PROGRESO EN LA GENÉTICA DEL TRASTORNO DEL ESPECTRO

AUTISTA
MARC WOODBURY-SMITH| STEPHEN W SCHERER

 Institute of Neuroscience, Newcastle University, Newcastle Upon Tyne, UK.

 Program in Genetics and Genome Biology, The Centre for Applied Genomics, The Hospital for Sick Children,
Toronto, ON
 Department of Molecular Genetics, University of Toronto, Toronto, ON
 McLaughlin Centre, University of Toronto, ON, Canada.

Correspondence to Marc Woodbury-Smith, Institute of Neuroscience, Newcastle University, c/o Sir James Spence Institute, Queen Victoria Road,
Newcastle upon Tyne, NE1 4LP, UK. E-mail: marc.woodbury-smith@newcastle.ac.uk

DATOS DE PUBLICACIÓN: Aceptado para publicación el 17 de enero de 2018.

Publicado online el 25 de marzo de 2018.
ABREVIATURAS: ASD Trastorno de Espectro Autista (TEA) (Autism spectrum disorder)
CNV Variación en el número de copias (se define como el segmento de ADN igual o mayor de 1 kb cuyo número
de copias es variable comparándolo con un genoma de referencia)

RESUMEN

Actualmente, se ha establecido una base genética para el Trastorno del Espectro Autista (TEA). Con la
disponibilidad de microarrays de alto rendimiento y plataformas de secuenciación, se han logrado
importantes avances en nuestra comprensión de los factores de riesgo genéticos. Raras, a menudo de
novo, las variaciones en el número de copias y las variantes de un solo nucleótido están implicadas con
muchos genes relacionados con el TEA, que muestran pleiotropía (fenómeno por el cual un solo gen es
responsable de efectos fenotípicos o caracteres distintos y no relacionados) y penetrancia variable.
Además, también se sabe que las variantes comunes desempeñan un papel en la etiología genética del TEA
pero aún no se han identificado. Estos nuevos conocimientos sobre la arquitectura de la etiología genética
del TEA ofrecen oportunidades para la identificación de dianas moleculares para intervenciones
novedosas, y proporcionan nuevos conocimientos para las familias que buscan asesoramiento genético.

ARTÍCULO

El trastorno del espectro autista (TEA) es un trastorno de inicio en la infancia que afecta al desarrollo socio-
comunicativo del niño y se caracteriza por la rigidez y ciertos patrones de comportamiento/rituales
repetitivos. Ocurre con una prevalencia poblacional de alrededor del 1%, con una preponderancia
masculina de 4 a 1.

En aproximadamente el 50% de los casos existe una asociación con discapacidad intelectual y es frecuente
la comorbilidad con trastornos del desarrollo neurológico y psiquiátrico. En algunos casos, la TEA forma
parte de un síndrome, generalmente en asociación con alteraciones conocidos de un solo gen. La TEA
puede ocurrir esporádicamente, pero a menudo es familiar, con un riesgo de recurrencia de hermanos en
la región de 10 a 20 veces. Reconociendo estas diversas manifestaciones fenotípicas, no es sorprendente
que la arquitectura etiológica subyacente de la TEA también sea compleja; sin embargo, se acepta
ampliamente que los factores genéticos desempeñan un papel crucial y que las formas comunes y raras de
variación genética confieren susceptibilidad.
Con la disponibilidad de microarrays asequibles de alto rendimiento y plataformas de secuenciación del
genoma completo (Fig. 1) se comprende ahora mejor el espectro de la población basado en la variación
genética humana. Los individuos albergan en la región 3 millones de variantes genéticas, el 95% de las
cuales se comparten con el 5% o más de la población y se denominan 'variantes comunes', el 4% se
comparte con entre el 1% y el 4% de la población, y el 1% son raros o exclusivos de cualquier individuo o de
su familia inmediata.

Algunas de estas variantes son de novo (es decir, surgen en la línea germinal). Esta distinción entre
variación común y rara proporciona una categorización útil para comprender la arquitectura genética de
muchos trastornos genéticos complejos, incluido el TEA. Específicamente, ahora se sabe que la
responsabilidad del TEA involucra tanto variantes raras de efecto moderado como variantes comunes,
individualmente de efecto pequeño, pero que confieren susceptibilidad por encima de un nivel teórico de
responsabilidad.

