno de los alelos
= Autosmica dominante

Sndrome de Rett
LOCUS Xq28 Cromosoma X, en el brazo largo, en la regin 1, en la banda 8
Para que se exprese solo necesito tener la mutacin en uno de los alelos
= Ligada al X dominante

Fibrosis qustica.
LOCUS 7q31 Cromosoma 7, en el brazo largo, en la regin 3, en la banda 1
Para que se exprese necesito tener ambos alelos (CFTR) con la mutacin
= Autosmica recesiva


HETEROGENEIDAD

Heterogeneidad gentica: Fenotipos similares condicionados por genotipos diferentes
Hipoacusia: dominante, ligada al x y recesiva. (Se tiene que hacer un rbol genealgico para ver que
tipo de patrn tiene) [Una misma enfermedad que puede tener diferentes patrones diagnsticos]

Heterogeneidad allica: un mismo fenotipo es causado por diferentes genotipos en un mismo gen
(diferentes mutaciones en un mismo alelo) [Un enfermedad que puede ser causada por mutaciones
diferentes pero en el mismo gen. Hay mas de 1800 mutaciones diferentes pero condicionan la misma
enfermedad]. Ej. Fibrosis qustica

Heterogeneidad de locus: mutaciones en dos locus diferentes condicionan la misma enfermedad

Esclerosis tuberosa: TSC1 (9q34) y TSC2 (16p13.3)
(Puedo tener dos o mas genes distintos, localizados en regiones distintas que me condicionan la misma
enfermedad, pero tienen el mismo patrn de herencia)

Heterogeneidad clnica: mutaciones diferentes en un mismo locus condicionan patologa diferente:

Acondroplasia/hipoacondroplasia/ displasia tanatofrica

FGFR3 (4p16.3)
en un mismo gen, dependiendo el cambio/mutacin que tenga el gen, me va a dar una enfermedad
diferente.









HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE



Se conocen al menos 4458 enfermedades A. Dominantes en los seres humanos
Fenotipo que se expresa en estado Homo o Heterocigoto
Generalmente estn involucrados genes involucrados en estructura y crecimiento
(Si yo tengo una enfermedad autosmica dominante, en cada embarazo tengo 50% de que tenga la
enfermedad, sea nio o nia)
(En una ligada al X no hay transmisin varn a varn por lo que si en una familia veo una transmisin
as de varn a varn, me indica que es una enfermedad autosmica dominante)

rbol genealgico

Mltiples generaciones afectadas
Tanto hombres como mujeres pueden estar
afectados y transmitir la enfermedad
Hay transmisin varn a varn
El riesgo de que tenga hijos afectados en cada
embarazo es del 50%


Mecanismo:
(Causas por las que una mutacin, en un gen dominante, causa patologa)

HAPLOINSUFICIENCIA: La normalidad fisiologa requiere de mas del 50% del producto gnico
completamente activo para evitar la enfermedad
(hay genes que no pueden funcionar solo con el 50% de la informacin, requieren del 100%)
o Ej. neurofibromatosis (el gen se llama neurofibromina, es un gen tumor supresor, si no tengo el
100% de ese gen, voy a tener la enfermedad)

EFECTO DOMINANTE NEGATIVO: Protena anmala causa fenotipo anormal que interfiere con la
funcin del producto del alelo normal
(Una se va a formar mal y otra bien, la que esta mal va a interferir en la que esta bien)
o Ej. Osteognesis imperfecta
Tiene una mutacin en la colgena 1 que sirve para darle soporte y estructura al hueso,
al tener mal la cadena de colgena se fracturan muy fcil
Hay 2 genes que codifican para colgena 1, uno esta mutado y otro esta normal, al
producirse el mutado, interfiere con la funcin del que se produce normal.

GANANCIA DE FUNCIN: Hay ganancia de la funcin del gen.
o Ej. Acondroplasia [(gen de acondroplasia codifica para un receptor que se encuentra a nivel de
los cartlagos de crecimiento, su funcin es: regulador de los cartlagos de crecimiento (llega el
ligando, se pega al receptor y en cuanto se activa el receptor, se cierran los cartlagos de
crecimiento)], la mutacin le confiere al receptor una activacin independiente del ligando.
Por eso los pacientes con acondroplasia tienen un cierre prematuro de los cartlagos de
crecimiento.


GENTICA CLNICA- PDC 19


CARACTERSTICAS DE LA HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE:

Ej. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
1 en 500
Problema en el receptor de LDL, no se mete en las clulas y da problemas vasculares y
problemas cardiacos, a nivel de la piel presentan hantomas.
o Gen mas importante LDLR (receptor de lipoprotena de baja densidad) (19p13.2) se han
encontrado mas de 800 mutaciones, es decir, en este receptor existe una heterogeneidad
allica.
o Adems se han encontrado al menos otros dos genes se han involucrado: PCSK9 (severa) y
APOB (leve-moderada)
o A pesar de que los individuos tengan la misma mutacin, existe variacin en la edad y la
severidad de las manifestaciones: expresividad variable (es una enfermedad que a pesar de
tener el mismo genotipo, puede tener una severidad diferente en cada persona)

EXPRESIVIDAD VARIABLE: cuando el modo de presentacin o la gravedad de una enfermedad vara
entre las personas que tienen el mismo genotipo. Variabilidad en la expresin de un mismo fenotipo.

Estado homocigoto
o Si tienen un hijo dos personas en estado heterocigoto:
o 50% de que el hijo nazca con la mutacin
o + 25% de que sea homocigotos: es mas severa la enfermedad
o

La mayora de los casos se presentan en estado heterocigoto (solo un alelo esta mutado y el otro esta
normal), existen enfermedades donde puedo tener estados homocigotos para la mutacin. Ej. Pacientes
con acondroplasia que se casan y al tener hijos tienen una probabilidad diferente de herencia, ya no es
50% si no 75% y con una probabilidad que uno de ellos sea homocigoto, lo que hace que sea mas severa
la enfermedad.
Huntington es la nica que en estado homocigoto no empeora

Ej. CARDIOMIOPATA HIPERTRFICA


o 1:500
o Engrosamiento del musculo cardiaco: obstruccin del fluido de salida, disminucin de las
cavidades cardiacas y finalmente condiciona una falla cardiaca
o Existen mas de 12 genes implicados (heterogeneidad de locus), pero 2 representan 80% de los
casos: MYH7 y MYBP3
o La penetrancia varia de familia en familia de un 25% a un 100% (Ej. existen familias donde tienen

una mutacin de un gen que les da cardiomiopata hipertrfica, esta familia del 100% que tienen la
mutacin, tienen la enfermedad. Pero existen otras familias donde a pesar de tener la mutacin, solo el
25% de aquellos que tienen la mutacin, presentan la patologa)


PENETRANCIA:
o Probabilidad de expresin fenotpica en presencia del genotipo. Fenmeno de todo o nada.
No penetrancia puede simular salto de generaciones.
o Probabilidad de que un gen mutado tenga una expresin fenotpica
Penetrancia dependiente de la edad: Si tengo la mutacin, voy a presentar la
enfermedad, pero los datos van a ir apareciendo con el tiempo. Ej. neurofibromatosis 1
Penetrancia del 100% (penetrancia completa): Si tengo la mutacin voy a presentar la
enfermedad. [Especfica de h. Autosmica dominante]

Penetrancia reducida: A pesar de que tienen la mutacin, puede ser que no presenten
la enfermedad. Ej. ectrodactilia (penetrancia del 70%) (manos de cangrejo)

NO PENETRANCIA
o (Tiene que ver con la penetrancia reducida)
o A pesar de tener la mutacin no manifiestan la enfermedad
Ej. Poliposis adenomatosa familiar (APC) tiene una penetrancia de 30%
o Excepcin a la regla: parecera que hay salto de generacin

ANTICIPACIN
o Manifestaciones del alelo mutante aumentan en severidad y se presentan a menor edad
conforme pasan de generacin en generacin (distrofia miotnica, x frgil, Huntington, ataxias
espinocerebelares)
o [Especfica de expansin de tripletes]
o La capacidad de una enfermedad de presentarse en siguientes generaciones a menor edad y
con mayor severidad

PLEITROPISMO
o Cuando un gen produce efectos fenotpicos diversos como afeccin de varios sistemas u
rganos y aparicin de diferentes signos y sntomas
o Ej. Esclerosis tuberosa
o Tengo una mutacin en un gen que me condiciona efectos en diversos rganos y sistemas

Fenotipo aparece en cada generacin y cada persona afectada tiene un progenitor afectado
(excepciones- de novo, no penetrancia o expresividad variable)

Cualquier hijo de un progenitor afectado tiene un riesgo de 50% de heredar el rasgo si el otro
progenitor es no afectado

Miembros de familia con fenotipo normal no transmiten el fenotipo a sus hijos (excepciones)

Varones y mujeres= probabilidad de transmitir fenotipo a sus hijos de ambos sexos

Proporcin significativa de casos aislados por mutaciones de novo
Excepciones a la regla:
No penetrancia (salto de generacin, no penetro en ese individuo pero si transmiti la informacin
por lo que su hijo se enfermo)
Mutaciones de novo
o Hay enfermedades dominantes pero que no se van a heredar porque son tan fuertes que las
personas no se llegan a reproducir (Ej. Displasia tanatofrica- tiene heterogeneidad clnica
con acondroplasia)
Mosaico germinal
o 2 o mas lneas celulares genticamente distintas
o Hay individuos que presentan la mutacin solo a nivel gonadal (no a nivel somtico),
entonces al tener hijos pueden estar afectados porque estn heredando la mutacin)
Penetrancia incompleta

GENTICA CLNICA- PDC 21


ACONDROPLASIA

BASES GENETICAS:

Incidencia 1/26 mil 28 mil

Gen FGFR3

Locus 4p16.3

80-90% mutaciones d e novo en el gen FGFR3 (Muchos se asocian a edad paterna avanzada)

98% de los pacientes tienen mutacin en el G1138A (heterogeneidad clnica)

Mutacin con ganancia de funcin (le confiere al receptor un actividad independiente del ligando): Produce actividad inhibitoria
constante del receptor sobre el cartlago de crecimiento

Penetrancia del 100%

Expresividad variable (limitada)

Individuos afectados RR- 50%

RR de padres sanos con un hijo afectado de que tengan otro hijo afectado: menor al 1% (no es 0% porque hay riesgo de mosaico
germinal)

El diagnostico de acondroplasia se hace mediante 2 elementos: criterios clnicos y radiolgicos



CRITERIOS CLINICOS:

Talla baja desproporcionada (SS/SI >1): el segmento superior es mucho mas grande que el segmento inferior

Acortamiento rizomlico (Las extremidades se dividen en regin: rizomlica, mesomlica y acromlica de proximal a distal)

Macrocefalia relativa (desproporcin crneo-cara): Mas cabezones comparado con el cuerpo, es relativa porque el cuerpo es mas
chico, la cabeza esta de tamao normal.

Frente prominente

Puente n asal deprimido

Hipoplasia medio facial: Aplanamiento del cigomtico- les proporciona problemas respiratorios

Trax estrecho

Dedos cortos- en tridente: La primera falange es mas chica y mas gorda, por lo que no pueden juntar los dedos.

CRITERIOS R ADIOLOGICOS:

Base de crneo y foramen oval pequeo: forma en cerradura antigua (puede generar compresin medular a nivel central)

Espacio interpedicular estrecho (Espacio entre vertebras es pequeo)

Cuerpos vertebrales pequeos: sin diferencia en los distintos niveles

Acetbulos planos

Crestas iliacas cuadradas

Zonas radio lcidas en fmur

Metfisis ensanchadas

Pedir TAC de base de crneo, serie sea, no se pide estudio molecular (mutacin en el gen)
Prenatal si pido estudio molecular para ver que no sea tanatofrica y aunque se parece mucho


SEGUIMIENTO

Cada 6 meses

Peso y talla:
o Graficar en tablas especiales
o 130 cm- hombres y 125 cm- mujeres
o Aumento en prevalencia de obesidad (13-44% de adultos) orientacin nutricional
o Terapia con GH (talla final sin incremento significativo)
o Alargamiento y osteotoma- riesgo quirrgico, doloroso, incremento hasta 30 cm

Inteligencia normal: solo el 10% Retraso Psicomotor (RPM) debido a la hipotona

Neurolgicamente:
o Constriccin cervico-medular (de bebs)
o Hiperlordosis: compresin medular lumbar (en la edad adulta)

Genu varo (edad adulta)


RR: los 2 padres estn afectados:

Trax restrictivo 75% (trax chiquito, son neumpatas por excelencia)


-
50% afectado

Otitis media de repeticin


-
25% homocigoto- no sobrevive

-
25% hijo sano
Seguimiento con: genetista, neurlogo, otorrino, ortodoncista, ortopedista

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
-
Displasia tanatofrica
-
Acondroplasia homocigota
-
Hipoacondroplasia

NEUROFIBROMATOSIS

BASES GENETICAS

1 en 3500

Gen NF1: Neurofibromina. Estimula hidrlisis de GTP unida a RAS (seales de crecimiento y antiapoptosis). Regulador negativo.

Locus 17q 11.22

La mutacin inactiva el gen, produciendo haploinsuficiencia

50% casos son de novo

RR por mosaico germinal del 3%

Autosmica dominante

Expresividad variable

Pleiotropismo

Penetrancia 100% en adultos (es decir penetrancia dependiente de la edad)


o 95% dx 11 aos

CRITERIOS DIAGNOSTICOS

Mas de 6 manchas caf con leche: mas de 0.5 cm prepuberales y mas 1.5 cm despus de la pubertad

Neurofibromas: Subcutneos (2 o mas) y Plexiformes (son deformantes, el 25% malignos)

Pecas axilares y en ingles

Tumor del N ptico (glioma)

Ndulos de Lisch (con oftalmlogo)

Lesin sea:
o Displasia del ala del esfenoides
o Alteraciones tibiales con o sin pseudoartrosis

Tener un familiar en primer grado afectado con NF



el diagnostico se hace con 2 criterios mayores
















en general no se pide molecular porque el diagnostico es muy fcil

40-60% alteracin en el aprendizaje y 40-60% RPM

Retraso en el crecimiento: 35% talla baja

Pubertad precoz

Mas riesgo: LMC: leucemia mieloide crnica

HAS reno vascular



DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES

NF-2: no cursa con ndulos de Lisch, ni pecas

LEOPARD (Lentigines, ECG, hipertelorismo, estenosis Pulmonar, genitales Anormales, Retraso en crecimiento, hipoacusia
neurosensorial)

Noonan

McCune Albrigth

Maffucci

NEM 2B

GENTICA CLNICA- PDC 23



Primera ley de Mendel: Ley de la segregacin Los alelos se segregan de forma independiente.
Segunda ley de Mendel: Ley de la segregacin independiente Los alelos para cada
caracterstica se segregan de forma independiente (el color se segrega independientemente de
la textura)
Caractersticas elementales de herencia autosmica dominante:
Herencia vertical (en casi todas las generaciones hay un miembro afectado)
Cada individuo afectado (tanto hombres como mujeres) tiene un 50% de probabilidad de
transmitir la enfermedad
Hay transmisin varn a varn
Las 3 excepciones a la regla:
o No penetrancia
o Mutaciones de novo
o Mosaico germinal
Acondroplasia
No tiene heterogeneidad allica
Que se debe cuidar?
o Infancia: hidrocefalia, compresin medular a nivel cervical
o Adulto: hiperlordosis- compresin medular lumbar

HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA

Causada por genes localizados en los autosomas (1730 patologas)


Son recesivos en relacin al alelo silvestre
Se manifiestan en estado homocigoto
Afeccin similar de hombres y mujeres
Transmisin horizontal (Al tener dos papas portadores, la probabilidad de que su hijo salga con la patologa es
de 25% en cada embarazo)
o Portador: no presenta la patologa nada mas la pasa (tiene 1 solo alelo afectado)
Mayor frecuencia de consanguinidad o endogamia

rbol genealgico

Transmisin horizontal
Ambos sexos afectados
Mayor frecuencia de consanguinidad
Por lo general ambos padres sanos con riesgo de
recurrencia de 25%

Si 2 parientes enfermos se casan no hay probabilidad de que salga sano


Si una persona tiene una patologa autosmica recesiva, el riesgo es para los hermanos del afectado)
Todos los seres humanos tenemos alrededor de 8 mutaciones recesivas para alguna patologa

CONSANGUINIDAD:
o Condicin en la que dos personas comparten un ancestro en comn.
o La probabilidad de que dos miembros de una pareja sean portadores del mismo alelo mutado
se incrementa si pertenecen a la misma familia
o Cada individuo tiene en su genoma de 8 a 10 alelos mutados en forma heterocigota
o Grados de consanguinidad:
Primer grado: Comparten 50% de la informacin gentica.
o Padres, hijos y hermanos
Segundo grado: Comparten 25% de los genes
o Abuelo-nieto, to-sobrino, medios hermanos, dobles primos hermanos
Tercer grado: Comparten 12.5% de la informacin gentica
o Primos hermanos
A Partir del 5 grado ya se equipara a la poblacin en general (primos terceros)

o Es mas comn encontrar consanguinidad en patologas muy raras
o Riesgo emprico de descendencia afectada (bitos, malformaciones congnitas, muerte
perinatal) de primos hermanos 3-5% (vs. 2-3% de la poblacin en general)
La probabilidad es muy baja pero si ya tienes un hijo enfermo entonces el riesgo ya es
del 25% de que el prximo tambin salga enfermo
Aumenta el riesgo para: autosmica recesiva y multifactorial
o Primos terceros o mas el riesgo no se considera genticamente definitivo

GENTICA CLNICA- PDC 25

Ej. ANEMIA DE CLULAS FALCIFORMES


o Hemoglobina predominante en el adulto es la HbA
o Mutacin puntual (de cambio de sentido) en la cadena -globina, sustitucin de valina por
glutamato en la posicin 6
o En vez de tener hemoglobina A, tienen hemoglobina S, le da una configuracin diferente al
eritrocito cuando baja la presin parcial de oxigeno: adquieren forma de media luna o de hoz y
se vuelven rgidos se atoran en los capilares y se empiezan a destruir los eritrocitos. Estos
pacientes deben mantener una presin parcial de oxgeno adecuada.
o Frecuencia de 1:40 en Africanos
o Portadores 1:3
o Confiere proteccin contra la malaria, ventaja evolutiva.

Heterocigoto compuesto y doble heterocigoto


Heterocigoto compuesto: dos alelos diferentes al alelo salvaje en el mismo locus

Ej. En Fibrosis Qustica, paciente con F508 y G542X

Ambos tienen una mutacin, pero esa mutacin es distinta para cada uno de los alelos

Individuo que tiene dos alelos diferentes anormales en un locus particular (generalmente en
trastornos autosmicos recesivos)

ENDOGAMIA:
o Grupos que se separaron por barreras geogrficas, religiosas o lingsticas
o Pueden tener un riesgo tan alto como el de primos hermanos de unirse a otro heterocigoto
para alguna patologa recesiva
Judos Ashkenazi: 3% frecuencia de portadores para Tay-Sachs

Doble heterocigoto: dos alelos diferentes en dos locus distintos

PSEUDODOMINANCIA: Uno de los padres esta afectado y el otro es portador por lo que el riesgo de
que el hijo salga afectado es del 50%

FIBROSIS QUSTICA

BASES GENETICAS:

Autosmica recesiva

1:1500

Gen GFTR

Locus 7q31

Heterogeneidad allica (>1800 mutaciones en gen CFTR)

Causa:
o 10-80% delecion
o < 30% mutaciones de novo


MANIFESTACIONES CLINICAS:

Insuficiencia pancretica en 50% de los casos

Congestin pulmonar

Infecciones recurrentes

Azoospermia (infertilidad en hombres)

Pancreatitis

leo meconial

Enfermedad pulmonar crnica

Mujeres con fertilidad disminuida

Dedos en palillo de tambor



DIAGNSTICO:

Iontoforesis con N a y Cl altos (+60mEq) Gold standard

Tamiz ampliado neonatal



MANEJO Y/O TRATAMIENTO

Kinesiterapia respiratoria

Antibiticos

Tratamientos dirigidos al defecto en CFTR

Reduccin de secreciones de vas areas inferiores

Reversin de bronco constriccin




PRONSTICO

Depende de la insuficiencia pancretica

Pueden llegar a los 30 @ aprox





DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
-
Sndrome de young



GENTICA CLNICA- PDC 27


ATROFIA MUSCULOESPINAL

BASES GENETICAS:

Incidencia: 1:6000 / 1:10000

Destruccin de las neuronas motoras del asta anterior de la medula espinal

Autosmica recesiva

Delecin del exn 7 u 8 del Gen SMN1 (que codifica la protena SMN, de la supervivencia motora)

Locus 5q11.2-13.3

Mutaciones de novo 2%

CRITERIOS CLINICOS:

Hipotona extrema

Arreflexia

Atrofia muscular del tronco y extremidades

Escoliosis en las personas que no pueden caminar

Si hay compromiso de los msculos faciales se le puede observar al nio con una expresin de alerta

Fasciculaciones de los msculos de la lengua temblor de la lengua (no es patognomnico pero si es muy caracterstico)
Disfagia
Ausencia de sostn ceflico
Posicin de extremidades en ancas de rana



DIAGNOSTICO:

Antecedentes familiares

Estudio molecular para analizar el gen SNM1. Es la primera opcin para evitar invadir al paciente. Si sale positivo ya no se hace mas

Electromiografa
o Da donde esta el problema: neuropata, si es de la placa neuromuscular o si es miopata.

Ultrasonido del cudriceps y del tejido celular subcutneo profundo

Incremento en la creatininfosfocinasa (CPK) no es patognomnico. Solo habla de destruccin de msculo

Biopsia de musculo liso

Atrofia de fibras musculares estriadas

Datos de denervacin y degeneracin




MANEJO Y/O TRATAMIENTO

No hay tratamiento, es de carcter progresivo y culmina con la muerte

Asistencia ventilatoria debido a la respiracin paradjica

Alimentacin parenteral

Nutricin

Ortopedia (en la tipo I no vale la pena porque no se van a poder sentar, en las otras si)


PRONOSTICO:
-
Mayor mortalidad: tipo I. Fallecen antes de los 2 aos de vida
-
Mejor pronstico: tipo III. Pueden legar a la edad adulta
-
La situacin que modifica el pronostico son las copias de SMN2 que aunque tiene una actividad funcional solo del 5% a mayor
-

numero de copias se protege mas a las neuronas Mas de 2 copias empieza a mejorar el pronstico.
Tipo I tiene 1 o 2 copias (se manifiesta a los 0-6 meses y viven <2@) , Tipo II tiene 3 copias (se manifiesta a los 7-18 meses, llegan a
edad adulta) , Tipo 3 tiene 3 o 4 copias (se manifiesta a >18 meses, llegan a edad adulta) y Tipo IV tiene 4 o mas copias (se
manifiesta a los 10-30 @, llegan a edad adulta).



SMN2: es un pseudogen (idntico en secuencia) de SMN1. Son idnticos en secuencia pero hay una alteracin que hace que el pseudogen no
funcione igual que el gen. SNM2 solo tiene el 5% de actividad funcional de SMN1. Si tengo dos SMN2 y no tengo ningn SMN1 no funciona.
Pero los pacientes que tienen mejor pronostico (como la tipo II o tipo III) es que tienen mas copias de SMN2.

HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X



Generalidades:
Los cromosomas X y Y, responsables de la determinacin sexual, se distribuyen en forma desigual en
hombres y mujeres.
Mas de 1400 genes se localizan en el cromosoma X y el 40% se asocia a fenotipos patolgicos
Los hombres son hemicigotos para los genes ligados al X y, las mujeres pueden ser homocigotas o
heterocigotas

XX = homocigoto
XX = heterocigoto
XY = hemicigoto

INACTIVACIN DEL X
Los hombres tienen una sola copia de cada gen ligado al X y las mujeres tienen dos, en ambos casos la
cantidad de producto formado es equivalente.
El mecanismo por el cual se logra esta compensacin se explica por el principio de inactivacin del X o
hiptesis de Lyon

HIPOTESIS DE LYON
En las clulas somticas de la mujer tienen un cromosoma activo para transcripcin y otro
heterocromatico e inactivo (corpsculo de Barr)
Inactivacin ocurre en el periodo embrionario (despus de la fecundacin hasta final 1 semana de
gestacin)
En las clulas somticas de la mujer el X inactivo puede ser el X paterno o el X materno y, todas sus
clulas descendientes tendrn el mismo X inactivo
o Una ves que se establece, si se inactivo la clula materna, todas sus clulas hijas van a tener
inactivo el X materno todas las mujeres somos un mosaico para la inactivacin del X
o Un varn Klinefelter puede tener un corpsculo de Barr

Cromosomas X y Y
Durante la meiosis los cromosomas X y Y llevan a cabo una sinapsis (entrecruzamiento)
En pequeas regiones ubicadas en la parte distal de cada brazo
Regiones pseudoautosomicas

Los cromosomas homlogos como se reconocen: reconocen secuencias homlogos, son idnticas entre los dos y son
capaces de combinarse. En las mujeres si recombinan porque son iguales, pero los hombres:

Tienen regiones pseudoanatmicas (que estn en la parte distal de cada brazo) se comportan como autosomas,
son iguales en mujeres y hombres por lo que esas partes si se pueden recombinar, y lo dems ya se queda de cada uno.


Genotipos
Hombres
XH/Y
Xh/Y
Mujeres
XH/XH
XH/Xh
Xh/Xh

Fenotipos
Sano
Afectado
Homocigoto sano
Heterocigoto sano o afectado
Homocigoto afectado

GENTICA CLNICA- PDC 29


Caractersticas:

1. Incidencia del rasgo es mayor en varones que mujeres. (generalmente son varones afectados y mujeres
portadoras)

2. Mujeres heterocigotas usualmente no estn afectadas (depende patrn inactivacin del X) solo se
consideran portadoras

3. Gen responsable se transmite de un varn afectado a travs de todas sus hijas (portadoras) varn
afectado: hijas portadoras e hijos sanos

4. Mujer portadora tiene 50% de probabilidad de tener hijas portadoras y 50% de que sean sanas y no
sean portadoras

5. Alelo mutado no se transmite de padre a hijo varn. Nunca hay transmisin varn a varn

6. Los varones afectados en el rbol genealgico quedan relacionados entre s a travs de mujeres.

7. Casos aislados son debido a mutaciones de novo.


Portadoras:

Generalmente no estn afectadas
Una mujer con un hermano afectado y un hijo afectado es una portadora obligada (papa e hijo
afectados o solo papa) (si el papa esta afectado, todas las hijas son portadoras)
Portadora probable: hijo afectado (pudo heredar la mutacin o ser de novo) o hermano afectado (es
o porque si fuera y seria obligada)
Portadora posible: hermana de una mujer con un hijo afectado (el hijo de mi hermana esta afectado)


Mujeres afectadas: homocigotas

1. Inactivacin preferencial de cromosoma normal X
a. Que se inactive el que esta bien y quede solo el mutado
2. Mutacin de novo en el alelo normal
a. Heredo un x mutado y el otro de novo
3. Disomia unipartental
a. Heredo 23 papa y 23 mama por algn error yo heredo 2 del mismo progenitor, si el papa esta
afectado con una ligada al x, la hija recibe los 2 del papa, eso lo hace homocigota para la
mutacin
4. Sndrome de Turner
a. Nias con Turner son: 45,X. Como solo tienen un cromosoma no se puede inactivar, entonces si
ese cromosoma tiene una mutacin se va a presentar
5. Translocacin X-autosoma
a. Si hubo una translocacin entre el 10 y el x, el cuerpo inactiva el x que esta bien, porque si
inactiva el que tiene la mutacin, se perdera la informacin que esta en el x del 10

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

BASES GENETICAS:

Ligada al X recesiva

Gen DMD (distrofina)

Locus: Xp21.2

Incidencia 1:3300

Varon afectado (50%)




CRITERIOS CLINICOS:

Sin manifestaciones clinicas en los primeros 2 aos

Distrofia muscular que empieza en la cintura plvica

Debilidad muscular

Retraso en la marcha 18-24 meses

Inestabilidad por pie equino

Incapacidad para subir escaleras

Atrofia gastrocnemios

Lo nico que no invade son ojos

Signo de Gowder: prueba positiva, cuando se paran tiene que abrir su rea de sustentacin e ir escalando su propio cuerpo

Miocardiopatias dilatadas


DIAGNOSTICO:

PCR

Creatinina Kinasa aumentada

Biopsia muscular



MANEJO Y/O TRATAMIENTO

Ejercicio de rehabilitacin

Esteroides

Acortamiento del tendn de Aqiules

Frmacos: Ataluren y Morflonia



GENTICA CLNICA- PDC 31

En la herencia ligada al X recesiva, generalmente las mujeres son asintomticas (portadoras)


porque tenemos 2 X. Hay excepciones a la regla: (en orden de frecuencia)
1. Inactivacin preferencial del cromosoma X normal
2. Mutacin de novo en el alelo normal
3. Disoma uniparental
4. Sndrome de Turner
5. Translocacin X autosoma
Heterocigoto compuesto: dos alelos diferentes al alelo salvaje en el mismo locus. Ej. Fibrosis
qustica tiene mutacin en F508 y G542X. (Ambos alelos tienen una mutacin en el mismo
locus pero las mutaciones son diferentes en cada alelo)
Impronta: La impronta genmica es un mecanismo epigentico mediante el cual se regula la
expresin de algunos genes, manifestndose preferente o exclusivamente dependiendo de su
origen paterno o materno
Disomia uniparental: Situacin donde ambos cromosomas homlogos han sido heredados de
un solo progenitor.

HERENCIA LIGADA AL X DOMINANTE



- Fenotipo ligado al X es dominante, si se expresa en heterocigotas

se presenta en estado heterocigoto o homocigoto, por lo que si hay mujeres afectadas
si hay un hombre afectado, todas las hijas estn afectadas
si la madre esta afectada, el riesgo de tener un hijo y una hija afectada es del 50%
No hay transmisin varn a varn

1. Los varones afectados, tienen hijos sanos e hijas afectadas.
2. Los hijos e hijas de mujeres afectadas tienen el 50% de probabilidad de heredar la mutacin y presentar el
fenotipo.
3. Los fenotipos raros son doblemente frecuentes en las mujeres afectadas que los varones afectados. Sin
embargo la expresin fenotpica es ms severa en estos ltimos..

Hombres y mujeres afectados
Raquitismo hipofosfatmico: hombres y mujeres afectados, pero las mujeres con manifestaciones
variables
o Tiene heterogeneidad gentica
o Xp22
o gen PHEX
o Alteracin de la absorcin renal de Fosforo y metabolismo de la Vitamina D
o Presentan diferentes afecciones a nivel del hueso


- Algunos fenotipos raros se expresan nica y casi exclusivamente en mujeres, ya que son letales en varones
antes del nacimiento

Letales en varones: Incontinencia Pigmenti, Sndrome de Rett, Heterotopia Ventricular ligada al X, Sndrome
de Goltz

Excepcin a la regla: Displasia craneofrontonasal (si la presenta una mujer, es peor que si la presenta un
hombre)






GENTICA CLNICA- PDC 33


SNDROME DE RETT

BASES GENETICAS:

Incidencia: 1:10,000

Gen MECP2 (gen regulador del SNC)

Locus Xq28

Normalmente se muta el gen paterno

95% mutaciones de novo

Dominante ligada al X

Penetrancia 100%

Expresividad variable


CRITERIOS CLINICOS:

Etapa 1:
o 6-18 meses
o Hipotona y desinters en el juego

Etapa 2:
o Primero a tercer ao de vida
o Se confunde con el autismo

Etapa 3
o 2 a 10 ao de vida
o convulsiones severas
o Retraso mental severo
o Lavado d e manos

Etapa 4:
o 10 aos en adelante
o Sobrevida de 45 aos
o Escoliosis, debilidad muscular, rigidez y mejoran el contacto ocular

Las nias que logran aprender a caminar lo mantienen pero si no aprendieron ya nunca lo harn.
Permetro ceflico al nacimiento es normal y despus empieza a haber una desaceleracin del crecimiento Detencin del
crecimiento del permetro ceflico
Periodo pseudotoxico: entran al hospital con fiebre y una vez que salen ya pierden todo contacto con el mundo

Manifestaciones clnicas:
-
Hipotona
-
Perdida de inters
-
Detencin del crecimiento del permetro ceflico
-
Autismo
-
Lavado de manos
-
Manos y pies pequeas y fras (porque pierden el control de la temperatura)
-
Bloqueos en el corazn
-
Alteracin del ciclo sueo-vigilia
-
Moria: risas inmotivadas
-
Gritos de dolor sin estimulo externo


TRATAMIENTO:

No existe cura

Se tratan los sntomas severos




ASESORAMIENTO GENTCIO:

Por ser mutacin de novo el riesgo de tener otra hija afectada es del 1%

Si la mama es portadora entonces aumenta a 50%





DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Sndrome de Angelman

HERENCIA NO CLSICA

La mayora de las enfermedades genticas tienen un patrn tpico de herencia, existe otro grupo de
enfermedades, las cuales de fondo siguen un patrn de herencia mendeliano, pero sus mecanismos
moleculares son diferentes.

TIPOS:
- Disomia uniparental
- Impronta
- Expansin de tripletes
- Mitocondriales
- Mosaicismo
- Sndrome de genes contiguos

MEIOSIS
Consiste en dos divisiones consecutivas en las cuales la replicacin solo ocurre una vez
Produccin de clulas genticamente distintas
Meiosis I: divisin reductora del numero de cromosomas homlogos
Meiosis: sin replicacin previa, solo ocurre la divisin de las cromatides hermanas
MITOSIS Y MEIOSIS

Diferencia entre mitosis y meiosis: mitosis me da dos clulas idnticas y meiosis me da cuatro clulas haploides
En el ciclo celular la mayor parte de las clulas estn en G0 y entran a G1 donde prepara al DNA verifica que el D NA este bien (que
no tenga mutaciones) y pasa a la fase de Sntesis donde se duplica el material gentico (de tener cromosomas sencillos pasan a
cromosomas bivalentes con cromatides hermanas) si el DNA no esta bien y no se puede duplicar: 1. Se repara para volver a entrar a
sntesis 2. Si no se logra reparar se va a apoptosis mediante P53. La siguiente fase es G2, en esta se vuelve a checar que este bien el
material gentico. Las siguientes fases ya son las de divisiones (mitosis y meiosis). En todo este tiempo el DNA esta descondensado,
solo se pueden ver cromosomas en la fase de divisin en metafase
Fases mitosis y meiosis:
o Profase se condensan
o Metafase se alinean en el ecuador
o Anafase se separan
o Telofase se dividen las clulas
En mitosis solo hay una, cuando se habla de meiosis se habla de meiosis I y II
Meiosis I: profase, metafase, anafase y telofase. Aqu el material gentico viene duplicado
La profase I de meiosis I tiene 4 fases: (Esto solo pasa en gametognesis)
o Leptoteno se empieza a condensar el material gentico
o Cigoteno los cromosomas homlogos se aparean (Cada cromosoma esta bivalente)
o Paquiteno recombinacin gentica (si no hay los dos cromosomas se pueden ir a la misma clula)
o Diploteno quedan los quiasmas donde se que hubo recombinacin
En la primera meiosis se separan los cromosomas homlogos (las clulas de 46 cromosomas pasan a ser de 23)
Meiosis II: ya solo hay divisin sin sntesis previa y en la profase II ya no hay recombinacin. En esta lo que se separan son las
cromtides hermanas (son idnticas)
La edad paterna avanzada se asocia a mutaciones de novo y la edad materna avanzada mayor riesgo de no disyuncin
o Las mujeres nacen con los ovocitos detenidos en profase I donde se da la recombinacin. En cada ovulacin se ovulan
en meiosis II y esta no termina hasta que no se fecunda. La clula pierde la capacidad de recombinacin y por eso los
dos cromosomas se pueden ir a la misma clula. (Hay mayor riesgo de no disyuncin cromosmica porque el ovulo
pasa mas tiempo detenido en profase I)
o Los hombres nacen con espermatogonias, empiezan meiosis hasta la pubertad, y cada vez que generan
espermatozoides la espermatogonia entra en meiosis, el numero de replicaciones que tienen los hombres una vez que
entran en la edad reproductiva es mucho mayor. La probabilidad de que un hombre en las espermatogoinas tenga un
error de transcripcin en el momento de sntesis es mayor. Por eso a edad paterna avanzada el riesgo de que en la
sntesis no haya reparacin del error aumenta con la edad hay una disminucin de la capacidad de reparar los
daos a nivel del DNA)

GENTICA CLNICA- PDC 35

DISOMIA UNIPARENTAL

Situacin donde ambos cromosomas homlogos han sido heredados de un


solo progenitor (Ej. Los dos cromosomas 1 vienen de la mama)
El origen biparental de ambos cromosomas es necesario para el desarrollo
normal en mamferos



Importancia de que 23 cromosomas sean del padre y 23 de la madre:

- Mola completa: enfermedad de la placenta, la placenta tiene 46 cromosomas XX, no hay formacin del
embrin porque un ovulo vaco fue fecundado por dos espermatozoides o por un espermatozoide
diploide. Es importante que cada quien de la mitad porque hay genes que solo se expresan si vienen
del papa y genes que solo se expresan si vienen de la mama. Si solo hay aporte paterno nada mas se ve
la placenta- el hombre da el trofoblasto (placenta) y la mujer el embrioblasto (embrin). La mola
completa genera coriocarcinoma.

- Mola parcial: placenta con desarrollo fetal parcial. Cariotipo: 46 cromosomas , ovulo haploide
fecundado o por dos espermatozoides haploides o por un espermatozoide diploide. Hay una triploidia,
pero mas cantidad del parcial.


Subtipos de DUP:

HETERODISOMA: Cuando las secuencias de ambos
homlogos del progenitor se encuentran presentes
(heredo los 2 cromosomas homlogos del mismo padre).
Error en meiosis I.

ISODISOMA: Cuando dos secuencias idnticas de un
homologo de un progenitor se encuentra presente en
ambos cromosomas. (heredo la copia idntica
cromtides hermanas). Error en meiosis II.



3 mecanismos por los cuales se pueden heredar los cromosomas del mismo padre:

Rescate trismico: un esperma aporta 23 cromosomas y la mujer por algn motivo aporta 24 (puede
ser por edad materna avanzada). (Normalmente es trisoma unipartental materna)
o Ej. Trisoma 21. En la fecundacin hay 47 cromosomas (3 cromosomas 21) el cuerpo hace
rescate trismico - tiende a eliminar el cromosoma 21 extra. Si se elimina uno de los
cromosomas de la mama entonces no hay problema, pero si elimina el del papa y se queda los
2 de la mama= hay una disomia uniparental del cromosoma 21 materno

Implicacin por monosomia: el esperma tiene 23 y a la mama le falta 1 (solo tiene 22). A nivel del
cigoto hay una copia. Ej. El cromosoma X. La madre no lo aporta y el del padre tiene una mutacin
Cuando hay una isodisoma uniparental del cromosoma X (quiere decir que uno se duplica y es
idntico), entonces es una mujer con una patologa recesiva ligada al X.

Complementacin gametica: dos errores que coinciden. Esperma que viene nulisomico para el
cromosoma 21 y la materna viene una disomia 21 y a la hora que se fecundan se complementan. Pero
se tiene una disomia uniparental materna de ese cromosoma.
























-
-
-

Incidencia de 1:3500 Es muy frecuente


El mecanismo mas comn es rescate trisomico
DUP materna es mas comn


Las disomas pueden no dar patologas.
Es importante saber de que cromosoma se esta hablando y si es paterna o materna.


Sndrome
DUP

Angelman
DUP
p15

Prader-Willi
DUP m15


Beckwith-Wiedemann
DUP p11

Silver-Russel
DUP m7



GENTICA CLNICA- PDC 37


Consecuencias clnicas de la DUP:

Prdida del homologo activo de genes improntados (o ganancia de funcin al presentar las dos copias
activas)

Manifestacin de una patologa autosmica recesiva cuando solo se tiene un portador en la pareja
(son espordicos y no tienen un 25% RR)
o Ej.: el papa es portador de FQ y la mama no es portadora. Tienen 50% de tener hijos
portadores
o Pero si hay una isodisomia y el bebe tiene los dos cromosomas del papa entonces el hijo tendra
FQ se puede tener una patologa autosmica recesiva con una disomia uniparental del papa o
de la mama a pesar de que la pareja no sea portadora.

Coexistencia de una alteracin en la impronta y una enfermedad A recesiva:
o Ej.:
o DUPm 7: FQ y Silver Russell
Si hay una DUPm 7, el bebe tiene SR- pero si adems la mama es portadora de la
mutacin de FQ el bebe tambin tendra FQ
o DUPm15: Sndrome de Bloom y Prader Willi

Coexistencia de varios sndromes con alteracin en la impronta
o Ej.:
o DUPp 11 BW+ DUPp 15 Angelman + DUPp 6 DM neonatal
























PRADER WILLI

BASES GENETICAS:

Incidencia 1:20 000

Locus: 15q11-q13

Expresividad variable

Hay muchos genes afectados, el mas estudiado es SNRPN (heterogeneidad )

3 mecanismos:
o Microdelecion paterna 65-80%
o DUP m15 20-25%
o Defecto de impronta 1-3%

CRITERIOS CLINICOS:

Primera etapa:
o Hipotona (que se recupera), poca fuerza de succin, retraso en el desarrollo motriz, hipogonadismo, criptorquidea (en
hombres), hipoplasia de los labios menores (mujeres), infertilidad, problemas dentales, CI medio, deficiencia de GH (h.
Crecimiento)

Segunda etapa:
o Comen compulsivamente= obesidad, Conducta y problemas emocionales, TOC

DUP: psicosis, autismo, CI mas alto, problemas de comportamiento no tan marcados.

Delecin: (mas severa)

Hipogonadismo hipogonadotropico (el problema es en la hipfisis)

Insuficiencia suprarrenal

Deficiencia hormonal a nivel central, recomiendan dar terapia de GH


o Deficiencia GH
o Trastornos FSH y LH

Alto umbral del dolor

Retraso mental leve



Caractersticas fsicas:

Dimetro bifrontal estrecho, dolicocefalia, manos pequeas, comisuras de los labios hacia abajo, puente nasal estrecho, labio
inferior prominente, obesidad central



DIAGNOSTICO:

Estudio de metilacin

FISH


TRATAMIENTO

Terapia GH

Tx para sndrome metablico




PRONSTICO
-
Esperanza de vida pude ser normal


ASESORAMIENTO GENTICO
-
Paps:
o Delecin materna RR 1%
o Hijo con delecin por impronta, si el padre hereda la delecin: RR50%
o Delecin por translocacin del cromosoma 15%



DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
-
Atrofia musculo espinal (hipotona en primera etapa): si tiene fasiculaciones es esta, si no Prader Willi (PW hipotona se recupera)

GENTICA CLNICA- PDC 39


ANGELMAN

BASES GENETICAS:

1:30 000

Causas
o Delecin materna del Cromosoma 15q11-q13 (La que mas afecta al nio) 60-85%

UBE3A mama lo hereda prendido y papa apagado, si no esta el de la madre entonces hay angelman
o DUP paterna 1%
o Defectos en la impronta 6%
o Mutacin en el gen UBE3A 5%
o No se sabe 20%

Autosmica

Mutacin de perdida de funcin

Heterogeneidad clnica


CRITERIOS CLINICOS:

Se diagnostica entre los 3 y 7 aos de edad

Consistentes
o Retraso mental
o Alteraciones del lenguaje
o Marcha atxica y aleteo de manos
o Risueos

Frecuentes:
o Microcefalia
o Convulsiones

Asociados
o Dientes separados
o Salivacin excesiva
o Prdida de sueo



DIAGNSTICO

Anlisis de metilacin de D NA:


o se debe tener el patrn heredado de la mama y del papa
o En un nio con angelman por DUP o por errores en el centro de la impronta solo se ve el paterno

FISH
o Es sobre cromosomas
o Se usa para deleciones
o Solo dice si hay o no una regin presente (se debe de tener 2)

Biomarcadores moleculares de ADN


o Si es DUP solo se ven secuencias del cromosoma 15 del papa y no se ve ni una de la mama


MANEJO Y/O TRATAMIENTO

Terapia gnica

Anticonvulsivantes

Benzodiacepinas para regular el sueo

Fisioterapia, terapia ocupacional y del habla





PRONOSTICO:
-
Con los cuidados y atenciones necesarias pueden llegar a vivir hasta los 60 aos


RR:
RR de paciente afectado de heredarlo: 50%

Un hombre con angelman, al tener un hijo tiene 50% de riesgo de que tenga Prader Willi y si tiene una hija tiene 50% de riesgo de que tenga
Angelman

IMPRONTA

La impronta genmica es un mecanismo epigentico (no se altera la secuencia del DNA si no que hay
algo encima del DNA que puede hacer que se modifique la expresin y entonces puedan apagarlos)
mediante el cual se regula la expresin de algunos genes, manifestndose preferente o exclusivamente
dependiendo de su origen paterno o materno.
o Los hombres heredan ciertos genes prendidos y ciertos genes improntados, lo mismo para las
mujeres. Se compensan: lo que la mama hereda improntado el papa lo hereda prendido y
viceversa.
Gen apagado o silenciado de manera normal para la regulacin gnica
Solo requieren de expresin uniparental, es decir, tengo los dos pero solo uno funciona y eso es
normal.


Angelman y Prader-Willi






SRNP p
UBE3A p
Angelman:
SRNP p
UBE3A p

SRNP m
UBE3A m

15q11-q13

Prendido
Improntado

SRNP m
UBE3A m

Prader Willi:

SRNP p
UBE3A p

SRNP m
UBE3A m


Ciclo de la impronta:
La impronta se establece durante la gametognesis (meiosis) (a nivel de las clulas somticas as se
quedan pero a nivel de gametos se debe borrar la impronta y restablecerla)
Las clulas somticas no lo modifican
Consta de tres fases:
o Borrado
o Establecimiento
o Mantenimiento (en clulas somticas)












La mujer hereda SRNP apagado y UBE3A prendido.


El hombre hereda SRNP prendido y UBE3A
apagado.
Eso se m antiene en todas las clulas. Pero el
embrin a nivel de los gametos (para que la m ujer
solo herede SRNP apagado y UBE3A prendido y el
hombre al revs) tiene que borrar la impronta
(quita todos los grupos metilos y activa todo) si es
mujer, borra la impronta y la establece como
mujer, y el hombre igual. Entonces cuando el
espermatozoide fecunde al ovulo, tendr la
impronta restablecida.
Si no se borra la impronta se dan las mutaciones en
el centro de la impronta- se heredan de las 2
formas

GENTICA CLNICA- PDC 41


Prader Willi:
- El 70% tienen una delecin del alelo paterno de SRNP
- 20-30% tienen una DUPm
- 10% error en el centro de la impronta (el papa no pudo borrar la impronta y heredo el cromosoma
como si fuera uno materno

Beckwith-Wiedemann y Silver Russell

IGF 2
IGF 2
BW: crecen mucho (hipermetilacin)
H19
H19
SR: crecen poco (hipometilacin)

Mama aporta genes que regulan a la baja el crecimiento (H19) y el papa aporta genes que estimula el
crecimiento (IGF2)

H19- regula a la baja de crecimiento (apagado en el hombre)
IGF2- estimula el crecimiento (apagado en la mujer)




El enhancer es un estimulador de la
transcripcin. En el gen materno el factor de
transcripcin se puede pegar a esa regin y el
enhancer manda la seal, rebota en el factor de
transcripcin y estimula la transcripcin de H19.
En el hombre esa regin esta hipermetilada, el
factor de transcripcin no se puede pegar y
entonces la seal rebota hasta IGF2 y ese es el
que se expresa.

