1246 C A P I T U L O 27 Nervios periféricos y músculos esqueléticos
• CLC1 Las mutaciones que afectan a este canal de cloro
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/ distrofia miotónica disminuye la expresión de CLC1
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Figura 27-13 Atrofia muscular espinal con pocas miofibrillas hipertrofiadas
mezcladas con numerosas miofibrillas redondeadas atróficas. Las fibras más
grandes son las que permanecen inervadas y han sufrido una hipertrofia com­
pensadora.
lares congénitas), anomalías encefálicas (p ej , encefalopatía)
y neuronopatías, de las que la atrofia muscular espinal es un
ejemplo prototípico
La atrofia m uscular espinal es un trastorno autosómico
recesivo con una incidencia de 1 caso por 6 000 nacimientos,
y está causada por mutaciones con pérdida de función en el
gen SMN1 (supervivencia de motoneurona-1) La función
del gen es dudosa -la proteína codificada puede participar en
el empalme del A R N -, pero la deficiencia de SMN1 tiene un
efecto considerable en la supervivencia de la motoneurona,
causando, a veces, pérdida de motoneuronas durante la etapa
prenatal La consiguiente desnervación del músculo esquelé­
tico puede provocar cambios m orfológicos característicos,
consistentes en zonas amplias de miofibrillas muy atróficas
m ezcladas con miofibrillas dispersas de tamaño normal o
hipertrofiadas, individuales o en grupos pequeños (fig 27-13)
Estas fibras normales o hipertrofiadas son las que conservan
la inervación por las motoneuronas restantes
Miopatías de los canales iónicos (canalopatías)
Las canalopatías son un grupo de enferm edades heredita­
rias causadas por m utaciones que alteran la función de las
proteínas de los canales iónicos La mayor parte de las cana­
lopatías son trastornos autosómicos dominantes con pene-
trancia variable Según el canal afectado, las manifestaciones
clínicas pueden ser epilepsia, migraña, trastornos del movi­
m iento con disfunción cerebelosa, enfermedad del nervio
periférico y enfermedad muscular
Distintas miopatías de los canales iónicos pueden dismi­
nuir o aumentar la excitabilidad, con la consiguiente hipoto-
nía o hipertonía Los trastornos asociados a hipotonía pueden
clasificarse, a su vez, basándose en si los pacientes sintomáti­
cos tienen una concentración sérica de potasio alta, baja o
normal y se denominan parálisis periódica hiperpotasémica, hipo-
potasémica y normopotasémica, respectivamente Los ejemplos
de productos génicos mutados asociados a disfunción mus­
cular son los siguientes
• KCNJ2 Las mutaciones que afectan a este canal de potasio
causan el síndrome de Andersen-Tzvail, un trastorno autosó­
mico asociado a parálisis periódica, arritmias cardíacas y
anomalías óseas
• SCN4A Las mutaciones que afectan a este canal de sodio
causan varios trastornos autosómicos con manifestaciones
que van de la miotonía a la parálisis periódica
• CACNA1S Las mutaciones de aminoácido en esta proteí­
na, una subunidad del canal de calcio del músculo, son la
causa más frecuente de parálisis hipopotasémica.
causan miotonía congénita Como ya se ha explicado, en la
• RYR1 Las mutaciones en el gen RYR1 alteran la función
del receptor de rianodina, que regula la liberación de calcio
por el retículo sarcoplásmico Las mutaciones RYR1 están
vinculadas a la miopatía congénita (enfermedad del núcleo
' ;
central) y a la hipertermia maligna. Esta última se caracteriza
por un estado hipermetabólico (taquicardia, taquipnea,
espasmos musculares y fiebre tardía), que puede desenca­
denarse por anestésicos, con más frecuencia por fármacos
■
inhalados halogenados y por succinilcolina Tras la expo­
sición al anestésico, el receptor mutado permite un aumen­
to de la salida de calcio desde el retículo endoplásmico que
provoca tetania y una producción excesiva de calor
^ C O N C E P TO S CLAVE
Trastornos del músculo esquelético
■ La alteración de la función m uscular puede estar originada por
trastornos neurógenos o m iopáticos prim arios.
■ Los trastornos m iopáticos se caracterizan, a menudo, por dege­
neración y regeneración de miofibrillas.
■ Las tres miopatías inflamatorias más frecuentes son polim iositis,
derm atom iositis y m iositis por cuerpos de inclusión.
■ La m io s itis p o r c u e rp o s de in c lu s ió n es una enfermedad
progresiva crónica de pacientes mayores asociada a vacuo­
las ribeteadas.
■ La d e rm a to m io s itis afecta a niños y a adultos. En este último
caso es, con frecuencia, un síndrom e paraneoplásico. El
daño inmunitario de los vasos sanguíneos pequeños y la atro­
fia perifascicular son características frecuentes.
■ La p o lim io s itis es una m iopatía de comienzo en la edad adul­
ta causada por los linfocitos T CD8+.
■ Las d is tro fia s m u s c u la re s y las m io p a tía s c o n g é n ita s están
causadas por m utaciones que alteran la función de proteínas
im portantes para distintos aspectos del desarrollo, la función y
la regeneración del músculo. Algunas de estas enfermedades se
manifiestan en la lactancia y otras en la edad adulta. Pueden ser
inexorablemente progresivas o pueden causar déficits relativa­
mente estáticos.
■ La m iopatía puede estar causada por una lesión tóxica o por
enferm edades m etabólicas, com o las del m etabolism o de los
lípidos o del glucógeno, y de las m itocondrias.
Tumores de la vaina del nervio periférico
Varias neoplasias benignas y m alignas se agrupan como
tumores de la vaina del nervio periférico La inmensa mayoría
de estas neoplasias están form adas por células que presentan sig­
nos de diferenciación en célula de Schwann. Los tres tipos más
frecuentes son el schwannoma, el neurofibroma y el tumor
maligno de la vaina del nervio periférico (TMVNP) Otros
tumores infrecuentes originados en los nervios pueden tener
signos de diferenciación celular perineural Existe una transi­
ción brusca entre mielinización por oligodendrocitos (mieiina
central) y mielinización por células de Schwann (mieiina peri­
férica), que se produce cuando los nervios salen del encéfalo
Por este motivo, los tumores del nervio periférico se originan
a veces dentro de la duramadre, así como a lo largo del tra­
yecto distal de los nervios periféricos
Los TMVNP tienen varias características singulares. Una es su
asociación a síndromes de tumores familiares relativamente

frecuentes, como la neurofibromatosis de tipo 1 (NF1), la neu­
rofibromatosis de tipo 2 (NF2) y la schwannomatosis Ade­
más, se cree que los TMVNP presentes en el contexto de una
NF1 se originan por la transformación maligna de neurofibro-
mas plexiformes benignos preexistentes Aunque la transfor­
mación maligna de una lesión benigna preexistente es una
causa frecuente de algunos carcinom as (p ej , cáncer de
colon), en los tumores de partes blandas este hecho es excep­
cional Los tumores con diferenciación de músculo esqueléti­
co se exponen en el capítulo 26
Schwannomas
Son tum ores ben ign os con d iferen ciación en célula de
Schw ann que, a menudo, se originan directam ente en los
nervios periféricos Los schwannomas forman parte de la
NF2, e incluso los schwannomas esporádicos se asocian con
frecuencia a mutaciones desactivadoras del gen NF2 en el cro­
mosoma 22 La pérdida de expresión del producto del gen
NF2, la merlina, es un hallazgo constante en todos los schwan­
nomas En circunstancias normales, la merlina limita la expre­
sión en la superficie celular de receptores de factores de creci­
m iento, como EFGR, m ediante interacciones en las que
participa la actina del citoesqueleto En su ausencia, las células
proliferan en exceso en respuesta a los factores de crecimiento
MORFOLOGÍA
Los schwannomas son masas encapsuladas y circunscritas en con­
tacto con el nervio asociado, pero sin invadirlo, una característica que
facilita la extirpación quirúrgica. En el análisis macroscópico se obser­
va que estos tumores forman masas firmes de color gris. En el análisis
microscópico están formados por una mezcla de zonas densas y laxas
denominadas áreas A n to n i A y B, respectivamente (fig. 27-1 4A). Las
áreas densas eosinófilas Antoni A contienen, con frecuencia, células
fusiformes organizadas en fascículos celulares entrecruzados. Es fre­
cuente la formación de empalizadas de los núcleos, y las «zonas sin
núcleos» situadas entre las empalizadas se denominan c u e rp o s de
Verocay (fig. 27-14B). En las áreas laxas hipocelulares A n to n i B, las
células fusiformes están separadas por una matriz extracelular mixoide
prominente que puede estar asociada a la formación de microquistes.
Las células de Schwann se caracterizan por la presencia de un núcleo
alargado fusiforme con una forma ondulada o abombada. El micros­
copio electrónico muestra depósitos de membrana basal, que rodean
fibras de colágeno y células individuales. Dado que el crecimiento del
tumor desplaza el nervio de origen, las tinciones de plata o las tincio­
nes inmunohistoquímicas para proteínas del neurofilamento demues­
tran que los axones están en gran parte excluidos del tumor, aunque
pueden estar atrapados en la cápsula. La célula de Schwann de origen
de estos tumores se identifica por su inmunorreactividad uniforme con
S-100. En los schwannomas pueden encontrarse diversos cambios
degenerativos, com o polimorfismo nuclear, cambio xantomatoso, hia-
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
linización vascular, cambio quístico, necrosis y actividad mitótica. Al­
gunos schwannomas grandes con actividad mitótica que no presen­
tan áreas Antoni B pueden imitar a un sarcoma. Los schwannomas
pueden recidivar localmente si la extirpación es incompleta, pero la
transformación maligna es excepcional (a diferencia de los neurofibro-
mas plexiformes, com o se explica más adelante).
C a r a c te rís tic a s clín icas. La mayoría de los schwannomas
producen síntomas por compresión local del nervio afectado
o de las estructuras adyacentes (p ej , tronco encefálico o
médula espinal) En el interior de la bóveda craneal, la mayo­
ría de los schwannomas se localizan en el ángulo pontocere-
Tumores de la vaina del nervio periférico 1247
beloso, donde están unidos a la rama vestibular del octavo
par craneal Las personas afectadas presentan, con frecuencia,
acúfenos e hipoacusia Con frecuencia este tumor se denomi­
na neuroma acústico -u n término doblemente inapropiado,
porque el tumor no se origina en la porción acústica del ner­
vio ni es un neuroma- En cualquier otro lugar de la durama­
dre afecta de manera preferente nervios sensitivos, como las
ramas del nervio trigémino y las raíces posteriores Cuando
son extradurales, los schwannomas pueden aparecer asocia­
dos a troncos nerviosos grandes o como lesiones de partes
blandas sin un nervio asociado identificable La extirpación
quirúrgica es curativa
Neurofibrom as
Los neurofibromas son tumores benignos de la vaina del ner­
vio con una composición más heterogénea que los schwanno­
mas Las células de Schwann neoplásicas se mezclan con células
parecidas a las perineurales, fibroblastos, mastocitos y células fu si­
form es CD34+. Los neurofibromas pueden ser esporádicos o
asociados a NF1 Se distinguen varios tipos de neurofibromas
según su patrón de crecimiento
• Los neurofibromas cutáneos superficiales se presentan a menu­
do como nodulos pediculados que pueden ser únicos
(esporádicos) o múltiples (asociados a NF1)
• Los neurofibromas difusos se presentan a menudo como una
elevación cutánea grande en forma de placa y con frecuen­
cia están asociados a NF1
• Los neurofibromas plexiformes pueden localizarse en planos
superficiales o profundos asociados a raíces nerviosas o a
nervios grandes y siempre están asociados a NF1
P atogen ia. En los neurofibromas, solo las células de Schwann
presentan una pérdida completa del producto del gen NF1, la
neurofibromina, lo que indica que son células neoplásicas
Recordará del capítulo 7 que la neurofibromina es un supre­
sor tumoral que inhibe la actividad RAS mediante estimula­
ción de la actividad de una GTPasa (RAS es activa solo si se
une al GTP) La insuficiencia haploide del gen NF1 en otras
células asociadas puede contribuir también al crecimiento de
tumores asociados a NF1 Por ejemplo, hay pruebas de que
los mastocitos NF1 con insuficiencia haploide son hipersensi-
bles al ligando KIT producido por las células de Schwann y
como respuesta segregan factores que estimulan el crecimien­
to de la célula de Schwann Esta forma de intercomunicación
tumor/célula estromal puede modificarse con inhibidores del
receptor tirosina cinasa KIT Otros estudios indican que los
neurofibromas plexiformes y los neurofibromas cutáneos tie­
nen su origen en diferentes células precursoras derivadas de
la cresta neural Solo se transforman en TMVNP los neurofi­
bromas plexiformes, con excepciones infrecuentes La inci­
dencia global de TMVNP en los pacientes con NF1 es del
5-10% aproximadamente, pero los pacientes con muchos neu­
rofibromas plexiformes y deleciones amplias en el gen NF1
tienen más riesgo
MORFOLOGÍA
N e u ro fib ro m a c u tá n e o lo c a liz a d o . Son lesiones nodulares peque­
ñas, bien delimitadas y encapsuladas en la dermis y en la grasa sub­
cutánea. Su celularidad es relativamente escasa y contienen células
de Schwann uniformes mezcladas con células estromales, com o
mastocitos, células perineurales y células fusiformes CD34+, y fibro­
blastos. A veces se observan anejos cutáneos atrapados en los

