Mecanismos moleculares de la replicación del ADN

El papel de las ADN polimerasas y otras enzimas de la replicación. Cadena líder y rezagada, y
fragmentos de Okazaki.
Puntos más importantes:
• La replicación del ADN es semiconservativa. Cada cadena de la doble hélice funciona
como molde para la síntesis de una nueva cadena complementaria.
• Enzimas llamadas ADN polimerasas producen el ADN nuevo, estas requieren de un
molde y de un cebador (iniciador), y sintetizan ADN en dirección 5' a 3'.
• Durante la replicación del ADN, una de las cadenas nuevas (la cadena líder) se produce
como un fragmento continuo. La otra (la cadena rezagada) se hace en pequeños
fragmentos.
• La replicación requiere de otras enzimas además de ADN polimerasa, como la ADN
primasa, la ADN helicasa, la ADN ligasa y la topoisomerasa.
Introducción
La replicación del ADN, o copiado del ADN de la célula, no es una tarea sencilla. Hay alrededor
de 3.2 miles de millones de pares de bases en el ADN de tu genoma, todos los cuales deben ser
copiados con exactitud cuando cualquiera de tus trillones de células se divide.1
Los mecanismos básicos de la replicación del ADN son similares entre los organismos. En este
artículo, nos centraremos en cómo ocurre la replicación del ADN en la bacteria E. coli, pero los
mecanismos de replicación son similares en los seres humanos y otros eucariontes.
Revisemos las proteínas y enzimas que realizan la replicación y veamos cómo trabajan en conjunto
para asegurar la replicación correcta y completa del ADN.
La idea básica
La replicación del ADN es semiconservativa, lo que significa que cada cadena de la doble hélice
del ADN funciona como molde para la síntesis de una nueva cadena complementaria.
Este proceso nos lleva de una molécula de inicio a dos moléculas "hijas", en las que cada nueva
doble hélice contiene una cadena nueva y una vieja.
Secuencia de eventos principales durante la replicación del ADN:
1. Doble hélice de ADN.
2. Los puentes de hidrógeno se rompen y se abre la hélice.
3. Cada cadena de ADN actúa como un molde para la síntesis de una nueva cadena
complementaria.
4. La replicación produce dos doble hélices de ADN idénticas, cada una con una cadena nueva
y una vieja.
En la siguiente figura se ilustran mejor estas etapas:

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Esquema del modelo básico de Watson y Crick sobre la replicación del ADN.
En parte, ¡eso es todo lo que sucede en la replicación de ADN! Pero en realidad, lo más interesante
de este proceso es cómo lo realiza una célula.
Las células necesitan copiar su ADN muy rápidamente y con muy pocos errores (o se arriesgan a
problemas como el cáncer). Para ello, utilizan una variedad de enzimas y proteínas que trabajan
en conjunto para asegurar que la replicación del ADN se lleva a cabo sin incidentes y con precisión.

