Informe Técnico de Evaluación de Asenapina

AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD
DG de Farmacia y Productos Sanitarios
.
ASENAPINA
)
(Sycrest
Tratamiento de los episodios maníacos de moderados a graves, asociados
con el trastorno bipolar tipo 1 en adultos.
Informe técnico de Evaluación de nuevos medicamentos
Fecha: Noviembre 2012

1.- IDENTIFICACIÓN DEL MEDICAMENTO Y AUTORES DEL INFORME
Medicamento: Asenapina
Indicación clínica: tratamiento de los episodios maníacos de moderados a graves,
asociados con el transtorno bipolar tipo I (TBI) en adultos.
Autores / Revisores (orden alfabético): Aurelio Cabello Muriel, Emilia Montagud
Penadés, Mª Teresa Orviz Suarez.
Declaración conflicto de intereses de los autores: No existe conflicto de intereses.

Ver declaración en anexo al final del informe.
2.- ÁREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: Asenapina

Nombre comercial: Sycrest®.
Laboratorio: Lundbeck España.
Grupo terapéutico: Antipsicóticos: Diazepinas,oxazepinas, tiazepinas, y oxepinas.
Código ATC: N05AH.
Vía de administración: Oral.
Tipo de dispensación: Medicamento sujeto a prescripción médica. APORTACION
REDUCIDA (CICERO). Visado de inspección en mayores de 75 años.
Tabla 1. Presentaciones y precio

Forma farmacéutica y dosis Unidades por Código Coste unidad Coste unidad
envase Nacional PVP con IVA PVL con IVA
Sycrest® 5 mg comprimidos sublinguales 60 665907 156,32€
Sycrest® 10 mg comprimidos sublinguales 60 665908 156,32€
1
3.- ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA
3.1 Mecanismo de acción1.
Asenapina es un fármaco antipsicótico con estructura de dibenzo-oxepina-pirrol. Su

mecanismo de acción en el trastorno bipolar podría estar mediado por su actividad
antagonista de receptores 5-HT2A y D2. La asenapina se comporta además como un
antagonista de alta afinidad por otros receptores serotonérgicos, dopaminérgicos, alfa-
1 y 2 adrenérgicos y H1. Tiene una afinidad moderada por receptores H2 y muy baja
afinidad por receptores colinérgicos del tipo muscarínico.
3.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación.
AEMPS y EMA
Fecha de aprobación: 01/09/2010 EMA, 17/12/2010 AEMPS.
Asenapina está indicada para el tratamiento de los episodios maníacos de moderados
a graves, asociados con el TBI en adultos1.
3.3 Posología, forma de administración1.
La dosis de inicio recomendada de asenapina en monoterapia es de 10 mg dos veces

al día. Se debe tomar una dosis por la mañana y otra dosis por la noche. La dosis
puede reducirse a 5 mg dos veces al día según valoración clínica. En terapia
combinada se recomienda una dosis de inicio de 5 mg dos veces al día. Dependiendo
de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente individual, la dosis puede
aumentarse a 10 mg dos veces al día.
Debido a su forma de administración sublingual y a la baja biodisponibilidad de

asenapina ingerida (<2 % con una formulación oral en comprimidos) no se aconseja el
tratamiento en pacientes incapaces de utilizar la vía sublingual. Además, para
asegurar una óptima absorción del comprimido sublingual, éste debe situarse bajo la
lengua y dejar que se disuelva completamente sin masticarse ni tragarse. Se debe
evitar comer y beber 10 minutos después de la administración y cuando se toma con
otros medicamentos, debe tomarse el último.
2
Población pediátrica: no existen datos de seguridad y eficacia en niños menores de 18

años.
Pacientes de edad avanzada: se disponen de datos limitados de eficacia en pacientes

mayores de 65 años. Se sabe que la exposición al fármaco aumenta
aproximadamente un 35% en estos pacientes.
Pacientes con insuficiencia renal: no se requiere ajuste de dosis en pacientes con

insuficiencia renal. No hay experiencia con asenapina en pacientes con insuficiencia
renal grave con un aclaramiento de creatinina menor a 15 ml/min.
Pacientes con insuficiencia hepática: no se requiere ajuste de dosis para pacientes