de cualquier causa Estas secuelas han adquirido cada vez
más importancia en el contexto de los litigios relacionados
con indemnizaciones en trabajadores civiles, atletas profesio­
nales y personal militar
• La hidrocefalia postraumática se debe, sobre todo, a una obs­
trucción en la reabsorción del LCR por hemorragia en los
espacios subaracnoideos
• La encefalopatía traumática crónica (ETC; antes llamada
«demencia pugilística») es una forma de demencia que
aparece tras traumatismos craneales repetidos Los cere­
bros afectados suelen estar atróficos, con aum ento del
tamaño ventricular, y presentan una acumulación de ovi­
llos neurofibrilares que contienen proteína tau con un
patrón de distribución característico, que afecta a la corteza
de los lóbulos frontal y temporal superficial Aunque se
piensa que la conm oción no determina consecuencias
estructurales, parece claro que los pacientes con ETC tie­
nen antecedentes repetidos de este proceso No está claro
si los factores más importantes en la aparición de una ence­
falopatía son el número, la frecuencia o la gravedad de los
episodios o alguna combinación de estos
• Otras secuelas importantes de los traumatismos craneales
son la epilepsia postraumática, el riesgo de infección y los
trastornos psiquiátricos
Lesiones medulares
La médula espinal es vulnerable a los traumatismos por su
atrapam iento esquelético La mayor parte de las lesiones
medulares se asocian al desplazamiento transitorio o perma­
nente de la columna vertebral El nivel del daño medular
determina la magnitud de las alteraciones neurológicas las
lesiones que afectan a las vértebras torácicas o zonas más dis­
tales pueden provocar una paraplejía; las lesiones cervicales
son origen de una tetraplejía, y las que se producen por enci­
ma de C4 pueden, además, ocasionar compromiso respirato­
rio por parálisis diafragmé tica Las lesiones de los tractos de
sustancia blanca ascendentes o descendentes en la zona del
impacto aíslan la médula del resto del cerebro Esta interrup­
ción es, junto con la lesión de la sustancia gris localizada a
nivel del impacto, la principal causa de la deficiencia neuro-
lógica
M O R F O L O G ÍA
Las características histológicas de las lesiones medulares traumáticas
son similares a las que se producen en otras zonas del SNC. A nivel
de la lesión, la fase aguda incluye hemorragia, necrosis y tumefacción
axónica en la sustancia blanca circundante. La lesión se adelgaza por
encima y por debajo del nivel de la lesión. Con el tiempo, las áreas
centrales de destrucción neuronal se vuelven glióticas y quísticas; las
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
secciones de la médula situadas por encima y por debajo de la lesión
muestran una degeneración walleriana ascendente y descendente
secundaria, respectivamente, con afectación de los tractos largos de
sustancia blanca afectados en el lugar de la lesión.
^ C O N C E P TO S CLAVE
Lesión cerebral perinatal
■ El m omento de aparición de la lesión es fundam ental, y las alte­
raciones más precoces se asocian a un daño y deficiencias más
importantes.
Enfermedades cerebrovasculares 1263
■ Parálisis cerebral es el térm ino que describe las deficiencias
neurológicas no progresivas asociadas a lesiones durante el pe­
ríodo prenatal o perinatal.
Traumatismos
■ La lesión física del cerebro puede producirse cuando el interior
del cráneo entra en contacto violento con el cerebro.
■ En un traum atism o cerrado, si la cabeza está en movim iento,
pueden producirse lesiones cerebrales tanto en el punto de con­
tacto original (lesión por el golpe) com o en el lado opuesto del
cerebro (lesión por contragolpe), debido a su im pacto con el
cráneo.
■ Las lesiones parenquim atosas pueden corresponder a contusio­
nes, en las que la hemorragia se extiende hacia el espacio sub­
aracnoideo.
■ El desplazam iento rápido de la cabeza y el cerebro puede des­
garrar los axones (lesión axónica difusa) y a menudo causa de­
fectos neurológicos inmediatos, graves e irreversibles.
■ El desgarro traum ático de los vasos sanguíneos provoca un he­
m atoma epidural o subdural.
Enfermedades cerebrovasculares
Las enferm edades cerebrovasculares -q u e es la lesión cere­
bral secundaria a una alteración del flu jo - se pueden agru­
par en función de la etiología (isquémica o hemorrágica) El
término «accidente cerebrovascular» o «ictus» es el concepto
clínico que incluye todos estos procesos, sobre todo cuando
los síntomas son agudos La enfermedad cerebrovascular es
la tercera causa de muerte (tras las cardiopatías y el cáncer)
en EE UU , y la causa más prevalente de morbimortalidad
neurológica Desde una perspectiva fisiopatológica y de la
anatomía patológica, es conveniente considerar que la enfer­
medad cerebrovascular corresponde a dos procesos
• Hipoxia, isquemia e infarto secundarios a una alteración del
riego y la oxigenación del tejido del SNC; en el cerebro, la
embolia es una causa más frecuente que la trombosis Este
proceso puede ser global o focal, y las manifestaciones clí­
nicas vienen condicionadas por la región del cerebro afec­
tada
• Hemorragia secundaria a la rotura de los vasos del SNC
Entre las etiologías más frecuentes destacan la hipertensión
y las anomalías vasculares (aneurismas y malformaciones)
Hipoxia, isquemia e infarto
El cerebro necesita un aporte constante de oxígeno y glucosa,
que le llegan a través de los vasos cerebrales Aunque no
representa más del 1-2% del peso corporal, recibe el 15% del
gasto cardíaco en reposo y es responsable del 20% del consu­
mo total de oxígeno del cuerpo El flujo sanguíneo cerebral
se mantiene relativamente estable en un intervalo amplio de
presiones arteriales y de presiones intracraneales, debido a la
autorregulación de la resistencia vascular El cerebro es un
tejido muy aeróbico, en el que el factor limitante es más el
oxígeno que el sustrato metabólico El cerebro se puede ver
privado de oxígeno por varios mecanismos hipoxia causada
por una presión parcial baja de oxígeno (P 0 2), deterioro de la
capacidad de transporte de oxígeno o inhibición del consumo
de oxígeno por los tejidos; o isquemia, tanto transitoria como
permanente, causada por la interrupción del flujo circulato­
rio normal El cese del flujo puede deberse a una reducción
de la presión de perfusión (como sucede en la hipotensión),
1264 C A P I T U L O 28 Sistema nervioso central
a una obstrucción de los vasos de pequeño o gran calibre o a
ambas
Cuando se reduce el flujo de una región del cerebro, la
supervivencia del tejido en riesgo depende de la circulación
colateral, de la duración de la isquemia, y de la magnitud y
rapidez de la reducción del flujo Estos factores determinan,
a su vez, la localización anatómica exacta y el tamaño de la
lesión y, por consecuencia, la deficiencia clínica
En el capítulo 2 se analizan los cambios bioquímicos gene­
rales que se producen en las células como secuela de una
isquemia El cerebro depende, fundamentalmente, del meta­
bolismo oxidativo para la generación de ATP, y tiene una
capacidad mínima para emplear la glucólisis o sustratos de
energía distintos de la glucosa que recibe a través de la circu­
lación En la isquemia se agota el ATP y se pierde el potencial
de membrana esencial para la actividad eléctrica neuronal En
relación con esto aumentan las concentraciones de calcio cito-
plásmico, lo que, a su vez, activa una cascada de procesos
enzimáticos que contribuyen a la lesión celular Además de
los procesos compartidos con la isquemia de otras zonas del
organismo, el agotamiento de la energía metabólica asociado
a la isquemia puede condicionar la liberación inadecuada de
neurotransm isores excitadores de tipo am inoácido, como
glutam ato, que pueden contribuir a la lesión celular por­
que permiten la entrada de un exceso de iones calcio a través
de los receptores de glutamato de tipo N-metil-D-aspartato
(NMDA) En la región de transición entre el tejido necrótico y
el cerebro normal se encuentra una zona de tejido «en riesgo»,
que se conoce como penumbra. Es posible rescatar esta región
de la lesión mediante diversas intervenciones frente a la apop­
tosis en muchos modelos animales, lo que indica que las célu­
las de las áreas de isquemia también pueden m orir por el
mecanismo de la apoptosis
Isquemia cerebral global
La is q u e m ia c e r e b r a l g lo b a l (encefalop atía isquém ica/
hipóxica difusa) se produce cuando existe una reducción
generalizada de la perfusión cerebral (como ocurre en la
parada cardíaca, el shock o la hipotensión intensa) La evo­
lución clínica de un episodio de hipotensión grave con isque­
mia cerebral global varía con la intensidad de la agresión Cuan­
do es leve, se puede producir solo un estado confusional
postisquémico transitorio con posible recuperación completa
sin lesiones tisulares irreversibles Sin embargo, algunos indi­
viduos con lesiones isquémicas globales leves o transitorias
pueden sufrir lesiones irreversibles del tejido del SNC Existe
una jerarquía en la sensibilidad de las células del SNC las
neuronas son las más sensibles, aunque las células gliales (oli-
godendrocitos y astrocitos) también son vulnerables Las neu­
ronas más sensibles dentro del cerebro son la capa de células
piramidales del hipocampo (sobre todo el área C A I, que se
denomina sector de Sommer), las células de Purkinje del
cerebelo y las neuronas piramidales de la corteza cerebral
Cuando la isquemia cerebral global es intensa, se produce la
muerte neuronal diseminada con independencia de la vulne­
rabilidad regional Los pacientes que sobreviven quedan a
menudo en un estado vegetativo persistente Otros pacientes
cumplen los criterios clínicos actuales de «muerte cerebral»,
con signos de lesión cortical difusa irreversible (electroence­
falograma isoeléctrico, o «plano») y daños en el tronco del
encéfalo, incluso con ausencia de reflejos y estímulo respira­
torio, y falta de perfusión cerebral Cuando se mantiene con
respiración mecánica a los pacientes que sufren esta forma de
lesión irreversible, el cerebro experimenta gradualmente un
proceso de autólisis con licuefacción gradual hasta llegar al
denominado «cerebro del respirador»
Los infartos en la zona limítrofe («de penumbra») se localizan
en las regiones del cerebro o la m édula espinal más distales
de la circulación, que se encuentran en los límites entre los
territorios arteriales En los hem isferios cerebrales, la zona
lím ite entre los territorios de la arteria cerebral anterior y
m edia es la de máximo riesgo Las lesiones de esta región
producen una banda de necrosis con forma de hoz por enci­
ma de la convexidad cerebral, unos pocos centímetros late­
rales a la cisura interhemisférica Los infartos de esta zona
limítrofe suelen aparecer tras episodios de hipotensión
M O R F O L O G ÍA
En el entorno de la isquemia global, el cerebro está edematoso, con
circunvoluciones amplias y surcos estrechados. La superficie de cor­
te muestra una delimitación insuficiente entre la sustancia gris y la
sustancia blanca. Las características microscópicas de la lesión is­
quémica irreversible (infarto) evolucionan con el tiempo. Los ca m b io s
in icia les, que se producen entre 12 y 24 h después de la agresión,
afectan a las neuronas (neuronas rojas; figs. 28-134 y B) y se carac­
terizan por microvacuolización, seguidos de eosinofilia del citoplasma
neuronal y, más tarde, picnosis y cariorrexis en los núcleos. Algo más
tarde se producen cambios parecidos en los astrocitos y la oligoden-
droglía. Después, comienza la reacción al daño tisular con infiltrado
neutrófilo (fig. 28-13C). Los c a m b io s sub a g u d o s, que se producen
entre 24 h y 2 semanas después, consisten en necrosis del tejido,
entrada de macrófagos, proliferación vascular y gliosis reactiva
(fig. 28-13D). La re paració n, que es importante aproximadamente a
las 2 semanas, se caracteriza por la eliminación de todo el tejido ne­
crótico, la pérdida de la arquitectura normal del SNC y gliosis (fig. 28-
13 E). La distribución de la pérdida neuronal y la gliosis en la neocor-
teza habitualmente es irregular, con consen/ación de algunas capas
y destrucción de otras, en un patrón que se denomina n e c ro s is
seudolam inar.
Isquemia cerebral focal
La isquem ia cerebral focal se produce tras una reducción o
interrupción del flujo en una zona localizada del cerebro por
una oclusión arterial o hipoperfusión Cuando la isquemia
se mantiene, aparece un infarto en el territorio del vaso com­
prometido El tam año, localización y forma del infarto y
la extensión del daño tisular que se produzca dependen de la
duración de la isquemia y de la calidad del flujo sanguíneo
colateral El principal flujo colateral es el polígono de Willis
(que es alimentado por la carótida externa-oftálmica) Existe
un refuerzo parcial e inconstante en la superficie del cerebro
para las ramas distales de las arterias cerebrales anterior,
media y posterior a través de las anastomosis leptomeningeo-
corticales Por el contrario, el flujo colateral para los vasos
penetrantes profundos de estructuras como el tálamo, los
ganglios de la base y la sustancia blanca profunda es escaso o
nulo
La enferm edad vascular oclusiva cuya gravedad es sufi­
ciente como para producir un infarto cerebral puede deber­
se a la em bolización de un origen lejano, una trom bosis in
situ o diversos tipos de vasculitis; en los capítulos 4 y 11 se
comenta la patología básica de estos procesos
• La embolia al cerebro puede tener diversos orígenes Los
trombos murales cardíacos son una de las fuentes más fre­
cuentes; el infarto de miocardio, la enfermedad valvular y
la fibrilación auricular son factores predisponentes impor­
tantes El siguiente factor en importancia son las trombo-
embolias de origen arterial, con mayor frecuencia a partir
1286 C A P I T U L O 28 Sistema nervioso central
o reducción de los linfocitos B con el anticuerpo frente
a CD20
Encefalomielitis diseminada aguda
y encefalomielitis hemorrágica necrosante aguda
La encefalomielitis diseminada aguda es una enfermedad des­
mielinizante monofásica difusa, que aparece tras una infec­
ción vírica o, con menos frecuencia, tras una vacunación con
virus Los síntomas se desarrollan típicamente de 1 a 2 sema­
nas después de la infección previa y entre ellos están la cefa­
lea, la obnubilación y el coma, en lugar de los hallazgos foca­
les que aparecen en el EM La evolución clínica es rápida y
hasta el 20% de los pacientes afectados fallecen, mientras que
el resto se recuperan por completo
La encefalomielitis hemorrágica necrosante aguda (denomina­
da tam bién leucoencefalopatía hemorrágica aguda de W eston
Hurst) es un síndrome de desmielinización fulminante del
SNC, que afecta típicamente a adultos jóvenes y niños La
enfermedad viene precedida de forma casi invariable por un
episodio reciente de infección respiratoria alta, con frecuencia
de causa desconocida La enferm edad resulta m ortal en
muchos pacientes y la mayor parte de los supervivientes pre­
sentan deficiencias significativas
M O R F O L O G ÍA
^ C O N C E P TO S CLAVE
En la encefalomielitis diseminada aguda, la superficie de corte del
cerebro muestra exclusivamente zonas de decoloración grisácea al­
rededor de los vasos de la sustancia blanca. El estudio histológico
muestra una pérdida de mielina con relativa conservación de los axo­
nes por toda la sustancia blanca. En los estadios precoces se en­
cuentran neutrófilos en las lesiones, pero luego predominan los infil­
trados de mononucleares. La degradación de la mielina se asocia a
la acumulación de macrófagos cargados de lípidos. A diferencia de lo
que sucede en la EM, todas las lesiones parecen similares, en con­
cordancia con la naturaleza monofásica del trastorno desde un punto
de vista clínico.
La encefalomielitis hem orrágica necrosante aguda muestra un
aspecto histológico parecido a la encefalomielitis diseminada aguda,
incluida la distribución perivenular de la desmielinización por todo el
SNC (que, en ocasiones, provoca lesiones confluentes). Sin embar­
go, las lesiones son más graves e incluyen destrucción de los vasos
sanguíneos pequeños, necrosis diseminada de la sustancia blanca
y gris con hemorragia aguda, depósitos de fibrina y abundantes
neutrófilos. Se observan linfocitos dispersos en los focos de desmie­
linización.
Las lesiones de la encefalom ielitis diseminada aguda se
parecen a las producidas mediante la vacunación de los ani­
males con los componentes de la mielina o con las vacunas
antiguas de la rabia, que se preparaban a partir del cerebro
de anim ales infectados Esto ha llevado a sugerir que la
encefalom ielitis diseminada aguda es una reacción autoin­
m unitaria aguda frente a la mielina y que la encefalomielitis
hemorrágica necrosante aguda es una variante hiperaguda,
aunque todavía se tienen que definir los antígenos que la
incitan
Mielinólisis pontina central
La mielinólisis pontina central es un trastorno agudo, que se
caracteriza por pérdida de mielina que afecta a la base de la
protuberancia y algunas partes del techo de la protuberancia,
típicamente con una distribución bastante simétrica Suele
aparecer a los 2-6 días de una corrección rápida de una hipo-
natremia, aunque también puede asociarse a otros trastornos
electrolíticos graves o desequilibrios osmolares, motivo por el
que se conoce tam bién como trastorno por desmielinización
osmótica. Parece que los aumentos rápidos de la osmolalidad
lesionan los oligodendrocitos por mecanismos poco claros
Estas lesiones no presentan inflamación, y las neuronas y los
axones se conservan Como la aparición de las lesiones es sin­
crónica, parece que todas ellas se encuentran en el mismo
estadio de pérdida de mielina y reacción de la misma Aunque
originalmente descrita en la protuberancia, se pueden encon­
trar lesiones con un aspecto y etiología parecidos en otras
partes del cerebro
Aunque puede afectar a la mayor parte de las regiones del
cerebro, las regiones periventricular y subpial se respetan, y
es muy infrecuente que el cuadro se extienda por debajo de
la unión pontobulbar La presentación clínica de las lesiones
pontinas corresponde a una tetraplejía de evolución rápida,
que puede ser mortal o producir deficiencias graves a largo
plazo, incluido el síndrom e del «cautivo», en el que el
paciente conserva la plena conciencia, pero no puede res­
ponder Es obligatorio corregir con lentitud la hiponatremia
y hacerlo de form a cuidadosa para prevenir esta trágica
complicación
Enfermedades desmielinizantes
■ Debido al papel fundam ental que desem peña la m ielina en la
conducción nerviosa, las enferm edades de la m ielina pueden
provocar defectos neurológicos diseminados y graves.
■ Las enferm edades desm ielinizantes m uestran evidencias de
degradación y destrucción de una m ielina previamente normal,
a menudo por procesos inflamatorios. Con el tiem po aparecen
tam bién típicam ente lesiones secundarias en los axones.
■ La esclerosis múltiple, una enfermedad desm ielinizante autoin­
munitaria, es el trastorno más frecuente de la mielina, que afec­
ta a adultos jóvenes. A menudo sigue una evolución remitente-
recidivante, con defectos neurológicos que van acum ulándose
progresivamente.
■ Otras form as m enos frecuentes de desm ielinización de m eca­
nismo inmunitario aparecen después de infecciones y son pro­
cesos más agudos.
Enfermedades neurodegenerativas
Las enfermedades neurodegenerativas son trastornos que se
caracterizan por una pérdida progresiva de neuronas, que
típicam ente afectan a grupos neuronales con relaciones fu n­
cionales, aunque no se encuentran adyacentes Por tanto, las
distintas enferm edades suelen afectar a sistemas neurales
concretos y, por eso, los signos y síntomas de presentación
tienen una distribución relativam ente estereotípica Los
recientes estudios genéticos y moleculares han permitido ela­
borar la actual clasificación de las enfermedades neurodege­
nerativas, en parte reconociendo que comparten muchas
características
El proceso p atológico com ún a la m ayor parte de las
enferm edades neurodegenerativas es la acum ulación de
agregados de proteínas, que pueden emplearse como carac­
terística morfológica de la enferm edad (por eso a veces se
 Enfermedades neurodegenerativas 1287