En BWS hay doble expresin de IGF2

En SRS hay doble expresin de H19


* La mujer tiene impronta de IGF2 y los hombres tienen impronta de H19



Regin Hipermetilada no se pega factor de transcripcin

BECKWITH WIEDEMANN

BASES GENETICAS:

1: 13700

Locus: 11p15.5

Problema en la impronta o DUP p11


o H19 improntado en hombre
o IGF2 improntado en mujer

Expresividad variable

Penetrancia incompleta

85% mutacin de novo




CRITERIOS CLINICOS:

Onfalocele

Macrosomia

Hipoglucemia (por visceromegalia)

Hernia umbilical

Propensos a neoplasias malignas

Tumor de Wilms

Pliegues en la oreja

No hay RM

Fenotipo se va atenuando

Macroglosia

Hepatoblastoma



DIAGNOSTICO:

Principalmente clnico



TRATAMIENTO

Seguimiento hasta los 8 aos

Oncolgico

Quirrgico

Seguimiento: AFP y ultrasonido abdominal


o Por tumores embrionarios: solo se esperan en la infancia
o Al principio: cada 3 meses c/ ultrasonido y cada 6 meses c/ AFP

AFP marcador de tumores hepticos

Ultrasonido: heptico y renal




PRONOSTICO

Bueno si sobreviven al periodo de lactancia







ASESORAMIENTO GENTICO
-
Los afectados si pueden tener hijos

GENTICA CLNICA- PDC 43


SILVER RUSSELL

BASES GENETICAS:

Trastorno congnito que implica crecimiento deficiente pre y posnatal

Afecta tanto a hombres como a mujeres

Heterogeneidad gentica: La mayora son mutaciones de novo, pero tambin puede ser herencia autosmica dominante o
recesiva

Alteraciones en los cromosomas: 7, 11 y en los genes H19 e IGF2

DUP m7 (7 al 10% de los casos)

DUP m11 o hipometilacin del cromosoma 11.




CRITERIOS CLINICOS:

Talla b aja

Manchas caf con leche

Asimetra corporal

Cliniodactilia

Cara triangular

Sindactilia

Esclerticas azules

Macrocefalia relativa

Tienen acidosis tubular renal

METODOS DE DIAGNOSTICO

Exploracin fsica

Examen para determinar la edad sea

Estudio molecular



TRATAMIENTO

Fisioterapia para mejorar el tono muscular

El reemplazo de la hormona de crecimiento (de ser necesaria)

Orientacin nutricional

Medidas ortopdicas para mejorar la asimetra




PRONOSTICO

Los nios mayores y los adultos no muestran rasgos tpicos tan claramente como los bebes o los nios pequeos

La inteligencia puede ser normal, aunque el paciente puede tener una dificultad de aprendizaje

Pueden tener un problema con el habla por tener la mandbula pequea (los nios chiquitos tienen voz muy aguda)


Gastrosquisis: Falta de cierre de la pared abdominal, aqu no salen hacia el cordn umbilical si
no a la cavidad amnitica, generalmente del lado derecho: tienen el cordn desplazado y las
vsceras hacia fuera. Las vsceras sufren necrosis al estar en contacto con el liquido amnitico.
Se da con madres jvenes.

Onfalocele: En organognesis hay una migracion de las vsceras al cordn umbilical para que
giren y se vuelven a meter, cuando hay una falta del regreso de esas vsceras a la cavidad
abdominal es onfalocele. Las vsceras estn cubiertas por una membrana. Es mas benigno a
nivel quirrgico pero tiende a asociarse a sndromes: SBW y trisoma 18

Estudio de metilacin: usan enzimas de restriccin que cortan al DNA dependiendo del sitio de
metilacin

La hipometilacin da Silver Russell porque como la regin esta hipometilada se puede pegar el
factor de transcripcin entonces la seal rebota y se expresa H19
o SR puede ser por DUPm7/11 o por hipometilacin en el gen paterno

GENTICA CLNICA- PDC 45

EXPANSION DE MICROSATLITES

Son padecimientos hereditarios


o Muchos se heredan de forma autosmica dominante (Huntington), aunque tambin hay
recesivos (Ataxia de Friedreich) y ligados al X (X frgil)
Existen mas de 22 enfermedades

Se cambio el nombre de expansin de tripletes a expansin de microsatlites porque puede tener mas de 3

letras
Distrofia miotnica tipo 2 se debe a la expansin de un tetra nucletido
Ataxia espinocerebelosa tipo 10: pentanucletido


CARACTERSTICAS:
Mutaciones dinmica: inestables y tienden a expandir de una generacin a la siguiente. Esto
condiciona la anticipacin.
o Ej. En X frgil un individuo normal tiene de 6-50 repetidos de CGG. Entre 50 y 200 repeticiones
se conoce como premutacin, esta persona no tiene X frgil pero va a tener riesgo de que los
hijos si lo presenten. Se requieren mas de 200 repetidos de CGG para tener el sndrome se
metila y se inactiva el gen.
Inestabilidad somtica y germinal
Anticipacin: enfermedades que de generacin en generacin se presenta de forma mas severa y a
menor edad
El origen parental puede influir en el fenmeno de anticipacin
o Las amplificaciones son dependientes del sexo: hay enfermedades con anticipacin materna y
otras con anticipacin paterna
o Ej. En X frgil la anticipacin es materna, en Huntington la anticipacin es paterna)

MECANISMO:
- Error durante la replicacin
- Formacin de estructuras secundarias
- Recombinacin no homologa


CLASIFICACIN: (basada en la localizacin)
1. Expansin de tripletes en secuencias no codificantes
2. Expansin de tripletes en exones (en las regiones codificantes)
a. Fragmentos de poliglutamina Enfermedades de poliglutamina
b. Fragmentos de alanina

Un gen esta formado por exones (codifican), intrones (no codifican), promotor (no codifica para nada pero da la seal
para que el gen se transcriba: 5 y 3 no traducible)

MECANISMOS:
- Perdida de la funcin del gen que contiene el repetido
- Ganancia de la funcin debido a que la protena tiene un expandido de poliglutaminas
o

-
-

Ej. Huntington: el amplificado CAG codifica para poliglutamina, hace que en Huntingtina (gen que
codifica para la enfermedad) se genere una cola de poliglutaminas que hace que se genere un residuo
toxico que no se puede degradar por el complejo de proteosoma y se va teniendo un acumulo de
Huntingtina con una cola muy larga de poliglutaminas que se acumulan en las neuronas.

Ganancia de funcin por que el RNA contiene un tracto expandido de CUG toxico que puede alterar
el splicing alternativo de otros genes
Ganancia de funcin por que la protena tiene tractos expandidos de alaninas

En las regiones no codificantes: generalmente las expansiones son muy grandes. Tienen un gran espectro fenotpico. Los
repetidos en estas regiones pueden variar mucho. Ej. En X frgil es CGG, en ataxia de Friedreich GAA.
En las regiones codificantes las expansiones son mas chicas. Todas son neurolgicas.



DESORDENES DE EXPANSIN TRIPLETES NO CODIFICADORES
Larga y variable expansin que produce disfuncin o degeneracin en mltiples tejidos
Manifestacin fenotpica es variable
La expansin de tripletes puede variar en las siguientes subclases (CGG, GCC, GAA, CTG y CAG)
La fisiopatologa en cada enfermedad depender de las consecuencias de la perdida o ganancia de
funcin

- Las regiones no codificantes son los promotores 5 y 3 no traducibles, y los intrones.


Ej. ATAXIA DE FRIEDREICH
o Es una enfermedad Autosmica Recesiva, y por lo tanto la nica por expansin de
microsatlites que no muestra anticipacin
Si se puede tener portadores asintomticos el riesgo de tener hijos afectados es del
25%
o Se caracteriza por Ataxia, disartria, disminucin de los reflejos, cardiomiopata hipertrfica y
diabetes
o Degeneracin evidente de la medula espinal, ganglios de la raz dorsal y del sistema sensitivo
perifrico
o Causada por una larga expansin intrnica de GAA en el gen FXN (Frataxina) 9q13 (1/85
portadores)
El gen tiene un metabolismo a nivel de la mitocondria (Lo que se afecta es SNC, musculo,
pncreas, odio los rganos que utilizan mas energa)
o Produce una alteracin en la homeostasis del sulfuro de hierro a nivel mitocondrial con la
sucesiva disfuncin, produccin de radicales libres, estrs oxidativo y degeneracin celular.
o Rango de expansin:
Normal: 5-33
Premutacin: 34-65
Baja penetrancia (Regin gris): 44-66
Mutacin. Penetrancia completa: 66-700


GENTICA CLNICA- PDC 47


Ej. DISTROFIA MIOTNICA
o Debilidad muscular y perdida progresiva de masa muscular de inicio en el adulto
o Miotonia (fenmeno de contraccin sostenida involuntario),
alteraciones en la conduccin nerviosa, DM, calvicie, RM y cataratas
o Es causada por una expansin de CTG en 3 UTR (regin 3 no
traducible) del gen proteinkinasa
o La amplificacin se puede dar a nivel somtico
o Subtipos:
Congnita
Infancia
Clsica o del adulto (la mas frecuente)
De inicio tardo
o Gen DMPK
Normal 5-37
Premutacin 38-49
Mutacin 50-4000



DESORDENES DE EXPANSIN TRIPLETES EN EXONES. ENFERMEDADES DE POLIGLUTAMINA
Muchas estn en el exn 1 o 2
Presentan una expansin que es mucho menor en tamao y variacin
Las protenas que tiene mutacin solo tienen en comn el fragmento de poliglutamina y es probable
que compartan la misma patognesis
Las 8 enfermedades se caracterizan por una disfuncin neuronal progresiva que tpicamente inicia a
mediana edad y resulta en una grave neurodegeneracin
Existe depsito de protenas txicas

Ej. HUNTINGTON
Anticipacin paterna
Los repetidos son de 6-35, por arriba de 40 ya se tiene la enfermedad.
o Un px que tiene 121 repetidos tiene Huntington infantil, este al igual que al juvenil se
manifiesta de forma diferente al del adulto.
El repetido normal va de 9-26
Hay repetidos intermedios que van de 27-35 (no tienen la patologa pero tienen riesgo de crecer)
Baja penetrancia: 36-39 (no se sabe si va a presentar la enfermedad pero tiene una probabilidad)
Penetrancia completa: 40-49
>50 Huntington juvenil



DESORDENES DE EXPANSIN TRIPLETES EN EXONES. FRAGMENTOS DE ALANINA





X FRGIL

BASES GENETICAS:

Gen FMR1
o Protena FMRP
o Expansin de tripletes CGG en la regin 5 no traducible

Poblacin normal: 5-50 repetidos

Premutacin: 50-200

Sndrome de tremor/ataxia

Fallo ovrico prematuro

Mutacin: >200

Locus: Xq27.3

Ligado al X

Incidencia:
o H 1:4000
o M 1:6000

Anticipacin

Penetrancia reducida


CRITERIOS CLINICOS:

Macrocefalia

Frente amplia

Paladar ojival

Hiperlaxitud articular

Soplo cardiaco: prolapso mitral

Otitis de repeticin

Retraso mental (mas severo en hombres)

Hiperactividad

Aleteo de manos


DIAGNSTICO:

Anlisis de mutacin puntual


o Southern Blot
o PCR

Estado de metilacin

Secuenciacion

Analisis de duplicacin/delecion (FISH)




MANEJO Y/O TRATAMIENTO

Multidisciplinario





PRONOSTICO
-
Depende del grado de retraso y de la deteccin temprana

GENTICA CLNICA- PDC 49


HUNTINGTON

BASES GENETICAS:

Gen HTT o HD

Protena huntingtina

Expansin de CAG del exn 1


o Normal: 9-26
o Premutacin: 27-35
o Baja penetrancia 35-39
o Huntington >40
o Huntington juvenil (< 12 aos): >50

Rigidez, hipoquinesia, convulsiones, disminucin de la habilidad mental

Locus: 4p16.3

Autosmica dominante

Anticipacin paterna



CRITERIOS CLINICOS:

Alteraciones del estado de animo

Alteraciones motoras: tics, corea (marcha coreica), distonias, retrospasmo, caqucticos

Trastornos psiquitricos: demencia, alcucinacion, delirios

Afectacion: lenguaje, escritura, deglucin

Problemas sociales y laborales

Dependientes

A partir de la primera afectacin motora: 15-20 aos. Neumona por aspiracin

Deterioro paulatino y la velocidad de evolucin depende de la manera en que los medicamentos actuen

Muerte por: neumona por aspiracion



DIAGNSTICO

Historia familiar

Padecimiento actual y anteriores

Clnica

Estudio molecular del gen






TRATAMIENTO

No hay profilcticos

Medicamentos segn los sntomas presentados


o Antagonistas de NMDA
o Inhibidores de JNK
o Antagonistas dopaminergicos
o Antioxidantes
o Omega 3
o ISRS/ antidepresivos



PRONOSTICO
-
Mal pronostico
-
Asesoramiento gentico antes de hacer prueba de confirmacin del gen
o Debe ser al paciente y a la familia
-
Problemas ticos en estudio molecular

HERENCIA MITOCONDRIAL

Adems del DNA genmico, tenemos el DNA mitocondrial (mtDNA) que es esencial para la respiracin celular.

A diferencia de las cadenas de DNA nuclear, que solo tienen un set de DNA por clula, las cadenas de DNA
mitocondrial son muchas por mitocondria y muchas por clula.

Para lo que funciona el mtDNA es para producir protenas RNAt y RNAm que estn vinculados con el proceso
de respiracin celular. Aunque tambin hay protenas que estn en el mtDNA que provienen del DNA nuclear.

Caractersticas:
Molcula circular de 16.569 pb de doble cadena de DNA
Codifica para 37 genes: 2 rRNA, 22 tRNA, 13 polipptidos
Codifica para 13 polipptidos esenciales en el metabolismo aerbico, el resto codificados por nDNA
No tiene intrones todo el DNA es codificante (es un DNA muy susceptible a mutaciones)

Enfermedades mitocondriales: tienen que ver con defectos en la cadena respiratoria mitocondrial (y en las
vas metablicas para generar ATP) nica va metablica en la clula regulada por genoma mitocondrial
(mDNA) y genoma nuclear (nDNA)

Mitocondria utiliza 2 tipos de protenas: unas que ella produce a travs de su DNA mitocondrial y otras que
importa a travs del citoplasma que las produce el DNA nuclear.

Clasificacin:
Patologas debidas a mutaciones de mDNA
o Siguen un patrn de herencia distinto
Patologas debidas a mutaciones en nDNA siguen reglas de herencia mendeliana
o Siguen un tipo de herencia autosmico recesiva
o Ej. Ataxia de Friedreich es una patologa que afecta la mitocondria pero la mutacin no esta a
nivel del DNAmt- se comporta como recesiva

HOMOPLASMIA: Cada clula humana 1000 a 100000 copias de mDNA. EN sanos mayora de estas
molculas idnticas
o Cuando a clula tiene una corporacin de mitocondrias homogneas (todas las mitocondrias-
todos sus DNA son iguales)
HETEROPLASMIA: Cuando se tiene una poblacin mitocondrial con DNA normal y DNA mutado


Se puede tener homoplasmia para el DNA mitocondrial normal o puede ser homoplasmico para el DNA
mitocondrial mutado
(homoplasmico para la mutacin mitocondrial- todas las mitocondrias de todo el cuerpo, es decir, todo el
DNAmt tiene la mutacin)
(si se dice que es heteroplasmico, forzosamente se tiene que decir el porcentaje, Ej. Es 70% heteroplasmico
para la mutacin- el otro 30% es normal)



GENTICA CLNICA- PDC 51


La mujer es la que transmite las mitocondrias, el espermatozoide


solo entra el proncleo.
El hombre es homoplasmico para el DNAmt.
La mujer es heteroplsmica un % DNAmt mutado y el otro normal.
Cuando ella tenga hijos puede tener de todo:
-
Puede tener un hijo homoplsmico para la mutacin mas afectado
que ella
-
Hijo con heteroplasmia (ej. del 7 0%) para la mutacin, estar
afectado pero no tanto como el homoplsmico
-
Hijo con menor grado de heteroplasmia (30%) y solo tener algunos
rasgos de la enfermedad
-
Hijo homoplasmico para el DNAmt sano



Las mitocondrias se dividen por fisin: se multiplican y se dividen a la mitad por lo que quedan dos
mitocondrias iguales y la divisin de organelos en las clulas hijas es al azar por eso se puede tener 4
gametos con poblacin mitocondrial completamente diferente

Para presentar una patologa mitocondrial debe de pasar un
umbral carga mayor a 60-70% para defecto en cadena
respiratoria mitocondrial.
Expresividad clnica nivel de heteroplasmia

(Se debe tener un 70% del DNAmt mutado para poder cruzar el
umbral y manifestar la enfermedad)


(maternal inheritance) (ovariy-sperm- paternal mitocondria destroyed after
fertilization- cell divisin in developing embryo)


Caractersticas de herencia:
Solo los vulos transmiten sus mitocondrias- herencia materna
o Nunca hay transmisin varn a varn
Se transmiten a travs de la lnea materna
Hombres y mujeres afectados
Expresividad variable: homoplasmia vs heteroplasmia

Ej. En Neuropata ptica de Leber la mayora de los px son homoplsmicos para la mutacin (todas las
mitocondrias tienen la mutacin), pero la penetrancia de la mutacin es reducida (solo el 50% de los hombres
van a manifestar la enfermedad y solo el 10% de las mujeres), a pesar de ser homoplsmicos

Sospecha clnica:
Px con mltiples rganos afectados y casi todos tienen que ver con actividad mitocondrial muy activa:
- SNC
- Corazn
- Msculo
- Odo
- Glndulas endocrinas

Enfermedades mitocondriales mas comunes:


- DIMOAD: diabetes inspida, DM, atrofia del N ptico e hipoacusia
- LHON: atrofia del N ptico
- MERF: epilepsia mioclnica asociada a fibras rojas rasgadas
- Pearson: pancitopenia, acidosis lctica e insuficiencia pancretica exgena

* Fibras rojas rasgadas: caracterstico de mitocondriopata
















Resumen: Hombres y mujeres afectados pero solo la mujer transmite la enfermedad y a pesar de que ella es
homoplasmica no se sabe como pueden presentar la enfermedad los hijos porque la penetrancia puede ser
reducida. Y si la mujer es heteroplasmica, la probabilidad de tener hijos homoplasmicos para el DNAmt es
probable, pueden ser heteroplsmicos en diferentes proporciones o pueden ser homoplsmicos para la
mutacin.

Ej. NEUROPATIA OPTICA DE LEBER (LHON)
o Prdida aguda de la visin bilateral
o 1:14,000 hombres
o 18 y 24 aos de edad (95% antes de los 50)
o mayor numero de hombres afectados
o Penetrancia menor al 100% (50% hombres y 10% mujeres)
M.11778G>A en NADH 4
M.14484T>C en ND6
M.3460G>A en NAD 1 (complejo I)
o Homoplasmia
o Riesgo de una mujer de tener hijos afectados: >80% de DNAm mutado.
o Penetrancia: modificada por tabaco, alcohol y algunas drogas, as como el haplotipo y genes
ligados al X
o Tratamiento: antioxidantes, B12 (despus de la aparicin de los sntomas, terapia gnica en
estudio.

GENTICA CLNICA- PDC 53


NEUROPATA PTICA DE LEBER

BASES GENETICAS:

1:45000

Mutaciones en el complejo 1 de la cadena respiratoria mitocondrial (NADH deshidrogenasa)


o 11778G>A (Subunidad ND4)
o 14484T>C (Subunidad ND6)
o 3460G>A (Subunidad ND1)

Penetrancia incompleta y expresividad variable

Predomina en adultos jvenes (15-30 @) y en hombres (80%)

Todos los grupos tnicos

1 de 3 casos no tiene historia familiar de la patologa



EVOLUCION Y CARACTERISTICAS CLINICOS:

Atrofia del nervio ptico y disfuncin de clulas ganglionares de la retina

Perdida aguda de la visin

Indolora (visin borrosa)

Primero en un ojo, despus en el otro (semanas a meses) 75%

Simultaneo 25%

Algunos pacientes recuperan espontneamente la agudeza visual

Sntomas neurolgicos (hiporreflexia, neuropata, ataxia moderada)



Fases:
Fase aguda
o Inflamacin de fibras nerviosas de la retina
o Pseudoedema del disco ptico
o Microangiopatia telangiectasica alrededor de la papila
Fase crnica
o Degeneracin gradual de clulas ganglionares de la retina y sus axones que forman la capa de fibras nerviosas
o Atrofia temporal o difusa del nervio ptico
o Dao a fibras de pequeo calibre en el centro de la retina.

DIAGNSTICO

Campimetra (presencia de escotoma central)

Lesiones caractersticas en la exploracin de fondo de ojo

Secuenciacin de los genes del complejo 1 del mtDNA para encontrar mutaciones primarias o secundarias




MANEJO Y/O TRATAMIENTO

No existe tratamiento aprobado, solo estudio en ratones

Soporte y manejo para la ceguera, terapia ocupacional





PRONSTICO:
No compromete la vida del paciente
Perdida crnica de la visin
Pronostico depende del genotipo (mutacin)
Acoplarse a la perdida de la visin

ASESORAMIENTO GENTICO:
Diagnostico molecular confirma mutaciones
Actualmente es imposible predecir cuando se va a presentar la enfermedad, si es que se presenta
Edad (<50) y gnero (masculino) son principales factores de riesgo
Solo es transmitida a travs de la madre (mutacin homoplsmica)
o 40% hijos
o 10% hijas

MOSAICO

MOSAICO: Presencia en un individuo o tejido de dos o mas lneas celulares que difieren genticamente
pero que provienen de un solo cigoto. (Forzosamente viene del mismo individuo)

QUIMERISMO: (Quimera) 2 lneas celulares genticamente distintas que estn en un mismo individuo
pero que provienen de dos cigotos distintos. Transfusin intrauterina entre gemelos dicigoticos (fusin
de cigotos). Ej. Un cigoto XX y otro cigoto XY, se fusionan, en la toma de sangre habr clulas que son
47 XX y otras que son 47 XY
MICROQUIMERISMO: Intercambio celular entre madre y feto, Trasplantes, transfusiones, etc.



Mosaico por diferentes tipos de mutaciones:
- Mosaico cromosmico
o Ej. Nio con Down en mosaico: no todas sus clulas tienen 3 cromosomas 21
- Mosaico por mutaciones monognicas
o Ej. Neurofibromatosis segmentaria- solo algunas clulas del cuerpo tienen la mutacin (las
manchas caf con leche solo estn en una regin)
- Expansin de tripletes
o Las expansiones de tripletes son inestables- puede tener diferente expansin en diferentes
partes del cuerpo

Ejemplos de mosaico: Cncer, Inactivacin del X (las mujeres somos un mosaico porque tenemos 2 lneas
celulares genticamente distintas, unas tienen el X paterno inactivo y otras clulas el X materno)

El impacto del mosaico (el grado de mosaico) depende de:
- El momento en que se da el cambio
o Cuando la alteracin viene a partir de los gametos o de la formacin temprana del cigoto, el
grado de cigoto ser mayor que si la alteracin cromosmica, mutacin o expansin de tripletes
se adquiere despus.



3 tipos de mosaico: prenatal:
- Mosaico generalizado
(mosaico confinada tanto a
placenta como al embrin)
- Mosaico confinado al
embrin
- Mosaico confinado a la
placenta





GENTICA CLNICA- PDC 55


Estudio:
- Biopsia de vellosidades coriales. Es un estudio prenatal que se hace en la semana 10-12 de gestacin,
se toma muestra de las vellosidades de la placenta. La probabilidad de dar un falso negativo es del 1-
2% por el mosaicismo. (Si sale algo alterado se tiene que corroborar)
- Amniocentesis: Toma de liquido amnitico. Se tiene que tomar a partir de la semana 16. El liquido
amnitico son clulas de descamacin y orina del bebe por lo que si sale algo afectado: una mutacin,
100% seguro tendr la mutacin.


TIPOS DE MOSAICO: Germinal y somtico. (pueden coexistir)

MOSAICISMO GERMINAL

Padres sanos
2 hijos afectados con autosmica dominante o ligada al X
No hx familiar de enfermedad
Ejemplos:
o Acondroplasia
o Osteognesis imperfecta (Recurrencia 5-6%)
o DMD
o APERT (Recurrencia <1%)
Recurrencia:
o Variable 1-7%

MOSAICISMO SOMTICO
(Se respeta clulas germinales)- El mosaico esta en el cuerpo pero no en las gnadas. El riesgo de que la
persona tenga hijos afectados es prcticamente nulo.