con insuficiencia hepática leve. No puede excluirse la posibilidad de un aumento de los
niveles de asenapina en plasma en algunos pacientes con insuficiencia hepática
moderada (Clasificación B de Child-Pugh) y se aconseja precaución. En sujetos con
insuficiencia hepática grave (Clasificación C de Child-Pugh), la exposición a asenapina
aumentó 7 veces. Por lo tanto, no se recomienda en pacientes con insuficiencia
hepática grave.
3.4 Farmacocinética1.
Absorción: se produce una rápida absorción tras su administración sublingual, con una
biodisponibilidad del 35%. La Cmax se alcanza entre 0,5-1,5 h, siendo este un tiempo
inferior al de otras alternativas como olanzapina o aripiprazol en sus formas
farmacéuticas de comprimidos. La ingesta de alimentos, incluso agua a los pocos
minutos de la administración de asenapina, reduce considerablemente su
biodisponibilidad, por lo que se recomienda no tomar nada hasta pasados 10 minutos
de la administración.
Distribución: se distribuye ampliamente por el organismo (Vd: 1700 L). Asenapina tiene
una alta unión a proteínas plasmáticas (95%).
Metabolismo: principalmente hepático, tanto por glucuronidación, oxidación, y

desmetilación. Sus metabolitos son inactivos. Asenapina se comporta como inhibidor
débil del CYP2D6.
Excreción: se elimina en un 50% en heces y un 40% en orina en forma de metabolitos,

y una pequeña proporción de forma inalterada en heces. Tiene un aclaramiento
plasmático elevado (52 L/h) y una vida media de 24h.
3
3.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma

indicación
Tabla 2. Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación.

Nombre ASENAPINA ARIPIPRAZOL OLANZAPINA
Presentación Sycrest® 5 mg, 10 mg Abilify® 15 mg 28 comp Zyprexa® 10 mg 56
60 comprimidos comprimidos
sublinguales
Indicaciones Tratamiento de los Tratamiento de la Tratamiento de la

episodios maníacos de esquizofrenia en adultos y esquizofrenia
moderados a graves, adolescentes de 15 años o
asociados con el más. Tratamiento del episodio
trastorno bipolar I en maniaco de moderado a
adultos. tratamiento de los grave
episodios maníacos
moderados o severos en Prevención de las
pacientes con trastorno recaídas en pacientes
bipolar I y en la prevención que presentan trastorno
de nuevos episodios bipolar que hayan
maníacos en pacientes que respondido al tratamiento
presentaron episodios con olanzapina durante
predominantemente el episodio maníaco
maníacos y que
respondieron al tratamiento
con aripiprazol
Posología 10 mg dos veces al 15 mg administrada como Dosis de inicio
día. La dosis puede una única dosis diaria recomendada es de 10
reducirse a 5 mg dos independientemente de las mg/día. la dosis diaria
veces al día según comidas en monoterapia o puede ajustarse
valoración clínica. Para terapia combinada. Algunos posteriormente, dentro
terapia de pacientes podrían del rango de 5 a 20 mg al
combinación, se beneficiarse de dosis día en función del estado
recomienda una dosis mayores. La dosis máxima
de inicio de 5 mg dos diaria no deberá exceder
veces al día. 30 mg.
Dependiendo de la
respuesta clínica y
tolerabilidad de cada
paciente individual, la
dosis puede
aumentarse a 10 mg
dos veces al día
Característic Administración dos Administración una vez al Administración una vez
as veces al día. día. al día
diferenciales
Comprimidos Comprimidos o Comprimidos o
sublinguales. comprimidos comprimidos
bucodispersables. bucodispersables.
Se debe evitar comer o
beber en los 10 Se puede administrar con o Se puede administrar
minutos posteriores a sin alimentos con o sin alimentos
la administración.
4
4.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA2,3,4,5,6,7,8,9
4.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada.
Se realizó una búsqueda sistemática de ensayos clínicos randomizados de asenapina