denom inan «proteinopatías») Los agregados de proteínas
pueden aparecer por mutaciones que m odifican la confor­
mación o alteran las vías implicadas en el procesamiento o
la elim inación de las proteínas En otras situaciones puede
aparecer un sutil desequilibrio entre la síntesis y la elimina­
ción de las proteínas (por factores genéticos, ambientales o
estocásticos), que perm iten la acum ulación gradual de las
proteínas
Independientemente de su origen, los agregados de proteí­
nas son típicamente resistentes a la degradación, tienen una
localización aberrante en las neuronas y generan una respues­
ta de estrés en la célula; además, con frecuencia resultan direc­
tamente tóxicos para las neuronas Al agregarse las proteínas
anómalas, a menudo se produce una ganancia de función y
una pérdida de función «tóxicas», porque cada vez más pro­
teína se acumula en los agregados y deja de realizar su fun­
ción fisiológica normal Recientemente ha quedado claro que
estos agregados pueden comportarse como los priones, en el
sentido de que los agregados generados en una célula pueden
ser captados por otra y generar así más agregados Los datos
que apoyan esta idea derivan, sobre todo, de estudios experi­
mentales con animales, pero algunos casos de pacientes que
fallecieron por una enfermedad de Alzheimer sugieren que la
enfermedad se disemina de un lugar del cerebro a otro Sin
embargo, y a diferencia de lo que sucede en las enfermedades
priónicas, no existen evidencias de que estas enferm eda­
des sean transmisibles
Los agregados de proteínas se reconocen como inclusiones
en el estudio histológico, que con frecuencia son la caracterís­
tica diagnóstica de la enfermedad La base para la agregación
es distinta en cada enfermedad Puede relacionarse con una
característica intrínseca de la proteína mutada (p ej , expan­
sión de poliglutaminas repetidas en la enfermedad de Hun­
tington), una característica intrínseca de un péptido derivado
de una proteína precursora más grande (p ej , A(3 en la enfer­
medad de Alzheimer) o una alteración no explicada de la pro­
teína celular normal (p ej , a-sinucleína en la enfermedad de
Parkinson esporádica)
Las enfermedades neurodegenerativas se distinguen en la
localización anatómica de las áreas afectadas y en las altera­
ciones celulares específicas (p ej , ovillos, placas, cuerpos de
Lewy) Por eso, se pueden comentar siguiendo dos abordajes
• Sintomático/anatómico: basado en las regiones anatómicas
del SNC que se afectan principalmente y que se traduce
típicamente en los síntomas clínicos (p ej , la afectación
neocortical determina alteraciones cognitivas y demencia)
• Patológico: basado en los tipos de inclusiones o estructuras
anómalas observadas (p ej , enfermedades con inclusiones
que contienen tau o sinucleína)
A pesar de todo, dentro del espectro de las enfermedades
degenerativas existe un notable solapamiento en lo que res­
pecta a las deficiencias neurológicas características, la distri­
bución anatómica/funcional de las lesiones y la patología
celular (tablas 28-3 y 28-4) En este caso, seguiremos la clasifi­
cación clásica, basada en la descripción original de las enfer­
medades
Enfermedad de Alzheim er
La enferm edad de A lzheim er (EA) es la causa más frecuen­
te de dem encia en la p oblación anciana y la incidencia
aum enta en fu nción de la edad La enferm edad se suele
manifestar clínicam ente con un deterioro de inicio insidioso
de la función intelectual superior Al progresar la enferme­
dad, aparecen deficiencias de la memoria, en la orientación
visoespacial, en la capacidad de juicio, en la personalidad y
en el lenguaje Tras una evolución típica de 5 a 10 años, el
paciente termina con discapacidad profunda, m udo e inmó­
vil Es raro que los pacientes desarrollen síntomas antes de
los 50 años de edad; la incidencia de la enfermedad aumen­
ta con la edad y la prevalencia se duplica aproximadamente
cada 5 años, desde un nivel del 1 % en la población de 60 a
64 años hasta el 40% o más en las personas de 85 a 89 Este
progresivo aumento de la incidencia con la edad ha genera-