Espordico: no se hereda
o Se ve como un caso aislado (Ni lo heredo ni lo va a heredar)
Subestimado
o Grado vara en tejidos
Espordico
o Puede no estar en tejido estudiado
o Analizar mas de un tejido
Ejemplos:
o NF1 (Neurofibromatosis segmentaria)
o Sx McCune-Albright (completo letal)
o Incontinencia pigmenti (letal en varones)- ligada al X dominante, las mujeres sobreviven porque
son mosaico
o Sx Proteus (completo letal)

SOSPECHA CLNICA:
Anomalas segmentarias (Lo que se ve en el cuerpo es solo por regiones)
Alteraciones pigmentarias
Hiper o hipoplasia en regiones localizadas del cuerpo
Patrn asimtrico
Patrn atenuado de alguna enfermedad

SX McCUNE-ALBRIGHT

BASES GENETICAS:

Mutacin somtica (de sentido equivocado) prostcigtica

Gen GNAS1 (Proteina Gs- )

Locus 20q13.1

1: 100,000

Ganancia de funcin

Todas son espordicas: ni la heredaron ni la van a heredar




MANIFESTACIONES CLNICAS:

Manchas caf con leche

Displasia fibrosa poliosttica

Hiperfuncin endcrina autnoma


o Pubertad precoz
o Hipertiroidismo
o Sndrome de Cushing
o Acromegalia
o Gigantismo
o Quistes ovricos
o Tumores pituitarios y tiroideos


DIAGNOSTICO:

Manchas caf con leche: unilaterales, bordes irregulares

Displasia fibrosa: fracturas recurrentes, radiografas, gammagrama oseo, TC, RM, ecografa y biopsia

Hiperfuncin endocrina autnoma: niveles de gonadotropinas y hormonas sexuales, QS, EGO, exmenes de fx tiroidea, niveles de
hormona adrenocorticotropica



TRATAMIENTO

Quirrgico

Inhibidores de aromatasa y antiestrognicos (para pubertad precoz)

Tiroidectoma

Adrenalectoma



PRONOSTICO
-
Vara de acuerdo con las manifestaciones del sndrome
-
Estos px tienen mayor incidencia de Ca mama y osteosarcoma



ASESORAMIENTO GENTICO
No hay transmisin vertical



Dx diferencial: Neurofibromatosis (en esta las manchas son mas pequeas y los bordes son regulares, tambin el 4% tiene pubertad precoz)

GENTICA CLNICA- PDC 57


Sx PROTEUS

BASES GENETICAS:

Gen AKT1

Locus 14q32.33

1:1,000,000

No es posible heredarse

Mutaciones de novo


MANIFESTACIONES CLINICOS:

Sobrecrecimiento cerebriforme

Macrodactilia

Anormalidades vertebrales

Escoliosis

Exostosis

Sntomas a los 2@


DIAGNOSTICO

Clnico:
o Aparicin de tejido cerebriforme
o Crecimiento asimtrico
o Tejido adiposo anormal
o Malformacin vascular
o Fenotipo facial:

Cara alargada

Ptosis palpebral

Puente nasal deprimido

Molecular
o PCR
o Western Blot



COMPLICACIONES

Propensas a cncer

Trombosis venosa profunda

Embolia pulmonar

Quistes

Sangrado



MANEJO Y TRATAMIENTO
-
No tiene cura
-
El tratamiento es paliativo y suele consistir en la reseccin de los tumores deformantes o la amputacin de miembros
exageradamente desarrollados.
-
Interconsulta: ortopedia, neumlogo, dermatlogo.


PRONOSTICO

Depende del area afectada y de la aparicin de neoplasias

Muerte prematura debido a TVP y Embolia pulmonar




ASESORAMIENTO GENTICO
Debido a que es una mutacin de novo la probabilidad e tener un segundo hijo con esta afeccion es de 1 :1,000,000

SNDROME DE GENES CONTIGUOS (MICRODELECIN)


Hibrido entre alteraciones cromosmicas y enfermedades monognicas porque en estas enfermedades se pierden regiones grandes
de los cromosomas y se pierden varios genes


Desrdenes causados por anormalidades cromosmicas (deleciones y duplicaciones), en los cuales cada uno
de los genes involucrados contribuyen al fenotipo de forma independiente.

Generalmente son regiones flanqueadas por LCRs (Low copy repeats) regiones altamente repetitivas que se
encuentran distribuidas a lo largo del genoma.

Meiosis puede ocurrir una mala alineacin.

En la recombinacin los cromosomas se tienen que alinear perfectamente bien. (No puede haber un desfase
en el alineamiento de los cromosomas porque si eso ocurre puede haber perdidas o ganancias de
informacin)
Una de las regiones que los hace aparearse (son reconocibles entre los dos cromosomas) son los LCR: son
regiones que se encuentran flanqueando generalmente regiones ricas en genes y que se tienen que alinear
perfectamente bien .

La mayora son espordicos. Hay un accidente de recombinacin el riesgo de que vuelvan a tener otra hijo
con esa patologa es realmente baja


























GENTICA CLNICA- PDC 59

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-

WILLIAMS:
Talla baja
Hipercalcemia idioptica
Estenosis supra valvular artica
RM moderado (se compara con Down)
Amigables
Voz ronca
El en mas importante es el de la elastina: ELN, por eso tienen estenosis y la voz ronca
Otro gen importante LMK1: vinculado con el desarrollo a nivel del lenguaje
Locus: delecin de 1.5 Mb del cromosoma 7q11.23
Estudio: FISH
Espordico: Se pierde la regin de forma accidental en una clula paterna o materna (en meiosis)
o 75% es por delecin
o 25% de los papas tiene una inversin de la regin
o Los padres tienen una inversin. Si los papas tienen una inversin entonces el riesgo de tener
otro hijo con Williams ya no es tan bajo porque tienen un rearreglo cromosmico que hace que
sus cromosomas no se alinean de manera adecuada durante gametognesis.

-
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-

SNDROME DE PHELAN MC DERMID


Mutismo
Es una de las causas de Autismo mas frecuentes
Agresividad
Alteracin ciclo sueo vigilia
Caractersticas faciales: pestaas largas y muy abundantes, pabellones auriculares grandes
Anillo del cromosoma 22- se pierde una regin
El gen mas importante se llama SHANK 3
Estudios:
o FISH
o MLPA: se encarga de estudiar perdidas y ganancias de funcin en el genoma. Estudia los
principales sndromes con retraso mental




El riesgo de heredar de los padres es mnimo porque fue un accidente.
El riesgo de el afectado de tener un hijo afectado es: 50% de heredar el cromosoma que esta bien y 50% de
heredar el cromosoma con la delecin.

SNDROME VELOCARDIOFACIAL

BASES GENETICAS:

1:4000 RN

Autosmica dominante
o Los padres sanos que tienen un hijo con este sndrome normalmente es un accidente, pero ese nio con el sndrome
tiene un cromosoma 22 ntegro y el otro con una delecin entonces si este se reproduce tiene 50% de heredar el
cromosoma que esta bien y 50% de heredar el de la delecin

Genes principales: TBX 1, COMT

Locus: 22q11.2

Alteracin de la migracin embrionaria de las clulas de la cresta neural a las estructuras en desarrollo del cuello

90% de los pacientes con microdelecion carecen de la misma regin de 3 mb (millones de pares de bases) que contienen
aproximadamente 35 genes

Sndrome de delecin 22q11: Sndrome D i George, Velocardofacial y Sndrome de Shpritzen

Clulas de la cresta neural: Formacin de la regin craneofacial
-
Formacin de almohadillas endocardicas conotruncales
-
Separan el infundbulo del corazn hacia los canales pulmonar y artico
-
Aportan el mesnquima al que migra el endodermo desde las bolsas farngeas
-
TBX1: codifica la protena para la TBOX en la transcripcin que ayuda a la diferenciacin del mesnquima y del endodermo
-
COMT: enzima que ayuda a la degradacin de las catecolaminas. Al estar deletado va a haber hendidura palatina o PH

CRITERIOS CLINICOS:

Anomalas palatales

Defectos cardiacos conotruncales

Microcefalia

Hipoplasia tmica

Hipocalcemia

Dimorfia facial

40% retraso mental

25-30% esquizofrenia y trastorno bipolar

CATCH 22
o C: cardiac malformations
o A: abnormal face
o T: thymic hypoplasia
o C: cleft palate
o H: h ipocalcemia

Nariz piriforme, ojos pequeos y orejas acupadas

Paladar hendido y cardiopata dilatada



MTODOS DIAGNOSTICO:

Radiografa

Ecocardiografa

Exmenes inmunolgicos

FISH

Estudios de hibridacin in situ fluorescente



MANEJO Y TRATAMIENTO

Tienen buen pronstico

Se basa en:
o Historia clnica del paciente
o Edad
o Estado general de salud
o Progreso de la enfermedad

Cardilogo

Fonoaudilogo

Gastroenterlogo

Inmunlogo

PRONOSTICO
-
No hay tratamiento pero los problemas de salud pueden ser tratados
-
Con el correcto seguimiento medico estos pacientes pueden llegar a la edad adulta

GENTICA CLNICA- PDC 61


MILLER DICKER

BASES GENETICAS:

Gen LIS1 delecin o mutacin

Locus: 17p13.3

Codifica para protena PAFAH1B1

Haploinsuficiencia

Incidencia 1:100 000




MANIFESTACIONES CLINICAS:

Periodo prenatal:
o Polihidramnios
o Retraso en el crecimiento intrauterino
o Movimientos fetales disminuidos

Periodo posnatal:
o Hipotonia
o Epilepsia
o Retraso psicomotor
o Retraso mental severo
o Malformaciones cardiacas
o Malformaciones renales
o Trastornos alimentarios

Fenotipo:
o Microcefalea
o Ensanchamiento bitemporal
o Puente nasal deprimido
o Criptorquidia
o Clinodactilia
o Frente prominente
o Micrognatia

DIAGNOSTICO

Tomografa

RM

Cariotipo

FISH

En los estudios de imagen se encuentra: hipoplasia del cuerpo calloso, atrofia del cerbelo, agiria, adelgazamiento cortical y calcificaciones en
la lnea media cerebral.


MANEJO Y TRATAMIENTO
-
Tratamiento sintomtico
-
Antiepilpticos
-
Evitar complicaciones
o Desnutricion y neumona por aspiracin

Sonda nasogstrica

PRONOSTICO

Muerte durante la infancia (2@)




ASESORAMIENTO GENTICO

Patron de herencia autosmico dominante

Mutaciones de novo

20% de los pacientes con miller dicker uno de los padres es portador de una traslocacion recproca

Riesgo de recurrencia de hasta 33%




FISH:

Sndrome de genes contiguos


Sndrome de Williams gen mas importante
Heterogeneidad allica definicin y una enfermedad
Mosaico definicin
rbol genealgico de mosaico germinal
Enfermedades mosaico
Gen del sndrome de Williams
o 2 cosas relacionadas con gen de elastina

GENTICA CLNICA- PDC 63

HERENCIA MULTIFACTORIAL

En multifactorial 2 grandes grupos se deben de juntar para dar una enfermedad: ambientales y genticos
(pero no mutaciones, si no polimorfismos)

Polimorfismo: Las mutaciones te dan una consecuencia patolgica, los polimorfismos no dan forzosamente
una consecuencia patolgica y se consideran variantes que pueden ser normales en la poblacin.
Para considerar que es un polimorfismo y no una mutacin tiene que estar presente en el 1% de la poblacin y
los pacientes no tienen una enfermedad directamente relacionada con ese gen.

Hay una suma de genes que si tienen ciertas variantes o polimorfismos que dan predisposicin a una
enfermedad mas los factores ambientales entonces desencadena la enfermedad. (Ej. Diabetes. No basta con
que sea sedentario, obeso, etc., tambin se necesita la parte gentica.)

Herencia polignica: cuando se habla de ciertos rasgos donde la suma de muchos genes estn involucrados (Ej.
Huellas dactilares)


PRINCIPIOS:
- Rasgos cuya variacin se debe a la combinacin del efecto de mltiples genes
- Adems existen factores ambientales que modifican el rasgo
- 2 factores: genticos + ambientales

Factores genticos involucrados en el paladar hendido: ambientales y genticos, no se puede decir que no hay genticos



HERENCIA MULTIFACTORIAL: Caractersticas biolgicas o padecimientos que resultan del efecto de mltiples
genes y factores ambientales, cada uno con un efecto pequeo aditivo. (Siempre se toma en cuenta a la
poblacin)


Rasgos:
- Discontinuos: DM, LPH (No se puede establecer una continuidad: esta o no presente)
- Continuos: talla, peso, inteligencia, IQ. (Se puede establecer una grafica- continuidad)


HEREDABILIDAD: Cuando se saca una tasa de heredabilidad. Si es muy cercana al 1 significa que
prcticamente todo el rasgo esta determinado por lo gentico, cuando esta cercano al .5 significa que es
mitad gentica y mitad ambiental y cuando es cercana al cero significa que prcticamente todo el rasgo es
generado por el ambiente. (Ej. Enfermedades infecciosas son cercanas al cero, dependen casi 100% del
ambiente)


RASGOS CONTINUOS:
- Gran cantidad de rasgos cuantitativos son multifactoriales
- Tienden a seguir una distribucin en campana

Variacin continua en caractersticas cuantitativas:


- Existe una distribucin normal en el que se incluyen el 94% de la poblacin
- Existe una correlacin entre familiares proporcional al numero de genes en comn
- Escala: 0-1

Rasgo
Observada Esperada

Talla
.53
0.5

IQ
.41
0.5



RASGOS DISCONTINUOS

Modelo del umbral
Existen patologas que parecen no seguir una distribucin en campana
Estn o no presentes
Distribucin de susceptibilidad

En extremo izquierdo estn las personas que tienen muy baja probabilidad de tener la enfermedad, en medio que se
tiene cierta probabilidad pero no la enfermedad y en el otro extremo los que tienen una alta probabilidad. Una vez que
se atraviesa el umbral estn los que tienen alta probabilidad que si estn afectados.


ESTENOSIS PILORICA
o Defecto congnito
o Mas comn en hombres
o Hombres 1:100
o Mujeres 1:1000

Hay un menor numero de mujeres con


EP y para que una mujer la presente
tienen que juntar un gran numero de
factores, tanto genticos como
ambientales, para cruzar la barrera del
umbral y presentar la enfermedad.
Un hombre, solo por el sexo, con un
menor numero de factores gentico y
ambientales, presenta EP.
La curva de la estenosis pilrica en
hombres se desplaza a la derecha- los
hombres necesitan muchos menos
factores genticos y ambientales para
presentar EP.



Otras enfermedades que tienen predisposicin por sexo: Enfermedades reumticas: Lupus mas frecuente en
mujeres.


Siempre que se habla de multifactorial es importante saber si existe una predisposicin por sexo.
Es importante saber en quien es mas frecuente porque para efectos del asesoramiento y efectos de riesgo de
recurrencia de los padres, no es lo mismo tener un hijo con estenosis pilrica a tener una hija. Si tienen una
hija con EP, el riesgo de tener un siguiente embarazo otro hijo con estenosis pilrica aumenta mucho.


GENTICA CLNICA- PDC 65














Caso ndice: persona afectada.

Si ya tiene una hija con estenosis


pilrica, la curva para la familia se
desplaza todava mas a la derecha.
Eso quiere d ecir que ya se tiene un gran
numero de factores, por lo tanto la
probabilidad de que cruce el umbral es
muy alta y el numero de afectados en la
familia es mucho mayor

Estenosis Pilrica:
- Si el afectado (caso ndice) es un hombre, el riesgo para que en otros embarazos se presente la misma patologa:
o Si son hombres: RR 3.8%
o Si son mujeres: 2.7%
o Baja porque es menos frecuente en mujeres
- Si el afectado es mujer, el riesgo para que en otros embarazos se presente la misma patologa:
o Si son hombres: 10% (porque fue una mujer la que lo paso entonces la curva se desplaza a la derecha)
o Si son mujeres: 8%



RIESGO DE RECURRENCIA Y PATRONES DE TRANSMISIN
Basado en riesgos empricos (observacionales)
Datos obtenidos de observaciones directas
Pueden cambiar de una poblacin a otra
Riesgo de recurrencia son especficos para cada poblacin
En su mayora 3-5%


CRITERIOS:
1. Riesgo de recurrencia (RR) es mayor si esta afectado mas de un miembro de la familia
2. Si la expresin de la enfermedad en el probando es ms grave, el RR es mayor
a. LPH unilateral y bilateral.
b. Defecto de cierre de tubo neural: no es lo mismo tener mielomeningocele a tener anencefalia o
craneoraquistisis
c. El riesgo aumenta de acuerdo a la severidad de la patologa
3. El RR es mayor si el probando pertenece al sexo que se afecta con menor frecuencia
a. En EP si la mujer es la que tiene la afectacin, entonces el riesgo de tener un hijo afectado es
mucho mayor porque no es muy frecuente que una mujer tenga estenosis pilrica.
4. El RR suele disminuir con rapidez en los familiares con menor grado de parentesco.
a. El riesgo disminuye cuando la persona que esta afectada es lejana en parentesco (si importa si
son familiares de primero, segundo o tercer grado.




Simula una autosmica dominante y no
penetrancia pero es multifactorial.




MULTIFACTORIAL VS MONOGNICA
1. Los riesgos de las enfermedades monognicas no se modifican de acuerdo con el numero de familiares
afectados
2. El RR es independiente de la prevalencia poblacional
3. Heterogeneidad de locus: mutacin en un solo gen que produce la enfermedad
a. En multifactorial no aplica heterogeneidad de locus. La suma de muchos polimorfismos en
muchos genes me dan predisposicin para una patologa



EFECTO GENTICO VS AMBIENTAL

Estudios en gemelos
o Compartan rasgos: concordancia
o MZ (monocigotos) para rasgos totalmente influenciados por los genes debern ser 100% concordantes
o DZ (dicigotos) la concordancia ser tan solo del 50%

Tablas de heredabilidad:

LPH .6 heredabilidad
.4 ambiental



DM >1 heredabilidad






EJEMPLOS:

Malformaciones congnitas:
- El 2% de los RN tienen una malformacin
o Es la 2 casusa de muerte perinatal en el pas
o Estn implicadas en el 80% de los abortos del 1 trimestre
- La mayora son de etiologa multifactorial
o Si se ve una malformacin multifactorial es aislada. Si no es aislada se tiene que pensar en algo
sindromtico (monognico o herencia no clsica)
o La mayora de los casos de LPH, defecto de cierre: tanto genticos como multifactoriales.

GENTICA CLNICA- PDC 67


-

RR varia 1-5%
o Generalmente cuando hay un bebe con una malformacin multifactorial y no hay antecedentes
en la familia, el riesgo que se le da es del 3-5%
o Dependiendo si hay mas hijos o si es hombre o mujer, se aumenta el riesgo
Se han identificado algunos genes implicados as como agentes ambientales, pero en su gran mayora
son de etiologa desconocida


Prevalencia de malformaciones congnitas por cada mil nacimientos:
- LPH: 1.0
- Pie Equino varo (PEV): 1.0
- Cardiopatas congnitas: 4.0-8.0
- Hidrocefalia: 0.5-2.5
- Estenosis pilrica: 3.0
- Defectos de cierre de tubo neural (DCTN): 1.0-3.0
- Paladar Hendido aislado: 0.4

DEFECTOS DE CIERRE DE TUBO NEURAL
o 1-3: 1000
o Cierre de tubo neural 4SDG (da 21-27)
o Diferentes puntos de cierre: Dependiendo del punto que no se cerro ah se ve el defecto
o Anencefalia: no es compatible con la vida
o Mielomeningocele: (Espina bfida) Es el defecto mas frecuente. Es el resultado de una falta de
fusin de la regin caudal del tubo neural. Es mas frecuente en mujeres y el 75% se asocia a
hidrocefalia.
mas comn lumbar. Pero puede estar en otro nivel
Si se deja avanzar hay una secuencia malformativa: va a hacer pie equino varo y si sigue
aumenta la presin y hay hidrocefalia. Lo que desencadeno el mielomeningocele no
tiene nada que ver con Pie equino varo y hidrocefalia
o Encefalocele: parietal, temporal, etc. Mas comn occipital.
o Craneoraquistisis: no se cierra nada
o Si se ve con otras malformaciones es un sndrome pero si se ve sola es un defecto multifactorial
o FACTORES AMBIENTALES:
Embarazo con la misma pareja y ya tener un hijo afectado (se suman los factores
genticos)
50-70% de Defectos de tubo neural pueden disminuir con la implementacin de acido
flico Si tomo acido flico se reduce hasta un 70% el riesgo de tener un bebe con
DCTN
DM incrementa el riesgo hasta 10 veces, relacionado con las glucemias del primer
trimestre Sobre todo pre gestacional (DM tipo 2) es la mas teratognica
Riesgo con antiepilpticos es del 1-2%
Antiepilpticos
Hipertermia materna si una mujer tuvo fiebre durante el embarazo que excedi 1
durante ms de 24 hrs tiene riesgo (previo a cierre de tubo neural)
Factores ambientales de hipertermia maligna: saunas y cocinar con anafres
cido flico:
Tres meses antes y tres meses durante del embarazo
400 g al da (microgramos)

En pacientes de riesgo (DM y antiepilpticos): aumentar a 4 mg al da


(miligramos)
o FACTORES GENTICOS:
Metabolismo homocisteina-folatos
Influencia materna o fetal
Enzima: metilentetrahidrofolato reductasa, acta en la va de los folatos (tiene que ver
con el procesamiento de estos)
Existe un polimorfismo que es C677T que hace que la enzima sea termolbil: cuando
varia la temperatura en el cuerpo se hace inestable y se degrada
Te hace mas propenso a tener DCTN
A personas con este polimorfismo se debe incrementar tambin el acido flico
Otras vas metablicas han sido implicadas para la bsqueda de genes candidatos,
basados en otros factores de riesgo conocidos y genes implicados en la patognesis
Pocos de estos genes se han investigado y ninguno ha salido ligado definitivamente con
la enfermedad
o Diagnostico y tratamiento
Elevacin de alfafetoproteina y acetilcolinesterasa (17 SDG)
Ultrasonografa
Tratamiento quirrgico prenatal antes de la 20 SDG


LABIO Y/O PALADAR HEDNIDO
o Es uno de los defectos mas comunes al nacimiento
o Incidencia
1:300 a 1:2500 (1:700 a 1:1000 LPH)
1:1500 PH
o LPH ocurre mas en hombres (50% asocia a PH). Generalmente es aislado: 70% no tiene
malformacin asociada
o PH ocurre mas en mujeres y es mas frecuentemente asociado a otras malformaciones
o Se considera que LPH y PH tiene etiologa distinta
o Se cierra en 7-8 SDG
o LPH/ PH
Clasificacin:
No sindromtico: cunado no tiene ninguna otra malformacin asociada. Mas 50%
Sindromtico: tienen una malformacin asociada (3% etiologa monognica)
o Fisuras labio palatinas: (espectro muy grande)

Labio hendido unilateral incompleto
Labio hendido unilateral completo
Labio hendido bilateral
Paladar hendido
o FACTORES AMBIENTALES:
Antiepilpticos
Tabaquismo 1.3 a 1.5
Alcoholismo
DM
Homocisteina elevada
Disminucin de vitamina B6 (no tomar multivitamnicos al inicio del embarazo triplica el
riesgo

GENTICA CLNICA- PDC 69


cido flico

o FACTORES GENTICOS
Elevada concordancia
Genes relacionados: MTHFR (metilentetrahidrofolato reductasa)- LPH aumenta riesgo
4.6 a 10 veces el riesgo de tener un hijo con LPH
o Incremento riesgos de recurrencia:
Papas sanos. Hijo afectado- riesgo de otro hijo 5%
Papa con LPH y con hijo afectado- riesgo de otro hijo 12%
Ambos papas afectados y ya tienen un hijo afectado- riesgo de otro 45%


- Para asesorar herencia multifactorial siempre se debe de saber cuantos afectados hay

LUXACION CONGENITA DE CADERA (DISPLASIA ACETABULAR DE CADERA)
o Deformacin (tiene que ver con mecanismos intrnsecos a la estructura)
o Frecuencia: 1-4/1000
o Predominio sexo femenino: 6-7:1 (mas frecuente en mujeres)
o Concordancia en gemelos MC 40-50%
o Concordancia en gemelos DC: 3-5%
o FACTORES AMBIENTALES:
Paridad materna: primigesta, gestacin mltiple
Fuerzas intrauterinas
Sexo
Posicin pre y postnatal: Presentacin podlica deforma al acetbulo
Hormonas: progesterona- tiene un efecto sobre la laxitud de las articulaciones
Configuracin del acetbulo
Laxitud ligamentaria

- RR (riesgo de recurrencia) incrementa de acuerdo al sexo del individuo afectado y el nmero de hijos
afectados




Conclusiones:
- No existe un patrn distintivo de herencia en el rbol genealgico de las familias afectadas
- Los trastornos multifactoriales con mayor componente gentico suelen iniciarse a edades mas
tempranas
- Cuando existe bilateralidad tienden a existir una mayor asociacin familiar








ALTERACIONES CROMSOMICAS

Citogentica: estudio del material gentico a nivel celular. Permite ver un cariotipo.