Como se comentará más adelante, se sabe mucho sobre el extremo raro del espectro alélico de la etiología
del TEA, con variantes heredadas tanto de novo como raras y reordenamientos complejos identificados en
formas tanto esporádicas como heredadas del trastorno. Además, ahora se sabe que la variación común es
etiológicamente importante.

MUTACIONES RARAS EN EL TEA

Trastornos de un solo gen

La identificación de variantes genéticas raras de novo y hereditarias, que se predice que son dañinas,
representa el aspecto más exitoso del descubrimiento de genes TEA hasta la fecha. Entre algunos
individuos, estas variantes de riesgo forman parte de síndromes genéticos conocidos. Ciertos trastornos
genéticos mendelianos están fuertemente asociados con el TEA, sobre todo el síndrome de Rett, entre los
cuales el 40% se diagnostica con TEA y el síndrome del X frágil que se asocia con el TEA (25%), así como
otros fenotipos sociales (p. Ej., Ansiedad social en> 40%).

Muchos otros trastornos de un solo gen también están asociados con TEA, como la neurofibromatosis, la
esclerosis tuberosa y el síndrome de Williams-Beuren. Todos estos trastornos también están asociados con
discapacidad intelectual, y muchos con otros trastornos neuropsiquiátricos. Aunque individualmente estos
trastornos son raros, acumulativamente representan aproximadamente el 10% de todos los casos de TEA.
La detección de rutina para el síndrome de Rett y el síndrome de X frágil entre los individuos con TEA se ha
establecido en la práctica durante varios años, pero los médicos deben estar atentos ante la posibilidad de
otros trastornos de un solo gen que pueden ocurrir esporádicamente.

Variación del número de copias

Con la disponibilidad de plataformas de microarrays que ofrecen una exploración del genoma de alto
rendimiento y alta resolución, se han descrito duplicaciones y deleciones de segmentos del genoma entre
individuos con TEA (Fig. 1). Estos varían en tamaño, desde reordenamientos citogenéticamente visibles
hasta regiones de variación en el número de copias (que típicamente involucran más de 1 kb) y regiones
más pequeñas de inserción y eliminación (indeles, típicamente de hasta aproximadamente 1 kb de
longitud).
Los estudios de microarrays convergen en gran medida en la evidencia de una mayor carga de mutaciones
de novo (tanto deleciones como duplicaciones) en familias con TEA en comparación con los controles,
con una proporción de variantes de número de copias de novo (CNV) de tres a cinco veces mayor en los
casos que en los controles. Por otra parte, existe una mayor carga mutacional para las CNV grandes entre
los casos de TEA en comparación con los controles sin TEA, así como las CNV que superponen discapacidad
intelectual conocida y/o genes de TEA, genes patógenos o clínicamente relevantes y genes que se expresan
en el cerebro y más específicamente aquellos que están estructuralmente y/o funcionalmente
relacionados con la densidad postsináptica o el conjunto de genes encargados de la regulación de la
remodelación/transcripción de la cromatina. Al menos el 5% de las personas con TEA son portadoras de
dos o más mutaciones penetrantes.

Varios CNV exónicos de novo raramente recurrentes se superponen a los genes que son candidatos
prometedores para la susceptibilidad a la TEA, incluidos el NRXN1, PTCHD1, genes NLGN1, SHANK1 y
SHANK3. Ciertos loci se encuentran repetidamente duplicados o eliminados en el TEA, incluyendo 16p11.2
(alrededor de 0.8%), 15q11-13 (alrededor de 0.5%), y 22q11 (alrededor de 0.5%). Mutaciones en estos
genes y los loci también se observan en la población general (Tabla I, y vea "Traducción del conocimiento"
en la página siguiente). Se han descrito otros loci similares, que comprenden loci grandes y pequeños de
pérdida o ganancia de CNV. Estos loci son a menudo pleiotrópicos y los genes superpuestos se enumeran
en DECIPHER, una plataforma web para compartir variantes plausiblemente patógenas de pacientes bien
fenotipados. También muestran una asociación similar con otros trastornos neuropsiquiátricos. Aunque
son raras en la población, las variantes que se superponen a estas regiones a veces se transmiten de
padres que no tienen una consecuencia fenotípica aparente. Por ejemplo, las deleciones de CNV exónicas
que se solapan con NRXN1 en 2p16.3 se han descrito en el 0,11% de las muestras clínicamente
determinadas, pero también se han visto en el 0,02% de los controles de población.