Tabla 28-3 Características de las principales enfermedades neurodegenerativas__________________________________________________________________

Enfermedad Patrón clínico Inclusiones Causas genéticas

Enfermedad de Alzheimer (EA) Demencia Ap (placas) APP, PS1, PS2

Tau (ovillos)

Degeneración del lóbulo frontotemporal Cambios de conducta, trastornos del lenguaje Tau Tau
(DLFT)
TDP-43 TDP-43, progranulina, C9orf72
FUS FUS

Enfermedad de Parkinson (EP) Trastorno del movimiento hipocinético a-sinucleína a-sinucleína

Tau LRRK2

Parálisis supranuclear progresiva (PSP) Parkinsonismo con alteraciones de los movimientos Tau Tau
oculares
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Degeneración corticobasal (DCB) Parkinsonismo con trastornos asimétricos Tau

del movimiento

Atrofia multisistémica (AMS) Parkinsonismo, ataxia cerebelosa, insuficiencia a-sinucleína

autónoma

Enfermedad de Huntington (EH) Trastorno del movimiento hipercinético Huntingtina (poliglutamina) Htt

Ataxias espinocerebelosas (AEC1 ,2 ,3 ,6 ,7 Ataxia cerebelosa Diversas proteínas (que Múltiples loci
y 17, y ADRPL) contienen poliglutaminas)

Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) Debilidad con signos de neurona motora superior S0D1 S0D1
e inferior TDP-43 TDP-43, C9orf72
FUS FUS