Todo el material gentico se encuentra dentro del ncleo de cada clula en 46 cromosomas.
23 cromosomas son de origen materno y 23 cromosomas son de origen paterno.

Niveles de condensacin del DNA:
La clula se encuentra en estado de interfase (DNA
completamente descondensado) a menos que entre a ciclo
celular.
El DNA se enrolla en un octmero de protenas llamadas
histonas (el octmero esta formado por histona H2A, H2B, H3 y
H4) y forma un cilindro, las histonas H1 conectan nucleosomas
para enrollar el DNA y se forman fibras de 30 nm que se
enrollan sobre protenas llamadas scaff.

Los grados de condensacin de la cromatina varan a lo largo del
ciclo celular. Los cromosomas solo se ven en mitosis, en
metafase es donde estn alineados.

Ciclo celular: es posible visualizar a los cromosomas si se bloquea el ciclo celular en metafase y se realizan
tcnicas de tincin de las bandas cromosmicas.

Al hacer un estudio citogentico se debe usar un tejido con clulas nucleadas, el tejido mas accesible es la sangre donde
se usan los glbulos blancos que se estimulan con fitohemaglutinina que provoca que los glbulos blancos entren en
ciclo celular y cuando estn en metafase se les inyecta colchicina que rompe los micro tbulos para que los cromosomas
no puedan viajar a los polos y se detiene la metafase. Despus se mete solucin hipotnica en la muestra para que
reviente los ncleos y con eso ya se pueden ver los cromosomas al microscopio.


Los cromosomas se reconocen por el tamao, la posicin del centrmero y el patrn de bandas.

Cariotipo tarda aproximadamente 3 semanas. Normalmente se leen 25 metafases pero si se sospecha de un
mosaico se debe de hacer 100 metafase y para diagnosticarlo debe de haber 3 clulas alteradas en 100
metafases.

Patrn de bandas

Los patrones de banda permite ver inversiones.
Se pueden distinguir: Bandas G (son las mas
comunes), Bandas R (son reversas a las bandas
G), Bandas Q, Bandas C (permiten ver la
heterocromatina: Marcan los centrmeros),
Bandas NOR (permite ver los satlites de los
cromosomas acrocntricos).
Bandas a color painting. Se usa mucho en
cncer (porque hay muchas translocaciones,
inversiones etc.)

GENTICA CLNICA- PDC 71


Partes del cromosoma: Brazo q (grande), Brazo p (corto), centrmero (de acuerdo a la posicin y al tamao del
centrmero se pueden clasificar los cromosomas)

Clasificacin:
Tres formas de cromosoma:
- Metacntrico (brazos iguales). C 1,2 y 3.
- Submetacntrico (brazo p mas corto). La mayora son as.
- Acrocntrico (en estos prcticamente no hay brazo corto, tienen
tallos y satlites como dos antenas y estas regiones codifican
para los nucleosomas) C 13, 14, 15, 21 y 22

Fila 1 (1-5), Fila 2 (6-12), Fila 3 (13-18), Fila 4 (19-22 + sexual)


Los patrones de banda dieron lugar al ideograma: diagrama de cada cromosoma para identificarlos
individualmente. Tambin permiten identificar alteraciones numricas y estructurales.

Nomenclatura: cromosoma, brazo, regin, banda, sub-banda (decimal) 4p16.3

Cariotipo humano normal
- 25 metafases
- 99% confiablidad
- Excepciones:
o Mosaicismo
o Quimeras
o Anormalidades adquiridas

Polimorfismos: Son variantes genticas en regiones heterocromticas. No condicionan patologa y que estn
al menos en el 1% de la poblacin.
- Tamao, distribucin o posicin, tincin
- Principales regiones variables en el cariotipo: (en bandas C es mas frecuente pero tambin se puede
ver en bandas G)
o Regiones cercanas a los centrmeros y en brazo largo del Y
o Heterocromatina (qh+ o qh-)
Ej. 46 XX, 16qh+ (en el cromosoma 16 tiene mas heterocromatina de la que
normalmente se observa), puede ser qh-
o Satlites y brazos cortos de acrocntricos
2 tipos de polimorfismos: o en los tallos (tk) o en los satlites (s)
Variaciones en tamao o en numero
Ps (satlites mas grandes)
Pstk+ (tanto los tallos como los satlites son mas grandes)

La patologa cromosmica se puede dividir en 2 grandes grupos:
- Alteraciones en el nmero de cromosomas
- Alteraciones en la estructura del cromosoma


Aberraciones cromosmicas:
Alteraciones cromosmicas que son visibles bajo el microscopio
Alteraciones que involucran 4 Mb

Triploidia
Poliploidas
Tetraploidia
Numricas
Trisoma
Aneuploidas
Monosoma
Recproca

Alteraciones
cromosmicas

Translocacin
Robertsoniana
Balanceadas

Insercin
Pericntrica
Inversin
Paracntrica

Estructurales
Deleciones
No balanceadas

Duplicacin
Isocromosomas

Anillo



ALTERACIONES NUMRICAS

Organizacin numrica
- Genoma diploide (clulas somticas)

46 cromosomas
- Genoma Haploide (clulas germinales)
23 cromosomas
- Autosomas




22 pares
- Cromosomas sexuales



1 par


Las alteraciones numricas se dividen en 2:

1. POLIPLOIDAS
Set completos extras del genoma haploide
- Triploidas- abortos y molas (solo se ve mola parcial en donde el
doble complemento es paterno)
- Tetraplodias- megacariocitos
Hay 1, 2 o mas sets haploides extras

GENTICA CLNICA- PDC 73


2. ANEUPLOIDAS
Variacin en el numero de cromosomas por la presencia de un cromosoma extra o falta de uno de los
miembros del par:
- Trisoma = 2n+1
Aumento de dosis gnica
21 nica compatible con la vida
Klinefelter
13 y 18 muchos se aborta, pocos llegan al ao. Si son compatibles se piensa en mosaico
9 no sobrevive a menos que este en mosaico
- Monosoma = 2n-1 Disminucin de dosis gnica
La nica compatible con la vida es la del segundo par sexual (X o Y)- Turner


Las alteraciones se dan en 2 niveles:
1. Alteraciones durante la meiosis (no disyuncin en meiosis I o II paterna o materna)
La mas comn es la no disyuncin materna.
2. Alteraciones durante la mitosis
(Si ocurre en mitosis, es decir, despus de que se forma el cigoto entonces se puede tener un
mosaico)


Diagnostico:

1. CARIOTIPO
Estndar de oro para diagnostico de cromosomopatas numricas
















2. QF-PCR
Amplifica rpidamente regiones de los cromosomas mas importantes (13, 18, 21, X y Y)

3. FISH (cromosomas)
Cromosomas mas importantes (13, 18, 21, X y Y)
Se puede hacer en cromosomas o en interfase

SNDROME DE DOWN
BASES GENETICAS:

Trisoma 21 47,XX,+21

1:175

Causa mas frecuente de retraso mental de etiologa gentica

Incidencia aumenta con edad materna avanzada

Aneuploidia
o
Trisoma cromosoma 21 por la no disyuncin en Meiosis I
o
95% se debe a no disyuncin materna (3 cromosomas 21 en todas las clulas)
o
5% son

Mosaico

Translocacin (un 3er cromosoma 21 pegado a otro: mas frecuente la translocacin robertsoniana 14-21, un cromosoma 14 tiene un
21 pegado. - si tiene una translocacin robertsoniana 21-21 el RR de tener hijo con D own es de 100%)

2 cromosomas 21 pero uno tiene la regin critica para Down duplicado (en esta regin estn todos los genes que si se tiene
triplicado dan las manifestaciones genotpicas para D own)

Regin critica para sndrome de Down 21q22



Genes involucrados en el fenotipo: CAF1A, CBS y GART, sobreexpresin es perjudicial para la sntesis y reparacin del DNA, COL6A1 (gen de la colgena) sobreexpresin
puede causar defectos cardiacos, CRYA10 su sobreexpresin puede contribuir al desarrollo de cataratas, DYRK1A sobreexpresin causa retraso mental, ETS2
sobreexpresin causa leucemia y anormalidades seas, SOD1 su sobreexpresin es causa de envejecimiento prematuro y la disminucin de la funcin del sistema
inmunolgico.

MANIFESTACIONES CLINICAS:

Hipoplasia medio facial

Puente nasal deprimido

Fisuras palpebrales cortas, oblicuas hacia arriba y con epicanto

Tendencia a la protrusin de la lengua (por la hipotona)

Pabellones auriculares pequeos y displsicos

Cuello corto con redundante piel en nuca

Talla baja

Discinecias orofaciales

A nivel abdominal
o
Diastasis de rectos
o
Hernia umbilical

Extremidades
o
Laxitud ligamentaria
o
Manos anchas con braquidactilia; y clinodactilia del 5 dedo
o
Pliegues palmares transversos o pliegue simiano/de simio (solo el 40% lo tienen- es una dismorfia menor. No es patognomnico)
o
En pies separacin y surco plantar entre 1 y 2 dedo (diastasis signo de la sandalia)- muy frecuente de cromosomopatas
o
Piel aspecto marmorceo, spera en palmas y plantas

Retraso mental moderado a grave

Gastrointestinal
o
Pncreas anular (rodea al duodeno)
o
Enfermedad de Hirshprung (obstruccin del intestino grueso por movimiento muscular impropio en el intestino)

Inmunolgico: timo pequeo y deficiencia de clulas T

Hipotiroidismo (40%) hipotiroidismo congnito. Se debe revisar al nacimiento: pedir pruebas de funcin tiroidea.

Hipogonadismo (pero se puede conservar la fertilidad en mujeres)

Anomalas congnitas:
o
Cataratas
o
Fistula traqueo esofgica, estenosis pilrica, atresia duodenal, megalocolon aganglionar y ano imperforado
o
Cardiopata congnita interconsulta a un cardilogo (canal atrioventricular y comunicacin interventricular)

DIAGNOSTICO

Neonatal: Criterios de Hall

Prenatal: amnioscentesis

Postnatal: cariotipo

MANEJO Y TRATAMIENTO
-
Complicaciones:
o
50% demencia por Alzheimer
o
Disfuncin valvular
o
Leucemia aguda transitoria. Reaccin leucemoide, (aumento leucocitos transitorio) tienen 18 veces mas riesgo de tener leucemia mieloide
crnica. Pedir biometra hemtica si durante el primer mes tiene una reaccin leucemoide el riesgo aumenta muchsimo despus
o
Oftalmolgicas: cataratas, estrabismo, defectos de refraccin
o
Neoplasias, Hipoacusia, Apnea del sueo y Enfermedad periodontal
-
No hay cura
-
Terapia de rehabilitacin
-
Vigilancia semestral
-
Dieta (por tendencia a obesidad)

PRONOSTICO

Si no hay cardiopata ni complicacin es infecciosos o neoplsicas pueden llegar a 50-60@



DIAGNOSTICO DIFERNCIAL
-
Beckwith Wiedeman (tienen macroglosia, los de Down tienen hipotona y por eso hay protrusin de la lengua)

GENTICA CLNICA- PDC 75


SNDROME DE EDWARDS

BASES GENETICAS:

Trisoma 18

1:6000

Aneuploidia
o 95% no disyuncin materna- no se hereda
o 5% mosaico
o 3% translocaciones
o Polimorfismo MTHFR

Regin critica 18q12-21 y 18q23



MANIFESTACIONES CLINICAS:

Retraso de crecimiento pre y postantal

Nacimiento postermino

Masa muscular escasa al nacer

Microcefalia

Dolicocefalia

Fontanelas amplias

Pabellones auriculares faunescos (pueden no tener pabelln auricular)

Artrogriposis por agenesia fetal (todas las articulaciones fijas)

Mano y pie trisomica: d ificultad para abrir el p uo, Sobre posicin de dedos (2 sobre 3er d edo y 5 sobre 4)

Pie en mecedora: calcneo prominente

Onfalocele

Rin en herradura (mas frecuente en este que en 13) y poliquisitcos (si presenta pero es mas frecuente en la 13)

Cardiopata congenita

Pncreas ectpico

Atresia anal

Hipoplasia cuerpo calloso

Espina bfida

Hidrocefalea

Cutis marmorata

Muchos defectos de fosa posterior cerebelares




DIAGNOSTICO

Prueba de deteccin cudruple (alfa feto protena, GCh, .. y ..)

FISH

QF-PCR

Ultrasonido

Amniocentesis

Cordocentesis

Biopsia de tejido placentario (de acuerdo a la edad gestacional y a las caractersticas individuales de cada caso)

MANEJO Y TRATAMIENTO
-
Infecciones respiratorias de repeticin- fisioterapia respiratoria
-
Deformidades articulares: tratamiento postural
-
Escoliosis: flexibilizar raquis
-
Limitacin psicomotora profunda

PRONOSTICO

95% mueren en el primer ao de vida (la mayora en las primeras 24 horas)

5% llegan a los 5 aos




ASESORAMIENTO GENTICO

Mas frecuente en edad de materna avanzada

SNDROME DE PATAU

BASES GENETICAS:

Trisomia 13

1: 12000

Cariotipo 47,XX (XY) +13

Aneuploidia

Tipos de trisoma
o 75% no disyuncin meiotica
o 20% translocacin
o 5% mosaico

MANIFESTACIONES CLINICAS:

Triada: LPH + microftalmia + polidactilia

Retraso de crecimiento pre y postnatal

Retraso psicomotor/mental profundo

Microcefalia

Microftalmia, coloboma del iris

Cuello corto

Comunicacin interauricular

Criptorquidia

Polidactilia (postaxial- a partir del 5 dedo)

Mamilas hipoplasicas

Aplasia cutis (parecido a alopecia)



DIAGNOSTICO

Gold standard: anlisis citogentico con cariotipo

Prenatal:
o Ecografa fetal
o Amniocentesis
o Biopsia de vellosidades corionicas (a partir de la semana 13 a 15)

Postnatal:
o Evaluacin clnica
o Identificacin de los signos fsicos caractersticos
o Anlisis cromosmico

MANEJO Y TRATAMIENTO
-
Sintomtico
-
En la infancia: Cuidados de apoyo y asesoramiento, terapia ocupacional y/o terapia fsica
-
En la niez: evaluacin psicomtrica, apoyo a la discapacidad del desarrollo, planificacin de la educacin a largo plazo (si
sobreviven)


PRONOSTICO

80% mueren durante el embarazo

50% mueren a la semana

muy pocos al mes y todava menos al ao




ASESORAMIENTO GENTICO

Dx antes de la semana 20 por aborto.

RR:
o Cariotipo regular: no es problema de los papas
o Cariotipo de los papas normal: ya tienen un hijo con trisoma 13. Riesgo de 1% (1:100). Se va ajustando con la edad.
o Si es por translocacin (paterna 5%) (materna 10%)

GENTICA CLNICA- PDC 77


SNDROME DE TURNER

BASES GENETICAS:

1 : 2,500 3,000

99% abortados de manera espontnea

Resultado de la ausencia parcial o completa de uno de los cromosomas sexuales

Causas:
o 50% Monosoma : 45 X
o 30% mosaico
o 20% anormalidades cromosmicas:

Anillo 45 RX Retraso mental

Isocromosoma Xq
Haploinsuficiencia parcial o completa de la inactivacin del gen ligado al X, en la regin pseudoautosmica 1 (al termino del brazo
p), o en cualquier otra parte del cromosoma
La presencia completa o fragmentaria del cromosoma Y, en algunas o en todas las clulas


MANIFESTACIONES CLINICAS:

Talla b aja

Cuello alado (porque tienen defectos de los vasos linfticos: mal manejo de lquidos por lo que hay extravasacin de lquidos
o Manos y pies hinchados: linfedema

Amenorrea primaria

Ojos almendrados

Malformaciones esquelticas (cubitus valgus, 4 y 5 metacarpiano corto)

Problemas endcrinos:
o Disgenesia gonadal
o Pubertad tarda
o Amenorrea
o Infertilidad

Enfermedades autoinmunes: Sx de Graves, Tiroiditis de Hashimoto, Enfermedad celiaca, DM, alopecia, vitligo, artritis reumatoide
juvenil.

IQ por debajo del promedio

Anomalas cardiovasculares >50% (vlvula aortica bicspide, estenosis y coartacin de la aorta)

Hipotiroidismo autoinmune

Hipogonadismo hipergonadotropico (falla a nivel ovrico- porque solo tienen estras gonadales) (FSH y LH muy altas)


DIAGNOSTICO

Cariotipo

Concentraciones hCG, estriol no conjugado, alfa feto protena en tamizaje de suero materno

Ecocardiografa

Prueba de fx tiroidea (a partir de los 10 @)

Ultrasonido renal


MANEJO Y TRATAMIENTO
-
Hormona del crecimiento
-
Terapia de reemplazo hormonal
-
Ejercicio, dieta equilibrada, vitamina D y calcio
-
Terapia psicolgica

PRONOSTICO

Expectativa de vida se reduce debido a las complicaciones cardiovasculares y DM

Predisposicin a la obesidad

Riesgo de sufrir: fracturas frecuentes, DM 2, osteoporosis, cirrosis heptica, cncer de colon y recto

ASESORAMIENTO GENTICO

Es imposible que se embaracen por tero hipoplasico





El 99% se abortan porque el acumulo de liquido puede ser tan importante que genera hidrops fetal

SNDROME DE KLINEFELTER

BASES GENETICAS:

1 : 500 -1,000 varones nacidos

Aneuploida en cromosomas sexuales 47 XXY (cariotipo mas comn 80%)

Mosaicos cromosmicos: 46 XY,

Variantes: 48 XXYY, 48 XXXY, 49 XXXXY (muy raro)


o > # de genes > retraso mental

.

MANIFESTACIONES CLINICAS:

Prepuberal y puberal:
o Trastornos del desarrollo neurolgico (no RM pero dificultad en lenguaje y aprendizaje)
o Testculos pequeos y firmes
o Criptorquidea
o Ginecomastia
o Pene pequeo
o Varicocele

Adultez:
o Testculos pequeos y firmes (no hay produccin espermtica ni de hormonas)
o Infertilidad
o Ginecomastia (mas propensos a desarrollar cncer de mama)
o Disfuncin erctil
o Lbido reducida
o Varicocele
o Trastornos del desarrollo neurolgico

Talla alta, brazos largos, d istribucin de la grasa ginecoide, vello pbico disminuido (con distribucin ginecoide)

Hipogonadismo hipergonadotropico


DIAGNOSTICO

En adolescentes prepuberales es difcil porque las manifestaciones clinicas pueden no estar presentes

En el varon prepuberal se sospecha por el fenotipo tpico y los cambios hormonales

Infertilidad, talla alta, ginecomastia, testculos pequeos, azoospermia, hombros estrechos, caderas anchas, escaso vello corporal

Confirmacin por cariotipo




MANEJO Y TRATAMIENTO
-
No hay cura
-
Tratamiento sintomtico
-
Terapia de sustitucin hormonal (testosterona) para evitar los sntomas y las secuelas de deficiencia de andrgenos
-
Ciruga


PRONOSTICO

Diagnostico oportuno puede mejorar calidad de vida y prevenir consecuencias graves

Reemplazo de testosterona resulta en un aumento de la masculinidad (mejora distribucin de la grasa), fuerza, libido, la densidad
mineral sea y vello corporal.


ASESORAMIENTO GENTICO

Tcnica ICSI biopsia testicular y buscar un espermatozoide para fecundar un ovulo


GENTICA CLNICA- PDC 79

Alteraciones numricas: (varan de 46 cromosomas)


o Poliploidas: Mola. Sets haploides completos extras
o Aneuploidas: Trisoma y monosoma. 1, 2 o 3 cromosomas de mas pero no el set haploide
completo extra o de menos.
Turner nica monosoma compatible con la vida
Alteraciones estructurales
o Balanceadas: la informacin es la misma pero reacomodada, no hay prdida ni ganancia.
En las balanceadas, el portador no tiene la enfermedad pero si hay problema
en la reproduccin
o No balanceadas: si se pierde o se gana informacin




ALTERACIONES ESTRUCTURALES


Existe una ruptura en uno de los cromosomas, un reordenamiento de el material que se rompi y se acomodo
de forma diferente.

Se pueden tener 2 tipos de resultados:

1. Balanceados:
- Si el set de cromosomas tiene el complemento normal de material cromosmico
- Se tiene toda la informacin pero reacomodada
- Tipos:
o Translocacin
Reciproca
Robertsoniana
o Insercin
o Inversin
Pericntrica
Paracntrica
2. No balanceados
- Si existe material adicional o faltante
- Tipos:
o Delecin
o Anillo
o Duplicacin
o Isocromosomas






1. BALANCEADOS:
A. Translocacin:
a. Reciprocas
Implica un intercambio de fragmentos entre cromosomas homlogos o no homlogos, pero
generalmente son no homlogos (Ej. Entre 1 y 2, 5 y x, 4 y 20, etc.)
Si yo tengo una translocacin el problema no es para mi si no cuando tenga hijos
Frecuencia de portadores 1:1,000
Hijo tiene 46 cromosomas

Como saber si hay familias portadoras de translocaciones:


Historia de abortos de repeticin
Hijos afectados con una trisoma 13, 21 o 18.

1. Heredar 5 normal y 10 normal = hijo sano que no es portador de la translocacin


2. Heredar los d os translocados (los 2 derivativos) = hijo portador de la translocacin pero sano (tiene
toda la informacin pero translocada)
3. Heredar el 5 normal y el 10 derivativo (falta un pedazo del 10 y sobra un pedazo del 5) = el hijo tiene
una trisoma parcial del 5 y monosoma parcial del 10
a. Cuando hay trisomas o monosomias parciales: aborto (dependiendo del cromosoma y de la
cantidad de material involucrado) o h ijos con malformaciones
4. Heredar el 5 normal y el 10 derivativo = hijo con trisoma parcial del 10 y m onosoma parcial del 5

Este individuo si tiene 46 cromosomas

1 y 2 tienen alta probabilidad de tener un hijo sano, si es la m ama la portadora de la translocacin, el riesgo es del 10% y
si es del papa es del 5% (porque la meiosis paterna en cuanto a control cromosmico es mas cuidadosa). Si alguno de
los 2 miembros es portador de una translocacin se tiene que hacer un diagnostico prenatal.

Tiene mejor pronostico reproductivo una pareja cuando un miembro es portador de una translocacin que ha tenido
abortos de repeticin pero de pronto tiene un hijo sano. A una que ya tiene nacimientos de hijos malformados.
Cuando una pareja ha tenido muchos abortos pero tiene un hijo sano y tiene una translocacin robertosinana, eso
quiere decir que es tan severa que se aborta
Una pareja que ya tiene 2 hijos que nacieron enfermos, tienen mayor riesgo porque como no es tan severo si se
malforman pero no se abortan.