en MEDLINE (PubMed).
4.2 Resultados de los ensayos clínicos
La eficacia de asenapina en el tratamiento del trastorno bipolar tipo I ha sido evaluada

mediante dos ensayos clínicos pivotales de diseño similar. Estudios de tres semanas
de duración aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, con
flexibilidad de dosis, y usando como comparador activo olanzapina. La variable
principal fue la disminución en la escala de Young para la Evaluación de la Manía
(YMRS) respecto a la basal en el día 21. Esta escala evalúa 11 items con
puntuaciones de 0-4 y 0-8. Una puntuación menor a 6 es compatible con eutimia, y
mayor a 20 compatible con episodio maníaco. A mayor puntuación, mayor gravedad
del episodio. Otras variables secundarias que se evaluaron fueron las escalas CGI-BP
para el desorden bipolar y MARDS para la depresión.
Además, se han evaluado dos ensayos de extensión, uno de nueve semanas y otro de
40 semanas.
2
Tabla 3. Estudio ARES 7501005
Descripción:
• Criterios de inclusión: pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de TBI y YMRS>20.
• Criterios de exclusión: mujeres embarazadas o en edad de estarlo sin tomar medidas
anticonceptivas, desórdenes psicóticos distintos a TBI, drogodependientes, historia de
convulsiones, VIH, analítica alterada, participar en otros ensayos con asenapina, tomar clozapina
en los últimos 12 semanas, hipersensibilidad a olanzapina o asenapina, historia de síndrome
neuroléptico maligno.
Los pacientes fueron randomizados al grupo de asenapina (dosis de 5-10 mg dos veces al día),
olanzapina (5-20 mg al día), o placebo en proporción 2:2:1. El número de pacientes randomizados fue 489
(57,4% hombres, y el 98,8% con edades comprendidas entre 18 y 64 años). Análisis por ITT.
Grupo Grupo Grupo

NNT NNT
placebo olanzapina asenapina
5
YMRS basal 29,0±6,1 28,6±5,9 28,3±5,5
12,6±0,8 10,8 ±0,8

Variable Reducción media
5,5±1,0 (p≤0,0001 (p≤0,0001
principal DIA21
vs placebo) vs placebo)
CGI-BP BASAL 4,7±0,9 4,6±0,8 4,7±0,9
1,4±0,01 1,2±0,01
Reducción media
0,7±0,1 (p≤0,0001 (p≤0,002 vs
DIA21
vs placebo) placebo)
MADRS BASAL 13,6±8,5 12,0±7,7 11,2±7,2
4,2±0,5 3,2±,5
Variables Reducción media
1,8±0,7 (p<0,005 vs (p>0,05 vs
secundarias DIA21
placebo) placebo)
50 5 42,3 6
%RESPONDEDORES* 25,2 (p≤0,0001 (p≤0,01 vs
vs placebo) IC:95% placebo) IC:95%
39,4 6 40,2 6
%REMISIONES** 22,3 (p≤0,01 vs (p≤0,01 vs
placebo) IC:95% placebo) IC:95%
*Pacientes con una disminución en la escala de YMRS superior al 50% respecto a la basal.
**Pacientes con puntuación final menor a 12 en la escala de YMRS.
6
3
Tabla 4. Estudio ARES 7501004
Descripción:
• Criterios de inclusión: pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de TBI y YMRS>20.
• Criterios de exclusión: mujeres embarazadas o en edad de estarlo sin tomar medidas
anticonceptivas, desórdenes psicóticos distintos a TBI, drogodependientes, historia de
convulsiones, VIH, analítica alterada, participar en otros ensayos con asenapina, tomar clozapina
en los últimos 12 semanas, hipersensibilidad a olanzapina o asenapina, historia de síndrome
neuroléptico maligno.
Los pacientes fueron randomizados al grupo de asenapina (dosis de 5-10 mg dos veces al día),
olanzapina (5-20 mg al día), o placebo en proporción 2:2:1. El número de pacientes randomizados fue 488
(52,7% hombres, y el 98,0% con edades comprendidas entre 18 y 64 años). Análisis por ITT.
Grupo Grupo NNT Grupo NNT

placebo olanzapina asenapina
YMRS basal 28,3±6,3 29,7±6,6 29,4±6,7
Variable 7,8±1,1 14,6±0,8 11,5±0,8

principal Reducción media DIA21 (p≤0,0001 (p≤0,01 vs
CGI-BP BASAL 4,5±0,79 4,6±0,77 4,6±0,79
0,8±0,13 1,5±0,09 1,2±0,10

