29.

HIPERANDROGENISMO

EndocrinoPEDia
Bezanilla López C, Sastre Martínez A. Fecha de última modificación del capítulo completo: 14/11/2016
Fecha de última modificación de alguna entidad relevante: 14/11/2016
El hiperandrogenismo se define como el exceso de producción o de la acción de los andrógenos, bien sea por: 1) aumento de la producción endógena (síntesis, bloqueo
de conversión periférica o aumento en la biodisponibilidad), 2) aumento de la sensibilidad periférica a los mismos, o a 3) una administración exógena.
Los conceptos que reflejan tal situación son:
 Hirsutismo: aparición de vello corporal en zonas androgénicas (típicamente masculinas). Su evaluación se realiza mediante la escala de Ferriman-Gallwey (Fig.
29.1), siendo criterio de hirsutismo ≥ 7 en raza caucásica (los puntos de corte varían discretamente en algunas etnias).
 Virilización: aparición en la mujer de cualquier edad de caracteres sexuales secundarios masculinos (voz ronca, alopecia de patrón masculino, clitoromegalia,
atrofia mamaria, aumento de la masa muscular).
 Adrenarquia precoz o prematura: aparición de pubarquia (vello púbico -> pubarquia precoz) y/o axilarquia y/o acné en niñas antes de los 8 años, y en niños antes
de los 9 años. A veces debida a una maduración precoz y exagerada de la zona reticularis de la corteza suprarrenal
Los términos de adrenarquia adelantada (aparición de pubarquia y/o axilarquia y/o acné en niñas entre los 8-9 años y en niños entre 9-10 años) e Hipertricosis (vello corporal
excesivo en zonas no androgénicas) son, en ausencia de otros signos, una variante de la normalidad que no implican una situación de hiperandrogenismo.
La clasificación etiológica según el origen se muestra en la tabla 29.1, y sus manifestaciones clínicas van a depender del momento en que se instauren, pre o puberalmente
(tabla 29.2).
Tabla 29.1 Causas hiperandrogenismo. Tabla 29.2 Signos clínicos del hiperandrogenismo
1. Hiperandrogenismo prepuberal (algoritmo 29.1):
1. Origen suprarrenal a. Pubarquia precoz *
a. Primarias b. Cambios en olor corporal *
i. Pubarquia simple (adrenarquia precoz idiopática) c. Axilarquia precoz *
ii. Hiperandrogenismo suprarrenal funcional d. Aceleración de edad ósea **
iii. Tumores productores de andrógenos. e. Virilización:
b. Secundarias: por aumento de ACTH: i. Hipertrofia muscular (hábito corporal masculino)
i. Enfermedad de Cushing ii. Aumento de la gravedad de la voz
ii. Hiperplasia suprarrenal congénita iii. Hipertrofia de clítoris (mujeres)
c. Terciarias: f. Aumento del tamaño del pene (varones)
i. Síndrome de Cushing CRH dependiente * antes de los 8 años en niña y 9 en varones.
2. Origen ovárico ** en general, acompañado de otros signos clínicos de hiperandrogenismo.
a. Hiperandrogenismo óvarico funcional 2. Hiperandrogenismo puberal y postpuberal *** (algoritmo 29.2):
b. Tumores productores de andrógenos. a. Hirsutismo
3. Origen testicular b. Trastornos menstruales:
a. Tumores testiculares i. Oligomenorrea
b. Testotoxicosis ii. Amenorrea
4. Otras causas: iii. Hemorragia uterina disfuncional
a. Obesidad c. Virilización (véase arriba + atrofia de mamas)
b. Hiperandrogenismo idiopático d. Infertilidad
c. Hiperinsulinismo. e. Aumento del líbido
*** Muchas veces suele ir acompañado de obesidad central y/o resistencia a la insulina (acantosis
nigricans).

En la época prepuberal la forma clínica más frecuente de presentación es la adrenarquia precoz (pubarquia, axilarquia y/o cambios de olor corporal, acompañados o no de
una aceleración de la edad ósea) y su causa es habitualmente idiopática; sin datos fiables de prevalencia, actualmente presenta un predominio por sexo de 9:1 a favor de
las mujeres. En la época peripuberal y postpuberal la forma clínica más frecuente de presentación es el hiperandrogenismo ovárico funcional (antaño conocido como
síndrome de ovario poliquístico), y cuya prevalencia se estima en 5-7% mujeres en edad fértil.

29.1
 Algoritmo 29.1 HIPERANDROGENISMO PREPUBERAL
Signos y/o sintomas sugestivos de Hiperandrogenismo
(tabla 29.2)
¿Clínica
Sí rápidamente Anamnesis, Exploración física y Edad ósea 1
progresiva?

Estudio hormonal 2
- 17OH-progesterona
- Dehidroepiandrosterona sulfato (DHEA-S) y androstendiona.
- Testosterona total y, si es factible, libre. Valorar SHBG para calcular
el índice androgénico libre (IAL).
- TSH y T4L
- Si obesidad, cortisol libre urinario de 24 horas (CLU 24h)

3 Pruebas específicas si: 5

Andrógenos muy elevados:
DHEA > 700 µg/dl / testosterona T>200 ng/dL / ¿Andrógenos muy Hipotiroidismo (Cap. 36.1.2)
Sí No
androstendiona > 600 ng/dL elevados?
Sospecha de síndrome de
o clínica rápidamente progresiva Cushing (Cap. 30)
(CLU 24 h y andrógenos elevados)

Valoración de 17OH-P >1ng/ml (ó 3mmol/l),

17OH-P normal (<1ng/ml ó 3mmol/l) con
17OH progesterona ↑ leve-moderado de andrógenos
andrógenos poco elevados o normales
y edad ósea o edad ósea muy acelarada (>2 a.)