GENTICA CLNICA- PDC 81

b. Robertsonianas
Forzosamente los dos cromosomas involucrados son acrocntricos (13, 14, 15, 21 y 22)
En esta no hay intercambio de fragmentos pero hay una fusin de dos cromosomas
acrocntricos
Es la translocacin mas frecuente en sndrome de Down
A una persona portadora con una translocacin 14, 21 se van a contar 45 cromosomas:
45, XX t (14,21)

El padre portador de la translocacin robertsoniana tiene un cariotipo de 45 por el reacomodo (si lo tiene pero esta
pegado a otro)

1. Heredar 14 normal y 21 normal= hijo sano que no es portador de la translocacin.
2. Heredar el cromosoma con la translocacin (el 14 y 21 pegados) = hijo portador de una translocacin (45 XY
o XX) pero no va a tener manifestaciones fenotpicas.
3. Heredar el 14 normal mas el cromosoma con la translocacin (14 y 21 pegados) = hijo con trisoma 14
Aborto
4. Heredar solo el 21 = hijo con monosoma 14 Aborto
5. Heredar el 21 normal y el otro cromosoma translocado (14 y 21 pegados) = hijo con trisoma 21: Sndrome
de Down 46 XX, t(14;21) + 21. El nico que se ve es el de trisoma 21, los dems se abortan.
6. Heredar solo el 14 = hijo con monosoma del 21 Aborto

Solo existe una situacin en la que el riesgo de recurrencia de 100%: cuando hay u na translocacin 21-21 = o todos
los hijos nacen con Down, o todos los hijos se abortan (porque estn fusionados y no se separan)

Tringulos invertidos pegados: 45, XX, t (21;21)
Tringulos 21 separados: 46 XX

B. Insercin: segmento de un cromosoma se agrega (copia) a uno no homologo


Un fragmento de un cromosoma se pega en otro (en la translocacin se intercambian en esta no ,
solo se corta una parte y se pega en otra)
Ej. Insercin de 1q31 en 5q13
Pueden no tener repercusin fenotpica pero ser la explicacin cuando tienen hijos con
malformacin o abortos

C. Inversin
Segmento cromosmico rota 180 sobre si mismo y se coloca en el cromosoma en el mismo lugar
pero en forma invertida alterando la secuencia

i. Pericntrica: cuando involucran el centrmero
- Indica q un fragmento de brazo corto esta en el largo y viceversa
- Generan mas alteraciones

ii. Paracntrica: no involucra el centrmero
- Si se genera una inversin es solo de un brazo q o p


Cuando hay una inversin los cromosomas hacen un giro
para poder reacomodar las inversiones, hay 4 posibilidades:

1. Heredar los normales

2. heredar los invertidos
3. Tener duplicaciones
4. Tener deleciones

A todo portador de una alteracin estructural balanceada,
que tiene un embarazo, debe hacerse diagnostico prenatal
para ver si no tiene un desbalance.



2. NO BALANCEADOS
Dan perdida o ganancia por lo que hay repercusin fenotpica en el individuo

A. Deleciones: Perdida de un segmento de la estructura cromosmica que se rompi. Son: Terminal (anillo)
o intersticial
Terminales : el fragmento final de un cromosoma (o sea un telmero)
Intersticiales: es un fragmento intermedio (se respeta el telomero)
La severidad del fenotipo va relacionada con el tamao de la delecin
Ej.: Cri du chat: delecin 5p: Se llama 5 p menos. 46,XX, del (5)(p15.3). Se pide FISH o
microarreglos

Anillos: ruptura de la regin terminal del brazo q y p y hace que los extremos se vuelvan pegajosos y
para hacerlos estables se pegan y se hacen estructura en anillo. Es comn en Turner. Los anillos son
estructuras muy inestables . Las de Turner no tienen retraso generalmente pero si tiene anillo le
condiciona el retraso mental.

GENTICA CLNICA- PDC 83


B. Duplicacin:
Segmento o secuencia de genes aparece en forma doble en el mismo cromosoma
Un fragmento que se duplica y se gana informacin.
o Sx de Down una parte es por duplicacin de la regin crtica de Down

C. Isocromosomas
Ejemplo: X
o Turner puede ser 45 X, 46X (anillo) o 46 X Isocromosoma Xq: uno de sus X esta constituido por
los dos brazos largos y no tiene brazo corto. (Si se pierde el brazo corto del x se presenta
Turner)
o ISO= igual, los 2 brazos son iguales
Para que se forme un Isocromosoma, se debe romper un cromosoma a la altura del centrmero y
que uno de los dos brazos se duplique (el corto o el largo)
Marcador: fragmento cromosmico no reconocible














SNDROME DE CRI-DU-CHAT

BASES GENETICAS:

Delecin 5p

1:20 mil

Regin crtica 5p15.2 p15.3

80% deleciones de novo

12% reordenamiento cromosmico de los padres

3% mosaico

3% translocaciones de novo

2% anillos

MANIFESTACIONES CLINICAS:

Retraso mental

Bajo peso al nacer

Llanto agudo (maullido) solo el primer ao, por hipoplasia larngea

Cara redonda se va quitando (se va alargando)

Crecimiento lento

Hipotona

El fenotipo va cambiando

Microcefalia

Micrognatia mal oclusin dental


Epicanto
Pabelln auricular displasico
Surco simiesco
Hendidura palpebral antimongoloide
Clinodactilia
Diastasis de rectos, crestas iliacas pequeas, hernia inguinal, luxacin de cadera
Solo el 30% tienen cardiopata
Son muy amigables



DIAGNOSTICO

Estudio citogentico o cariotipo

PCR

FISH

MANEJO Y TRATAMIENTO
-
Multidisciplinario

PRONOSTICO

Mortalidad del 10% durante la infancia (por la cardiopata congnita)



ASESORAMIENTO GENTICO

.Si hay un hijo con una delecin se hace cariotipo para ver si es de novo, el riesgo de que vuelva a pasar es prcticamente nulo.


Dx diferencial: 4p menos

GENTICA CLNICA- PDC 85


SNDROME DE WOLF-HIRSCHHORN


BASES GENETICAS:
Microdelecion distal del brazo corto del cromosoma 4
.Delecin 4p16.3
Heterogeneidad clnica
Regiones criticas: WHSC1 (se asocia con las caractersticas faciales y el retraso del desarrollo) WHSC2 (contienen a
los genes),
o LETM1 (crisis convulsivas) , MSX1 (define las alteraciones bucales)
75% de novo
o 80% por perdida de la regin paterna
13% translocacin cromosmica parental
12% otras causas anillo o m osaico
1:20 000, predomina en m ujeres 2:1

MANIFESTACIONES C LINICAS:
Polihidramnios
Arteria umbilical nica
Malformacin cardiaca
Hernia diafragmtica
Deformidad calcneo valgus
Facial: casco de guerrero/en yelmo griego glabela prominente, nariz ancha , Cejas arqueadas
Retraso en el crecimiento (pre y/o postnatal)
Hipotona
Poca m asa m uscular
Malformaciones en SNC
Convulsiones

El desarrollo en estos pacientes: convulsionan, no controlan esfnteres, muy pocos logran caminar, retraso severo, no dicen
palabras completas.


DIAGNOSTICO
FISH
Cariotipo
Microarreglos


MANEJO Y TRATAMIENTO
- Multidisciplinario


PRONOSTICO
Depende del tamao de la delecin.
Un tercio llegan a la edad adulta


ASESORAMIENTO GENTICO
.

Dx diferencial: 5 p menos

DESORDENES DE LA DIFERENCIACIN SEXUAL



Es un proceso dinmico, sujeto a un programa secuencial que se presenta en tres etapas consecutivas:
gentica, gonadal y fenotpica.









Sexo gentico: inicia la momento de la fecundacin. El cromosoma Y es necesario para la diferenciacin
gonadal primitiva hacia testculo, independientemente del numero de cromosomas X presentes (FDT).


Hombres XY:
- En el Y esta el gen SRY en Yp11.3, que era conocido como factor determinante testicular. Es
fundamental para diferenciarse
- Gracias a que SRY se expresa, se estimula a SOX9 que se encuentra en el cromosoma 17q24
- Esto genera una cascada de genes que hace que la gnada se dirija a testculo

Mujeres XX:
- En el X se encuentra el gen DAX1 en Xp21, tiene una accin antagonista de SRY
- Cascada de genes que se dirigen a ovario

Sexo gonadal:
7 y 8 semana de gestacin

Conductos de Muller dan origen a: Trompas de Falopio, tero y tercio superior de la vagina
Conductos de Wolf dan origen a: Epiddimo, vasos deferentes y vesculas seminales


Testculo:
- Clulas de Leydig: producen testosterona que acta directamente sobre los conductos de Wolf, los
estimula para que se formen el epiddimo, los vasos deferentes y las vesculas seminales. La
testosterona tiene un factor virilizarte andrognico importante pero no tan potente. La actividad mas
importante la tiene una hormona llamada dihidrotestosterona (DHT) que se convierte gracias a la
accin de la enzima 5-alfa-reductasa. Y gracias a esta hormona los genitales externos virilizan en el
varn.
- Clulas de Sertoli: producen FIM (factor inhibidor mulleriano) que bloquea el desarrollo de los
conductos de Muller.
- Clulas germinales: espermatogonias

Ovario:
- Clulas germinales: ovogonias
- Clulas de la Teca: no producen testosterona. Producen un pequeo porcentaje de FIM pero que no es
importante para el desarrollo.
- Clulas de la granulosa: no producen testosterona.

GENTICA CLNICA- PDC 87


-

Las mujeres no tienen suficiente cantidad de FIM por lo tanto no bloquean el desarrollo del conducto
de Muller por lo que las mujeres tienen trompas, tero y tercio superior de vagina. Al no producir
testosterona fetalmente los conductos de Wolf involucionan


Una vez que se establece el sexo cromosmico, se establece el sexo gonadal y gracias esto y a la produccin o
no de ciertas hormonas, como es la testosterona y el FIM, se van a diferenciar inicialmente los genitales
internos.


Sexo fenotpico:
A. Sexo fenotpico Masculino
- Genitales internos
- FIM: regresin de los conductos mullerianos (8-12 SDG) y descenso testicular
- Testosterona: estimulada por hGC permite la diferenciacin de wolfianos.
- Genitales externos
- Dihidrotestosterona (DHT): producto del metabolismo de testosterona por la enzima
5-alfa-reductasa:
1. Tubrculo genital pene y uretra abierta en la punta
2. Pliegues genitales porcin membranosa de la uretra
3. Pliegues labioescrotales escroto
4. Seno urogenital prstata y verum montanum
*CGRP: cierre proceso vaginal

Solo los testculos descienden, gnadas palpables indica la presencia de SRY
El descenso testicular implica FIM, presencia de dos gnadas palpables implica ausencia
de remanentes Mullerianos
Presencia de tero puede sugerir la inapropiada accin del FIM antes de la semana 12


B. Sexo fenotpico Femenino
- Genitales internos
- Ausencia FIM: tero, trompas de Falopio y tercio superior de vagina
- Ausencia de testosterona: involucin de los conductos Wolffianos
- Genitales externos
- Ausencia de testosterona: DHT
1. Tubrculo genital cltoris y la salida de la uretra en la base
2. Pliegues labioescrotales labios mayores y menores
3. Seno urogenital porcin inferior de la vagina

Virilizacion externa se debe al efecto andrognico
La proporcin de virilizacion predice el desarrollo de la porcin vaginal inferior






Todos los embriones tienen conductos de Wolf y de Muller y tienen la capacidad de involucionar o hacer que proliferen uno de los
dos.
= En los hombres, los genitales internos, por un lado se produce FIM en las clulas de Sertoli que produce inhibicin de los Mullerianos
por eso los hombres no tienen trompas, tero ni tercio superior de vagina. Y la testosterona que se produce a partir de las clulas de
Leydig son capaces de diferenciar a los wolfianos para que estos generen el epiddimo, los vasos deferentes y las vesculas seminales.
Tanto hombres como mujeres tenemos los mismos genitales externos.
Testosterona se convierte en DHT por 5-alfa reductasa, la DHT tiene un factor virilizante muy potente que se encarga de virilizar los
genitales externos
= En la mujer, al ser XX no tiene SRY se va hacia ovario donde no hay testosterona ni FIM, si no hay FIM los conductos de Muller
evolucionan hacia tero, trompas y 1/3 superior de vagina, al no tener testosterona no hay wolfianos y no la podemos convertir en
DHT que es el factor virilizante mas importante, entonces los genitales externos se hacen femeninos.

GENTICA CLNICA- PDC 89


ANOMALIAS DE LA DIFERENCIACIN SEXUAL
1. Anomalas cromosmicas (errores en el sexo gentico)
2. Anomalas en la diferenciacin gonadal (errores en el sexo gonadal)
3. Anomalas en la diferenciacin fenotpica (errores en el sexo fenotpico): pseudohermafroditismo
4. Formas no clasificadas de diferenciacin sexual: hipospadias (alteracin anatmica en los hombres
donde la uretra no abre en la punta del pene)


1. Alteraciones cromosmicas: Turner y Klinefelter


2. Alteraciones del sexo gonadal
Desarrollo gonadal anormal que no corresponde con el sexo cromosmicos y por lo tanto existen grados
variables de ambigedad genital. Al no desarrollarse las gnadas hay repercusin fenotpica.
A pesar de que son XX o XY la gnada no se logro diferenciar hacia testculo (XY) o hacia ovario (XX) y al no
desarrollarse bien las gnadas, lo de abajo tiene una alteracin importante.

Disgenesia gonadal pura 46 XY
- A pesar de ser XY, no se logra diferenciar esa gnada hacia testculo: quedan estras gonadales (tejido
fibroso que no generan hormonas)
- Genotipo XY
- Presencia de estras gonadales
- Fenotipo femenino (porque no hubo una virilizacin) y amenorrea primaria
- tero y trompas hipoplasicas (no hay formacin de FIM por no formacin de clulas de Sertoli)
(Involucin de Wolfianos porque no hubo testosterona)
- Hipogonadismo hipergonadotropico (hipfisis esta bien lo que no son las gnadas)
- Incidencia elevada de gonadoblastoma 30%, gonadectomia profilctica
- Etiologa:
o Delecin o mutacin en SRY
o Mutaciones en WT1 y SOX9: reversin sexual
o Duplicacin DAX 1 (actividad antagonista de SRY)
- Dx diferencial: Turner (siempre hay que buscar secuencias de Y)

Varn XX
- 1:20000 a 25000
- Fenotipo masculino con genitales externos normales (10% hipospadias), testculos pequeos,
azoospermia, ausencia de mullerianos, talla baja, ginecomastia (30%), desarrollo de Wolfianos
- Infertilidad y falta desarrollo sexual secundario adecuado
- Hipogonadismo hipergonadotropico (falla es gonadal)
- Etiologa:
o Varones XX SRY positivo (90%)
o En la espermatognesis en meiosis masculina el X y el Y son los homlogos, tienen que
recombinar pero solo en las regiones pseudoautosmicas (regiones distales). Si en la
recombinacin SRY se pasa al X, este va a tener SRY por lo que el individuo se va a ir
hacia varn
o Varones XX SRY negativo (10%)
o Dx diferencial: Klinefelter (se diferencian en la talla, Varn XX tiene talla baja y los otros tienen
talla alta)

Ovotestis / Hermafroditismo verdadero Desordenes de la diferenciacin sexual ovotesticular


- Es una gnada que tiene tanto tejido testicular como ovrico por lo que es capaz de diferenciar en
grado variable hacia los dos sexos. En una sola gnada o separadas.
- El paciente tiene ambigedad genital: no esta claro fenotpicamente la diferenciacin
- Clasificacin:
o Alternante: tienen un ovario y un testculo
o Unilateral: una gnada es testculo o ovario y la otra es ovotestis
o Bilateral: las dos gnadas son ovotestis
- Caractersticas:
o Tiene falo pero no se sabe si es pene o cltoris (esta grande para cltoris pero pequeo para
pene)
o Manifestacin inicial: ambigedad 90%
o Gnada mas frecuente es el ovotestis
o Puede tener una localizacin diversa (abdominales, inguinales o en los pliegues labio
escrotales)
o El tejido ovrico puede ser funcional: ovulacin
o Amplio espectro fenotpico: casi todos tienen asignacin masculina 2/3
- Genotipo
o Cariotipo mas comn 46 XX
o XX/XY (mosaico o quimera)
o 10 a 30% tiene SRY positivo



3. Alteraciones del sexo fenotpico:

Cuando el sexo fenotpico no corresponde con el sexo gonadal ni con el sexo cromosmico, pero el sexo
gonadal si corresponde al sexo cromosmico, se le llama pseudohermafroditismo.
El cuerpo paso bien lo cromosmico, logro diferenciar bien hacia gnada pero el problema fue de gnada hacia
abajo.

Pseudohermafroditismo masculino
- Pacientes con complemento cromosmico 46 XY, desarrollo testicular bilateral y fenotipo
femenino (ambiguo)
- Causa:
o Anormalidades en la produccin de testosterona (No tienen clulas de Leydig)
Autosmica Recesiva. Receptor LH/hGC 2p21
Al no producir testosterona no tienen Wolfianos, no tienen DHT por lo tanto no va a
haber ni genitales masculinos internos (wolfianos) ni virilizacion de los externos=
Fenotpicamente son mujeres.
No tienen mullerianos porque el defecto esta solo en las clulas de Leydig, las de
Sertoli estn bien = no hay tero ni trompas ni 1/3 superior de vagina, lo que tienen
es un fondo de saco ciego.
Poco comn
Fenotipo variable
Por lo general tienen fenotipo femenino
Criptorquidia
En mujeres no se manifiesta la patologa porque no tienen clulas de Leydig
Abordaje: prueba de estimulacin. Inyectar al paciente hGC y despus de dos das se
mide testosterona, DHT y crecimiento del falo. En un hombre normal elevara la

GENTICA CLNICA- PDC 91


testosterona, si tiene 5-- reductasa va a aumentar bien la DHT y si esta aumenta el
falo va a crecer.

hCG
Leydig

DHT

Falo

Falta de respuesta al estmulo de hGC

o Anormalidades en la respuesta a andrgenos (respuesta andrognica anormal)


Causa mas frecuente
Individuos con cariotipo 46XY, testculos y una produccin normal de testosterona
Fenotpicamente son mujeres porque no hay una respuesta adecuada a los
andrgenos (5-alfa-reductasa o DHT)
Alteracin en el mecanismo de accin intracelular:
Prerreceptor: deficiencia 5-alfa-reductasa
o Si se produce testosterona pero al no tener 5-alfa-reductasa no
convierte en DHT, se produce testosterona localmente por lo que se
diferencian los wolfianos, si hay FIM por lo que no hay mullerianos.
o Al no haber DHT no viriliza lo externo: falo pequeo que parece
cltoris, porcin inferior de vagina que termina en un fondo de saco
ciego y los pliegues labioescrotales parecen labios mayores y menores.
o En estos pacientes en una laparoscopia tienen testculos con
epiddimo, vasos deferentes y vesculas seminales.
o Implica la transformacin a DHT
o Autosmica recesiva (pueden tener 2 o 3 hijos afectados)
o Presencia de pseudovagina, seno urogenital, testculos en canal
inguinal o en pliegues labioescrotales
o Fenotipo muy variable: hipospadias
o PUBERTAD VIRILIZAN por accin de la testosterona y por isoforma
tipo 1 DHT
o Diagnostico:
Concentraciones basales y post hCG de testosterona y DHT
plasmticas
hCG
Mut 5 red

DHT Falo

Receptor: insensibilidad a andrgenos


o Antes conocido como testculo feminizante
o Recesiva ligada al X
o Formas:
Completa
Fenotipo femenino
Testculos en cavidad abdominal o en regin inguinal
No hay desarrollo de Wolffianos
FIM es normal por lo que no hay mullerianos
No hay virilizacion porque la DHT no tiene donde
actuar

Ausencia de vello axilar y pbico


Amenorrea primaria, hernia inguinal e infertilidad
Parcial
Espectro clnico amplio


hCG
T DHT Falo

Receptor





o Anormalidades en la FIM y receptor
Persistencia de conductos mullerianos
Mutacin en AMH
Fenotipo externo masculino
Criptorquidia uni o bilateral
Infrtiles por aplasia del epiddimo y degeneracin de las clulas germinales
por la criptorquidia
AR. Asintomtica en mujeres
Insensibilidad AMH (receptor)

o Ingestin materna de estrgenos y progestgenos
Pseudohermafroditismo femenino
- Pacientes 46 XX que tienen ovarios pero para que exista una alteracin en el sexo fenotpico tiene
que ocurrir virilizacion, esto pasa si se producen excesivamente andrgenos
- Hiperplasia suprarrenal congnita (HSC)
o Causa mas comn de ambigedad de genitales
o Urgencia medica
o AR
o Cromosoma 6 p21
o Adems de ser una causa de desorden de la diferenciacin sexual es una urgencia medica
o Se considera tambin como un error innato del metabolismo
o Hay muchas enzimas involucradas pero la mas comn es la 21 alfa hidroxilasa:
o Deficiencia de 21 alfa hidroxilasa
Afeccin en a va metablica del colesterol. El colesterol produce principalmente
cortisol, aldosterona y hormonas sexuales (principalmente testosterona y DHT)
Representa el 90-95% de todos los casos
Existen 3 tipos:
Forma clsica
o Perdedora de sal (75%) forma severa
No tienen aldosterona, no tienen cortisol y adems virilizan
Mutacin: delecin o sin sentido
No hay actividad enzimtica
Afeccin en glucocorticoides y mineralocorticoides
Aldosterona regula homeostasis del NA
Ausencia: hipovolemia e hiperreninemia
Hiperkalemia
o Virilizante simple (25%)
Forma no clsica

GENTICA CLNICA- PDC 93

o Se debe a una alteracin en una de las enzimas


o Se manifiesta como ovario poliqustico
Incidencia 1:16,000 nacimientos
Tratamiento: Glucocorticoides y mineralocorticoides


4. Formas no clasificadas de diferenciacin sexual anormal

Hipospadias
- XY
- Varones en los que la uretra no abri en la punta del pene.
- Mientras mas hacia la base se tienen que buscar otras patologas sindromaticas que lo expliquen.
- La DTH es la encargada de que la uretra este abierta en la punta
- Clasificacin:
o Anteriores 50%
o Medias 30%
o Posteriores 20%





Criterios de Hall para Sndrome de Down:


o Criterios para el diagnostico de los recin nacidos
1. Reflejo de Moro ausente
2. hipotona
3. Facies plana
4. Fisura palpebral oblicua
5. Pabelln auricular redondo y pequeo
6. Hipoplasia de la falange media del quinto dedo
7. Surco simeano
8. Hipermovilidad articular
9. Exceso de piel en parte posterior del cuello
10. Displasia de pelvis
Explicacin mas frecuente del varn XX (caractersticas clnicas):
o Pacientes fenotpicamente masculinos que pueden tener cierto grado de
criptorquidia, hipospadias, infrtiles. No hay ambigedad genital. El comportamiento
endocrinolgico es igual que Klinefelter hipogonadismo hipogonadotrpico.

ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO



Descritos a principios del siglo XX por Archibald Garrod: ALCAPTONURIA (defecto en el ciclo de la urea).

Manifestaciones son muy diversas. En el hombre se han descrito mas de 2000 enzimas y sin embargo solo 550
errores innatos del metabolismo. Se consideran Individualmente raros pero colectivamente numerosos.

Los EIM se caracterizan por 3 elementos fundamentales:
1. Acumulo de sustrato Determinados por una falla en una va metablica, la cual tiene que ver con un
defecto enzimtico
o Al tener un defecto enzimtico habr un acumulo de un sustrato que no se puede metabolizar
2. Falta de sustrato Si el sustrato no se puede metabolizar, entonces hay ausencia de ese metabolito.
3. Vas alternas Al no poder seguir esa va, utiliza vas alternas que van a generar un efecto.














Generalidades
- >95% de EIM se heredan de forma Autosmica Recesiva
- EIM causados por un gen especifico en el genoma
- Portadores no manifiestan la enfermedad porque tienen al menos el 50% de la actividad enzimtica
- Un nio homocigoto generalmente no presenta manifestaciones inmediatas al nacimiento ya que el
metabolismo materno lo protege in tero (excepto grupo III)


Clasificacin:
Grupo I: Acumulacin de molculas complejas
o Sntomas permanentes, progresivos, independientes de eventos intercurrentes, no
relacionados con la alimentacin.
o Los pacientes no tienen un evento agudo.
o Enfermedades lisosomales (Gaucher, ) y peroxisomales

Grupo II: Toxicidad de molculas pequeas
o Signos de intoxicacin agudos que se pueden desencadenar por lo que comen, por infecciones
o deshidratacin y adems un dao crnico y progresivo que no va a tener retrocesos si no se
da tratamiento oportuno
o Trastornos de los aminocidos (fenilcetonuria), acidemias orgnicas, defectos del ciclo de la
urea, intolerancias hereditarias a los azcares (galactosemia)

GENTICA CLNICA- PDC 95


Grupo III: Defectos en la produccin o utilizacin de energa
o Se afectan generalmente hgado, miocardio, musculo estriado y SNC
o Cursan con hipoglucemia, hiperlactacidemia, hipotona severa generalizada, miopata,
cardiomiopata, detencin del crecimiento, muerte sbita
o Ej.: glucogenosis, defectos de la gluconeognesis, acidemias lcticas congnitas, defectos de la
oxidacin de los cidos grasos, defectos de la cadena respiratoria mitocondrial



PRESENTACION CLNICA AGUDA

- En el periodo neonatal
o Datos clnicos inespecficos: dificultad respiratoria, hipotona, succin dbil, vomito, diarrea,
deshidratacin, letargia y crisis convulsivas, intoxicacin.