Reducción media DIA21 (p≤0,0001 (p≤0,05 vs
MADRS BASAL 11,1±6,7 10,6±6,8 10,5±6,9
1,9±0,6 4,1±0,4 3,0±0,4

Variables Reducción media DIA21 (p≤0,01 vs (p=NS vs
secundarias placebo) placebo)
34 54,7 5 42,6 12
%RESPONDEDORES*
(p≤0,02 vs IC:95% (p=NS vs IC:95%
placebo) placebo)
30,9 46,3 7 35,5 22

%REMISIONES** (p≤0,05 vs (p=NS vs
placebo) IC:95% placebo) IC:95%
*Pacientes con una disminución en la escala de YMRS superior al 50% respecto a la basal.
**Pacientes con puntuación final menor a 12 en la escala de YMRS.
7
En el estudio de extensión de nueve semanas4, en el que se incluyeron pacientes que

habían sido enrolados en alguno de los ensayos anteriores de tres semanas de
duración, se mantuvo la medicación en los casos del grupo de olanzapina o
asenapina, y a los pacientes que fueron incluidos en el grupo placebo en los ensayos
de tres semanas, se asignaron al grupo de asenapina en el de extensión, aunque
estos solo se tuvieron en cuenta para la evaluación de la seguridad. La variable
principal de eficacia en este estudio volvió a ser la reducción en la escala YMRS en el
día 84. Los resultados no mostraron diferencias significativas entre el grupo de
olanzapina y asenapina.
En el estudio de extensión de 40 semanas5 tampoco se encontraron diferencias entre

ambos grupos. La reducción media en la escala YMRS frente a placebo fue de
25,8±10,3 para asenapina y de 26,1±8,4 para olanzapina. Un empeoramiento de la
manía, expresado como un aumento en más del 25% respecto al valor basal en la
escala YMRS fue descrito en un 2,6% de los pacientes en el grupo de asenapina, y en
un 1,9% en el grupo de olanzapina.
Asenapina ha sido estudiada también como tratamiento adyuvante en pacientes que

estaban siendo tratados con litio o valproato, en un estudio cuya variable principal fue
la disminución en la escala YMRS en la semana 3. Los resultados mostraron una
disminución media de 9,7 en el grupo de asenapina frente a 7,7 en el placebo6.
Otras fuentes secundarias consultadas, sitúan a la asenapina como una alternativa

terapéutica más en el tratamiento del TBI con un perfil de eficacia y seguridad similar a
olanzapina6,7,8.
4.3 Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
TABLAS DE VALIDEZ INTERNA Y EXTERNA DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS
Referencia del ensayo evaluado:

2
McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. A 3-week,
randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in
bipolar mania and mixed states.Bipolar Disorders 2009: 11:673-86.
8
1) Análisis de validez interna del ensayo

ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD PUNTUACIÓN
(A. JADAD)
¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*) 1
¿Se describe el estudio como doble ciego? (*) 1
¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*) 1
¿Es adecuado el método de aleatorización? (**) 1
¿Es adecuado el método de doble ciego? (**) 1
TOTAL 5
(*) SÍ= 1 / NO= 0
(**) SÍ= 1 / NO= -1 / no consta= 0
Rango de puntuación: 0-5
Estudio de baja calidad: Puntuación < 3
2) Análisis de Aplicabilidad
CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO
SI/NO JUSTIFICAR
¿Considera adecuado el SI Se compara con olanzapina, una alternativa
comparador? terapéutica habitual en el tratamiento de la indicación
evaluada.
¿Son importantes clínicamente los SI Los resultados de la variable para medir la eficacia son
resultados? similares en ambos grupos.
¿Considera adecuada la variable de SI Es una variable ampliamente utilizada en este tipo de
medida utilizada? estudios.
¿Considera adecuados los criterios SI Bien definidos y elegidos adecuadamente