Prueba de imagen: Test estimulación ACTH

RMN/TAC/ECO (ecografía suprarrenal si
suprarrenal y andrógenos elevados)
pélvica
4
3

17OH-P >10 ng/ml 17OH-P: 5 -10ng/ml 17OH-P < 5 ng/ml

Realizar estudio genético

Tumor virilizante: para descartar
- Suprarrenal (Cap. 33) Adrenarquia precoz Hiperandrogenismo No hiperplasia
Hiperplasia suprarrenal
- Testicular (Cap. 26.1) idiopática congénita (Cap.34.1) suprarrenal funcional suprarrenal
- Ovárico (Cap. 26.2)

29.2
Notas al algoritmo 29.1. HIPERANDROGENISMO PREPUBERAL

1
Anamnesis, Exploración física y Edad ósea
1º Anamnesis:
- Antecedentes personales: antropometría al nacimiento (los recién nacidos con peso y/o longitud bajos para la edad gestacional tienen un riesgo aumentado de
presentar adrenarquia precoz), cribado endocrino metabólico (17-OH progesterona para descartar hiperplasia suprarrenal congénita), ingesta de fármacos (valproico,
fenitoina, ciclosporina, acetazolamida, glucocorticoides, penicilamina) y otras enfermedades de interés (obesidad, hiperprolactinemia, insulino-resistencia, tumores
suprarrenales y gonadales).
- Antecedentes familiares: antecedentes en familiares de primer y segundo grado de hirsutismo, irregularidades menstruales, infertilidad, obesidad, insulino-resistencia,
Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) y/o síndrome metabólico. Edad de menarquia en la madre.
- Enfermedad actual: detallar síntomas (hirsutismo versus hipertricosis, virilización), momento de aparición y rapidez de evolución (si es llamativa puede ser indicativa
de neoplasia suprarrenal o gonadal)
2º Exploración Física:
- Peso, talla e índice de masa corporal = (peso en kg) / (talla en m)2.
- Índice cintura-cadera (perímetro cintura en cm / perímetro cadera en cm -> se considera patológico en varones si > 0.9, o en mujeres si > 0.85).
- Tensión arterial.
- Diagnóstico diferencial con la hipertricosis (vello en zonas no andrógeno dependientes: compárese con el hirsutismo). La presencia de vello en zona andrógeno
dependiente (hirsutismo), excluyendo la zona púbica, en épocas tempranas de la vida puede ser expresión de patologías serias (tumor suprarrenal o gonadal, síndrome
de Cushing, etc).
- Piel: acné, acantosis, estrías.
- Estigmas Cushing: obesidad central, estrías cutáneas, pubertad retrasada, facies luna llena.
- Palpación abdominal (descartar masas abdominales).
- Valoración desarrollo puberal (si existe pubertad: algoritmo 29.2).
- Inspección de genitales: descartar clitoromegalia (su presencia sugiere niveles elevados de andrógenos y es siempre un hallazgo anormal) y masa testicular.
3º Edad ósea: En caso de hiperandrogenismo, la edad ósea suele ser superior a la cronológica por conversión periférica de andrógenos a estrógenos (acción de la
aromatasa). Cuando el adelanto óseo es muy importante (> 2 años), debe valorarse la posibilidad de una pubertad concomitante, o patologías como una hiperplasia adrenal
congénita o un diagnóstico tardío de tumor virilizante (en éste último la edad ósea es, habitualmente, normal o ligeramente acelerada).
▲
2
Determinación hormonal
Obtener la muestra a primera hora de la mañana (antes de las 10 am) ya que evita descenso circadiano de esteroides adrenales:
- 17-OH-progesterona. Sirve para el despistaje de la hiperplasia suprarrenal congénita, pero debe hacerse antes de las 10 am. Un valor superior a 1 ng/mL (o 3 mmol/L)
exige un test de ACTH. Se requiere, no obstante, interpretar sus valores según la edad del paciente (tablas de Cap. 34.1).
- El metabolito sulfatado de la dehidroepiandrosterona (DHEA-S) refleja mejor los niveles reales de DHEA, y es de origen casi exclusivamente suprarrenal a esta
edad. La androstendiona, sin embargo, tiene menos valor diagnóstico al tener un origen mixto (ovárico y suprarrenal).
- Testosterona total y, si es factible, libre. Menos específico a esta edad. Cuando el valor de testosterona total es normal se puede medir indirectamente el nivel de
testosterona libre mediante la determinación de la proteína transportadora de andrógenos (SHBG en nmol/L) y el cálculo del índice de andrógenos libres (IAL):
𝑡𝑒𝑠𝑡𝑜𝑠𝑡𝑒𝑟𝑜𝑛𝑎 (𝑛𝑚𝑜𝑙/𝐿)𝑥 100
𝐼𝐴𝐿 =
𝑆𝐻𝐵𝐺 * Multiplicar el resultado por 3.467 si se usan valores de testosterona en ng/mL. Un valor de IAL > 5 se considera elevado.
- Hormonas tiroideas (T4L y TSH).
- En caso de obesidad, cortisol libre urinario de 24 horas.