Atrofia muscular espinal bulbar (AMEB) Debilidad de neurona motora inferior, disminución Receptor de andrógenos (que Receptor de andrógenos
de los andrógenos contiene poliglutaminas)
1288 C A P I T U L O 28 Sistema nervioso central
Tabla 28-4 Relación entre proteínas y enfermedades neurodegenerativas
Proteína Enfermedades con inclusiones
Ap Enfermedad de Alzheimer
Tau Enfermedad de Alzheimer
Degeneración del lóbulo frontotemporal
Enfermedad de Parkinson (con mutaciones
de LRRK2)
Parálisis supranuclear progresiva
Degeneración corticobasal
TDP-43 Degeneración lobar frontotemporal
Esclerosis lateral amiotrófica
FUS Degeneración del lóbulo frontotemporal
Esclerosis lateral amiotrófica
a-sinucleína Enfermedad de Parkinson
Atrofia multisistémica
Agregados de poliglutamina Enfermedad de Huntington
(proteínas distintas Algunas variantes de ataxia espinocerebelosa
en cada enfermedad) Atrofia muscular espinal bulbar
do una enorme preocupación médica, social y económica en
los países cuyas poblaciones están envejeciendo Aproxima­
damente el 5 al 10% de los casos de EA son familiares; estos
casos han aportado inform ación importante sobre la patoge­
nia de la forma esporádica de la enferm edad, mucho más
frecuente Aunque sigue siendo preciso el estudio histológi­
co del tejido cerebral para establecer el diagnóstico definiti­
vo de la EA, la com binación de la evaluación clínica y los
m étodos radiológicos modernos perm ite establecer un diag­
nóstico preciso hasta en el 80-90% de los casos, según se con­
firma en la autopsia
G en ética m o lecu la r y p a to g en ia. La alteración fundam ental
en la EA es la acum ulación de dos proteínas (A(3 y tau) en
regiones específicas del cerebro, posiblem ente en relación
con una producción excesiva y una elim inación defectuosa
(fig 28-36) Las dos características patológicas de la EA, que
resultan especialmente llamativas en las fases finales de la
enfermedad, son las placas y los ovillos. Las placas son depó­
sitos de péptidos A (3 agregados en el neurópilo, mientras que
los ovillos son agregados de la proteína transportada y de
microtúbulos tau, que aparecen a nivel intracelular y luego
persisten extracelularmente tras la muerte neuronal Parece
que las placas y los ovillos contribuyen a la disfunción neural
y la interacción entre los procesos que culminan en la acumu­
lación de estos agregados anómalos es un aspecto con impor­
tancia crítica en la patogenia de la EA, que todavía debe ser
desvelada
Varias líneas de evidencia apoyan con fuerza un modelo
en el que la generación de A(3 es el acontecim iento in icia­
dor clave para el desarrollo de una EA En prim er lugar,
existen enferm edades en las que aparecen depósitos de tau,
como la degeneración del lóbulo frontotemporal, la parálisis
supranuclear progresiva y la degeneración corticobasal (se
comentan más adelante), pero no existen depósitos de A|3
Esto sugiere que la presencia de depósitos anómalos es de
tau en el cerebro no es un estím ulo suficiente como para
inducir el depósito de A(3 Además, múltiples líneas de evi­
dencia genética indican la posible importancia de una alte­
ración en el m etabolismo de A(3; las m utaciones en la proteí­
na de la que deriva A (3 (APP) provocan la EA familiar, igual
que lo hace el aumento del número de copias (por duplica­
ciones pequeñas o por trisomía 21) del gen APP. Además, las
m utaciones puntuales de las proteínas que forman parte
de los complejos de proteasas que generan la Af3 a partir de
APP también producen la EA Por el contrario, las mutacio­
nes del gen de tau no ocasionan la EA, sino que se asocian a
degeneraciones del lóbulo frontotemporal (se comenta más
adelante)
En la patogenia de la EA no solo participan la A (3 y tau,
sino varios factores genéticos y del anfitrión adicionales
• Papel deA fí. La proteína precursora del amiloide (APP) es
una proteína de la superficie celular con un único domi­
nio transm em brana, que puede actuar como receptor,
posiblem ente de la proteína priónica (PrPc), entre otros
ligandos La porción A(3 de la proteína se extiende desde
la región extracelular hacia el dom inio transmembrana
(v fig 28-36) El procesamiento de APP se inicia con la
separación del dominio extracelular, seguida de la degra­
dación del intramembranoso Se describen dos posibles
vías, que vienen determinadas por el episodio proteolíti-
co inicial Si el primer corte ocurre en el sitio de la a-secre-
tasa de la secuencia A(3, no se genera A(3 (vía no amiloi-
dógena) Esta vía se activa principalmente en la superficie
celular, dado que las diversas proteasas a-secretasa par­
ticipan en la eliminación de las proteínas de superficie La
APP superficial puede tam bién sufrir endocitosis y ser
escindida por una (3-secretasa, que corta la región N ter­
minal de la secuencia A (3 (vía amiloidógena) Tras la rotu­
ra de la APP a cualquiera de estos dos niveles, el comple­
jo 7 -secretasa procede a la escisión intram em branosa
Cuando el prim er corte lo produce una a-secretasa, el
fragmento generado será soluble, mientras que si lo hace
una (3-secretasa, se generará A(3 Las variaciones en la lon­
gitud de los péptidos (A(340 frente a A(342) se deben a alte­
raciones en la localización exacta de la escisión por la
7 -secretasa El complejo 7 -secretasa -q u e contiene prese-
nilina, nicastrina, pen - 2 y aph- 1 - también es responsable
del procesam iento de los receptores Notch y de otras
muchas proteínas de la membrana Tras su generación,
A (3 m uestra una gran tendencia a la agregación -prim ero
en forma de pequeños oligómeros (que pueden ser la for­
ma tóxica responsable de la disfunción neuronal) y al
final en agregados y fibrillas grandes-
Como se ha com entado anteriorm ente, parte de los
datos que apoyan el papel central de la generación de A (3
como paso crítico, al menos para el inicio de la patogenia
de la EA, derivan de la EA familiar El gen que codifica la
APP, en el cromosoma 21, se encuentra situado en la región
del síndrome de Down; los rasgos patológicos de la EA
son, en ocasiones, una característica de la alteración cog-
nitiva en estos individuos Los hallazgos histológicos apa­
recen en la segunda y la tercera décadas de la vida, y des­
pués se produce un deterioro neurológico unos 2 0 años
después Un efecto de dosis génica similar se produce por
duplicaciones localizadas del cromosoma 2 1 que afectan
al locus APP en algunos pacientes con una EA familiar Las
mutaciones puntuales en APP son otra causa de EA fam i­
liar Algunas de estas mutaciones se localizan cerca de los
sitios de escisión de la (3-secretasa y la 7 -secretasa, mien­
tras que otras se localizan en la secuencia A (3 y aumentan
su tendencia a agregarse Los dos loci identificados como
causa de la m ayor parte de los casos de EA fam iliar de
inicio precoz codifican las dos presenilinas (PS1 en el cro­
mosoma 14 y PS2 en el cromosoma 1) Estas mutaciones
provocan una ganancia de función, de forma que el com­
plejo 7 -secretasa genera una mayor cantidad de A|3, sobre
todo A(342
• Papel de tau. Puesto que los ovillos neurofibrilares contie­
nen proteína tau, se ha generado mucho interés acerca de
1304 C A P I T U L O 28 Sistema nervioso central
• Epilepsia m ioclónica y fibras rojas rasgadas (M ERRF, por
sus siglas en inglés) es una enfermedad transmitida por vía
m aterna, en la que los individuos afectados desarrollan
mioclonías, convulsiones y evidencia de una miopatía La
miopatía se suele caracterizar por la presencia de fibras
rojas rasgadas en la biopsia muscular (v capítulo 27) Otro
componente frecuente es la ataxia, asociada a pérdida de
neuronas en el sistema cerebeloso (incluida la oliva inferior
del bulbo, la corteza cerebelosa y los núcleos profundos)
La mayor parte de los casos de MERRF se asocian a muta­
ciones en los ARNt, distintas de las mutaciones específicas
del ARNt asociada a MELAS
• El síndrome de Leigh es una enfermedad de los lactantes,
caracterizada por acidemia láctica, detención del desarro­
llo psicomotor, problemas para la alimentación, convulsio­
nes, parálisis extraoculares y debilidad con hipotonía La
muerte suele producirse en los primeros 1-2 años El estu­
dio histológico muestra regiones multifocales de destruc­
ción del tejido cerebral asociadas a un aspecto espongifor­
me y proliferación de los vasos Es típica la afectación de
los núcleos del tronco del encéfalo, el tálamo y el hipotála­
mo, en general de forma simétrica Se han identificado una
amplia gama de mutaciones como causantes del síndrome
de Leigh, que incluyen mutaciones en el ADN mitocon-
drial y nuclear con afectación de los componentes de los
complejos de la fosforilación oxidativa y de las proteínas
implicadas en el ensamblaje de la cadena de transporte
electrónico
C O N C E P TO S CLAVE
Enfermedades m etabólicas genéticas
■ Las m utaciones que afectan a las vías sintéticas o m etabólicas
pueden afectar al sistem a nervioso. Estas vías pueden afectar
a los procesos celulares generales o a aquellos que son relati­
vam ente específicos del sistem a nervioso.
■ Las enferm edades de in icio m ás precoz m uestran típicam en­
te un grado de lesión y una velocidad de evolución más gra­
ves.
■ Las enferm edades por dep ó sito neuronal suelen heredarse de
fo rm a au to só m ica recesiva. El hallazgo ca ra c te rís tic o es la
acum ulación de m ateriales den tro de las neuronas, con evi­
dencia de m uerte neuronal. Las convu lsio nes son elem entos
clínicos frecuentes, ju n to con la pérdida de la funció n c ogn i-
tiva.
■ Las leucodistrofias son típicam ente autosóm icas recesivas con
alteraciones en la síntesis o el recam bio de los com ponentes de
la mielina. La disfunción m otora, incluida la espasticidad, hiper­
tonía o hipotonía y ataxia, son aspectos frecuentes en clínica.
■ Las encefalom iopatías m itocondriales son un conjunto de pro­
cesos pleiotrópicos que afectan a las neuronas, además de a
o tro s tejidos fuera del sistem a nervioso. Se pueden asociar
a mutaciones del genoma nuclear y mitocondrial.
Trastornos metabólicos
y tóxicos adquiridos
Las enfermedades metabólicas tóxicas y adquiridas son cau­
sas relativam ente frecuentes de enferm edades neurológi­
cas Estas enfermedades se comentan en el capítulo 9 y aquí
solo se presentan los aspectos relevantes para la patología
del SNC
Deficiencias vitamínicas
Deficiencia de tiamina (vitamina 8,)
La encefalopatía de Wernicke se debe a una deficiencia de tiami­
na y se caracteriza por un cuadro de inicio agudo, que com­
bina síntomas psicóticos y oftalmoplejía Los síntomas agudos
son reversibles si se tratan con tiamina Sin embargo, si no se
diagnostica y trata, puede conducir a un proceso prolongado
y en gran medida irreversible, llamado síndrome de Korsakoff,
caracterizado por alteraciones importantes de la memoria a
corto plazo y confabulación Este síndrome es especialmente
frecuente en presencia de alcoholismo crónico, pero también
se encuentra en pacientes con una deficiencia de tiamina
secundaria a trastornos gástricos, como carcinomas, gastritis
crónica o vómitos persistentes
M O R F O L O G ÍA
La encefalopatía de Wernicke se caracteriza por focos de hemorragia
y necrosis en los cuerpos mamilares y en las paredes del tercer y del
cuarto ventrículos. Las lesiones iniciales muestran capilares dilatados
con células endoteliales prominentes. Estos capilares se vuelven per­
meables y dan origen a zonas hemorrágicas. Con el tiempo aparece
infiltración por los macrófagos y se desarrolla un espacio quístico
lleno de macrófagos cargados con hemosiderina. Estas lesiones cró­
nicas predominan en los pacientes con el síndrome de Korsakoff. Las
lesiones del núcleo dorsomedial del tálamo parecen correlacionarse
con las alteraciones de la memoria y la confabulación.
Deficiencia de vitamina 8 /2
La deficiencia de vitamina B12puede provocar la degeneración
combinada subaguda de la médula espinal, en la que, como su
nombre indica, se afectan los tractos espinales tanto ascen­
dentes como descendentes Las lesiones se deben a un defec­
to en la formación de mielina, cuyo mecanismo no se conoce
Los síntomas pueden evolucionar en semanas e inicialmente
cursa con adormecimiento, cosquilleo y ataxia leve bilateral
y simétrica de las extremidades inferiores, que puede evolu­
cionar a debilidad espástica En ocasiones, se produce inclu­
so paraplejía completa, en general solo en fases tardías Un
tratam iento rápido con reposición de vitaminas produce
m ejoría clínica, aunque la recuperación es mala si la paraple­
jía ya se ha desarrollado El estudio m icroscópico muestra
tumefacción de las capas de mielina, que produce vacuolas
en las vías afectadas; con el tiempo también degeneran los
axones En las fases precoces del proceso se afecta el nivel
torácico medio y desde allí se extiende el proceso en sentido
proximal y distal
Secuelas neurológicas de las alteraciones
metabólicas
Hipoglucemia
Puesto que el cerebro necesita glucosa y oxígeno como sustra­
to para la producción de energía, los efectos celulares del des­
censo de la glucosa se parecen, en general, a los de una hipoxia
global, descritos anteriormente Algunas regiones del cerebro
son más sensibles a la hipoglucemia que otras La privación
de glucosa produce inicialmente una lesión selectiva de las
neuronas piram idales grandes de la corteza cerebral, que,
cuando es grave, puede ocasionar una necrosis seudolaminar
de la corteza, con afectación predominante de las capas pro­
1306 C A P I T U L O 28 Sistema nervioso central
^ C O N C E P TO S CLAVE
T ra sto rn o s tó x ic o s y m e ta b ó lic o s a d q u irid o s
■ Algunas deficiencias vitamínicas producen una enfermedad neu-
rológica, así com o enfermedades sistém icas, y las dos más fre­
cuentes son la deficiencia de tiam ina y vitam ina B 12.
■ Las necesidades m etabólicas del SNC lo hacen muy susceptible
a sufrir lesiones por hipoglucem ia y a la pérdida de la capacidad
de la hem oglobina para transportar oxígeno, con toxicidad por
m onóxido de carbono.
■ La exposición crónica al alcohol puede ocasionar lesiones cere-
belosas, sobre to d o en el vermis anterior.
■ El trastorno m etabólico puede alterar la función cerebral, a me­
nudo sin cam bios m orfológicos detectables.
Tumores
La incidencia anual de tumores en el SNC varía de 10 a
17 casos por 100 000 personas para los tumores intracraneales
y de 1-2 casos por 100 000 personas en los tumores intrame-
dulares La mayor parte de ellos son prim arios y solo el
25-50% son metastásicos Los tumores del SNC suponen casi
el 20% de todos los tumores malignos pediátricos El 70% de
los tumores infantiles del SNC surgen en la fosa posterior,
mientras que en los adultos un porcentaje similar lo hacen en
los hemisferios cerebrales por encima de la tienda
Aunque los patólogos han desarrollado sistemas de clasi­
ficación que distinguen lesiones benignas y malignas según
criterios histológicos, la evolución clínica de los pacientes
con tumores cerebrales viene muy condicionada por la loca­
lización y el patrón de crecim iento Así, algunos tumores
gliales con características histológicas de bajo grado (pocas
m itosis, uniformidad celular y crecim iento lento) infiltran
extensas regiones del cerebro y provocan graves deterioros
clínicos y tienen mal pronóstico Dada esta capacidad de
infiltrar de forma difusa la sustancia gris y blanca, puede
que el tumor no sea susceptible de resección quirúrgica com­
pleta sin comprometer la función neurológica Además, los
tumores del SNC, sea cual sea su grado o tipo histológico,
pueden tener consecuencias mortales si se encuentran loca­
lizados en una región crítica del cerebro; por ejem plo, un
m eningiom a benigno puede provocar una parada car-
diorrespiratoria si se encuentra localizado en la fosa poste­
rior y comprime centros vitales del bulbo raquídeo Incluso
los más malignos de los gliomas no suelen m etastatizar fue­
ra del SNC Los tumores pueden diseminarse por el LCR si
infiltran el espacio subaracnoideo y, por eso, pueden implan­
tarse siguiendo el cerebro y la médula espinal lejos del lugar
original del primario
La clasificación de estos tumores es un arte de la patología,
que se basa en el tradicional reconocimiento de las caracterís­
ticas histológicas y biológicas, combinado con los análisis
moleculares más recientes Los protocolos terapéuticos y los
ensayos experim entales con los tumores gliales se suelen
basar en la clasificación de la Organización Mundial de la
Salud (OMS), que divide los tumores en uno de cuatro grados
según su comportamiento biológico y que va de grado I a
IV Con el actual sistema de clasificación, las lesiones de dis­
tinto grado reciben siempre un nombre específico Cuando los
tumores recidivan, suelen mostrar progresión a un grado his­
tológico más alto y reciben otro nombre; en realidad, esto
representa la evolución clonal del mismo tumor, no una enfer­
medad nueva Existe gran interés en la identificación de las
células iniciadoras del tumor (o parecidas a las células madre),
que mantienen el crecimiento del tumor y que pueden ser
dianas importantes para los nuevos tratamientos
Los principales tipos de tumores cerebrales primarios que
se van a comentar aquí son los gliomas, los tumores neurona­
les, los tumores poco diferenciados y un grupo de tumores
menos frecuentes Además, se van a comentar los tumores de
las meninges y los síndromes de tumores familiares
Gliomas
Los gliomas, que son el grupo más frecuente de tumores cere­
brales primarios, incluyen astrocitomas, oligodendrogliomas y
ependimomas. Estos tipos tumorales presentan rasgos histoló­
gicos que son la base para la clasificación Ya no se piensa que
estos tumores derivan de los tipos celulares maduros especí­
ficos (astrocitos, oligodendrocitos y células ependimarias),
sino que lo hacen de una célula progenitora que se diferencia
preferentem ente siguiendo una de las líneas celulares
Muchos de estos tumores se localizan típicamente en deter­
minadas regiones anatómicas del cerebro y tienen una distri­
bución de edad y una evolución clínica características
Astrocitoma
Las dos categorías principales de tum ores astrocíticos son
los astrocitomas difusos y los localizados, de los que el más
frecuente es el astrocitoma pilocítico Los astrocitomas pue­
den tener un grado de la OMS que varía desde I a IV, pueden
aparecer desde la primera década de la vida en adelante y
pueden localizarse en cualquier lugar del neuroeje desde los
hemisferios cerebrales hasta la médula espinal
Astrocitom a infiltrante
Los astrocitomas infiltrantes representan aproximadamente
el 80% de los tumores cerebrales primarios en el adulto Nor­
malmente se encuentran en los hemisferios cerebrales, aun­
que también pueden localizarse en el cerebelo, el tronco del
encéfalo o la médula, especialmente entre la cuarta y la sexta
décadas de la vida Los signos y síntomas de presentación
más frecuentes son convulsiones, cefaleas y defectos neuroló­
gicos focales relacionados con la localización anatómica de la
afectación Muestran un espectro de diferenciación histológi­
ca que se correlaciona con la evolución clínica y el pronóstico
Dentro de este espectro, los tumores van desde el astrocitoma
difuso (grado II/IV) al astrocitoma anaplásico (grado III/IV) y el
glioblastoma (grado IV/IV) No existen astrocitomas infiltran­
tes de grado I de la OMS
G en ética m o lecu la r. Mucho antes de los recientes avances
en la genética se sabía que el glioblastoma suele aparecer en
dos situaciones clínicas la más frecuente como enfermedad
de nueva aparición en adultos mayores (glioblastoma prima­
rio) y con menos frecuencia en pacientes jóvenes como pro­
gresión de un astrocitom a de menor grado (glioblastoma
secundario). Los datos del Cancer Genom e Atlas Network
basados en la secuenciación del genom a de los gliom as
malignos han identificado patrones de alteración m olecular
en el gliob lastom a que perm iten clasificar estos tum o­
res en cuatro subtipos m oleculares clásico, proneural, neu­
ral y m esenquim atoso
• El subtipo clásico, que representa la mayoría de los glio­
blastom as prim arios, se caracteriza por m utaciones del
gen supresor de tumores PTEN, deleciones del cromoso­
ma 10 y am plificación del oncogén EGFR. También son
frecuentes las deleciones focales del cromosoma 9p21,
1358
E nferm edad (es) (cont.)
m uerte súbita cardíaca, 5 39, 551-552
patogenia, 539
m iocard iopatías, 564-573
m iocard itis, 570-571
pericárdica, 573-575
derram e p ericárdico, 573
hem opericardio, 573
pericarditis, 573-575
trastornos reum atológicos, 575
tum ores, 575-577
cardíacos prim arios, 5 7 5 -5 7 6 ,575f
efectos cardíacos de los no
cardíacos, 5 7 6 -5 7 7 ,576t
valvular, 554-563
con calcificación, 554-556, 555f
endocarditis
infecciosa, 559-561
trom bótica no bacteriana, 561-562
vegetaciones no infectadas,
561-562
etiologías de adquirida, 5 5 4 ,554t
prolapso de la válvula m itral, 556
reum ática, 557-559
cardiovascular, anticonceptivos orales,
421
celíaca
alelos H LA y, 215t
m alabsorción y diarrea, 782-783, 782f,
783f, 782c-783c
cerebrovascular, 1 2 6 3 -1 2 7 1 ,1263c, 1271c
en la carga global de enferm edad , 404
h em orragia intracraneal, 1268-1271,
1269f
hipertensiva, 1267-1268
hipoxia, isqu em ia e infarto, 1263-1267,
1265f, 1266f, 1267f, 1268f
del colágeno vascular, 217
com pleja del sistem a inm unitario
sistém ico, 207-208
crónica
anem ia, 652-653, 655c-656c
y m alnutrición, 433
del cu idad or de p ájaros, 694
p or d epósito
de cadenas ligeras, 937
de cristales de pirofosfato cálcico,
1217
densos, 910t, 922, 922c, 922f
de g lucógeno, 6 4 ,1 5 5 -1 5 7 ,157c
lisosóm ico, 1 4 9 -1 5 5 ,150f, 151t, 155c
neuronales, 1302
por d escom presión, 128
desm ielinizantes, 1283-1286
encefalom ielitis
aguda
disem inada, 1286
necrosante hem orrágica, 1286
esclerosis m últiple, 1 2 8 3 -1 2 8 5 ,1284f,
1285f
m ielinólisis pontina central, 1286
neurom ielitis óptica, 1285-1286
fibropoliquística, del hígado, 861-862,
861f
granulom atosa, 98
crónica, 238
p or hem oglobina
H (H bH ), 641-642, 642t
S C (H bSC), 636
hepáticas
asociadas al em barazo, 865-867
características generales, 822-830
m ecanism os de lesión y reparación,
822-825
índice alfabético
form ación de cicatrices, 823-824, 824f,
825f
inflam ación/inm unidad, 825
m orfología, 826c
valoración analítica, 822t
por h ipersensibilidad , clasificación,
200-201
de los h uesos m arm óreos, 1186
por inclusiones citom egálicas, 359-360
infecciosas, 341-402
bacterianas, 3 6 2 -3 8 6 ,363t
en la carga g lobal de enferm edad,
404-405
causadas por m icroorganism os,
341-345, 351c
em ergentes, 4 0 0 -4 0 2 ,4 0 1 1
carga global de enferm edad, 405
fúngicas, 386-390
parasitarias, 390-400
patogenia m icrobiana, 341-353
transm itidas por vectores, cam bio
clim ático y, 406
víricas, 3 5 4 -3 6 2 ,354t
inflam atoria
intestinal, 209t
pélvica (EIP), 994-995, 995c
de injerto co n tra anfitrión (EICA), 236,
865
aguda, 236
m orfología, 865c
co n inm un odeficiencia prim aria, 239f,
243c
intersticial difusa crónica (restrictiva),
684-697, 685t, 687c
«itai-itai», 413
de los legionarios, 703-704
m acrovascular diabética, 1115,
1117c-1119c
de la m am a
calcificaciones, 1046
carcinom a com o Véase C arcinom a de
m am a,
densidades, 1046
epitelial benigna, 1 0 4 8 -1 0 5 1 ,1051c
adenom as lactacionales, 1048
adenosis, 1048
esclerosante, 1 0 4 9 ,1049f
atipia, cam bios p roliferativos,
1 0 5 0 -1 0 5 1 ,1051t
sin atipia, cam bios proliferativos,
1 0 4 8 -1 0 5 0 ,1051t
cam bios no proliferativos
(fibroquísticos), 1 0 4 8 ,1051t
fibrosis, 1048
hiperplasia
ductal atíp ica, 1 0 5 0 ,1051f
epitelial, 1 0 4 9 ,1049f
lobulillar atípica, 1 0 5 0 ,1051f
im portan cia clínica, 1 0 5 1 ,1051t
lesión esclerosante com pleja, 1049,
1050f
papilom as, 1 0 4 9 ,1050f
quistes, 1 0 4 8 ,1048f
hom bre, 1066
carcinom a, 1066
ginecom astia, 1 0 4 9 -1 0 5 0 ,1050f
inflam atorio, 1046-1048
ectasia ductal, 1 0 4 6 -1 0 4 7 ,1047f
m astitis
aguda, 1046
granulom atosa, 1047-1048
periductal, 1046
m astopatía linfocítica, 1047
n ecrosis grasa, 1047
linfom a, 1070
m etástasis, 1066
presentaciones clínicas, 1045-1046,
1045f
tum ores estrom ales, 1 0 6 8 -1 0 7 0 ,1070c
benignos, 1070
fibroadenom a, 1 0 6 9 ,1069f
m alignos, 1070
tum or filoides, 1 0 6 9 -1 0 7 0 ,1070f
de m em brana hialina, 4 5 7 ,458f
m etabólica(s)
secuelas n eurológicas, 1304-1305
de sistem a nervioso central
adquirida, 1304-1305
deficiencias de vitam inas, 1304
encefalom iopatías m itocondriales,
1302-1304
encefalopatía h epática, 1305
enferm edad
de A lexander, 1303
por depósito neuronal, 1302
de K rabbe, 1 3 0 2 ,1303f
de P elizaeus-M erzbacher, 1303
epilepsia m ioclónica y fibras rojas
rasgadas, 1304
genéticas, 1302-1304
hiperglucem ia, 1305
hipoglu cem ia, 1304-1305
leucodistrofias, 1283,1 3 0 2 -1 3 0 3
síndrom e de L eigh, 1304
m icrovascular diabética, 1115
m iocárdicas
am iloidosis, 5 7 1 -5 7 3 ,573f
fárm acos cardiotóxicos, 571
m ixta del tejid o conjuntivo, 231
neurodegenerativas, sistem a nervioso
central, 1 2 8 6 -1 3 0 1 ,1287t-1288t
ataxia de F ried reich, 1299
ataxia-telangiectasia, 1299-1300
atrofia
m ultisistém ica, 1296-1297
m uscular espinal y bulbar
(enferm edad de K ennedy), 1301
degeneración corticobasal, 1296
dem encia
co n cuerpos de Lewy, 1295-1296
frontotem poral, 1292
vascular (m ultiinfarto), 1268
enferm edad
de A lzheim er, 1 2 8 7 -1 2 9 2 ,1289f,
1291f
de H untington, 1 2 9 7 -1 2 9 8 ,1298f
de Parkinson, 1 2 9 4 -1 2 9 6 ,1295f
de Pick, 1 2 9 2 ,1293f
esclerosis lateral am iotrófica,
1 3 0 0 -1 3 0 1 ,1301f
espinocerebelosa, 1298-1300
m u scular atrofia espinal, 1301
de n euronas m otoras, 1301
parálisis supranuclear progresiva,
1296
síndrom e de p arkinsonism o atípico,
1296
n eurom usculares, 1227
del núcleo central, 1241t
nutricionales, 4 0 3 -4 5 0 ,443c-444c
anorexia nerviosa y bulim ia, 435
cáncer, 448-449
caqu exia, 435
deficiencias de vitam inas, 435-443,
442t
insuficiencia dietética, 432-433
m alnutrición proteínico-calórica,
433-435