de inclusión y/o exclusión de los
pacientes?
¿Cree que los resultados pueden ser NO Se requiere más información para establecer el
aplicados directamente a la práctica adecuado posicionamiento del fármaco en la
clínica? terapéutica.
Otros sesgos o limitaciones SI El ensayo es de corta duración. 21 días parece poco
encontradas en el estudio tiempo para evaluar la eficacia de este tratamiento, Si
bien es cierto que posteriormente se han realizado
estudios de extensión.
Referencia del ensayo evaluado:

3
McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. Asenapine in the treatment
of acute mania in bipolar disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal
of Affective Disorders.2010; 122:27-38.
1) Análisis de validez interna del ensayo

ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD PUNTUACIÓN
(A. JADAD)
¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*) 1
¿Se describe el estudio como doble ciego? (*) 1
¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*) 1
¿Es adecuado el método de aleatorización? (**) 1
¿Es adecuado el método de doble ciego? (**) 1
TOTAL 5
(*) SÍ= 1 / NO= 0
(**) SÍ= 1 / NO= -1 / no consta= 0
Rango de puntuación: 0-5
Estudio de baja calidad: Puntuación < 3
9
2) Análisis de Aplicabilidad
CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO
SI/NO JUSTIFICAR
¿Considera adecuado el SI Se compara con olanzapina, una alternativa
comparador? terapéutica habitual en el tratamiento de la indicación
evaluada.
¿Son importantes clínicamente los SI Los resultados de la variable para medir la eficacia son
resultados? similares en ambos grupos.
¿Considera adecuada la variable de SI Es una variable ampliamente utilizada en este tipo de
medida utilizada? estudios.
¿Considera adecuados los criterios SI Bien definidos y elegidos adecuadamente

de inclusión y/o exclusión de los
pacientes?
¿Cree que los resultados pueden ser No Se requiere más información para establecer el
aplicados directamente a la práctica adecuado posicionamiento del fármaco en la
clínica? terapéutica.
Otros sesgos o limitaciones SI El ensayo es de corta duración. 21 días parece poco
encontradas en el estudio tiempo para evaluar la eficacia de este tratamiento, Si
bien es cierto que posteriormente se han realizado
estudios de extensión.
5. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 1,5
5.1 Descripción de los efectos adversos más significativos
Tabla 5: Resumen reacciones adversas.
Clasificación por Muy Frecuentes Poco Raras Frecuencia

órganos y sistemas frecuentes (≥ 1/100 a < Frecuentes (≥ (≥ 1/10.000 a < no conocida
(≥ 1/10) 1/10) 1/1.000 a < 1/1.000
1/100)
Trastornos de la
sangre y del sistema Neutropenia
linfático
Trastornos del
Reacciones
sistema
alérgicas
inmunológico
Peso
Trastornos del
aumentado
metabolismo y de la Hiperglucemia
Apetito
nutrición
Aumentado
Trastornos
Ansiedad
psiquiátricos
Distonía
Acatisia Síncope
Discinesia Crisis Síndrome
Trastornos del
Somnolencia Parkinsonismo Trastorno Neurolèptico
Sistema Nervioso
Sedación extrapiramidal Maligno
Mareo Disartria
Disgeusia
Bradiacardia
sinusal
Trastornos
Bloqueo de
cardiacos
rama
Aumento QT
10
Hipotensión
Trastornos
ortostática
vasculares
Hipotensión
Lengua
hinchada
Trastornos Hipoestesia
Disfagia
gastrointestinales oral
Glosodinia
Parestesia oral
Trastornos
ALT elevadas
hepatobiliares
Trastornos
Rigidez
músculo- Rabdomiolisis
muscular
esqueléticos
Disfunción
Trastornos del apto Ginecomastia
sexual
reproductor Galactorrea
Amenorrea
Trastornos
Fatiga
generales
Reacciones adversas esperadas como síntomas extrapiramidales, alteraciones