-Lo que el documento agrega:

 Varias variantes genéticas raras están implicadas en el trastorno del espectro autista (TEA), y
algunas muestran recurrencia.
 Las variantes genéticas comunes también son importantes y ahora se están descubriendo varios
loci.
 Las pruebas genéticas para individuos con TEA ofrecen la oportunidad de identificar la etiología
genética relevante.
Figura 1: plataformas de genotipado con detalles de su resolución, los tipos de variantes detectadas y ejemplos de loci del
trastorno del espectro autista (TEA) que se han identificado. a Costos en US $ (2015) para muestras clínicas. b Costos entre
paréntesis para muestras de microarrays de investigación y secuenciación del exoma completo (WES) / secuenciación del
genoma completo (WGS). FISH, hibridación in situ fluorescente; Mb, megabase; kb, kilobase; pb, par de bases; CNV, variante de
número de copia; SNV, variación de un solo nucleótido; SV, variación estructural. [La figura de color se puede ver en
wileyonlinelibrary.com]

Tabla I: Ejemplo de prevalencias de variaciones de números de copias raras en el trastorno del espectro
autista (TEA) y muestras de población

Por lo tanto, es importante tener en cuenta la

penetrancia de tales mutaciones cuando se
intenta aconsejar a las familias sobre el riesgo.
Además, las duplicaciones más pequeñas
heredadas de la madre y predispuestas para
los objetivos del gen CHD8 muestran un sesgo
en la transmisión a los probandos TEA. Es
posible que esta clase de CNV hereditaria de
penetrancia reducida (y la variación de un solo
nucleótido, ver más abajo) simplemente
predispone a un individuo a TEA, lo que
requiere factores adicionales (genéticos o de
otro tipo) para causar el fenotipo clínico.

Variación de un solo nucleótido

Se han completado varios proyectos de secuenciación a gran escala, incluidos los que examinan la región
codificante completa del genoma (secuenciación del exoma completo) y el genoma completo
(secuenciación del genoma completo).

En las familias, las tasas de variaciones de novo y de un nucleótido único que se pronostican como dañinas
son mayores en los casos de TEA que en los no afectados. En cambio, la tasa de mutaciones sinónimas no
difiere. Las proteínas que truncan las variaciones de un solo nucleótido que impactan en los genes
conservados y muestran una transmisión materna preferencial están favorecidas en probandos TEA. De
manera similar a las CNV transmitidas por la madre que se discutieron anteriormente, estas pueden ser
mutaciones de baja penetrancia que predisponen a TEA, requiriendo un 'segundo golpe' para causar el
fenotipo clínico. Sorprendentemente, las tasas de mutaciones exónicas de novo similares a estas también
se informaron en un estudio de pares de hermanos afectados; mientras que en algunos casos se
compartió una mutación idéntica implicada en TEA entre los hermanos afectados, en otros cada hermano
albergó mutaciones únicas implicadas en TEA. Esta evidencia de heterogeneidad genética tanto entre las
familias como dentro de ellas, junto con la pleiotropía, habla de la necesidad de una medicina de precisión,
un enfoque personalizado de la genética que es consciente del hecho de que se requiere una evaluación
del riesgo genómico completo de un individuo.