m arasm o y kwashiorkor, 433-434, 434f
obesidad, 444-448
ósea, en e l h iperparatiroidism o, 1103
pericárdicas, 573-575
por trastornos reum atológicos, 575
por p oliglutam ina, 1299
priónicas, 12 8 1 -1 2 8 3 ,1282f, 1283f
proliferativa d e m am a
con atipia, 1 0 5 0 -1 0 5 1 ,1050c, 1051t
sin atipia, 1 0 4 8 -1 0 5 0 ,1049c, 1051t
por protozoos, del S N C , 1279-1280
pulm onar(es)
asociada al tabaco, 696
descam ativa intersticial, 695-696,
695c-696c, 695f
intersticial asociada a bronquiolitis
respiratoria, 696
carcinom a, 712-719, 714t, 715c-719c,
715f
adenocarcinom a(s), 715c-718c
in situ, 714f, 715c-718c
m ucinosos, 715c-718c
carcinoide, 719-720, 719c-720c, 720f
carcinom a
células grandes/pequeñas,
715c-718c
com binado, 715c-718c
epiderm oid e, 714, 715c-718c,
716f, 717f
clasificación, 714-715
estadificación, 718, 718t
etiología y patogenia, 712-714
evolución clínica, 718-719, 718t
h am artom a, 720, 720f
hiperplasia adenom atosa atípica,
714f, 715c-718c
linfangioleiom iom atosis, 720-721
e n el m ediastino, 721, 721t
m etastásicos, 721, 721c
m iofibroblástico inflam atorio, 721
otros, 720-721
patología secundaria, 715c-718c
vasculares, 697-702
causados por contam inantes aéreos,
688t
eosinofilia, 695
fibrosantes, 684-693
com plicaciones de tratam ientos,
692-693
enferm edad es del tejid o conjuntivo,
afectación pulm onar, 687
fibrosis pulm onar idiopática Véase
Fibrosis pulm onar idiopática
(FPI)
n eum oconiosis Véase
N eum oconiosis
neum onía
criptogénica en organización,
687, 687f
intersticial inespecífica, 6 8 6 , 6 8 6 c
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
granulom atosa, 693-695
neum onitis p o r hipersensibilidad,
6 9 4 -6 9 5 ,695c, 695f
sarcoidosis, 693-694, 693c-694c, 693f
histiocitosis de células de Langerhans
pulm onar, 696
inducida
p or fárm acos, 692
p or radiación, 692-693
infecciones, 702-711
absceso, 708-709, 708c-709c, 708f
neum onía com o Véase N eum onía,
virus de la inm unodeficiencia
hum ana (VIH ), 711
obstructiva, 674-684, 674t
crónica (EPO C ), 675, 675f
pleural, 721-724
derram e, 721-722
m esoteliom a m aligno, 723-724,
723c-724c, 723f, 724f
neum otorax, 722
tum ores, 722-724
fibrosos solitarios, 723, 723c, 723f
proliferaciones neuroendocrinas,
719-720
proteinosis alveolar pulm onar (PAP),
696-697, 696c, 697f
restrictiva, 684
trastornos p o r d isfu n ción del
surfactante, 697, 697c
tum ores, 712-721
vasculares
em bolia pulm onar, 697-699,
698c-699c, 698f
hipertensión pulm onar, 699-700,
700c, 700f
síndrom es de hem orragia pulm onar
difusa, 701-702, 701c
quística (s)
asociada a la diálisis, 949
m edular, de inicio en la edad adulta,
945f, 945t, 9 4 8 ,949f
del riñón, 945-949, 945t, 949c
adquiridas, 945t, 949
nefronoptisis y m edular de
ap arición e n la e dad adulta,
945f, 945t, 9 4 8 ,948c, 949f
poliquistosis autosóm ica
dom inante (adulta), 945-947, 945f,
946f, 947f, 945t, 946c-947c
recesiva (infantil), 945f, 945t,
947-948, 948c
quistes sim ples, 945f, 945t, 949
riñ ó n en espon ja m edular, 945f,
945t, 948
relacionada c o n inm un oglobulina G 4
(IgG 4), 2 3 1 ,496c-499c
residual m ínim a, detección, 335
respiratorias, cam bio clim ático y, 406
sistém icas
m anifestaciones orales, 730-731, 730t
del tejid o conjuntivo, neuropatía,
1231
del suero, 207t
aguda, 207
del tejido conjuntivo, 217
term inal, 5 65-567, 859
trofoblástica gestacional, 1039-1042
m ola h idatídica, 1 0 3 9 -1 0 4 1 ,1040c,
1040f
trom boem bólica, 113-135
coagulación intravascular disem inada,
127
hem ostasia, 116-121
infarto, 129-131
u lcerosa péptica (EU P), 766-768,
766c-767c, 767f
vascular
ateroesclerosis, 491
hipertensiva, 487-491
renal, 938-944
estenosis de la arteria renal,
940-941, 940c-941c
infartos renales, 944, 944c
necrosis cortical difusa, 943-944,
944c, 944f
hipertensiva, 487-491
de la vía aérea pequeña, 674t
índice alfabético 1359
Enfisem a, 674t, 675-678, 677c, 677t
acinar distal (paraseptal), 675-676
b ulloso, 678, 678f
centroacinar (centrolobulillar), 675, 675f,
676f
evolución clínica, 677
form as, 678
h iperinsuflación
com pensad ora, 678
obstructiva, 678
intersticial, 678
irregular, 676
panacinar (panlobulillar), 675, 675f, 676f
patogenia, 676-677, 676f
Engrosam iento de la íntim a, en respuesta a
la lesión vascular, 486-487
Enlaces cruzados
proteína-proteína, 49
de los receptores, 16
Enterocolitis
infecciosa(s), 785-796, 786t
Campylobacter, 786-787, 787c, 788f
cólera, 785-786, 787f
enferm edad de W hipple, 791-792,
792c, 792f
Escherichia coli, 790-791
fiebre tifoidea, 789, 789c
parasitarias, 794-796
salm onelosis, 788-789
seudom em branosa, 791, 791c, 791f
sh igelosis, 787-788, 788c
vírica, 792-794, 793f
Yersinia, 789-790, 790c
necrosante, 4 5 9 ,460f, 780
por rad iació n, 780
Enteropatía autoinm unitaria, 784
Entrada de calcio, lesión celular, 4 6 -4 7 ,47f
E nvejecim iento
celular, 6 6 - 6 8 , 6 6 f, 6 8 c
y corazón, 5 2 5 -5 2 6 ,526t
Enzim a (s), 1186-1187
arilsulfatasa A lisosóm ica, 1302-1303
conversora de angiotensin a (ECA), 489
en la hipersensibilidad inm ediata, 203
lisosóm icas, 149
en la inflam ación, 80-81
en la lesión tisular m ediada por
leucocitos, 82
síntesis y tran sporte intracelular,
150f
pancreáticas, en la pancreatitis, 884-885
Eosinofilia
en la inflam ación, 99
secundaria, 695
Eosinófilo
en la hipersensibilidad inm ediata, 204
en la inflam ación crónica, 96-97, 97f
Eotaxina, 87
Ependim om as, 1 3 1 0 -1 3 1 1 ,1310c-1311c,
1311f
m ixopapilares, 1310c-1311c
Epid erm odisplasia verruciform e, 1155
Epiderm ólisis am pollosa, 1 1 7 1 ,1173f
de la u nión, 1173f
Epididim itis, inespecífica, 973-974, 974c,
974f
Epidídim o, inflam ación, 973-974, 974f
Epigenética, 180
Epigenom a, en el cáncer, 320
Epilepsia m ioclónica y fibras rojas
rasgadas (M ERRF), 1304
Epineuro, 1227-1228
Episodios an titrom bóticos, 117f
Epispadias, 970
1360 índice alfabético