29.3
 3
Sospecha de tumor virilizante
Ante el hallazgo clínico de hirsutismo y/o virilización de aparición brusca asociados a incremento, o no, de velocidad de crecimiento (clínica rápidamente progresiva) o de
andrógenos excesivamente elevados (DHEA-S > 700 µg/dL, testosterona total > 200 ng/dL o androstendiona > 600 ng/dl) se debe sospechar la presencia de tumor virilizante
suprarrenal o gonadal, y llevar a cabo una prueba de imagen urgente:
- Ecografía: de elección en tumores de origen gonadal por su alta sensibilidad diagnóstica (en tumores testiculares casi un 100%); el eco-doppler puede ser de gran
utilidad para valorar el aumento del flujo vascular. En el caso de tumores suprarrenales la ecografía tiene poca sensibilidad para la evaluación del tumor, si bien puede
determinar la presencia de masas a ese nivel.
- TAC: técnica de elección para detectar y caracterizar la enfermedad suprarrenal. Debe ser ejecutada con colimación estrecha tanto antes como después de la
aplicación de un contraste intravenoso. Actualmente la TAC multicorte permite la reconstrucción de secciones de 0.625mm y conformación de imágenes multiplanares
comparables a la RM. Su mayor limitación es la radiación ionizante y la necesidad de colaboración por parte del paciente.
- RM: para tumores suprarrenales tiene, como ventajas, la obtención de imagen multiplanar y la ausencia de radiación. Las desventajas son la menor resolución
espacial, peor valoración de calcificaciones y mayor coste.
- PET: se pueden combinar con las de TAC (PET-TAC) aunando información metabólica y anatómica. Esta técnica permite diferenciar tejido sano de patológico,
obteniendo información metabólica y bioquímica a la vez que obtener imágenes morfológicas y anatómicas de alta definición. De este modo en una sola prueba se puede
valorar la anatomía, la agresividad y la extensión corporal del tumor.
Para más información le remitimos al Cap. 33. Tumores suprarrenales.
▲
4
Indicaciones para el test de ACTH (dosis altas)
Ante niveles de andrógenos leve o moderadamente elevados y/o 17 hidroxi-progesterona >1 ng/ml (ó 3mmol/l), es imprescindible descartar la presencia de hiperplasia
suprarrenal congénita no clásica mediante el test de ACTH; también la presencia de virilización, aceleración de la velocidad de crecimiento y de la edad ósea > 2 años respecto
a cronológica se suman a esta posibilidad diagnóstica. En tales casos se requiere la realización del Test de dosis dosis altas de ACTH:
- Preparación previa: Se debe realizar por la mañana (antes de las 10:00) y no requiere ayuno.
- Se canaliza vía IV con extracción al minuto 0 de 17-hidroxiprogesterona y cortisol.
- Tras canalización de acceso venoso periférico en el paciente, la vía debe quedar heparinizada. Tiempos:
o Tiempo 0': Se extrae ACTH, cortisol y 17-OH progesterona. Se puede complementar con 11-deoxicortisol, testosterona, SDHEA y androstendiona. Se
administra, inmediatamente después, 250 ug/m2 (0,25 mg/m2; máximo 250 ug) de tetracosactrín.
o Tiempo 30': Se extrae cortisol y 17-OH progesterona. Se puede complementar con 11-deoxicortisol, testosterona, SDHEA y androstendiona.
o Tiempo 60': Se extrae cortisol y 17-OH progesterona. Se puede complementar con 11-deoxicortisol, testosterona, SDHEA y androstendiona. Fin de la prueba.
- Interpretación de los valores de 17-hidroxiprogesterona pico (tras estímulo), según los valores máximos de 17-OH progesterona en cualquiera de los tiempos:
o <5 ng/mL: normalidad.
o 5-10 ng/mL: hiperandrogenismo suprarrenal funcional (posible estado de portador para hiperplasia adrenal congénita forma no clasica). No requiere de más
estudios.
o > 10 ng/mL: muy probable hiperplasia suprarrenal congénita (forma no clásica). Requiere estudio molecular de confirmación para CYP21A2 (enzima 21OHasa,
6p21.33); en caso de negatividad deberá continuarse con el estudio molecular de la CYP11B1 (enzima 11 beta-OHasa; 8q24.3).
La respuesta del resto de hormonas requieren ser interpretadas las tablas de Cap. 34.1.

▲
5
Cushing e hipotiroidismo
- Ante signos sugestivos de Síndrome de Cushing se realizará test especifícos de supresión con dexametasona (véase Cap. 30. Síndrome de Cushing).
- El hipotiroidismo favorece el aumento de la fracción libre de testosterona al disminuir la hormona transportadora de hormonas sexuales (SHBG); de igual forma
contribuye a ello debido a la inducción de hiperprolactinemia (si es primario) y, secundariamente, a la síntesis de andrógenos.
▲

29.4
 Algoritmo 29.2 HIPERANDROGENISMO PERI y POSTPUBERAL
Signos y/o sintomas sugestivos de Hiperandrogenismo
(tabla 29.2)
Anamnesis, Exploración física y Edad ósea 1

Estudio hormonal 2
- Testosterona total y, si es factible, libre o SHBG para cálculo de
Índice Androgénico Libre (IAL)
- DHEA-S y androstendiona.
- 17 OH progesterona.
- TSH y T4
- Prolactina
- Si obesidad, cortisol libre urinario de 24 horas (CLU 24h)
- Otros: si sospecha de acromegalia, GH e IGF1. A valorar, si es factible, 3-α-
glucurónido androstendiol, progesterona o gonadotropinas.
- Pruebas específicas si: 5
Andrógenos ↑↑↑ Hipotiroidismo (Cap. 36.1.2)
Testosterona T >200 ng/dL, SDHEA > 800 µg/dl, Andrógenos NORMALES +
androstendiona > 600 ng/dL o clínica ¿Andrógenos? 17OH progesterona < 2 ng/dL Hiperprolactinemia
rápidamente progresiva Sospecha de síndrome de
Cushing (Cap. 30)
Andrógenos ↑ o normales (CLU 24 h y andrógenos elevados)
con 17-OH-progesterona > 2 ng/mL