Datos de alarma
- Deterioro neurolgico: (Succin dbil y rechazo al alimento)
- Crisis convulsivas sin patrn especfico
- Olores caractersticos
o Olor a jarabe de maple: enfermedad de orina de jarabe de maple
o Ratn mojado: fenilcetonuria
o Manzana: cetosis
o Pescado: trimetilaminuria
- Manifestaciones hepticas
o Hepatomegalia con hipoglucemia y crisis convulsivas
o Insuficiencia heptica
o Ictericia colestasica con detencin de crecimiento
o Galactosemia: hepatomegalia, ictericia.
- Manifestaciones cardiacas
o Cardiomiopata hipertrfica: enfermedad de Pompe


PRESENTACIN CLNICA TARDIA

- Ocurre en 1/3 de pacientes con EIM
- Intervalo asintomtico de 1 ao o mas
- Factores desencadenantes: infecciones, virales, fiebre, estreimiento severo o ingesta excesiva
- Presentacin aguda o crnica de ataxia , vomito y acidosis metablica

Datos de alarma
- Malformaciones congnitas
o Mayora de EIM no presenta malformaciones
o Pacientes con defectos por acumulacin de molculas complejas muestran cambios
histolgicos antes de nacer
Galactosemia: cataratas congnitas
o Se asocian a defectos de la produccin o utilizacin de energa
Deficiencia de deshidrogenasa pirvica hipoplasia mediofacial + quistes renales
Smith-Lemli- Optiz dismorfias faciales, microcefalia, ptosis, narinas antevertidas,
epicanto, polidactilia, reversin sexual (fenotpicamente femeninos)

Laboratorio:
- A todo paciente se le debe pedir 3 tipos de muestra:
o Sangre/suero
o Orina
o Sangre en papel filtro (tomar previo a medidas teraputicas)
- Resumen clnico detallado
- Determinar medicamentos y dieta que recibe al momento de la recoleccin


TAMIZ

Prueba que se aplica a toda la poblacin (todos los neonatos). Nunca da un diagnostico, se necesita una
prueba diagnostica para confirmar.
Tamiz neonatal: Prueba de deteccin en poblacin abierta
o Recoleccin de sangre en papel filtro
o Solo detecta hipotiroidismo congnito.
Tamiz ampliado:
o Detecta mas de 40 enfermedades
o Fenilcetonuria, FQ, HSC, Galactosemia
o Solo se le hace a los que lo pueden pagar ya que es caro.
Tamiz metablico/ perfil metablico:
o Pruebas cualitativas (dicen que es lo que tiene aumentado, no cuanto) y cuantitativas
encaminadas a descubrir un EIM
o Prueba dirigida a pacientes en los que ya se sospecha un EIM

El tamiz neonatal y el tamiz ampliado se hacen a la poblacin abierta
El perfil metablico es una prueba diagnstica, se aplica a personas que se sospecha que puede tener un EIM.


Tratamiento general de los EIM (3):

1. Medidas de apoyo vital
o Medidas de apoyo ventilatorio, circulatorio
o Hidratacin garantizar detoxificacion renal

2. Medidas especificas
o Nutricin
o Dilisis peritoneal
o Hemodilisis y hemofiltracin continua
o Estimulacin del metabolismo
o Terapia con vitaminas

3. Tratamiento crnico
o Dieta modificada de por vida
Eliminar o restringir al mximo los nutrimentos dainos para cada patologa
o Remplazo enzimtico
Sustitucin de la enzima ausente (difcil de producir, tiene vida media corta y dificultad
para alcanzar el sitio especifico de accin)
Tratamiento de rutina en la enfermedad de Gaucher

GENTICA CLNICA- PDC 97


FENILCETONURIA


Es un error congnito del metabolismo causado por la incapacidad d e producir fenilalanina hidroxilasa (PAH).
Clasificacin (depende de el tipo de mutacin): Classic, Moderate, Mild, Mild hyperphenylalaninemia

BASES GENETICAS:
Autosmica recesiva
1: 10,000
Gen: PAH (produce la fenilalanina hidroxilasa, la cual ayuda a metabolizar tirosina a p arir de fenilalanina)
12q22-q24.1
Mas d e 500 mutaciones diferentes han sido identificadas en pacientes con PKU

MANIFESTACIONES CLINICAS:
Bajo peso al nacer
Nacimiento pre trmino
Microcefalia
Olor a ratn o moho en la orina, sudor y piel
Disminucin d e pigmentacin en p iel y pelo
Crisis convulsivas
Eczema
Retraso mental severo
Problemas en la conducta
Cambios estructurales en el cerebro
Osteopenia

DIAGNOSTICO
Tamizaje
Si sale positivo el tamizaje se hace prueba de orina y sangre para confirmar el diagnostico
Se puede confirmar con una espectrometra en tndem

MANEJO Y TRATAMIENTO
- Dieta baja en fenilalanina (no pueden lcteos, carne) Dieta b asada en verduras, frutas y granos.
- Mantener niveles de fenilalanina entre 4 y 10 mg/dl
- Administrar BH4 para ayudar con la metabolizacin de la fenilalanina

PRONOSTICO
Depende de cuando se detecta
Si el paciente sigue la dieta y tratamiento es bueno
Si se retrasa el tratamiento o no se da, se presenta dao cerebral y otras..

ASESORAMIENTO GENTICO
Asesorar a los padres
Si la mama tiene fenilcetonuria puede causar d ao teratogenico en el bebe, no necesariamente va a
heredar la enfermedad p ero si pueden presentar: retaso en el desarrollo, microcefalia, retraso mental,
enfermedades cardiacas congnitas

GALACTOSEMIA

BASES GENETICAS:
Deficiencia en galactosa-1-fosfato-uridil-transferasa
Acmulo de galactitol y otros metabolitos
Autosmica recesiva
Genes: GALT (9p13), GALK (17q24), GALE (1p36)
Heterogeneidad de locus
Mutacin: Q188R, IVS 2 2A > G y N314D
Variantes: Clsica, Duarte, Los ngeles, Indiana y Rennes
o Duarte y Los ngeles no dan patologa
o Indiana y Rennes son las variantes graves
Frecuencia 1 : 40 mil a 80 mil RNV

MANIFESTACIONES CLINICAS:
Forma clsica:
o Sntomas poco tiempo despus del nacimiento
o Vmito en p royectil severo (los diagnostican mal como hiperplasia p ilrica)
o Prdida d e peso
o Deshidratacin
o Ictericia

o Hepatomegalia Cirrosis
o Cataratas : por acumulacin de galactitol en el cristalino
o Retraso mental
Forma tarda (sin tratamiento)
o Sobreviven con dao heptico y retraso mental y cataratas



DIAGNOSTICO
Prueba de Beutler: detecta concentraciones normales de galactosa en sangre (perfil metablico cualitativo)
Espectrometra de masas y enfoque isoelctrico (dx prenatal)
Excrecin de galactitol en orina

MANEJO Y TRATAMIENTO
- Suspender la administracin de leche y derivados
- Dieta

PRONOSTICO
Depende de cuando se detecta
Progresin rpida sin tratamiento con consecuencias fatales
Vigilar n eurodesarrollo para identificar alteraciones en el lenguaje, memoria y pensamiento

ASESORAMIENTO GENTICO
Pareja con un hijo afectado tienen un riesgo de 25% de tener otro hijo afectado
Mujeres (sin importar tratamiento): falla ovrica prematura (puede tener h ijos pero rpido)

GENTICA CLNICA- PDC 99


GAUCHER (ESFINGOLIPIDOSIS)

BASES GENETICAS:
Autosmica recesiva
Enfermedad mas frecuente por deposito lisosomal
Gen GBA
1q21
Gran variabilidad fenotpica
Mas comn en judos Askenazi
Deficiencia de glucocerebrosidasa


MANIFESTACIONES CLINICAS:
Anemia, trombocitopenia y pancitopenia
Por la afeccin de medula sea son susceptibles a: neoplasias (enfermedades linfoproliferativas)
Manifestaciones seas: crisis de dolor muy severas
Clasificacin:
o Tipo I: tienen afeccin en todo menos en SNC (no neuropatica)
o Tipo II: neuropatica aguda infantil, hidrops fetal, bebe colodin (muerte antes de los dos @)
o Tipo III: neuropatica subaguda crnica, sntomas neurolgicos d e manifestacin tarda (llegan a
20-40 @) Tienen datos neuropaticos pero son subagudos.
Sintomatologa se d ebe al acmulo de cerebrsidos en macrfagos del hgado, bazo, mdula sea y otros
rganos
Hepatomegalia
Esplenomegalia
Hidrops fetal
Sin epidermis: Beb colodin
Opistotonos


DIAGNOSTICO
Clnico
Biopsia d e MO y bazo
Comprobar GBA en clulas sanguneas


MANEJO Y TRATAMIENTO
- Terapia de remplazo enzimtico solo al tipo 1 porque no atraviesa BHE
- Esplenectoma
- Trasplante M O


PRONOSTICO
Depende del tipo d e mutacin

MUCOPOLISACARIDOSIS

Son EIM secundarios a defectos enzimticos que producen un acumulo lisosomal de diversos tipos de glucosaminoglucanos

BASES GENETICAS:

Autosmica Recesiva
o Excepto Hunter ligada al X

Mucopolisacaridos infiltran todo (piel, mucosas, corazn, hueso, articulaciones, SNC, cornea, etc.)

MANIFESTACIONES CLINICAS:

Anormalidades esquelticas, disostosis mltiple, talla baja

Puede afectarse audicin, visin y funcin cardiovascular

Cabello poco usual, opacificacin corneal, hepatoesplenomegalia, hipoacusia, arteriosclerosis

Deterioro progresivo que lleva a la muerte



DIAGNOSTICO

Debe confirmarse al demostrar defecto enzimtico en leucocitos aislados, cultivo de fibroblastos de piel o de suero

Puede realizarse diagnostico prenatal con material obtenido por amniocentesis o vellosidades corionicas

MANEJO Y TRATAMIENTO
-
Trasplante de M O con resultados parciales
-
Tratamiento con reemplazo enzimtico: I y II

TIPOS
MPS I: HURLER
o AR
o Retraso mental muy severo
o Manifestaciones a los 6 meses (la mas temprana)
o Talla baja
o Valvulopatas
o Compromiso pulmonar (trax en campana)
o Hernias umbilicales, inguinales
o Mano en garra
o Mueren a los 10 @ sin tratamiento

MPS II: HUNTER
o Ligada al X, solo en hombres
o No opacidad corneal
o Afectacin cardiolgica
o Empiezan 2-4@
o Son agresivos
o Mueren a los 15@
o Talla baja

MPS III: SAN FILIPO
o Afeccin es mas neurolgica
o Talla no se afecta tanto
o Es la mas difcil de diagnosticar porque no son tan toscos

MPS IV: MORQUIO
o Predomina alteracin esqueltica (escoliosis severa)
o No tiene alteracin neurolgica

MPS VI: MAROTEAUX-LAMY
o Talla baja, mano en garra
o Deformidades en torax y columna
o Valvulopatas cardiacas
o RM estable

MPS VII:SLY
o Hidrops
o Hernias inguinales muy prominentes
o Si puede tener manifestaciones prenatales

GENTICA CLNICA- PDC 101

TAMIZ PRENATAL

TAMIZ:
Es un proceso que se encarga de examinar a toda la poblacin a toda mujer embarazada.
Empleando marcadores especficos que permiten seleccionar a la poblacin con un riesgo alto para
una determinada patologa
El tamizaje es un concepto poblacional y las pruebas diagnosticas se aplican a un grupo en particular
(diagnstico prenatal)
Los marcadores empleados deben de identificar una gran proporcin de la poblacin afectada con un
mnimo margen de error.
Deben de ofrecer un 75% de tasa de deteccin con un 5% de tasa de falsos positivos
Deben de ser seguidos por una prueba diagnostica y manejo

Diagnostico prenatal: cuando ya haya un factor de riesgo importante, se aplican a un grupo en particular.


Indicaciones de diagnstico prenatal:
- Edad materna avanzada
- Prdida gestacional recurrente
- Antecedentes familiares
- Riesgo incrementado en ciertos grupos poblacionales
- Hallazgos ultrasonograficos anormales (tamiz positivo)
- Resultados de marcadores bioqumicos anormales (tamiz positivo)
- Exposicin a teratgenos


PRIMER TRIMESTRE

1. ULTRASONOGRAFA
a. Translucencia nucal fetal (TN)
Acmulo de lquido en el tejido subcutneo en la regin posterior del cuello la cual puede
visualizarse por ultrasonido entre la 11-14 SDG.
A mayor grosor mayor riesgo
TD del 69-75% para aneuploidas
Se asocia con otras alteraciones como cardiopatas, hernia diafragmtica y otros desordenes
monognicos
b. Hueso nasal
No es visible entre 11-13 SDG en 60-70% de los fetos con trisoma 21 y 2-5% de fetos
cromosmicamente anormales
c. Anomala en la onda de velocidad de flujo del ductus venoso
Se observa en el 80% de los fetos con trisoma 21 y en el 5% de los fetos con cariotipo normal
d. Arteria umbilical nica
e. Otros
Onfalocele, megavejiga.
La prevalencia de estos hallazgos es mayor en fetos con anomalas cromosmicas


2. MARCADORES BIOQUMICOS
Se utilizan durante la 11-14 SDG
a. Gonadotropina corionica humana (-hcG)
El nivel de -hcG en sangre materna disminuye a medida que progresa el embarazo de
manera normal.
Esta aumentada en trisoma 21
b. PAPP (protena plasmtica A)
El nivel de PAPP generalmente aumentan con la gestacin. 9-10 SDG
Esta disminua en trisoma 21















3. BIOPSIA DE VELLOSIDADES CORIALES
Permite hacer cariotipo y FISH
Pruebas moleculares para enfermedades monognicas
Se realiza entre 10-12 SDG (11-13.6)
Riesgo 1:100 de aborto (sangrado, generar trabajo de parto)
Se ha asociado con reduccin de miembros
Tiene 1-2% de falsos positivos (por mosaico confinado a la placenta)



Limitaciones del tamiz de primer trimestre:
- El empleo de TN como marcador: debe de realizarse por profesionales experimentados y acreditados. No
ofrecer de manera aislado excepto cuando se trate de un embarazo mltiple
- La disponibilidad de las vellosidades coriales


SEGUNDO TRIMESTRE

Procedimientos no invasivos:

1. TRIPLE MARCADOR BIOQUMICO
Sirve para detectar defectos de tubo neural, pared abdominal, disfuncin placentaria.
o Estriol no conjugado
o hCG

GENTICA CLNICA- PDC 103


o Alfa feto protena
Tomados entre la 15-20 SDG
Tasa de deteccin (TD): 65-70%

2. CUDRUPLE MARCADOR BIOQUMICO
o Estriol no conjugado
o hCG
o Alfa feto protena
o Inhibina A
Tomados entre la 15-20 SDG
Tasa de deteccin: 75-80%












Mola parcial (paterna)


Complemento diploide (materno)



Limitaciones: en embarazos gemelares no se usan marcadores bioqumicos porque pueden salir alterados por
la presencia de componentes placentarios en la sangre materna.


3. ULTRASONIDO ESTRUCTURAL
Debe ofrecer a toda mujer entre la 18-20 SDG
Alteraciones estructurales (DCTN)
Foco ecognico intracardiaco
Puede emplearse para modificar el riesgo

Alteraciones a considerar:
- Grosor del pliegue bucal
- Ventriculomegalia leve (si es simtrica no es TORCH)
- Quiste de plexo coroideo (trisoma 18)
- Pielectasia moderada
- Arteria umbilical nica
- Medicin corta del fmur y humero



Procedimientos invasivos:

4. AMNIOCENTESIS
Se realiza despus de la 15 SDG
Se sacan 20 ml de liquido amnitico, se cultiva y se hace el cariotipo
Riesgo 1:200

5. CORDOCENTESIS
Generalmente se realiza despus de la 18 SDG
Prdida fetal 1-2%
Diagnostica: oligohidramnios, anemia hemoltica, toxoplasmosis.
Uso teraputico: transfusin


Otros:

6. DETECCIN DE DNA FETAL LIBRE EN SANGRE MATERNA PERIFRICA:
Amplifica y cuantifica fragmentos libres tanto de madre como de feto.
Determina la presencia de SRY en el plasma de mujeres embarazadas en un feto masculino
.
Clulas fetales vs. cfDNA mucha cantidad pero libre, fragmentado, a partir de clulas que sufren
apoptosis del feto, se liberan a la circulacin materna, principal fuente es la placenta, el porcentaje es
10%, vida media de 16.3 minutos en circulacin materna, rpidamente es eliminado despus del parto.
(Para que sea valido debe reportar >14% de DNA fetal)

Indicaciones:
Si una mujer tiene riesgo de >3000 en tamizaje= se manda cfDNA (el resultado puede ser de riesgo bajo,
alto o sin resultado)

Aplicaciones :
- Patologa ligada al X
- Wiskott-Aldrich
- Deteccin de grupo RhD (para ver si tiene que vacunar a madres ya que el 40% de las mujeres
tienen hijos con Rh negativo y son vacunadas innecesariamente)
- Deteccin de mutaciones monognicas (sobre todo de parte del padre)
- Deteccin de enfermedades mendelianas (autosmicas dominantes)
- Complicaciones no genticas
- Tamizaje exacto para trisoma 13, 18 y 21
- Determina el sexo fetal de manera temprana (desde la 9 SDG)

Complicaciones:
En pacientes obesas la fraccin fetal de DNA libre disminuye mucho.




GENTICA CLNICA- PDC 105

TERATOLOGA

TERATOLOGA: Es una rama de la medicina que estudia la contribucin ambiental al crecimiento y desarrollo
prenatal anormal.

EFECTOS TERATOGNICOS: Son anomalas congnitas estructurales, alteraciones del crecimiento y dficits
funcionales como anormalidades conductuales y cognitivas.

TERATGENO: Todo agente ambiental que te puede dar una repercusin morfolgica y/o funcional en el feto.


El riesgo de los teratgenos depende de:
- La edad gestacional en el momento de la exposicin
- La vulnerabilidad de los diferentes tejidos frente al teratgeno
- Nivel de exposicin durante el embarazo


Caractersticas de la exposicin Teratognica:
1. Agente:
Naturaleza del agente (fsico, qumico, biolgico o enfermedad materna)
o
o
o
o

Fsico: radiaciones, calor


Biolgico: infecciones (TORCH)
Qumico: medicamentos (anticonvulsivantes, palidomida)
Enfermedades maternas: diabetes

Toxicidad para la madre



2. Dosis:
nica, repetida, continua.
Ruta de exposicin, absorcin, metabolismo, eliminacin
Transporte placentario

3. Periodo de embarazo:
Fecundacin

Periodo preimplantatorio: no es muy grave ya que si el dao fue muy fuerte, no se va a implantar, si
se implanta es que logro sobrellevar la agresin. Ley del todo o nada

Embrionario (organognesis): donde se dan las alteraciones malformativas en el feto


Fetal (maduracin funcional): crecimiento y maduracin del SNC

4. Otros factores
Susceptibilidad gentica materna/fetal

Los efectos teratognicos ocurren solo cuando la dosis excede cierto umbral

-
-
-

Ciertos agentes pueden ser seguros para el producto pero en dosis txicas para la madre resultan
teratognicos.
Exposicin crnica implica mayor riesgo que una exposicin nica
La va de exposicin del agente es importante porque repercute en la absorcin (local o sistmica),
metabolismo y eliminacin.

Un factor critico es la etapa del desarrollo intrauterino en la que ocurre la exposicin al teratgeno

-
-
-

Fertilizacin implantacin (gastrulacin): alta letalidad. Ley del todo o nada


Periodo embrionario (organognesis): malformaciones (eventos disruptivos)
Periodo fetal (histognesis y maduracin funcional): retraso en el crecimiento y alteraciones funcionales




Diagnostico del efecto teratognico:
- Clnico: la historia clnica (antecedentes perinatales) y la exploracin fsica lo sugieren
- Confirmacin por laboratorio (no es posible siempre)
o Agentes infecciosos
- Diagnostico por exclusin



Categoras:

1. AGENTES INFECCIOSOS
Una infeccin prenatal del producto puede ocasionarle la muerte, RCIU, defectos congnitos, retraso mental
y premadurez.


a. TORCH

Mecanismo de dao:
Invasin directa
o El agente infeccioso pasa barrera fetoplacentaria, llega a cerebro y causa el dao.
o SNC microcefalia, calcificaciones Cerebrales, RM, convulsiones, parlisis alteraciones auditivas
y visuales

Extensin del dao
o Nervio ptico y el nervio auditivo estn en continuidad con el cerebro.
o SNC ojos: coreorretinitis, catarata, microftalmia

Consecuencia de dao primario
o Al haber alteraciones en SNC pueden haber alteraciones esquelticas = deformacin
secundaria al efecto cerebral. (Para que se desarrolle bien un bebe neuromuscularmente, se
tiene que mover y para que se mueva debe haber integridad del SNC)
o SNC musculo esqueltico: contracturas y deformidad por la falta de movimiento.
(Artrogriposis: contracturas congnitas en mltiples articulaciones)

Reaccin del organismo (inflamacin)
o El cuerpo al tener una infeccin entra en un estado inflamatorio y eso causa dao a diferentes
rganos.
o Sepsis: neumonitis, hepatitis con hepatoesplenomegalia e ictericia, alteraciones de la coagulacin
(purpura, etc.)

*En TORCH el efecto primario es a nivel del SNC

GENTICA CLNICA- PDC 107














INFECCIN
VIRAL
CMV
Herpes
Rubeola
Varicela Zoster
BACTERIAS

EFECTO
Corioretinitis, sordera, calcificaciones periventriculares y microcefalia
Microcefalia y microftalmia
Sordera, cataratas y cariopatia (Triada), retinitis y defectos cardiacos
Microcefalia, corioretinitis y defectos de piel

Sfilis Hidrocefalia, ostetis y rinitis

PARASITOS
Toxoplasma Hidrocefalia, calcificaciones cerebrales periventriculares y diseminadas,
microcefalia, cataratas, corioretinitis y sordera

b. SIFILIS
2 tipos:
Sfilis congnita temprana
o hidrops, hepatoesplenomegalia, anemia, rinitis, vesculas, purpura, meningitis y corioretininits

Sfilis congnita tarda
o (tambin se da en el embarazo pero se presenta mas tarde)
o Dientes de Hutchinson, queratitis intersticial, hipoacusia, nariz en silla de montar, cicatrices
faciales, RM


2. AGENTES FSICOS

a. RADIACIONES IONIZANTES
Defectos teratognicos
- Retraso en el crecimiento prenatal, dao al SNC (microcefalia) y defectos oculares
- Exposicin SDG 0 a 17 (retrasar estudios no urgentes)- exposicin mas critica 3-17 SDG
- Solo hay riesgo de anormalidades significativas durante el primer trimestre

La radiacin ionizante (Rayos X) esta compuesta por protones capaces de daar el ADN y generar
radicales libres
La dosis mxima acumulada de radiacin en un feto durante el embarazo es de 5 rads.
Una sola dosis no es amenaza
Procedimientos diagnsticos deben realizarse cuando la madre este en peligro y solo cuando estos
brinden informacin substancial para su tratamiento









Cuantos rads genera cada estudio

# de estudios necesarios para 5 rads

* Se recomienda evitar enema baritado y TAC en embarazo


* RM (sirve para ver defectos en feto) y ultrasonido no hay problema


Importante:
- Advertir riesgos
- Preguntar posibilidad de embarazo
- Resonancia magntica: no se han documentado efectos adversos, pero no se usa en 1er trimestre
- Buscar otras opciones diagnosticas


b.