Un hallazgo importante de los estudios basados en la secuenciación es la relación entre la edad paterna y
las tasas de variantes de novo raras. Específicamente, la mayoría de las mutaciones puntuales en el TEA se
originan en el padre, y la correlación entre la edad paterna y el número de eventos de novo refleja un
aumento de 1.3 veces el número de eventos de novo por cada 10 años de edad paterna. La evidencia para
una relación entre mutaciones de novo y edad materna es menos consistente. Una relación similar se
observa para los eventos de novo en otros trastornos neuropsiquiátricos como la esquizofrenia.
MUTACIONES COMUNES EN TEA

Entre las formas hereditarias de TEA, no es inusual que los familiares de primer o segundo grado
compartan características más leves pero relacionadas, denominadas “el fenotipo más amplio del
autismo”. En algunos casos, los pedigríes más grandes muestran la segregación de tales rasgos, y otros
diagnósticos neuropsiquiátricos, más ampliamente. Un apuntalamiento genético para la tendencia de TEA
y rasgos relacionados para ejecutar en familias es apoyado por estimaciones de heredabilidad. Los
primeros estudios de gemelos fueron consistentes con una heredabilidad en la región del 90 por ciento o
incluso mayores, se incluyeron grados subclínicos de deterioro socio-comunicativo y otros. Aunque
estudios más recientes han identificado un papel más importante para los efectos ambientales
compartidos, esto es probablemente debido a la sobreinclusión de gemelos dicigóticos concordantes junto
con diferentes umbrales de responsabilidad utilizados en los cálculos. Se admite una heredabilidad del 64%
al 91% si se toman en cuenta estas posibles confusiones.

Curiosamente, los rasgos de autismo normalmente se distribuyen en la población general, lo que sugiere
que el TEA clínico puede representar una responsabilidad umbral con una variación poligénica común
subyacente que confiere susceptibilidad. Esto está respaldado por la fuerte correlación entre la
contribución poligénica a los rasgos de TEA en la población general y entre las personas con TEA. El hecho
de que muchas familias que segregan TEA también parecen compartir el riesgo de otros trastornos
neuropsiquiátricos sugiere que este riesgo genético puede ser más correctamente atribuido a rasgos
fundamentales basados en el cerebro (es decir, fenotipos de nivel intermedio). Hay un cuerpo de
investigación que examina estos fenotipos cuantitativos; se ha demostrado que algunos son hereditarios y
están asociados con señales de enlace de todo el genoma en familias. En términos generales, sin embargo,
esto no ha llevado al descubrimiento de genes en el TEA. Hasta hace muy poco, la búsqueda de variantes
comunes que utilizaban métodos de asociación de todo el genoma era en gran medida infructuosa. Varios
estudios identificaron señales que no alcanzaron un nivel de significación de genoma. De manera similar,
un análisis reciente de asociación de genoma de una muestra de descubrimiento de 7387 casos de TEA no
pudo encontrar variantes individuales que alcanzaron el umbral de genoma completo; sin embargo, un
metanálisis con una muestra independiente (n = 7783 casos de TEA) identificó una señal significativa en
todo el genoma en 10q24.32 (rs1409313, razón de probabilidad = 1.12, p = 1.058e-08). Aunque este
marcador es intrónico, está en desequilibrio de vinculación con una serie de otros marcadores que abarcan
una región rica en genes. El estudio de asociación de genoma más reciente que comprendió 18 381 casos
de TEA y 27 969 controles, identificó cinco señales significativas de genoma, con otros siete loci
compartidos con otros rasgos que también alcanzaron un nivel de significación similar. Además, se observó
evidencia de heterogeneidad de asociación entre subgrupos fenotípicos; por ejemplo, el subgrupo de
funcionamiento superior mostró un exceso de alelos que se superponen con el logro educativo.

A pesar de los hallazgos negativos, estos y otros estudios de asociación del genoma estiman que la
contribución de las variantes comunes a la heredabilidad de TEA es significativa. Por ejemplo, el reciente
metaanálisis descrito anteriormente estimaba que la heredabilidad basada en el polimorfismo de un solo
nucleótido se encontraba en la región del 32,6%. De manera similar, el estudio sueco de autismo, genética
y medio ambiente basado en la población, estima que la heredabilidad causada por las variantes comunes
se ubica en la región del 49,4%, y la responsabilidad genética se distribuye de manera uniforme entre los
cromosomas, en consonancia con la herencia poligénica. La contribución de variaciones comunes parece
ser la misma tanto si existe o no antecedentes de mutaciones de novo. Sin embargo, la heredabilidad del
polimorfismo de un solo nucleótido es mayor entre los casos sin discapacidad intelectual, lo que apoya la
observación de que las variantes de novo y esporádicas se observan con mayor frecuencia entre los casos
de TEA con discapacidad intelectual.
TRADUCCIÓN DEL CONOCIMIENTO