Prueba de imagen: Test estimulación con ACTH

(+ ecografía ovárica si andrógenos
Ecografía pélvica y elevados)
* No considerar regla irregular si la
suprarrenal menarquia sucedió hace menos de 2
4 ¿Reglas años. No precisa tratamiento ni
± TAC/RM Si* estudio ampliado.
irregulares*?
3
Iniciar tratamiento para HOF
No Valorar otros estudios: test de
17OH-P >10 ng/ml 17OH-P: 5 -10ng/ml 17OH-P < 5 ng/ml Leuprolide y 3-α-androstendiol
4
Valorar test de
Leuprolide y 3-α- Diagnóstico diferencial:
Realizar estudio genético androstendiol
Tumor virilizante: para descartar 4 - Hiperandrogenismo idiopático
Hiperandrogenismo
- Suprarrenal (Cap. 33) Hiperplasia suprarrenal - Hiperandrogenismo ovárico
- Testicular (Cap. 26.1)
suprarrenal funcional
congénita (Cap.34.1) funcional (HOF)
- Ovárico (Cap. 26.2)
- Hiperandrogenismo mixto
(ovárico y suprarrenal)

29.5
Notas al algoritmo 29.2. HIPERANDROGENISMO PERI y POSTPUBERAL
1 Anamnesis y exploración física
1º Anamnesis:
- Antecedentes personales: antropometría al nacimiento, cribado endocrino metabólico, ingesta de fármacos (valproico, fenitoina, ciclosporina, acetazolamida,
glucocorticoides, penicilamina), enfermedades de interés (obesidad, hiperprolactinemia, insulino-resistencia, tumores suprarrenales y gonadales), hábitos tóxicos
(alcohol, tabaco). Antecedente de adrenarquia precoz.
- Antecedentes familiares: antecedentes en familiares de primer y segundo grado de hirsutismo, irregularidades menstruales, infertilidad, obesidad, insulino-resistencia,
DM2, síndrome metabólico, hiperandrogenismo óvarico funcional (SOP) Edad de menarquia en la madre.
- Enfermedad actual: detallar síntomas, momento de aparición y rapidez de evolución; hirsutismo vs hipertricosis, virilizacion, acné, menarquia y alteraciones
menstruales, recoger fecha de última regla (FUR). Descartar aparición de galactorrea, síntomas/signos disfunción tiroidea, cambios cushingoides, acromegalia.
Descartar aparición de comorbilidades, signos/síntomas de hiperinsulinismo, obesidad, apnea obstructiva del sueño, depresión.
2º Exploración Física:
- Peso, talla e índice de masa corporal = (peso en kg) / (talla en m) 2.
- Índice cintura-cadera. (perímetro cintura en cm / perímetro cadera en
cm. Se considera patológico en varones si > 0.9, en mujeres si > 0.85)
- Tensión arterial.
- Piel: acné, acantosis, estrías, alopecia.
- Valoración hirsutismo (escala Ferriman y Gallwey, donde una
puntuación mayor de 6 es patológica (Fig. 29.1) y diferenciarla de la
hipertricosis.
- Estigmas Cushing: obesidad central, estrías cutáneas, pubertad
retrasada, facies luna llena.
- Estigmas acromegalia: macrognatia, macroglosia, pérdida de visión
periférica.
- Descartar masas abdominales.
- Valoración desarrollo puberal (estadios Tanner I-IV). Galactorrea
- Inspección de genitales: descartar clitoromegalia (su presencia sugiere
niveles elevados de andrógenos y es siempre un hallazgo anormal) y
masa testicular.
▲
2
Estudio hormonal
Obtener la muestra a primera hora de la mañana (antes de las 10 am) de
andrógenos suprarrenales (evita descenso circadiano):
- Testosterona total y, si es factible, testosterona libre o SHBG. De gran
valor diagnóstico para el hiperandrogenismo ovárico (funcional, o, si
valores > 200 ng/dL, tumoral), sobre todo en presencia de DHEA-S Figura 29.1. Escala de Ferriman y Gallwey para el hirsutismo. Se valoran 9 áreas corporales más sensibles a
andrógenos, de 0 (ausencia de pelo) a 4 (francamente viril). Patológico si suma total superior a 6.
normal.
Cuando el valor de testosterona total es normal se puede medir indirectamente el nivel de testosterona libre mediante la determinación de la proteína transportadora
de andrógenos (SHBG en nmol/L) y el cálculo del índice de andrógenos libres (IAL):
𝑡𝑒𝑠𝑡𝑜𝑠𝑡𝑒𝑟𝑜𝑛𝑎 (𝑛𝑚𝑜𝑙/𝐿)𝑥 100
𝐼𝐴𝐿 =
𝑆𝐻𝐵𝐺 * Multiplicar el resultado por 3.467 si se usan valores de testosterona en ng/mL. Un valor de IAL > 5 se considera elevado.