analíticas, alteraciones en el electrocardiograma, y ganancia de peso fueron evaluadas
en el estudio de extensión de 40 semanas5. No se encontraron diferencias entre los
grupos ni resultados clínicamente significativos respecto a los síntomas
extrapiramidales, alteraciones analíticas ni cardiacas. Respecto a la ganancia de peso,
el porcentaje de pacientes en los que se observó de forma significativa (>7% de
incremento respecto al peso basal) fue mayor en el grupo de olanzapina (55,1% vs
39,2%). El incremento de peso medio en ambos grupos fue 3,5±6,7 Kg vs 6,0±6,6 Kg.
El NNH de olanzapina respecto a asenapina fue de 7. Sin embargo, estos datos son
poco concluyentes debido al bajo número de pacientes que completaron el estudio (52
en el grupo de asenapina y 68 en el de olanzapina).
Otras fuentes secundarias evaluadas van en el mismo sentido, así en una revisión
publicada en 2009 en la que se describe el perfil de eficacia y seguridad de asenapina,
se menciona que parece tener un perfil favorable en cuanto a la ganancia de peso
respecto a otros antipsicóticos de segunda generación. También se menciona que
esta ganancia de peso parece ser inversamente proporcional al IMC basal del paciente
(IMC <23 kg/m2, NNH para olanzapina respecto asenapina: 3; IMC >27 kg/m2, NNH:
8). Los distintos estudios en los que se basa esta revisión, en su totalidad
proporcionados por el laboratorio, muestran NNH frente a placebo de asenapina y
olanzapina que oscilan entre 12:5, 35:9, o 19:8.
11
5.2 Precauciones de empleo en casos especiales
Pacientes de edad avanzada con psicosis asociada a demencia: no se recomienda el

uso de asenapina en este particular grupo de pacientes.
Síndrome neuroléptico maligno (SNM): con asenapina, al igual que con otros
antipsicóticos se han notificado casos de SNM. Si el paciente desarrolla alguno de los
signos o síntomas indicativos de SNM (hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad del
sistema nervioso autónomo, rabdomiolisis, fallo renal agudo, conciencia alterada y
elevados niveles de creatina fosfoquinasa en suero) se debe suspender el tratamiento.
Convulsiones: debe ser utilizado con precaución en pacientes que tengan
antecedentes de trastornos convulsivos o que tengan enfermedades asociadas a
convulsiones.
Suicidio: la posibilidad de intento de suicidio es inherente a las enfermedades
psicóticas y al trastorno bipolar, por lo que el tratamiento de los pacientes de alto
riesgo debe acompañarse de una estrecha supervisión.
Hipotensión ortostática: debido a sus propiedades antagonistas α1-adrenérgicas
asenapina puede inducir hipotensión ortostática y síncope, especialmente al inicio del
tratamiento. Los pacientes de edad avanzada tienen mayor riesgo de sufrirla.
Discinesia tardía: se caracteriza por movimientos rítmicos involuntarios,
predominantemente de la lengua y/o la cara. Si aparecen los signos y síntomas de la
discinesia tardía en un paciente en tratamiento con asenapina, debe considerarse la
interrupción del tratamiento.
Hiperprolactinemia: se observaron aumentos de los niveles de prolactina en algunos
pacientes tratados con asenapina. En ensayos clínicos se notificaron pocas reacciones
adversas relacionadas con niveles anormales de prolactina.
Intervalo QT: La prolongación clínicamente relevante del intervalo QT no parece estar
asociada con asenapina. Sin embargo, al igual que con otros antipsicóticos, se debe
actuar con precaución cuando se prescribe a pacientes con enfermedad
cardiovascular conocida o historia familiar de prolongación del intervalo QT, y en uso
concomitante con otros medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT.
Hiperglucemia y diabetes mellitus: se aconseja el seguimiento clínico apropiado en
pacientes diabéticos y en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de
diabetes mellitus.
12
Disfagia: se han asociado dismotilidad esofágica y aspiración con el tratamiento