2
La ADN polimerasa
Una de las moléculas claves en la replicación del ADN es la enzima ADN polimerasa. Las ADN
polimerasas son responsables de la síntesis de ADN: añaden nucleótidos uno por uno a la cadena
creciente de ADN, e incorporan solo aquellos que sean complementarios al molde.
Estas polimerasas son enzimas (celulares o virales) que intervienen en el proceso de replicación
del ADN. Llevan a cabo la síntesis de la nueva cadena de ADN emparejando los
desoxirribonucleótidos trifosfato (dNTP) con los desoxirribonucleótidos complementarios
correspondientes del ADN molde. Los dNTP que se usan en la replicación del ADN contienen tres
fosfatos unidos al grupo hidroxilo 5' de la desoxirribosa y dependiendo de la base nitrogenada
serán dATP, dTTP, dCTP o dGTP. La reacción fundamental es una transferencia de un grupo
fosfato en la que el grupo 3'-OH actúa como nucleófilo en el extremo 3' de la cadena que está en
crecimiento.
El ataque nucleofílico se produce sobre el fosfato α (el más próximo a la desoxirribosa) del
desoxirribonucleósido 5' trifosfato que entra, liberándose pirofosfato inorgánico y alargándose el
ADN (al formarse un nuevo enlace fosfodiéster). A diferencia de la mayoría de procesos biológicos
que ocurren en la célula en los que sólo se separa un grupo fosfato (P i), durante la replicación se
separan los dos últimos grupos fosfato, en forma de grupo pirofosfato (PPi):
Este proceso se puede resumir en una ecuación química:
(DNA)n + dNTP ↔ (DNA)n+1 + PPi
A pesar de que la ADN polimerasa sólo tiene un sitio activo para emparejar los cuatro dNTPs
diferentes, la unión correcta de los pares de bases A:T, C:G es posible basándose en la geometría
de éstos: si la unión es incorrecta se produce un desplazamiento del fosfato α haciendo más difícil
su unión al extremo 3'-OH y ralentizando así el ritmo de catálisis, lo que da lugar a que la ADN
polimerasa añada preferentemente las bases correctas.
Las ADN polimerasas pueden añadir hasta 1000 nucleótidos por segundo. Esto es debido a su
naturaleza, es decir, el número de nucleótidos que son capaces de añadir cada vez que se asocian
al molde de ADN que van a copiar. Dado que la adición de los nucleótidos es un proceso que dura
unos milisegundos, la velocidad de catálisis va a depender del tiempo que la ADN polimerasa
permanece unida al ADN, esto es, de su procesividad.
Función correctora exonucleasa 3' → 5' de las ADN polimerasas
El crecimiento de la cadena se produce en dirección 5' → 3', ya que se requiere de un grupo 3'-OH
libre para el inicio de la síntesis puesto que éste es el que realiza el ataque nucleofílico sobre el
fosfato α del dNTP, de forma que las ADN polimerasas requieren de un iniciador 3'-OH (que puede
ser de ADN o ARN) llamado cebador que es sintetizado por la ARN primasa. El extremo 3' del
cebador se denomina extremo cebador.
Las ADN polimerasas también realizan otras funciones durante el proceso de replicación. Además
de participar en la elongación, desempeñan una función correctora y reparadora gracias a su
actividad exonucleasa 3', que les confiere la capacidad de degradar el ADN partiendo de un
extremo de éste. Es importante que existan estos mecanismos de corrección ya que de lo contrario
los errores producidos durante la copia del ADN darían lugar a mutaciones.
ADN polimerasa en células procariotas
Las ADN polimerasas más estudiadas en procariotas se han identificado en Escherichia coli y son
las ADN Pol I, ADN Pol II, ADN Pol III, y cada una de ellas está especializada en una o más de
éstas funciones, según cuál sea su papel en la replicación. La procesividad se relaciona con cuánto
tiempo permanece unida la ADNpol al ADN cuando está agregando nucleótidos. Así, la enzima
ADN Pol I que es poco procesiva (añade entre 20 y 100 nucleótidos por cada evento de unión), es

3
la encargada de la eliminación de los cebadores de ARN y el "relleno" del espacio que dejan con
ADN (actividad exonucleasa 5' → 3' y actividad polimerasa 5' → 3'). Este proceso se conoce como
traslación de la mella. La ADN Pol II está encargada de la reparación de los quiebres producidos
en el ADN (actividades polimerasa 5' → 3' y exonucleasa 3' → 5'), mientras que la ADN Pol III
es la de mayor procesividad y es la que principalmente se encarga de la elongación del ADN
(actividad polimerasa 5' → 3') durante la cual también realiza tareas de corrección (actividad
exonucleasa 3' → 5'), aunque es la más rápida, también es la más propensa a errores.
Es preciso notar que la actividad correctora y la de reparación no son lo mismo, aunque a veces
las usen indistintamente. Corregir se refiere a devolverse sobre lo que ya se hizo y repasarlo
nuevamente, mientras que reparar se refiere más bien a intervenir un sitio químicamente dañado
o distorsionado. Sólo la ADN Pol I y beta tienen actividad de reparación, en cambio todas las
polimerasas tienen actividad correctora (poseen 2 sitios activos: un sitio de polimerización y otro
de corrección). ¿Por qué ocurre? ¿Cómo se da cuenta la ADNpol de que hubo un error en la
replicación del ADN? Ocurre por el fenómeno de tautomerización. Los nucleótidos cambian a su
forma química alternativa, la DNApol las confunde con otro nucleótido y lo incorpora. Cuando
este vuelve a su conformación química más estable provoca un cambio en el ancho de la hebra
(20A) y termina abriéndose. Esto es detectado por la polimerasa, quien cambia
conformacionalmente para corregir, dejando la hebra posicionada en el sitio activo de corrección
enzimático con el cual remueve los nucleótidos hacia atrás (actividad exonucleasa 3' → 5') y los
reemplaza por unos correctos.
En el caso de las polimerasas de ADN de eucariotes reciben otros nombres. Se han descrito en
total siete familias de polimerasas de ADN en diversos organismos, incluyendo procariotes,
eucariotes y virus: A, B, C, D, X, Y, y RT.
Las ADN Pol IV y V, identificadas en 1999, están relacionadas con una forma poco común de
reparación del ADN.