Interpretación de los resultados de las pruebas genéticas

Un desafío importante después de las pruebas genéticas es la interpretación de los resultados, y

específicamente, la evidencia de la probable patogenicidad de las variantes identificadas. El Colegio
Americano de Genética y Genómica Médica y la Asociación para Patología Molecular han emitido guías de
forma conjunta para la clasificación de variantes, las cuales utilizan los términos "benignos" y "patógenos"
y reflejan la fuerza de la evidencia a favor de cada uno. El marco utiliza información de la frecuencia
poblacional de las variantes, así como la predicción in silico computacional y los resultados de estudios
funcionales que consideran el impacto de la mutación en la estructura y función del cerebro in vitro. En
términos clínicos, es importante conocer la penetrancia (es decir, la probabilidad de un fenotipo específico)
de una mutación particular. El cálculo de la penetrancia requiere muestras de población fenotipadas, lo
que a menudo es un problema considerando la pleiotropía o la expresividad variable asociada con
variantes particulares; es probable que los rasgos por debajo del umbral escapen incluso a los fenotipos
más detallados. La penetrancia también se puede calcular mediante el seguimiento de las variantes
heredadas entre los miembros de la familia, que es una estrategia particularmente útil para las variantes
raras.

En términos generales, aunque varios genes ahora se identifican como genes TEA, incluidos NRXN1,
SHANK1, SHANK3 y PTCHD1, la penetrancia de las mutaciones subyacentes no está bien descrita. A modo
de ejemplo, las eliminaciones en NRXN1 son relativamente comunes en individuos clínicamente
identificados con TEA (0,45%) y discapacidad intelectual (0,12%), así como en otros fenotipos del desarrollo
neurológico. En contraste, la frecuencia en las encuestas basadas en la población es mucho menor
(alrededor del 0.02%). En consecuencia, una estimación de la penetrancia de las mutaciones NRXN1 para
todos los fenotipos del desarrollo neurológico es del 33%. Sin embargo, juzgar la penetrancia de las
mutaciones combinadas de NRXN1 conlleva el riesgo de exagerar (o subestimar) la penetrancia para las
variantes individuales. Esto puede ser problemático para los asesores genéticos que deben emitir juicios
sobre el riesgo de enfermedad para una persona. De hecho, con respecto a NRXN1, entre la mayoría de los
casos clínicos, las variantes parecen agruparse alrededor de los exones 1 a 4 en el extremo 5´ del gen, con
deleciones que afectan a los exones subsiguientes mostrando evidencia de penetrancia más baja.

Las personas con una mutación idéntica aún pueden mostrar un gran grado de variabilidad fenotípica. A
modo de ejemplo, el locus 16p11.2 está asociado con una variedad de trastornos del desarrollo
neurológico y otros fenotipos clínicos, incluida la discapacidad intelectual. La haploinsuficiencia en este
locus cambia el coeficiente intelectual hacia abajo, pero la correlación residual con el IQ biparental y los
rasgos TEA también sugieren que los factores familiares de fondo contribuyen a la variabilidad del rasgo. Es
de esperar que un mecanismo similar explique la variación fenotípica para otras mutaciones. Lo que no
está del todo claro en este momento, sin embargo, es si los síntomas específicos de TEA están asociados
con mutaciones genéticas particulares. Un análisis reciente encontró que los niños con TEA que tienen
mutaciones de novo tenían una fuerza relativa en el lenguaje pero déficits motores más pronunciados. De
manera similar, entre los casos diagnosticados con TEA, las VNC en los "genes de discapacidad intelectual y
TEA" se asocian específicamente con los subfenotipos de comunicación. Queda mucho por aprender
acerca de estas relaciones fenotipo-genotipo.