-
-


CALOR
Fuente: fiebre (1.5 sobre la temperatura basal por mas de 24 horas), baos de vapor o tina
La hipertermia puede ser Teratognica si ocurre durante la etapa crtica del desarrollo del tubo neural
La fiebre se relaciona con infeccin, stas y sus tratamiento tambin puede causar teratognesis


En algunos estudios se ha visto incremento en la incidencia de defectos de
tubo neural cuando hay fiebre al momento del cierre

Casos anecdticos de Sx Moebius, errores de migracin neuronal,
artrogriposis neurogenica (2 o 3 trimestre)




Sx Moebius:
Hipominia facial (no tienen expresin facial), estrabismo porque el calor causa parlisis en los nervios
faciales y oculares.
2 teratgenos: Calor y t (Zoapatle) que se usa para abortar, si no lo logra se da este sndrome. Otro
teratgeno asociado: medicamento misoprostosl que hay gente que tambin lo usa para abortar



GENTICA CLNICA- PDC 109

3. AGENTES QUIMICOS

a. FRMACOS:
- Hasta el 2% de los recin nacidos nacen con una malformacin
- Los frmacos tienen una implicacin importante dentro de la etiologa de las malformaciones

1. TALIDOMIDA
Usada ampliamente en Europa entre 1958 y 1962 como sedante y antihemtico
En 1961 se asocio a reduccin severa de miembros en bebes cuyas madres haban consumido este
medicamento durante el primer trimestre del embarazo.
Mas de 10,000 bebes nacieron afectados
Periodo critico 20-35 das post concepcin
Alteraciones: Focomelia (agenesia de las cuatro extremidades), microftalmia, LPH, anomalas en odos.
FARMACOS Y CATEGORIAS FDA
Categora A: evaluados y considerados seguros en dosis prescritas. No hay riesgo en humanos o
animales.
o cido flico y vitaminas (vitamina B6).
Categora B: se han usado mucho tiempo y no parecen causar defectos congnitos graves. En
animales no hay riesgo pero en humanos no se conoce.
o Algunos antibiticos (ampicilina), paracetamol, ranitidina, acetaminofn, aspartame,
famotidina, prednisona, insulina, ibuprofeno primer trimestre de embarazo.
Categora C: medicamentos con una mayor probabilidad de causar problemas para la madre o el
feto. O cuyos estudios de seguridad no han concluido aun. Dao en animales, no demostrado en
humanos. Suelen contener advertencias que indican que deben ser usados solo si los beneficios de
tomarlos superan los riesgos.
o Fluconazol, ciprofloxacina, algunos antidepresivos.
Categora D: riesgos evidentes para el feto, pero uno aceptable en enfermedades graves.
o El litio, la fenitoina, quimioteraputicos.
Categora X: se ha demostrado que causan defectos congnitos y nunca deben ser tomados
durante el embarazo.
o Retinoides (racutan), talidomida, dietilestilbestrol.


Anticonvulsivantes: (fascies caractersticas)

2. HIDANTOINA:
Daos en 5-10% de los bebes expuestos
o Afecciones: Hipertelorismo, Hipoplasia medio facial, RCIU (retraso en el crecimiento
intrauterino), Hipoplasia ungueal (sobre todo del 5 dedo) y de falanges, LPH, Cardiopatas.

3. VALPROATO
Epicanto e hipoplasia medio facial, Narinas antevertidas, Filtrum largo, Labio superior delgado, DCTN 1-
2% (por eso se debe aumentar la dosis de acido flico), hipoplasia renal, polidactila, hipoacusia

4. CARBAMACEPINA
DCTN

5. FENOBARBITAL
PH, Cardiopatas: (CIV/CIA, Tetraloga de Fallot)



Tetraloga de Fallot y LPH: velocardiofacial
Artrogiposis en las manos se llama camptodactilia


b. ALCOHOL
Causa previsible
Hijos de mujeres con consumo constante y en grandes cantidades
Amplio espectro de defectos (no afectados hasta sndrome alcohol-fetal AFS)
La frecuencia y severidad dependen de la dosis
Exposicin en 1er trimestre asociada a dismorfias faciales
2 y 3 trimestres: falla en crecimiento
Cerebro vulnerable en cualquier trimestre

Niveles de alcohol en sangre >150 mg/dl
Sndrome de alcohol fetal
Exposicin leve a moderada (15 ml por da a 1 bebida por semana)

alteraciones en
crecimiento y conductas anormales

Patogenia:
Mecanismo teratogenico no entendido
Genera neurotoxicidad
Etanol induce apoptosis
Genotipo

SNDROME ALCOHOL-FETAL (FAS)
10 : 1000

Criterios dx:
1) Con exposicin confirmada
o A: exposicin de riesgo confirmada
o B: Facies caracterstica
o C: Retraso en el crecimiento intrauterino
o D: Dao al SNC: microcefalia, dao estructura, anomalas neurolgicas

2) Sin exposicin confirmada
o Pero con todos los datos clnicos
o B, C, D como en 1

3) FAS parcial con exposicin confirmada
o A y B algunos componentes del patrn caracterstico, cualquiera de C, D y E
o Datos clnicos que te hacen sospechar
o E: patrn cognitivo conductual

GENTICA CLNICA- PDC 111


Fascies caracterstica
Fisuras palpebrales cortas
Hipertelorismo
Narinas antevertidas
Filtrum largo y plano, labio superior
muy delgado (lip-philtrum guide)
Hipoplasia medio facial
Pueden tener: cardiopata, LPH

Adems de la cara caracterstica:
Evaluacin neurolgica:
o Agenesia cuerpo calloso
o Hipoplasia cerebelo
Ojo
o Ptosis
o Fisuras palpebrales cortas
o Microftalmia
o Blefarofimosis (tienen parcialmente unidos los parpados)
o Hipoplasia del nervio ptico
o Visin
Audicin:
o Sordera mixta y enis de odo medio. 90% tienen hipoacusia: sensorial, mixta..
Corazn
o 50% tienen cardiopata
Pruebas diagnosticas
No hay indicadores bioqumicos que confirmen SAF
El etanol se esterifica con cidos grasos y se acumula en el meconio de los bebes expuestos a
grandes cantidades de alcohol en el primer trimestre
Dx diferencial
a. DFH
b. Fenobarbital
c. Valproato
d. Sx Dubowitz
e. Sx Noonan (Aut Dom, principal diagnostico diferencial de Turner- hombres y mujeres afectadas,
ptosis , hipertelorismo, cardiopata, cuello alado, criptorquidia)
f. Retraso mental ligado al X
g. Aneuploidias cromosmicas



6. FACTORES METABLICOS MATERNOS


a. DIABETES MELLITUS

DM se asocia a 2-3 veces mas riesgo de malformaciones congnitas

Incidencia de 6-9% de malformaciones en madres con DM


Periodo critico es entre la semana 3 y 8 de gestacin
Las secuelas fetales y neonatales de la DM materna son causadas en su mayora por el descontrol
glucmico (La DM tipo 2 es la mas agresiva/teratognica)
Frecuencia de malformaciones congnitas mayores se puede predecir mediante la HB glucosilada
a las 14 SDG:
< 7% no aumenta en riesgo
1-8.5% riesgo 5%
>10% - riesgo se eleva a 22%


Qu pasa con los bebes?

Un bebe hiperglicemico, al inicio, no tiene el pncreas bien


formado por lo que no tiene manera de compensar.
Despus de la semana 20 se forma el pncreas por lo que
tendr un estado hiperinsulinemico para compensar la
gran cantidad de glucosa que le esta entrando por la mama
Insulina: factor de crecimiento. Por lo que tener un estado
hiperinsulinemico genera macrosomia.
Van a tener un crecimiento exacerbado del pncreas por lo
tanto cuando nacen, que ya no tienen la glucosa de la
madre, se vuelven hipoglucemicos.


Dx diferencial: Bebe macrosomico que hace hipoglucemia al nacimiento: Beckwith Wiedeman


Principales efectos teratogenicos:
SNC: DCTN, Mielomeningocele, Encefalocele, Anencefalia.
Cardiovascular: TGV, CIV, CIA, Hipoplasia corazn izquierdo, Estenosis aortica, Coartacin aortica
Ojo: Microftalmia, Anoftalmia
Musculoesqueltico: Anomalas espinales, Sndrome de regresin caudal (sirenomelia- fusin de las
piernas)

Los mas comunes: Cardiopatas, DCTN, Agenesia renal

Defectos en metabolismo:
Policitemia abastecimiento de hierro (puede ser txico) se distribuye y se acumula en corazn,
riones, etc. Cuando nacen estn descompensados.
Secuelas: RPM, RM, convulsiones
Manejo prenatal:
o El control de la glucemia es lo mas importante para evitar las malformaciones.
o USG y niveles de AFP
Manejo perinatal:
o Cesrea
o Reanimacin neonatal avanzada
o Glu, Ca, mg, Hto, bilirrubinas, ferritina, plaquetas

GENTICA CLNICA- PDC 113

CNCER

Todo el cncer es gentico, pero algunos tienen mayor carga que otros George Orwell

Es una enfermedad gentica de las clulas somticas y una pequea proporcin hereda a travs de
mutaciones germinales una gran predisposicin que hace que se comporten como enfermedades
mendelianas.

Multifactorial:


Todo cncer es gentico hasta en los que el factor ambiental
es muy potente.
Gentico: Ej. Sx Bloom, tienen m utaciones en genes de
reparacin del DNA.
La diferencia entre gentico se heredan, en el otro la
mutacin se adquiri.

90% de los cnceres son espordicos



FACTORES GENETICOS VS AMBIENTALES
- Estudios epidemiolgicos
o Ca mama
Menor riesgo (menarca tarda, hijos a menor edad y paridad)
Mujeres en EU, Mex y Europa tienen 8 veces mas riesgo que las mujeres japonesas o
chinas (riesgo se modifica)
El componente ambiental tiene mayor peso. Factores ambientales : obesidad,
hormonas, anticonceptivos, lactancia, menarca, paridad.
o Ca gstrico
Dieta rica en irritantes, sal, conservadores y nitratos
H.Pylori es considerado un carcingeno grupo 1
El componente gentico tiene mas peso que el ambiental
- Estudios de familias
o El riesgo de una mujer de desarrollar Ca mama a los 70@ es 1:10 y el riesgo de una mujer con
una familia de primer grado afectada es 3 veces mayor.
- Asociacin con enfermedades
o Grupo A con cncer gstrico: 20% mas riesgo (mayor asociacin con anemia perniciosa la cual
se asocia a gastritis crnica)
- Factores bioqumicos
o Acetiladores lentos: predisposicin a cncer de vejiga
o Actividad de la S-glutation transferasa: cncer de pulmn en fumadores
- Factores virales
o VPH: CaCU
o Virus Epstein Barr: Linfoma de Burkitt (Tumor en mandbula que se presenta en nios)

3 TIPOS DE GENES QUE SE VEN AFECTADOS:



1. PROTOONCOGENES
Protoncogen: Genes normales en el estado silvestre, son todos los que estn relacionados con el
crecimiento y desarrollo celular.
Ej. Factores de crecimiento, receptores de los factores de crecimiento, todos los que se encargan
de mandar la seal desde el receptor hasta el ncleo para que crezca la clula, molculas
intranucleares que se encargan de llegar al DNA para activarlo y generar una activacin de un
factor de transcripcin.
Los protoncogenes se encuentran en cualquier va metablica
Son todos los encargados de estimular a la clula para sacarla de g0 y meterla a g1
Ej.: Cyclina D
o En G1 se verifica si hay una alteracin en el DNA, si s hay y no lo verifica, entra a sntesis y
eso da dos clulas anormales.

2. ONCOGENES
Oncogn: un protooncogn mutado
Formas alteradas de genes normales (protooncogenes)
Funcin fundamental en el crecimiento y diferenciacin celular

Oncogenes y translocaciones:
Leucemia mieloide crnica
o Solo se encuentra en sangre y medula sea
o T: (9;22)(q34;q11)
o 90% de los pacientes
o Transfieres ABL-BCR: Da un gen quimrico que tiene una actividad transformante de ganancia
de funcin y por lo tanto esa clula aumenta su capacidad de crecimiento y genera leucemia
mieloide crnica
o Cromosoma Filadelfia: translocacin que se forma entre el cromosoma 9 y 22. Se le llama as
al cromosoma 22 que tiene un pedazo del 9 (Gen ABL)
A todo px con linfoma se pide aspirado de medula sea y cariotipo (porque si se
encuentra el cromosoma Filadelfia se sabe que tiene leucemia mieloide crnica)
Es una aberracin cromosmica
Linfoma de Burkitt
o 90% de los pacientes tienen una translocacin que involucra c-MYC del cromosoma 8 al 14
(Cadena pesada de las inmunoglobulinas)
o En el cromosoma 14 se encuentra el promotor que regula la transcripcin de
inmunoglobulinas.
o En el cromosoma 8 esta c-MYC que es un factor nuclear que se pega al DNA y activa la
replicacin del DNA. Tiene que estar regulado (no puede estar prendido todo el tiempo)
o Al haber translocacin c-MYC se pega alado del promotor que regula la transcripcin de las
inmunoglobulinas, cada que el promotor manda la seal para que se repliquen las
inmunoglobulinas, tambin se replica c-MYC por lo que esta tendr una transcripcin
aumentada
o c-MYC es un oncogn que gana funcin porque se transloca y se pega al promotor de las
inmunoglobulinas

GENTICA CLNICA- PDC 115


Amplificacin de oncogenes:
- Multiples copias: (double minute chromosome)
o Observan 10% de los tumores en etapas tardas
o N-MYC 30% de los neuroblastomas
o ERB-B2, MYC y Ciclina D en carcinoma de mama


3. GENES SUPRESORES DE TUMORES
- Grupo de genes que se encarga de regular el crecimiento celular, cuidan la integridad del genoma (se
encargan de reparar el DNA), si no esta integra la clula inducen apoptosis
- Para que deje de funcionar debe perder su funcin (al contrario del protooncogn que tiene ganancia de
funcin)

Ej. TP53, BRCA1, BRCA2, RB1, APC etc.


Retinoblastoma
o Cncer de retina infantil (embrionarios)
o Antes de los 5 @
1. Esporadico: no hereditario
Generalmente se espera despus de los 2 aos, es unilateral y unifocal
El riesgo de presentar otros tumores es prcticamente nulo
2. Familiar hereditario
Generalmente se espera antes de los 2 aos, es bilateral y multifocal
Hay riesgo de otro tipo de tumores como osteosarcoma
Se hereda de forma autosmica dominante (RR de heredar la mutacin 50%)
o La penetrancia no es del 100% (por la teora del segundo golpe): penetrancia
reducida (80%)
La diferencia entre el espordico y el hereditario radica en que momento se adquiri la mutacin.
En el cncer espordico: El bebe nace con las dos copias de Rb integras y por alguna situacin (dao en una clula
de la retina especfico) sufri una primera mutacin en un gen Rb pero el otro se mantiene ntegro y por la teora
del segundo golpe perdi la otra copia y por eso se desarrollo retinoblastoma.
En el cncer hereditario el individuo ya heredo la mutacin en una de sus copias por lo tanto la probabilidad de
sufrir un segundo golpe es mayor. Probabilidad de heredar la mutacin: 50%

1 ley para desarrollar cncer: mutacin en los dos alelos La expresin del cncer es recesiva

Casi todos los cnceres tienen el mismo fundamento: se heredan de forma autosmica dominante pero tienen
una penetrancia reducida del 80%

Rb1
El gen Rb se encarga de mantener atrapado a E2F (factor de crecimiento) para mantener a las
clulas en G1
Una vez que la clula recibe la seal de que tiene que duplicarse, entra a G1, si se detecta que
el DNA esta ntegro, Rb se fosforila y libera a E2F para que se lleve a cabo la
transcripcin/sntesis de DNA.
En retinoblastoma si no funciona bien RB, E2F esta libre todo el tiempo por lo que el DNA se
esta transcribiendo todo el tiempo.
VPH fosforila a Rb y hace que E2F este funcionando todo el tiempo

TP53
Gen mas frecuentemente mutado relacionado a cncer
Es capaz de enviar a una clula que no pudo repararse a apoptosis
Puede estar mutado de forma espordica:
o 20-25% de las pacientes de Ca mama espordico tienen mutaciones en P53
o 50% vejiga colon y pulmn (son espordicos, en el resto de su cuerpo p53 esta perfecto)
Sndrome Li Fraumeni
- Tienen una copia mutada en todo su cuerpo de p53
- Autosmico dominante
- Susceptibilidad a diferentes tipos de cncer a temprana edad (antes 45 aos): Sarcomas, Ca
mama, Carcinoma adrenal, SNC, Leucemias.
- En todas las enfermedades hay expresividad variable.
- Mutacin puntual
- Si tengo la mutacin de p53, la probabilidad de heredarlo es de 50% y la probabilidad de
manifestar cncer es de 80%



GENETICA Y CNCER
- 5% de ca mama y colon son hereditarios
- La mayora son espordicos


Cncer colorectal
Generalmente ocurre despus de los 50@
Cncer multi etapas: Inicia con una primera mutacin por ejemplo en APC y genera una
hiperproliferacin del epitelio que despus se vuelve adenoma despus plipo y de ah cncer.
Las mutaciones fueron in situ, es decir, el resto de las clulas no tienen la mutacin

Poliposis adenomatosa familiar
- 1% cncer de colon
- Ya tienen de base una mutacin en APC (que estn en todas las clulas de su cuerpo)
- Se manifiesta de forma inicial con plipos (Al hacer colonoscopia deben tener mas de 100
plipos en el colon)
- Inician con colonoscopia a los 12 aos y a los 25 aos debe de hacerse una colectoma total
- 90% desarrollaran cncer

Cncer de colon no poliposico: HNPCC
- Pocos plipos
- Localizado del lado derecho del colon
- 40 @
- Autosmico dominante
- Asociado a mutaciones en genes de reparacin de DNA: MSH (penetrancia 80%)
- Lynch Tipo I: solo esta presente cncer de colon.
- Lynch Tipo II: esta asociado a cncer de endometrio, tracto urinario, ovario, gstrico,
intestinal y hepatobiliar.
- Criterios de msterdam:
- Mas de tres familiares afectados (uno en primer grado)

GENTICA CLNICA- PDC 117


-
-

En dos generaciones sucesivas


Antes de los 50@


Cncer de mama
Cncer hereditario se caracteriza por:
o La presencia de mutaciones asociadas a una alta probabilidad de desarrollar cncer
o Transmisin vertical (autosmica dominante)
o Asociacin a otros tumores
o Edad temprana de presentacin
10% de los cncer de mama son hereditarios
Factores de riesgo:
o Varios familiares afectados (por lo menos una en primer grado)
o Menores de 50@ aos
o Bilateral
o Asociado a cncer de ovario
Establecimiento del diagnostico:
1. Historia familiar
2. Capacidad de estudiar genes asociados: (BRCA1, BRCA2, PTEN, TP53, CDH1)
3. Capacidad de manejo y asesoramiento oportuno
Identificar a personas en riesgo:
o Muchos familiares 1er y 2 grado
o Ca. Relacionados
o Dos o mas con el mismo tipo de cncer
o Edad temprana
o Bilaterales
o Sincrnicos o sucesivos
o Tumores en dos o mas rganos
o
Sndromes de cncer de mama hereditarios

- Mutaciones germinales
- BRCA1 y BRCA 2
- Gran penetrancia (mama 80%,
- P53: S. Li Fraumeni
ovario 60%)
- PTEN: S. Crowden

- Edad temprana de presentacin
- CDH1
- Patrn de herencia autosmico

dominante

- Expresividad variable



La aparicin de cncer de mama es de 1:3000- 1:8000 dependiendo de la poblacin.
En judos Askenazi es 1:40

BRCA 1 y BRCA 2
Cncer de mama hereditario se asocia a mutaciones en estos genes en 80-90%
A dominante y tiene una alta penetrancia
o BRCA1
Penetrancia de 80% mama
Penetrancia de 60% ovarios

o BRCA 2
80% ca mama
6% para cncer de mama y prstata en el varn
Se relaciona a pncreas y melanoma

Hallazgos frecuentes en cncer hereditario
o Tripe marcador negativo (28%) mal pronostico
o Aparicin promedio de 40 aos
o Riesgo incrementa para melanoma y cncer de ovario



Conclusiones:
50% de heredar la mutacin
Tienen probabilidad de desarrollar otro tipo de cncer
Detecciones y tratamientos profilcticos
PAF: APC datos en retina/colonoscopia anual y colectoma antes de los 25 aos
Mama: mamografa anual /USG/ Ca 125
HNPPC: colonoscopia


























GENTICA CLNICA- PDC 119

FARMACOGENTICA

Diferencias individuales de respuesta a los frmacos, generalmente son determinadas genticamente.

FARMACOGENTICA: Trmino que se emplea para describir la influencia de los genes sobre la eficacia y los
efectos adversos de los frmacos (Vogel 1959).
Estudio de las variantes y polimorfismos que se .. en las enzimas.

FARMACOGENMICA: Describe la interaccin entre los frmacos y el genoma

Las reacciones adversas son una causa importante de morbi-mortalidad (en EU mas de 2 millones de
pacientes son hospitalizados y 100,000 fallecen por esta causa).

El genoma influye sobre los frmacos al menos de tres formas:
1. Farmacocintica: va de administracin, conversin a sustancia activa y eliminacin
2. Farmacodinamia: interaccin del medicamento con su clula blanco
3. Medicamentos paliativos: no actan directamente sobre la causa de la enfermedad, pero mitigan la
enfermedad

Variaciones gentica:

N-ACETIL TRANSFERASA: IONIZADA
Tratamiento para la tuberculosis
Se absorbe rpidamente en el intestino, alcanzando niveles altos en sangre y disminuyen poco
a poco mientras el medicamento se va inactivando y excretando
o Inactivadores rpidos: descenso rpido
o Inactivadores lentos: descenso lento
Son homocigotos para una variante recesiva de la enzima que genera una actividad mas baja
(NAT2)
Vara de poblacin en poblacin: en EU 50% de la poblacin a diferencia de los japoneses
quienes la mayora son inactivadores rpidos
La N-Acetiltransferasa ionizada puede causar efectos adversos como polineuritis, Lupus like o
dao heptico.
Los inactivadores lentos tienen mayor riesgo de presentar efectos adversos.
Otros medicamentos antihipertensivos: hidralacina.

SENSIBILIDAD A SUCCINILCOLINA
Sirve para inducir parlisis muscular antes de la anestesia, por lo tanto se emplea durante las
cirugas
Generalmente produce apnea solo 2-3 min y despus la respiracin regresa espontneamente
1 de cada 2000 pacientes el periodo de apnea dura hasta una hora o mas
Puede corregirse mediante transfusiones
Pseudocolinesterasa tiene un actividad mas lenta: A. Recesiva
Gen (CHE1): se estudia en familiares de pacientes en lso que se ha identificado la alteracin.

GLUCOSA 6-FOSFATO DESHIDROGENASA
Ligada al X recesiva

Primaquina: medicamento contra la malaria: crisis de hemlisis


10% de los afrocaribeanos
Les confiere resistencia a la malaria
En personas con esta alteracin este tipo de medicamentos esta absolutamente
contraindicado
Favismo

Cumarinicos
- Warfarina: anticoagulante
- Metabolizados por citocromo P450
- CYP2C9 dos variante
- Disminucin en el metabolismo: menos dosis por riesgo de sangrado

HIPERTERMIA MALIGNA
Es una rara complicacin de la anestesia
Rigidez muscular e incremento de la temperatura durante la anestesia
Generalmente ocurre con el Halotono
Rpidamente tratada o los pacientes fallecen
Autosmica dominante
1:10,000
Diagnstico requiere de una biopsia de msculos
Genticamente heterognea

TIOPURIN-METILTRANSFERASA
Tiopurinas. 6 meraptopurina
Tratamiento de leucemia, enfermedades autoinmunes y trasplantes
Efectos adversos: leucopenia severa y dao heptico
Gen: TPMT
Metilacin de las Tiopurinas para su eliminacin
Estudio molecular antes de dar el medicamento