Estas son algunas características clave de las ADN polimerasas: (1) Siempre necesitan un molde.
(2) Solo pueden agregar nucleótidos al extremo 3' de la cadena de ADN. (3) No pueden comenzar
una cadena de ADN desde cero, sino que requieren de una cadena preexistente o segmento corto
de nucleótidos llamado cebador. (4) Pueden corregir, o revisar su trabajo, eliminando la gran
mayoría de nucleótidos "equivocados" que se agregan accidentalmente a la cadena.

4
La adición de nucleótidos requiere energía. Esta energía proviene de los nucleótidos mismos, que
tienen tres fosfatos unidos a ellos (muy similar a la molécula portadora de energía ATP). Cuando
se rompe el enlace entre los fosfatos, la energía liberada se utiliza para formar un enlace entre el
nucleótido entrante y la cadena creciente.
Reacción de polimerización:

Reacción de polimerización del ADN. Imagen basada en "ADN polimerasa" por Madeleine Price
Ball, dominio público.
El diagrama muestra una cadena molde de ADN con una cadena nueva que está siendo sintetizada
en ese momento. Las bases de la cadena nueva y del molde forman parejas complementarias que
se mantienen unidas por puentes de hidrógeno. Las dos cadenas son antiparalelas una respecto de
la otra y sus secuencias son:
Cadena nueva: 5' ACTG... 3' Cadena molde: 3' TGACAT 5'
Al final de la cadena nueva, el último nucleótido tiene un grupo hidroxilo 3' expuesto. Este grupo
hidroxilo experimentará una reacción química con el grupo fosfato de un nucleótido entrante, que
resultará en la formación de un nuevo enlace (y la adición del nucleótido al extremo de la cadena).
Específicamente, el siguiente nucleótido expuesto en el molde es una A. El nucleótido
complementario a A es T, así que cuando una T forma pareja con la A de la cadena molde,
experimentará una reacción con el hidroxilo 3' al final de la cadena y será añadido a ella.
El nucleótido está compuesto de un azúcar con una cadena de tres fosfatos, una base y un hidroxilo
unido. El hidroxilo 3' expuesto en el extremo de la cadena creciente formará un enlace con el
fosfato más interior en la cadena del nuevo nucleótido, una reacción que libera una unidad dos
fosfatos llamada pirofosfato. El pirofosfato será después degradado en dos iones fosfato
individuales. El resultado de la reacción es la adición del nucleótido T a la cadena creciente de

5
ADN. El hidroxilo 3' del nucleótido T ahora está expuesto al final de la cadena. Este hidroxilo
puede participar en una nueva reacción con el fosfato del siguiente nucleótido que se añada a la
cadena.
Como se mencionó antes, en procariontes como E. coli, participan principalmente dos ADN
polimerasas en la replicación del ADN: ADN pol III (la principal fabricante de ADN) y la ADN
pol I, que desempeña un crucial papel auxiliar que analizaremos más adelante.
El comienzo de la replicación de ADN
¿Cómo saben las ADN polimerasas y otros factores dónde comenzar la replicación? La replicación
siempre comienza en lugares específicos del ADN, que se llaman orígenes de replicación y se
reconocen por su secuencia.
E. coli, como la mayoría de las bacterias, tiene solo un origen de replicación en su cromosoma. El
origen es de aproximadamente 245 pares de bases de largo y tiene en su mayoría pares A/T (que
se mantienen unidos por menos puentes de hidrógeno que los pares de bases G/C), por lo que es
más fácil separar las cadenas de ADN.
Proteínas especializadas reconocen el origen, se unen a este sitio y abren el ADN. Conforme se
abre el ADN, se forman dos estructuras en forma de Y llamadas horquillas de replicación, en
conjunto conforman lo que se llama burbuja de replicación. Las horquillas de replicación se
mueven en direcciones opuestas a medida que avanza la replicación.