antipsicótico. Se notificaron esporádicamente casos de disfagia en pacientes tratados
con asenapina.
Enfermedad de Parkinson y demencia con cuerpos de Lewy: en ambos grupos de
pacientes puede estar aumentado el riesgo de SNM.
- Contraindicaciones1:
Pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
- Interacciones1:
Alcohol y otros medicamentos que actúen sobre el sistema nervioso central (SNC): se
debe utilizar con precaución cuando se administre junto a otros medicamentos que
actúen sobre e SNC. Se debe evitar la ingesta de alcohol mientras se esté en
tratamiento con asenapina.
Fluvoxamina: durante la administración combinada con una dosis única de asenapina
5 mg y fluvoxamina 25 mg dos veces al día se produjo un aumento del 29% en el área
bajo la curva de asenapina. Es de esperar que la dosis terapéutica completa de
fluvoxamina produzca un aumento mayor en las concentraciones de asenapina en
plasma. Por lo tanto, la administración concomitante de asenapina y fluvoxamina debe
abordarse con precaución.
Antihipertensivos: asenapina puede aumentar los efectos de ciertos agentes
antihipertensivos a causa de su efecto anti α1-adrenérgico, por lo que puede inducir
hipotensión ortostática.
Levodopa y agonistas dopaminérgicos: asenapina puede antagonizar el efecto de
levodopa y otros agonistas dopaminérgicos, por lo que en caso de ser necesaria esta
combinación, se recomienda que se prescriba la menor dosis eficaz de cada
tratamiento.
Sustratos e inhibidores de CYP2D6: asenapina parece comportarse como inhibidor
débil del CYP2D6, por lo que deberá usarse con precaución cuando se administre
junto a sustratos o inhibidores de este enzima, como paroxetina o dextrometorfano.
13
6. ÁREA ECONÓMICA
6.1- Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental.
Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales
Tabla 6: Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otras

alternativas habitualmente empleadas en la misma indicación.
Asenapina Aripiprazol Olanzapina Flas
(Sycrest®) (Mismo (Abilify®) (Zyprexa)
precio 5 y 10mg) (15mg) (10mg)
60 comp 28 comp 56 comp
Precio envase
144,59 € 130,36 € 98,05 €
(PVP+IVA 4%-RD 8/2010 7,5%)
Posología habitual 2comp/día 1-2comp/día 1-2comp/día
Coste tratamiento/día 4,82€ 4,65-9,31 € 1,75-3,50€
Coste tratamiento/mes 144,58 € 139,67-279,34 € 52,53-105,05€
COSTE €/año/paciente 1.759 € 1.699-3.399 € 639-1.278 €
Coste incremental frente

481-1.120 € 1.060-2.121 €
olanzapina €/año/paciente
Teniendo en cuenta únicamente el coste del tratamiento a las dosis habituales según
la ficha técnica, olanzapina es el fármaco de menor coste.
Este año 2012 se ha publicado un análisis coste-utilidad de asenapina vs olanzapina
en el tratamiento del TBIi, en el que no se concluye de forma clara qué tratamiento es
más o menos coste-efectivo en términos de AVACs en un horizonte temporal de 5
años. Para los propios autores, la validez de los distintos escenarios considerados es
discutible como consecuencia de la variabilidad y calidad de los datos de efectividad,
seguridad y costes usados para construir el modelo.
14
7.- ÁREA DE CONCLUSIONES
7.1 Resumen de los aspectos más significativos y lugar en la terapéutica
Asenapina es un nuevo antipsicótico con indicación para el tratamiento del TBI. Se