Proporcionar asesoramiento genético a las familias

Es posible que se solicite a los asesores genéticos que asesoren sobre el riesgo de recurrencia de TEA entre
las familias que tienen uno o más hijos con diagnóstico de TEA. En las familias, en general, el riesgo de
tener un hijo con TEA se relaciona con la prevalencia de la población, actualmente del 1%. Entre los niños
considerados de "alto riesgo" por un hermano mayor diagnosticado con TEA, el 18.7% son posteriormente
diagnosticados con TEA. Además, con dos hermanos mayores con TEA, esta cifra aumenta hasta el 32,2%.
La situación es ligeramente diferente entre aquellas familias en las que el primer hijo ya ha sido
identificado como portador de una variante que se superpone a un gen de TEA.
Para las CNV recurrentes, por ejemplo, se han generado cálculos de penetrancia específicos de gen y / o
locus específicos y pueden ser útiles para brindar asesoramiento genético a familias, particularmente
porque brindan información sobre penetrancia para TEA y otros trastornos del desarrollo neurológico.
Muchas variantes, sin embargo, se clasifican como 'variantes de significado desconocido'. En tales
situaciones, la variante no se puede utilizar para la toma de decisiones clínicas; en su lugar, se necesitan
intentos para resolver la clasificación de variantes, y la familia debe ser monitoreada. Una situación más
difícil y sensible surge cuando las pruebas genéticas se utilizan para la toma de decisiones prenatales. En
tales situaciones, el peso otorgado a la clasificación de variantes debe alinearse con la solidez de la
evidencia y, con toda probabilidad, otros factores (que incluyen investigaciones médicas adicionales y
circunstancias familiares) desempeñarán un papel más importante en el proceso de toma de decisiones .

La evaluación de una persona con TEA debe incluir un examen físico completo para documentar el
crecimiento y la morfología del cuerpo. Esto puede dar luz sobre la posible etiología genética subyacente.
Es importante determinar si el individuo tiene TEA "complejo" o "esencial". El término "complejo" describe
la existencia de dismorfología, crecimiento anormal, anomalías congénitas y complicaciones neurológicas.
En contraste, tales características suelen estar ausentes entre las descritas como "esenciales". La
categorización de esta manera facilita el proceso de toma de decisiones en un entorno clínico. Por
ejemplo, entre individuos con circunferencia de la cabeza mayor a tres desviaciones estándar de la media,
se debe considerar la posibilidad de mutaciones de PTEN, y la regresión del desarrollo en una paciente
femenina debe alertar sobre la posibilidad de una mutación de MeCP2. Para los niños con resultados
positivos en las pruebas genéticas, el asesoramiento genético ofrece la oportunidad de planificar
tratamientos y / o medidas profilácticas para cualquier afección médica que se sepa que está asociada con
el gen en particular. Esto puede incluir un monitoreo cercano para prevenir el inicio de la obesidad en las
personas con mutaciones 16p11.2, el monitoreo de la salud mental y la intervención en aquellas con
deleciones 22q11 y la vigilancia cardiovascular para las personas con síndrome de microdeleción 1q21.1.

Rendimiento diagnóstico de las pruebas genéticas

Cada vez hay más probabilidades de realizar pruebas genéticas a niños con vulnerabilidad en el desarrollo.
Entre los que tienen TEA en asociación con dismorfología y problemas de salud adicionales, las pruebas
para el síndrome de Rett, el síndrome de X frágil o uno de los otros trastornos de un solo gen es una
práctica establecida.

En los últimos años, el microarray se ha vuelto factible y se utiliza cada vez más en niños diagnosticados
con TEA. De hecho, una declaración de consenso publicada exige el uso del microarray clínico como prueba
diagnóstica de primer nivel en individuos con discapacidad intelectual y / o TEA. El rendimiento diagnóstico
de dichas pruebas es mayor que el cariotipo con banda G en las cohortes clínicas. Por ejemplo, en un
estudio de 848 niños con TEA evaluados por microarrays clínicos, 59 (7%) tuvieron resultados considerados
anormales o posiblemente significativos. Es importante destacar que el 83% de las anomalías detectadas
se encontraban por debajo del tamaño detectado de forma rutinaria por el cariotipo.