Epitelio Esclerótica, 1320f, 1324 E steatohepatitis alcohólica, 842c-843c, 843f

alveolar, 670 Escorbuto, 443 E steatosis, 62, 62f
pigm entario retiniano (EPR), 1332-1333 trastornos hem orrágicos, 657 hepática (hígado graso), 842c-843c,
E pítopo com partid o, 1210 Esferocitosis hereditaria (EH), 632-634, 842f
Epstein-Barr (VEB), virus, 360-362 632f, 633f, 644c hepática no alcohólica (EN A ), 845-847,
características clínicas, 362 características clínicas, 633-634 846c-847c, 846f
e n el linfom a de Burkitt, 327, 327f, 362 m orfología, 633c evo lu ción natural de am bos fenotipos,
m orfología, 362c patogenia, 632-633, 632f 847f
patogenia, 361-362, 361f Esfingom ielina, 7-8 m orfología, 846c
potencial oncógeno, 327-328 Esm egm a, 970 m icrovesicular difusa, 826c
e n la respuesta inm unitaria, 191 Esofagitis, 754-760 Estenosis
Equilibrio energético, regulación, 4 4 4 ,445f, por Candida, 387c, 387f aórtica
446f herpética, 358c cálcica, 554-555, 555c
Equim osis, 122 laceraciones, 754, 754t congénita, 538
Erisipelas, 365c, 365f quím ica e infecciosa, 754-755, 754c-755c, supravalvular, 538
Eritem a, 115 755f valvular, 538
infeccioso, infección p erinatal, 4 6 0 ,4 60f reflujo, 755-756, 755f de la arteria renal, 940-941, 940c-941c
m ultiform e, 1 1 6 4 ,1165f Esófago, 753-760 ateroesclerótica, 500
E ritroblastosis fetal, 462c-463c, 463f acalasia, 753-754 en «boca de pez», 929
E ritrocito adulto (H bA ), 635 agenesia, 750 esofágica, 753
Eritrom elalgia, 620 de B arrett, 757-758, 757c, 757f, 758f en ojal, 929
E ritroplasia, de la cavidad oral, 731, 731c, Espacios, insuficiencia cardíaca derecha pilórica, 751
731f pericárdicos, 530 pulm onar, congénita, 537
Eritropoyesis, anem ias por reducción, 630t, peritoneales, 530 reum ática de la válvula m itral, y
645-655 pleurales, 530 trom bosis, 123
aplasia pura de eritrocitos, 655 Especies subaórtica, 538
aplásica, 653-655, 653t, 654f de Leishmania, 3 9 3 -3 9 4 ,394c supravalvular aórtica, 538
deficiencia reactivas del oxíg eno (ERO) Esteres de colesterol, acum ulación
de folato, 645t, 648-649 en la fagocitosis, 79-80 intracelular, 62
de hierro, 649-652, 649t, 650f, 651f en la inflam ación, 85 Esteroides
de enferm edad crónica, 652-653 lesión(es) an abolizantes, 422
hepatopatías, 655 celular, 45f, 4 7 , 48f, 48t h orm onas, obesidad, 448
insuficiencia renal crónica, 655 tisulares m ediadas p o r leucocitos, reparación del tejido y, 106
m egaloblástica, 645-648, 645t, 646f 82 sexuales, 1 1 2 2
m ieloptisis, 655 en el m etabolism o del alcohol, 418 E stesioneuroblastom a, 737
perniciosa (deficiencia de v itam ina B12), en toxicología, 406-407 Estim ulación endocrina, pérdida, atrofia,
645-647, 645t Espectrina, en la esferocitosis hereditaria, 37
Erizo indio (Ihh), 1182 632, 632f E stím u los n ocivos, respuestas celulares
Erliquiosis, 384, 385f Esperm atocele, 980 Véase R espuestas celulares
Erosión, 1143t Espina bífida, 1256 E stóm ago, 760-777, 777c
Errores congénitos del m etabolism o, Espiroquetas, 378-382 atrofia m ucosa y m etaplasia intestinal,
464-471, 464t Esplenitis agu da inespecífica, 624 768
fenilcetonuria, 4 6 4 -4 6 5 ,464f Esplenom egalia, 624-625 displasia, 768
fibrosis quística, 4 6 6 -4 7 1 ,468f, 470f congestiva, 624 enferm edad
características clínicas, 4 7 0 -4 7 1 ,470t en la insuficiencia cardíaca derecha, de M énétrier, 768-769, 768c, 769f
m odificadores 530 m ucosa relacionada con el estrés,
am bientales, 469-470 m orfología, 624c 762-763, 762c, 767t
genéticos, 469-470 trastornos, 624t ulcerosa péptica, 766-768, 766c-767c,
m orfología, 469c-470c Espondilitis 767f
galactosem ia, 4 6 5 -4 6 6 ,465f anquilosante, 1213 gastritis, 760-762, 761f, 762c, 768c
E scape inm une, por los m icrobios, 345-347, alelos H LA y, 215t autoinm unitaria, 764-766, 764t, 765c,
346f, 347c reum atoide, 1213 765f
Escarlatina, 365c tuberculosa, 1196 crónica, 763-766
Escherichia coli, en la osteom ielitis piógena, Espondiloartropatías seronegativas, eosinófila, 766
1195 1212-1213 form as infrecuentes, 766
Escleroderm ia, 228-230, 687 Espongiform e, en las enferm edad es granulom atosa, 766
Esclerosis priónicas, 1282c, 1283f Helicobacter pylori, 763-764, 763c-764c,
arteriolar, en la enferm edad Espongiosis, 1143t, 1163c-1164c 764f, 764t
cerebrovascular h ipertensiva, 1267 Esponjosa prim aria, 1181f linfocítica, 766
glom erular, 902-903 Esprúe tropical, 781t, 783-784 quística, 768
lateral am iotrófica (ELA ), 1300-1301, Esquistosom iasis, 3 9 8 ,398c-399c, 863 gastropatías hipertróficas, 768-769, 769t
1300c, 1301f Estadificación de cáncer, 332 pólipos, 769-777
m esangial difusa, 1117c-1119c Estado de las glándu las fúndicas, 770, 770c
m ú ltiple (EM ), 209t, 1283-1285, asm ático, 679, 682c inflam atorios e h iperplásicos, 770,
1284c-1285c, 1284f, 1285f m arm óreo, 1259 770c, 770f
alelos del H LA y, 215t de n utrición, reparación tisular y, 106 síndrom e de Zollinger-Ellison, 769
nuclear, 1327 de portador, en la h epatitis vírica, 837 tum or(es), 769-777
sistém ica, 228-230, 230c-231c, 230f, 687 Estafilom a, 1 3 2 4 ,1341c adenocarcinom a, 771-773, 772c, 772f
autoanticuerpos, 219t Estallido respiratorio, en la fagocitosis, 79 adenom a, 770-771, 770c-771c
características clínicas, 229-230 Estasis carcinoide, 773-775, 774c, 774t, 775f
etiología, 228-230 en la inflam ación, 74 linfom a, 773, 773c, 774f
m orfología, 229c y trom bosis, 123 tum or del estrom a gastrointestinal,
patogenia, 228-230, 228f Estatinas, 1240 775-777, 776c, 776f
tuberosa, 1156t Esteatofibrosis alcohólica, 842c-843c, 842f Estom atitis h erpética, recidivante, 729
 índice alfabético 1361