29.6
 - El metabolito sulfatado de la dehidroepiandrosterona (DHEA-S) refleja mejor los niveles reales de DHEA, y es de origen casi exclusivamente suprarrenal a esta
edad. La androstendiona, sin embargo, tiene menos valor diagnóstico al tener un origen mixto (ovárico y suprarrenal).
- 17-OH-progesterona. Sirve para el despistaje de la hiperplasia adrenal congénita, pero debe hacerse antes de las 10 am y en fase folicular (si hay menstruación). Un
valor superior a 2 ng/mL (o 6.3 mmol/L) exige un test de ACTH. Se requiere, no obstante, interpretar sus valores según la edad del paciente (tablas de Cap. 34.1).
- Hormonas tiroideas (T4L y TSH). El hipotiroidismo favorece el aumento de la fracción libre de testosterona al disminuir la hormona transportadora de hormonas sexuales
(SHBG); de igual forma contribuye a ello debido a la inducción de hiperprolactinemia (si es primario) y, secundariamente, a la síntesis de andrógenos.
- Prolactina. La hiperprolactinemia disminuye la SHBG e incrementa la síntesis de andrógenos suprarrenales. Por otro lado, el hiperandrogenismo ovárico también es
causa de elevación prolactina.
- En caso de obesidad, cortisol libre urinario de 24 horas (CLU 24 horas). Se puede valorar la realización conjunta de sobrecarga oral de glucosa (SOG), HbA1C,
glucosa-insulina (para cálculo de HOMA= glucosa x insulina/405), lipidograma (colesterol total, LDL, HDL y triglicéridos) y una ecografía hepática para la detección de
esteatosis.
- Otros:
o Si es posible la determinación de 3-α- glucurónido androstendiol (metabolito de la dehidrotestosterona), su elevación es indicativa de hiperandrogenismo por
aumento en la sensibilidad a los andrógenos (hiperandrogenismo idiopático).
o Progesterona. No es rutinaria su determinación inicialmente. Su determinación el día 20-24 del ciclo permite detectar anovulación en adolescentes
eumenorreicas si su valor es menor de 4 ng/mL.
o Las gonadotropinas basales (LH y FSH) son de escasa utilidad para el diagnóstico diferencial de hiperandrogenismo, si bien, en un 30-50% de casos de
hiperandrogenismo óvarico funcional se ha descrito un cociente LH/FSH>2.
o La determinación de IGF-1 y GH solo tiene sentido en pacientes con crecimiento finalizado y sospecha de acromegalia.
▲
3
Sospecha de tumor virilizante
Ante el hallazgo clínico de hirsutismo y/o virilización de aparición brusca asociados a incremento, o no, de velocidad de crecimiento (clínica rápidamente progresiva) o de
andrógenos excesivamente elevados (DHEA-S >800 µg/dL, testosterona total >200ng/dL o androstendiona > 600 ng/dl) en presencia de 17 hidroxiprogesterona normal, se
debe sospechar la presencia de tumor virilizante suprarrenal o gonadal, y llevar a cabo una prueba de imagen urgente.
▲

4
Estudios hormonales de 2º nivel en el hiperandrogenismo puberal e interpretación:
Existe gran controversia en la realización de ciertos estudios hormonales en el hiperandrogenismo puberal sin un claro diagnóstico con el estudio basal. La interpretación
puede ser la que sigue a continuación:
- Si el nivel de 17-OH-progesterona basal es superior a 2 ng/mL (o 6.3 mmol/L), se requiere la realización del test de dosis altas de ACTH para descartar una
hiperplasia adrenal congénita forma no clásica subyacente. Veáse nota 4 del algoritmo 29.1.
- Si se puede realizar la determinación de 3-α-androstendiol, su elevación permite el diagnóstico de un posible hiperandrogenismo por aumento en la sensibilidad de
andrógenos (hiperandrogenismo idiopático).
- Una paciente obesa con reglas regulares y en ausencia de hiperandrogenismo analítico con 17-OH progesterona, función tiroidea y CLU 24 horas normales,
puede también incluirse dentro del grupo del hiperandrogenismo idiopático. En tales casos debe procederse al estudio propio de comorbilidades de la obesidad.
- La presencia de reglas irregulares tras 2 años de la menarquia (antes no se precisa de estudio ampliado ni terapia) puede ser indicativo de hiperandrogenismo
ovárico funcional (mixto o aislado) por lo que se puede iniciar la terapia correspondiente sin necesidad de más pruebas. En tales casos, la indicación para test de
leuprolide no está clara por lo que se puede obviar, si bien, se podría realizar para diferenciar el hiperadrogenismo ovárico de otras causas raras como formas no
clásicas de HSC particularmente 3β hidroxiesteroide deshidrogenasa.
▲

29.7
 5
Cushing, hipotiroidismo e hiperprolactinemia
- Ante signos sugestivos de Síndrome de Cushing se realizará test especifícos de supresión con dexametasona (véase Cap. 30. Síndrome de Cushing).
- El hipotiroidismo favorece el aumento de la fracción libre de testosterona al disminuir la hormona transportadora de hormonas sexuales (SHBG); de igual forma
contribuye a ello debido a la inducción de hiperprolactinemia (si es primario) y, secundariamente, a la síntesis de andrógenos.
- La hiperprolactinemia puede ser causa de hiperandrogenismo (generalmente si niveles elevados) pero también consecuencia de un hiperandrogenismo ovárico (niveles
menores de 80-100 ng/mL), aunque requieren descartarse otras causas (véase Cap. 9. Hiperprolactinemia). Por tanto, su interpretación puede ser difícil.

ENTIDADES RELEVANTES que cursan con HIPERANDROGENISMO

A. ADRENARQUIA PRECOZ IDIOPÁTICA e HIPERANDROGENISMO SUPRARRENAL FUNCIONAL
Bezanilla López C, Sastre Martínez A.  Fecha de última modificación: 14/11/2016