Cromosoma bacteriano. El ADN de doble cadena del cromosoma circular bacteriano se abre en el
origen de la replicación y forma una burbuja de replicación. Cada extremo de la burbuja es una
horquilla de replicación, un cruce en forma de Y en el que el ADN de doble cadena se separa en
dos. En cada horquilla de replicación se sintetiza nuevo ADN complementario a cada cadena. Las
dos horquillas se mueven en direcciones opuestas alrededor de la circunferencia del cromosoma
bacteriano, creando una burbuja de replicación más y más grande que crece en ambos extremos.
Diagrama basado en una ilustración similar en Reece et al.2
¿Cómo es que avanza realmente la replicación en las horquillas? La helicasa es la primera enzima
de la replicación que se carga en el origen de replicación.3 El trabajo de la helicasa es permitir el
avance de las horquillas de replicación "desenrollando" el ADN (rompiendo los puentes de
hidrógeno entre los pares de bases nitrogenadas).

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Las proteínas llamadas proteínas de unión a cadena sencilla de ADN (Single-Strand DNA-
Binding Proteins, SSB) cubren las cadenas de ADN separadas cerca de la horquilla de replicación,
impidiéndoles volver a unirse en una doble hélice.
Los cebadores y la primasa
Las ADN polimerasas solo pueden agregar nucleótidos en el extremo 3' de una cadena de ADN
existente, ya que utilizan el grupo -OH libre en el extremo 3' como un "gancho" y añaden un
nucleótido a este grupo en la reacción de polimerización. Entonces, ¿cómo es que la ADN
polimerasa añade el primer nucleótido en una horquilla de replicación nueva?
Por sí sola, ¡no puede! El problema se soluciona con la ayuda de una enzima llamada primasa. La
primasa hace un cebador de ARN, un corto segmento de ácido nucleico complementario al molde,
que proporciona un extremo 3' con el que la ADN polimerasa puede trabajar. Un cebador típico es
de cinco a diez nucleótidos de largo. El cebador ceba la ADN polimerasa, es decir, le proporciona
lo que necesita para funcionar.
Una vez que el cebador de ARN está en su sitio, la ADN polimerasa lo "extiende", añadiendo
nucleótidos uno a uno para hacer una cadena nueva de ADN complementaria a la cadena molde.
Cadena líder y cadena rezagada
En E. coli, la ADN polimerasa que se encarga de la mayor parte de la síntesis es la ADN polimerasa
III. Hay dos moléculas de ADN polimerasa III en una horquilla de replicación, cada una de las
cuales trabaja duro en una de las dos nuevas cadenas de ADN.
Las ADN polimerasas solo pueden hacer ADN en dirección 5' a 3', esto plantea un problema
durante la replicación. Una doble hélice de ADN siempre es antiparalela; en otras palabras, una
cadena corre en dirección 5' a 3', mientras que la otra corre de 3' a 5'. Esto hace necesario que las
dos cadenas nuevas, que también son antiparalelas a sus moldes, se produzcan de formas
ligeramente diferentes.
Una cadena nueva, que corre de 5' a 3' hacia la horquilla de replicación, es fácil. Esta cadena se
produce continuamente porque la ADN polimerasa se mueve en la misma dirección que la
horquilla de replicación. Esta cadena sintetizada continuamente se llama cadena líder.