El rendimiento del microarray clínico también se comparó con la secuenciación del exoma. El rendimiento
de ambos fue comparable (alrededor del 8%), y ambos mostraron un alto rendimiento con el TEA complejo
(21.9% vs 16.7% para microarray clínico y la secuenciación del exoma, respectivamente), definido de
acuerdo con la presencia de dismorfología como se describe en Miles et al.
Desarrollo de compuestos moleculares
La identificación de los genes del TEA y la elaboración de sus rutas de proteínas ofrece la oportunidad para
el desarrollo de nuevos compuestos moleculares que se dirigen a estas redes de proteínas. Reconociendo
el gran número de genes identificados hasta el momento y con estimaciones de hasta 1000 genes
involucrados, se espera que estos converjan en un relativamente pequeño número de redes de proteínas
funcionales que puedan ser tratadas, aunque
también se ha propuesto un sistema
omnigénico.

Actualmente, se están llevando a cabo varios

ensayos clínicos que se centran
principalmente en
las causas de los trastornos de un solo gen en
el TEA, como el síndrome de Rett (“similar a
factor de crecimiento la insulina 1” o [IGF-1]),
el síndrome de X frágil (antagonistas del
receptor 5 del glutamato metabotrópico
[mGluR5]), y esclerosis tuberosa (objetivo
mecánico de los inhibidores de la rapamicina
[mTOR]). La confianza de que estos y otros
compuestos moleculares pueden afectar los
síntomas se basa en la evidencia de la
plasticidad temprana del cerebro. De hecho,
se ha demostrado, por ejemplo, que los
fenotipos resultantes de la anulación de
SHANK3 se pueden revertir en un
modelo de ratón en animales adultos, lo que
apoya el potencial beneficio terapéutico
durante el período de plasticidad y más allá.
De manera similar, la inhibición de mTOR,
una proteína quinasa, ha revertido los cambios cerebrales asociados con la esclerosis tuberosa en modelos
animales, y una reducción de la señalización de mGLuR5 ha dado lugar a una mejoría sintomática en
ratones. La convergencia de las variantes genéticas implicadas en el TEA identificadas lejos de los procesos
celulares específicos, sobre todo varias proteínas involucradas en la estructura y función sináptica, ofrece
la oportunidad de apuntar al desarrollo del fármaco, al centrarse en uno o más objetivos distales de las vías
altamente interconectadas involucradas.

CONCLUSIÓN

En resumen, se han logrado importantes avances en los últimos años en nuestra comprensión de la
arquitectura genética del TEA, con pruebas sólidas de que tanto las variantes raras como las comunes
contribuyen al riesgo, y con las plataformas recientes de microarray y secuenciación del genoma completo
que proporcionan pruebas para respaldar un número de genes y loci como TEA-implicados. A pesar de
esto, queda mucho por conocer; debido a la naturaleza poco frecuente de las variantes individuales, su
penetrancia para el TEA y los fenotipos relacionados, no está bien elaborada, y los estudios funcionales
están empezando a contribuir a la evidencia a favor o en contra de la patogenicidad.
Se han iniciado varios proyectos a gran escala para ayudar a comprender mejor la complejidad subyacente
de la arquitectura genética de ASD.

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos al Centro de Genómica Aplicada (TCAG), financiado por Genome Canada y al Instituto de
Genómica de Ontario, a la Fundación de Innovación de Canadá (CFI), y al Fondo de Investigación de Ontario
del Gobierno de Ontario. Agradecemos al Centro McLaughlin de la Universidad de Toronto. SWS tiene la
Cátedra GlaxoSmithKline-CIHR en Ciencias del Genoma en la Universidad de Toronto y en el Hospital para
Niños Enfermos. SWS ha estado en el Consejo Asesor Científico de Population Bio y Deep Genomics
durante la redacción de este manuscrito. El papel incluía un honorario y, si bien puede estar relacionado
con el trabajo, no influyó en él. MWS no tiene ningún interés que pueda percibirse como un conflicto de
sesgo.