La adrenaquia precoz idiopática es el reflejo de una maduración precoz de la glándula suprarrenal, pero está considerada una variante de la normalidad y una forma
incompleta y no progresiva de pubertad precoz.
Su etiopatogenia no está bien establecida.
Habitualmente se manifiesta como pubarquia prematura (antes de los 8 años en la niña y antes de los 9 en el varón); otras posibilidades se presentan en la tabla 29.2 (*). A
pesar de tratarse de una entidad benigna se ha descrito algunas asociaciones con otros cuadros a tener en cuenta:
1. Distintos estudios sugieren que la adrenarquia precoz con frecuencia está asociada a obesidad, resistencia a la insulina y síndrome metabólico constituyendo per se
un factor de riesgo cardiovascular.
2. El antecedente de pequeño para la edad gestacional (PEG), fundamentalmente en aquellos niños con recuperación rápida de peso durante los dos primeros años
de edad, se ha establecido como factor de riesgo para presentar una adrenarquia precoz. Así mismo, se ha establecido que la combinación PEG + adrenarquia
precoz implica un mayor riesgo de presentar pubertades adelantadas, rápidamente progresivas con un posible adelanto en la menarquia entre 8 y 10 meses, e
hiperandrogenismo ovárico funcional. Además, en este tipo de pacientes existe riesgo incrementado de presentar síndrome metabólico en etapas posteriores.
3. Algunos niños/as con adrenarquia precoz son portadores de mutaciones en heterozigosis de hiperplasia suprarrenal congénita (estado de portador).
A esta entidad se llega tras un diagnóstico de exclusión y exige siempre descartar entidades como hiperplasia suprarrenal congénita, síndrome de Cushing, tumores
virilizantes, exposición exógena a andrógenos o formas iniciales de pubertad precoz central completa. El patrón hormonal sanguíneo típico es la presencia de andrógenos
normales o levemente aumentados, un test ACTH negativo (17-OH-progesterona menor de 5 ng/mL) y una edad ósea normal, aunque algunas niñas presentan una aceleración
del crecimiento y una edad ósea adelantada sin que ello afecte a la talla final.
No requiere tratamiento endocrinológico específico, aunque sí seguimiento evolutivo por el riesgo de pubertad adelantada y/o rápidamente progresiva, hiperandrogenismo
ovárico y síndrome metabólico. Para este último, y fundamentalmente en presencia de sobrepeso u obesidad o si existe antecedente de PEG, debe descartarse hiperinsulinismo
mediante el cálculo del HOMA (glucemia x insulina /405) e incluso a través de una sobrecarga oral de glucosa.
El término hiperandrogenismo suprarrenal funcional hace referencia a una variante de adrenarquia precoz idiopática en donde la respuesta de la 17-OH progesterona al
test de ACTH es mayor que en los casos de adrenarquia precoz idiopática (entre 5 y 10). A diferencia de estos existe un mayor porcentaje de portadores de mutación de
hiperplasia suprarrenal clásica y no requieren ningún tratamiento.
A diferencia de los casos idiopáticos existe más riesgo el desarrollo de una pubertad temprana, una menarquía temprana y la evolución a hiperandrogenismo ovárico funcional
por lo que en estos casos se debe realizar un estricto seguimiento clínico.

29.8
 B. HIPERANDROGENISMO OVÁRICO FUNCIONAL
Bezanilla López C, Sastre Martínez A.  Fecha de última modificación: 14/11/2016

El hiperandrogenismo ovárico funcional (HOF), antaño conocido como síndrome de ovario poliquístico, es la endocrinopatía más común en la mujer, afecta a un 5-7% de las
mujeres en edad fértil y supone 85% de los casos de hiperandrogenismo puberal.
La fisiopatología de HOF es desconocida. En ella intervienen factores genéticos y ambientales, aunque se sugiere un posible origen fetal. En esta patología existe una
alteración en la liberación de gonadotropinas, disregulación de la esteroidogenesis, aumento de los andrógenos e hiperinsulinemia:
- La secreción de GnRH aumentada determina una disminución de FSH y un aumento LH, provocando una menor aromatización de andrógenos a estradiol con deterioro
del desarrollo folicular y, consecuentemente, hiperandrogenismo de origen tecal, anovulación y oligoamenorea.
- El hiperinsulinismo, por su parte, estimula la producción de andrógenos en células de la teca e inhibe la producción hepática de proteína transportadora de hormonas
sexuales, provocando aumento de andrógenos libres.
Estas alteraciones se han visto más frecuentemente en las niñas con antecedente de PEG (pequeño para edad gestacional) que sufren un catch-up rápido en los primeros 2
años de edad, lo que predispone al hiperandrogenismo ovárico funcional y al síndrome metabólico.
Clínicamente se caracteriza por hiperandrogenismo (hirsutismo, acné, seborrea y alopecia), alteraciones menstruales (oligomenorrea, amenorra, anovulación crónica,
sangrado anovulatorio: tabla ER29.1), insulinorresistencia (acantosis nigricans y alteraciones de la glucosa) y, frecuentemente, obesidad tipo androide. Por tanto, su diagnóstico
tiene implicaciones de por vida por el alto riesgo de infertilidad que conlleva, así como de síndrome metabólico, de diabetes mellitus tipo 2, de enfermedad cardiovascular y
carcinoma de endometrio.
Tabla ER29.1 Signos de disfunción ovárica
Sugieren anovulación en el adolescente:
- Amenorrea primaria: ausencia de menarquia a los 3 años tras inicio de telarquia a los 15 años de edad cronológica u ósea.
- Amenorrea secundaria: > 90 días sin menstruación tras último periodo menstrual.
Definición de oligoamenorrea en los primeros 5 años postmenarquia:
- Primer año postmenarquia: menos de 4 periodos en un año (ciclos de >90 días)
- Segundo año postmenarquia: menos de 6 periodos en un año (ciclos >60 días)
- Tercer a quinto año postmenarquia: menos de 8 periodos al año (ciclos > 45 días)
- A partir del quinto año postmenarquia: menos de 9 periodos al año (ciclos >38-40 días). Criterio de adultos
Sangrado uterino anovulatorio anormal (antiguamente denominado sangrado uterino disfuncional): sangrado uterino más frecuente que cada 21 días o sangrado excesivo (más de 7 días
o requiriendo cambio de compresa o tampón cada 1-2h)