La otra cadena nueva, que corre de 5' a 3' y se aleja de la horquilla, es más difícil. Esta cadena se
produce en fragmentos porque, conforme avanza la horquilla, la ADN polimerasa (que se aleja de

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la horquilla) debe separarse y volver a unirse al ADN recién expuesto. Esta cadena más difícil, que
se produce en fragmentos, se llama cadena rezagada.
Los pequeños fragmentos se llaman fragmentos de Okazaki, en honor al científico japonés que
los descubrió. La cadena líder puede extenderse a partir de un solo cebador, mientras que la cadena
rezagada necesita un cebador nuevo para cada uno de los fragmentos cortos de Okazaki.
El equipo de mantenimiento y limpieza
Además de las principales proteínas mencionadas anteriormente, se necesitan algunas otras
proteínas y enzimas para mantener la replicación del ADN funcionando sin problemas. Una es una
proteína llamada pinza deslizante, que mantiene a las moléculas de ADN polimerasa III en su
lugar al sintetizar ADN. La pinza deslizante es una proteína en forma de anillo e impide que la
ADN polimerasa de la cadena rezagada se vaya flotando cuando vuelve a comenzar en un nuevo
fragmento Okazaki.4
La topoisomerasa también juega un papel importante de mantenimiento durante la replicación del
ADN. Esta enzima impide que la doble hélice de ADN que está por delante de la horquilla de
replicación se enrolle demasiado cuando se abre el ADN. Actúa haciendo mellas temporales en la
hélice para liberar la tensión, las cuales vuelve a sellar para evitar daños permanentes.
Por último, se debe hacer un poco de trabajo de limpieza si queremos que el ADN no contenga
ARN ni brechas. La ADN polimerasa I, la otra polimerasa que participa en la replicación, elimina
los cebadores de ARN y los sustituye por ADN. La enzima ADN ligasa sella las brechas que
permanecen después de reemplazar los cebadores.
Resumen de la replicación del ADN en E. coli
Veamos el panorama para conocer cómo las enzimas y proteínas que participan en la replicación
trabajan juntas para sintetizar ADN nuevo.

La ilustración muestra la horquilla de replicación. La helicasa desenrolla la hélice y las proteínas

de unión a cadenas sencillas impiden que se vuelva a formar. La topoisomerasa impide que el
ADN se enrolle demasiado por delante de la horquilla de replicación. La ADN primasa forma un
cebador de ARN y la ADN polimerasa extiende la cadena de ADN a partir del cebador de ARN.
La síntesis de ADN solo ocurre en dirección 5' a 3'. En la cadena líder, la síntesis de ADN ocurre
continuamente. En la cadena rezagada, la síntesis de ADN reinicia muchas veces conforme se

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desenrolla la hélice, lo que produce muchos fragmentos pequeños llamados "fragmentos de
Okazaki". La ADN ligasa une los fragmentos de Okazaki en una sola molécula de ADN.
• La helicasa abre el ADN en la horquilla de replicación.
• Las proteínas de unión a cadenas sencillas cubren el ADN alrededor de la horquilla de
replicación para evitar que el ADN se vuelva a enrollar.
• La topoisomerasa trabaja por delante de la horquilla de replicación para evitar el
superenrrollamiento.
• La primasa sintetiza cebadores de ARN complementarios a la cadena de ADN.
• La ADN polimerasa III extiende los cebadores, agregando sobre el extremo 3', para hacer
la mayor parte del ADN nuevo.
• Los cebadores de ARN se eliminan y la ADN polimerasa I los sustituyen por ADN.
• La ADN ligasa sella las brechas entre fragmentos de ADN.
La replicación del ADN en eucariontes
Los fundamentos de la replicación del ADN son similares entre bacterias y eucariontes, como los
seres humanos, pero también hay algunas diferencias:
• Los eucariontes tienen varios cromosomas lineales, cada uno con múltiples orígenes de
replicación. Los seres humanos podemos tener hasta 100.000 orígenes de replicación.5
• La mayoría de las enzimas de E. coli tienen contrapartes en la replicación eucarionte del
ADN, pero una única enzima de E. coli puede ser representada por varias enzimas en
eucariontes. Por ejemplo, hay cinco ADN polimerasas humanas con papeles importantes
en la replicación.5
• La mayoría de los cromosomas eucariontes son lineales. Debido a la forma en que se hace
la cadena rezagada, en cada ronda de replicación se pierde un poco de ADN en los extremos
de los cromosomas lineales (los telómeros).

Créditos:
Este artículo es un derivado modificado de "Replicación del ADN en procariontes" por
OpenStax College, Biology, CC BY 4.0.
Este artículo está autorizado bajo una licencia CC BY-NC-SA 4.0.
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