Estrés endotelial vascular (V EG F), 19t, 20, Fam iliares de prim er grado, co n cáncer
oncógeno, 294 104 de m am a, 1053
oxidativo epidérm ico (EGF), 1 9 , 19t Fanconi, anem ia, 314-315, 653
en el enfisem a, 676 de fibroblastos (FG F), 19t, 2 0 ,1 0 4 , FAP Véase F actor activador d e plaquetas
lesión 1182 (PAF)
celular, 47-49, 48f, 48t en la h iperplasia prostática benigna, Faringitis, 736
p rim aria d e las células acinares, 982 estreptocócica, 365c
885-886 de h epatocitos (H G F), 1 9 , 19t Fárm acos
respuestas celulares Véase Respuestas im plicados en la regen eración y antigénicos, anem ia inm un ohem olítica,
celulares, la reparación, 19t 643
retículo endoplásm ico, 57-58, 57f insulínico 1 (IG F-1), en el antiinflam atorios no esteroid eos (AIN E)
Estrías grasas, en la ateroesclerosis, envejecim iento celular, 67 m ecanism o de acción, 85
496c-499c, 497f oncogenes, 285 trastornos hem orrágicos, 661
Estrom a en la proliferación celular, 1 0 1 cardiotóxicos, enferm edad m iocárdica,
corneal, 1325 de queratinocitos (K G F), 19t 571
endom etrial, tum ores, 1 0 1 9 ,1021c y receptores, 18-20 frente a oncoproteínas, tratam ientos
Estrongiloidosis, 3 9 6 ,396c transform ante dirigidos, 335
Estrum a linfom atoso, tiroiditis a (T G F-a), 1 9 , 19t lesión celular, 39
de H ashim oto, 1086 p (TG F-p), 19t, 2 0 ,1 0 4 -1 0 5 m alform aciones congénitas, 454-455
Estudios en el síndrom e de M arfan, 144 oxidantes, deficiencia de G 6 PD , 634,
de asociación pangenóm icos (GW AS), vía, genes supresores de tum ores, 635f
179 298 reacciones adversas determ inadas
en el cán cer d e m am a, 1053 de edem a (EF), en el carbunco, 366-367 genéticam ente, 144
en la diabetes m ellitus de tipo 2 , 1 1 1 1 estim u lantes de colon ias (C SF), 1 0 1 ,1 9 6 para rom per la tolerancia, anem ia
diagnósticos, 711 de g ranulocitos-m acrófagos inm un ohem olítica, 643
Etanol (G M -C SF), 696-697 terapéuticos, lesiones, 419-423
efectos, 417 indu cible p or la hipoxia 1 ,5 1 Fas (C D 95), en la tolerancia inm un ológica,
m etabolism o, 418f indu ctor d e proteólisis (PIF), 435 214
toxicidad sobre el SN C , 1305 inm un odepresores, secreción, por las Fascitis nodular, 1 2 2 1 ,1221c, 1221f
État criblé, 1267 células tum orales, 313 Felty, síndrom e, 606
Eucrom atina, 4f intrínseco en el m etabolism o de la Fenilcetonu ria (FCU), 4 6 4 -4 6 5 ,4 64f
Euploide, 159 vitam ina B12/ 646-647, 646f Feocrom ocitom a, 11 3 4 -1 1 3 6 ,1134c-1135c,
Evaginación, 1270 letal (FL), en el carbunco, 366-367 1135f
Exantem a, en el lupus eritem atoso m ecánicos, en la reparación del tejido, evolución clínica, 1135-1136
sistém ico 106 Ferritina, 650
discoide, 218t m odificadores de las histonas, 3 Fibras rojas rasgadas, 1245c, 1245f
malar, 218t m ovilizad or de lípidos, 435 F ib rilación auricular, en la insuficiencia
Excoriación, 1143t de necrosis tum oral (TNF) cardíaca izquierda, 529
Exocitosis, 9 , 1143t en la co agulación intravascular Fibrilina, en la cardio patía congénita, 533
Exostosis, 1200 disem inada, 663-664 F ibrilina 1 ,1 4 4 -1 4 5
Exotoxinas, bacteriana, 350-351 en la inflam ación, 86-87 Fibrina
Exposición(es) n eurotrófico de o rigen cerebral (BD N F), e n la cascada de la coagulación,
agrícolas, riesgos laborales para la salud, en el equilibrio energético, 445 118-119
413-417 n uclear kB (N F-kB), en la inm unidad e n la hem ostasia, 117
a estrógenos y cáncer de m am a, 1053 innata, 187 Fibrinógeno, 99
industriales, 413-417 organizadores de la crom atina, 4 e n la cascada de la coagulación, 119
a la rad iación y cán cer d e m am a, 1053 reguladores del in terferon (IRF), 187 Fibrinólisis, 120
Expresividad variable, 140 reum atoide, 1 2 1 0 Fibroadenom a, de m am a, 272f, 1 0 6 9 ,1069c,
Extensión tisular, en la hem ostasia, 116 1069f
co n cebadores de una sola base, 176 de transcripción, 18 Fibroelastom a papilar cardíaco, 576, 576c
de epítopos, 217 oncogenes, 288 Fibrohistiocitom a
Extrofia de v ejiga urinaria, 962, 962f Factor III, en la hem ostasia, 116 b enigno, 1 1 5 8 ,1159f
Exudación, 73 Factor V L eiden y trom bosis, 123-124 m aligno (FH M ), 1224
Exudado, 73 Factor V III, 661-662, 661f Fibroides uterinos, 1019-1020
fibrinoso, 90-91, 91f Fagocito(s) Fibrom a
form ación, 73f destrucción, resistencia, 346 de la cavidad oral
oxidasa, 79 irritativo, 728, 728f
Fagocitosis, 9 -1 0 ,1 4 osificante periférico, 729
Fabism o, 634 frustrad a, 82 irritativo, de la cavidad oral, 728, 728f
Facólisis, 1327 descubrim iento, 71 n o osificante, 1 2 0 5 -1 2 0 6 ,1205c, 1205f
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Factor(es) frustrad a, 82 osificante periférico, de la cavidad oral,

acelerador de la degradación (DAF), en la hipersensibilidad m ediada por 729
en el sistem a del com plem ento, 89 anticuerpos, 205 ovárico, 1 0 3 3 ,1033f
activador de plaquetas (FAP), 203, 680 en la inflam ación, 78-82, 80f Fibrom atosis, 1 2 2 1 -1 2 2 2 ,1222c, 1222f
en la enterocolitis n ecrosante, 459 sistem a del com plem ento, 8 8 f, 89 agresiva, 109-110
en la inflam ación, 89 Fagolisosom a, 79 de m am a, 1070
de la coagulación, alteraciones, 661-663, Fagosom a, 78 profunda, 1 2 2 2
661f Fallot, tetralogía, 536, 536f superficial, 1 2 2 1 - 1 2 2 2
de crecim iento Falta de separación, 159 Fibronectina, 24, 24f
en la angiogenia, 104 Fam ilia Fibroplasia retrolental, 1336-1337
en el daño glom erular, 907 antiapoptosis Bel, 55 Fibrosis
derivad o de plaquetas (PDG F), 19-20, de genes de los antígenos de m elanom a e n la esclerosis sistém ica, 229
19t (M A G E), 311 h epática congénita, 861-862, 862f
e n la angiogenia, 104 proapoptosis Bel, 55 e n la inflam ación, 92-93, 92f
1362 índice alfabético

Fibrosis (cont.) Fosfatid ilserina, 7 G astritis

de m am a, 1048 Fosfatoninas, 440 aguda, 760-762, 761f
e n los órganos parenquim atosos, 109, Fosforilación distal, 16-17 autoinm unitaria, 764-766, 764t, 765c,
109f Fositas revestidas, 9-10 765f
pulm onar idiopática (FPI), 684-686, 685f, por clatrina, 9-10 crónica, 763-766
686c Fotocitosis, 9 com plicaciones, 766-768
patogenia, 685-686 Fotosensibilidad, en el lupus eritem atoso eosinófila, 766
factores sistém ico, 218t form as infrecuentes, 766
am bientales, 685 FO XP3, en la tolerancia inm un ológica, granulom atosa, 766
genéticos, 685 213-214 Helicobacter pylori, 763-764, 763c-764c,
quística, 466-471 Fracaso hepático fulm inante, 825 764f, 764t
características clínicas, 4 7 0 -4 7 1 ,470t Fractalcina, 87 linfocítica, 766
m alabsorción y diarrea, 781-782 Fractu ras, 1193-1194 quística, 768
m odificadores de cráneo, 1259 G astropatías hipertróficas, 768-769, 769t
am bientales, 469-470 desplazadas, 1259 G astrosquisis, 750
genéticos, 469-470 curación , 11 9 3 -1 1 9 4 ,1194f GATA4, en las cardio patías congénitas,
m orfología, 469c-470c e n tallo verde, 1190-1191 532t, 533
rad iación ionizante, 4 3 0 ,4 3 1 f, 432f Frank-Starling, m ecanism o, 527 G aucher
e n la reparación tisular, 1 0 0 Friedreich, ataxia, 1 2 9 9 ,1299c células, 153c-154c, 154f
retroperitoneal esclerosante del uréter, Frotis citológicos, en cáncer, 333 enferm edad , 1 5 3 -1 5 4 ,154f
961 Fructosa- 6 -fosfato, vía de la hexosam ina y G en(es)
e n tubo de p lom o, 398c-399c, 399f generación, 1116 activadores de la recom binación (RA G ),
tubulointersticial, 908-909 Fu chs, distrofia endotelial, de la córnea, 190
Fibrotecom as ováricos, 1033 1 3 2 6 -1 3 2 7 ,1326f de la anhidrasa carbónica 2 (C A 2), 1186
Fiebre Fuerza(s) del antígeno 4 asociado a los linfocitos T
exantem ática de las M ontañas Rocosas, físicas, n europatías, 1234 citotóxicos (C TLA 4), 216t, 1086
3 8 4 ,385c-386c, 385f de la herida, 108-109 ATG 16, enferm edad es autoinm unitarias
hem orrágica vírica (FH V ), 357 Fu ga vascular, en la inflam ación, 74, 74f y, 216t
e n la inflam ación, 99 «Fu m ador p asivo», 414-415 ATP7B, m utación, 849-850
m editerrán ea fam iliar, 260 Fu nción BA X, 295
reum ática, 557-559, 558c-559c de las células |3, defectos genéticos, BRAF, oncógeno, 286-287
aguda, 206t 1112-1113 de la p-catenina, 296-297, 297f
de tsutsugamushi, 384, 385c-386c leucocítica, defectos, 237-238 C D K N 1B (p 2 7 / K IP l), en los tum ores
Fiebre Q , 703t m otora som ática, 1227 h ipofisarios, 1076t
Figuras de m ielina, en la lesión celular, plaquetaria C D K N 2A , 297-298
50-51 defectiva, trastornos hem orrágicos en e l carcinom a de páncreas, 893
Filadelfia, crom osom a, 317 relacionados, 660-661 en el m elanom a, 1147-1148
Filam entos interm edios, 11 pruebas, 656-567 en e l n evo displásico, 1146
Filariasis sensitiva som ática, 1227 de la ciclin a D I
edem a, 114-115 Functio laesa, 71 en el paratiroidism o, 1 1 0 1
linfática, 3 9 9 -4 0 0 ,400c Funisitis, 456 en los tum ores h ipofisarios, 1076t
Fim osis, 970 Fusobacterium necrophorum, 382 C O L7A 1, epiderm ólisis am pollosa, 1171
«Firm a m etastásica», 309 E B N A -2 ,327
Fisis, 1181 G y enferm edad h um ana, 137-139
Fístulas G alactocerebrósid o (3-galactosidasa, ER BB1, 285
arteriovenosas, 485 deficiencia, 1302 ER BB2, 2 8 5 ,3 1 8
congénitas vesicou terinas, 961-962 G alactorrea, 1 0 4 5 ,1045f ET S, en el cán cer d e próstata, 985
traqueoesofágicas, 750f G alactosem ia, 4 6 5 -4 6 6 ,465f de fusión
vesicou terinas, congénitas, 961-962 G am etocitos de p alud ism o, 391 BC R -A BL, en cáncer, 3 1 7
Flebotrom bosis, 125-126, 514-515 G am m apatía m onoclonal M Y H 9 -U S P 6 , 1221
FLIP y apoptosis, 56 n europatías, 1233-1234 de la glucocinasa (G CK), 1113
Flujo de significad o indeterm inado (GM SI), G N A S, en los tum ores hipofisarios,
y calibre vascular, en la inflam ación, 5 9 9 ,6 0 1 ,602c-603c 1076t
73-74 G anglio, 193 del grupo de com plem ento de
lam inar de sangre, 123 centinela, biopsia, en el cán cer d e m am a, fosfatidilinositol glucano A (PIGA),
de sangre, alteraciones, en la trom bosis, 273 642
123 en la in flam ación aguda, 74-75 de la h om eocaja de la talla baja (S H O X ),
F oix-A lajouanine, enferm edad, 1271c en la m ononucleosis infecciosa, 362c 166-167
Folatos, deficiencia, 1233 m orfología, 193f h om ólogo de la fosfatasa y la tensina
Folículos q uísticos, 1022 proliferaciones reactivas, 583-586 (PTEN ), 286-287, 298
Form a M B de creatina cinasa (CK-M B), G angliogliom as, 1311-1312 en e l carcinom a endom etrial, 1014
e n e l infarto de m iocardio, 547 G anglión, 1218 en la hiperplasia endom etrial, 1013
Form ación G anglioneurom as, 477f H R A S, en los tum ores h ipofisarios, 1076t
de cicatriz, 100, lOOf G angliosidosis G M2, 151-152 I D H 1 , 1201
pasos, 1 0 3 -1 0 4 ,103f G angrena, 129 I D H 2 , 1201
reparación, 105c de las extrem idades inferiores, debida a IFIH 1, en ferm edad es autoinm unitarias
de la b ilis, 852-853 diabetes m ellitus, 1117c-1119c y, 216t
de pilas, 599c-600c gaseosa, 383 IL23R, enferm edad es autoinm unitarias
de sem ilu nas glom erulares, 902 Gardnerella vaginalis, 994 y, 216t
Form aldehido, en la contam inación G asto cardíaco, en la regu lación d e la IL2R A , enferm edad es autoinm unitarias
del aire d om éstico, 410 presión arterial, 4 8 8 ,488f y, 216t
Fórnix, 1323 G astrinom as, en los tum ores inhibidor de serina proteasa K azal de
Forúnculo, 364c neuroendocrinos pancreáticos, tipo 1 (SPIN K 1), pancreatitis, 8 8 6 ,
Fosfatidilinositol, 7 1121-1122 886t
ERRNVPHGLFRVRUJ