Hay que tener una alta sospecha diagnóstica en adolescentes con hiperandrogenismo y oligomenorrea persistente o amenorrea, especialmente si persiste 2 años tras
menarquia, ya que no existen criterios diagnósticos específicos para este grupo etario. Hay que tener en cuenta que la fisiología normal puede ser similar a los síntomas
del HOF (acné, hirsutismo, alteraciones menstruales) y que el diagnóstico en esta edad tiene algunas limitaciones:
- El acné es común y transitorio durante la adolescencia, por tanto, no es útil como único signo para diagnosticar hiperandrogenismo.
- El hirsutismo se desarrolla más lentamente y menos severo en adolescentes que en adultos, sin embargo, es el principal síntoma en el 60% de las adolescentes que
consultan; por tanto, éste debe sugerir la existencia de un HOF.
- La obesidad aumenta la hiperandrogenemia por lo que una proporción significativa de adolescentes obesas tienen niveles elevados de andrógenos sin que esto
constituya un HOF. Por otro lado, en el HOF, la obesidad se encuentra en una proporción variable (30-75%) y frecuentemente se trata de una obesidad central
(circunferencia abdominal > 88cm).
- La realización de ecografía pélvica tiene un valor limitado para la evaluación de los ovarios, siendo aún más dificil en pacientes obesas. La ecografía transvaginal
plantea problemas éticos y la ecografía abdominal es limitada. Los criterios ecográficos de Rotterdam (volumen ovárico mayor a 10 cm 3 y/o presentar 12 ó más folículos
de 2 a 9 mm de diámetro) no están validados para adolescentes. El hallazgo de ovarios con múltiples folículos (ovario multifolicular) es normal en la adolescencia hasta
que se establecen ciclos regulares. Se dice que el ovario multifolicular cuando existen > 6 foliculos de 4-10 mm sin incremento del tamaño ovárico.
Por tanto, el diagnóstico de HOF se basa en la presencia de hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico, disfunción ovárica (tablas 29.2 y ER29.1) y exclusión de otras entidades
que producen hiperandrogenismo. Las pruebas dinámicas (test ACTH, test dexametasona y test leuprolide) son útiles en la evaluación del paciente con hiperandrogenismo, si
bien, en el momento actual no está clara cuál es la estrategia más eficiente, ni qué pruebas deben hacerse de forma rutinaria.

29.9
Una vez establecido el diagnóstico, hay que buscar las comorbilidades asociadas, de cara a iniciar tratamiento de forma precoz y mejorar el perfil metabólico de las pacientes:
- Obesidad: presente en 30-75% de pacientes con HOF, más frecuentemente obesidad central definida como circunferencia abdominal > 88cm. La obesidad aumenta
el riesgo de padecer síndrome metabólico, insulinorresistencia, diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y dislipemia.
- Resistencia a la insulina (RI): presente en torno 25% adolescentes con HOF. La RI parece instaurarse durante la adolescencia y los estudios concluyen que el grado
de RI es proporcional al grado de obesidad. Además, son pacientes con riesgo aumentado para intolerancia a los hidratos de carbono y DM2. Debe realizarse el test
de sobrecarga oral de glucosa y repetir cada 3-5 años, en función de la evolución.
- Acné: es una entidad frecuente en la fisiología del adolescente sano; en las pacientes con HOF, éste es de aparición precoz y rebelde al tratamiento.
- Acantosis nigricans: indicador de insulinorresistencia.
- Síndrome metabólico: presente en el 25% de adolescentes con HOF. Influido por la resistencia a la insulina y la obesidad, se diagnostica con 3 o más de los siguientes:
obesidad central, hiperglucemia, TG elevados, HDL disminuido, hipertensión (véase Cap. 12. Obesidad. Síndrome metabólico). Confiere alto riesgo de enfermedad
cardiovascular en edad adulta.
- Síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS): en pacientes obesas evaluar signos/síntomas de SAOS y si se sospecha realizar polisomnografía.
- Hígado graso no alcohólico: se asocia a pacientes con HOF, pero actualmente no se recomienda screening sistemático. En pacientes con resistencia a la insulina o
alto riesgo metabólico debe realizarse estudio de enzimas hepáticas en sangre y valorar, en función de los resultados, estudio ecográfico para cuantificación indirecta
de fibrosis.
- Ansiedad y depresión: la prevalencia de estas patologías esta aumentada en estas pacientes, si se sospecha se recomienda evaluación psiquiátrica/psicológica e
instauración de tratamiento.
Los objetivos del tratamiento son: (1) regular las menstruaciones y restaurar la fertilidad, (2) eliminar o disminuir el hirsutismo y el acné, (3) mejorar las alteraciones metabólicas
(dislipemia y/o resistencia a la insulina) y (4) normalizar el peso y prevenir las comorbilidades.
1ª Elección: Anticonceptivos orales + cambios en el estilo de vida y la pérdida de peso
Anticonceptivos orales (AO) Justificación: Además de la necesidad de combatir el problema estético del hiperandrogenismo, las irregularidades menstruales conllevan anovulación
(estrógeno/progestágeno) crónica y, secundariamente, aumenta el riesgo de padecer hiperplasia endometrial y carcinoma.
Fármacos y dosis: Se recomienda el uso de AO que contengan etinilestradiol asociado a un progestágeno (preferiblemente antiandrogénico para mejorar
los síntomas de hiperandrogenismo):
- Etinilestradiol de 20 y 30ug: Las dosis de 20 ug de etinilestradiol presentan, a priori, menor riesgo cardiovascular pero controlan peor los ciclos
menstruales y los efectos deletéreos en el hueso que aquellos que llevan 30 ug de etinilestradiol.
- Progestágenos con efecto antiandrógeno:
o Drospirenona 3 mg: presenta, además, efecto antimineralocorticoideo
o Levonorgestrel 0.1 mg: tiene menos efecto androgénico.
Con todo ello, las combinaciones existentes en la farmacopea española son Etinilestradiol 30 ug + Drospirenona 3 mg, etinilestradiol 20 ug + Drospirenona
3 mg, y etinilestradiol 20 ug + Levonorgestrel 0.1 mg.
Beneficios: Actúan suprimiendo el eje hipotálamo-hipofisario-ovárico lo que disminuye la producción de andrógenos ováricos y aumenta la producción de
proteína transportadora de hormonas sexuales (SHBG), lo cual disminuye niveles andrógenos libres; por otro lado, el progestágeno inhibe la proliferación
endometrial, previniendo el riesgo de carcinoma. Por todo ello son efectivos en control de la enfermedad, disminuyendo el hirsutismo y el acné, y regulando
las alteraciones menstruales. Éstas se suelen normalizar en 1 ó 2 meses, y los niveles de andrógenos en 18-21 días, lo que supone una disminución del
hirsutismo y el acné en 3 meses.
Duración: La duración del tratamiento no está determinada. Se recomienda mantenerlo hasta que la paciente es ginecológicamente madura o ha perdido
una cantidad sustancial de peso, normalmente no menos de 6 meses.
Seguimiento: Se recomienda reevaluar androgenemia a los 3 meses de tratamiento y si no hay disminución, replantearse el diagnóstico.
Efectos secundarios. las principales limitaciones del tratamiento con AO en adolescentes son:
 El riesgo aumentado de tromboembolismo. Esto está en relación con la dosis, duración del tratamiento y es, principalmente, debida al estrógeno y
al uso de nuevos progestágenos. Normalmente la relación riesgo-beneficio es a favor de tratar.
 En adolescentes con talla baja y epífisis abiertas, los AO producen aceleración de la maduración ósea y detienen el crecimiento.
 Pueden dificultar la pérdida de peso pues algunas formulaciones promueven la retención de sal y agua.
Cambios en el estilo de vida
y la pérdida de peso Pueden reducir los niveles de andrógenos, mejorar la función menstrual y el perfil insulínico de las pacientes con HOF

29.10
 2. Otros tratamientos:
Metformina Indicaciones (uso off label): En pacientes con resistencia a la insulina que o DM2 que no mejoran con dieta y ejercicio. Su uso fuera de esta indicación es
controvertido.
Dosis de Metformina: iniciar 500-850 mg al día VO, y aumentar 500 mg por semana hasta dosis 1500-2000mg (cada 12 horas). Se debe evitar el uso de
glitazonas debido a sus efectos secundarios (toxicidad hepática, eventos cardiovasculares).
Duración: 8-12 meses
Beneficios: Este tratamiento mejora la sensibilidad a la insulina (glucemia e insulinemia en ayunas) y el perfil lipídico; también podría disminuir la
concentración total de testosterona e, incluso, por sí sola, mejorar las alteraciones menstruales en algunos casos. Además, como efecto secundario,
disminuye el apetito lo que favorece la pérdida de peso. En conjunción con el AO, reduce la insulina y la glucosa en ayunas, aumenta la sensibilidad de la
insulina en musculo e hígado, mejora el perfil lipídico, disminuye los niveles de andrógenos, promueve la ovulación y disminuye el apetito mejorando la
pérdida de peso.
Efectos secundarios: gastrointestinales, entre otros.

Antiandrógenos Indicaciones (uso off label): Bloquean la acción de los andrógenos en los órganos diana y suponen una segunda línea de tratamiento, reservando su uso
para casos de hirsutismo moderado-grave que no responde a tratamientos de primera línea (ACO). La respuesta a este tipo de fármacos es variable y
siempre deben ser administrados junto a AO.
Fármacos y dosis:
- La espironolactona es el más seguro y más potente antiandrógeno. Pauta: empezar con 100 mg/dosis 2 veces al día hasta conseguir el efecto
deseado (9-12 meses) y luego mantener 50 mg/dosis, 2 veces al día. Normalmente estas dosis son bien toleradas pero la aparición de fatiga o
hiperpotasemia puede limitar su uso en algunos pacientes. Es importante realizar control de electrolitos y función hepática 1-2 semanas tras inicio
de tratamiento.
- Otros antiandrógenos como el acetato de ciproterona, la flutamida o el finasteride no están indicados, de entrada, a estas edades. Deben
administrase siempre junto con AO pues pueden provocar alteraciones menstruales y teratogénesis en feto.
Duración: 6-18 meses
Beneficios: Los antiandrógenos actúan inhibiendo la transformación del vello en pelo terminal, disminuyendo el hirsutismo con una gran variabilidad
interpersonal aunque los efectos aparecen en 9-12 meses También tienen un efecto modesto en mejorar las alteraciones metabólicas asociadas a HOF.
Efectos secundarios: Riesgo de hiperpotasemia en Insuficiencia renal (ajuste de dosis en la leve-moderada y contraindicado en la grave).

Tratamiento cosmético El tratamiento cosmético del hirsutismo resulta ser el más efectivo aunque frecuentemente se combina con los tratamientos descritos.

C. HIPERANDROGENISMO IDIOPÁTICO
Bezanilla López C, Sastre Martínez A.  Fecha de última modificación: 14/11/2016

Aproximadamente en un 8% de pacientes con hiperandrogenismo no se encuentra fuente identificable de andrógenos a pesar de los estudios realizados. Aquellas que
presentan hiperandrogenismo con hirsutismo, pero con ciclos menstruales normales y ausencia de ovario poliquistico, son incluidas en este grupo:
- La primera causa de hiperandrogenismo idiopático es la obesidad y en ocasiones puede imitar al hiperandrogenismo ovárico funcional provocando ciclos anovulatorios;
los síntomas desaparecerían con la pérdida de peso. Se postula que el tejido adiposo aumenta los niveles de testosterona por conversión de androstendiona. Estas
pacientes se caracterizan por hiperandrogenemia leve, ovarios normales y liberación de LH normal.
- Es posible que algunos casos de hiperandrogenismo idiopático estén causados por defectos hereditarios en el metabolismo periférico de andrógenos (aumento en su
sensibilidad). En tales casos se encontraría normalidad de los niveles de andrógenos con elevación del metabolito de la dehidrotestosterona, el 3-α-androstendiol.

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BIBLIOGRAFIA
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