administra dos veces al día en forma de comprimidos sublinguales.
Los estudios que comparan asenapina con tratamientos actualmente utilizados para
esta patología son escasos.
Los ensayos pivotales fueron de corta duración, y aunque se utilizó olanzapina como
comparador activo, no fueron diseñados para comparar la eficacia de ambos
tratamientos. En estos ensayos asenapina obtuvo valores similares a olanzapina en la
variable principal que se utilizó para medir la eficacia. Aunque la Agencia Europea de
Medicamentos (EMA) en su informe público cuestionó algunos de los resultados de
estos ensayos, finalmente concluye que los resultados obtenidos tienen significancia
clínicaii.
En estudios de extensión posteriores, asenapina mostró un perfil de seguridad y
tolerabilidad similar al de otras alternativas del mismo grupo. En el estudio de
extensión que compara asenapina vs olanzapina5 el porcentaje de pacientes con
ganancia significativa de peso fue mayor en el grupo de olanzapina. Sin embargo
estos datos son poco concluyentes debido al bajo número de pacientes que
completaron el estudio.
Respecto a la valoración farmacoeconómica, el coste del tratamiento por paciente/año
es superior al de otras alternativas como olanzapina y menor a aripiprazol si se usa
este a altas dosis.
Con los datos disponibles podemos concluir que asenapina es un antipsicótico que ha
mostrado ser eficaz en el tratamiento del TBI, tiene un perfil de seguridad similar al de
otros medicamentos utilizados con esta indicación y es bien tolerado. Sin embargo, no
están claras las mejoras que puede aportar frente a las alternativas existentes. Se
necesitan estudios complementarios que nos aporten información a largo plazo de su
perfil de seguridad y efectividad, y comparación frente a las alternativas disponibles,
para definir el lugar que le corresponde a este nuevo fármaco en la terapéutica actual.
7.2 Propuesta
Información insuficiente
15
8.- BIBLIOGRAFÍA.
1. Ficha técnica Asenapina. Disponible en: http://www.aemps.gob.es (2012).

2. McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. A 3-week,
randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in
bipolar mania and mixed states.Bipolar Disorders 2009: 11:673-86.
3. McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. Asenapine in the
treatment of acute mania in bipolar disorder: A randomized, double-blind, placebo-
controlled trial. Journal of Affective Disorders.2010; 122:27-38.
4. McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. Asenapine versus
olanzapine in acute mania: a double-blind extension study. Bipolar Disorders 2009; 11:
815–26.
5. McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. Asenapine for
long-term treatment of bipolar disorder: A double-blind 40- week extension study.
Journal of Affective Disorders.2010; 126:358-65.
6. Szegedi A, Calabrese JR, Stet L, Mackle M, Zhao J, Panagides; for the Apollo Study
Group. Asenapine as adjunctive treatment for acute mania associated with
bipolar disorder: Results of a 12-week core study and 40-week extension. J Clin
Psychopharmacol 2012; 32: 46-55.
7. NHS.Asenapine for manic episodes associated with bipolar I disorder. Jan 2010.
Disponible en www.nhsc-healthhorizons.org.uk [Noviembre 2012].
8. Información terapéutica del SNS. Volumen 35, Nº4/2011.Disponible en
http://www.msc.es/biblioPublic/publicaciones/recursos_propios/infMedic/docs/PAcompl
etoVol35n4.pdf [Noviembre 2012]
9. Evaluación farmacoterapéutica Región de Murcia. Número 23, 2012. Disponible en:
http://www.murciasalud.es/recursos/ficheros/244313-Asenapina.pdf. [Noviembre 2012]
10 Citrome L. Asenapine for schizophrenia and bipolar disorder: a review of the
efficacy and safety profile for this newly approved sublingually absorved second-
generation antipsychotic. Int J Clin Pract. 2009;63: 1762-84.
11 Castilla Rodriguez I, Cuellar Pompa L, García Perez L, Perestelo Perez L, Ramos
Goñi JL, Serrano Aguilar P, et al. Análisis coste-utilidad de la Asenapina versus
Olanzapina en el tratamiento del Trastorno Bipolar Tipo I. Disponible en:
http://www2.gobiernodecanarias.org/sanidad/scs/content/8b0849c9-53f3-11e1-92c3-
9195656fdecf/Informe%20Asenapina_Enero_2012_FINAL.pdf [Noviembre 2012]
16
12. European Medicines Agency. Public assessment report for Sycrest. Disponible en:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-
_Public_assessment_report/human/001177/WC500096898.pdf [Noviembre 2012]
17
ANEXO APARTADO 1 del informe. Declaración conflicto de intereses de los

autores/revisores
DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS

AUTORES/REVISORES DE LA EVALUACIÓN
Los autores/revisores de este informe, declaran:
-No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen
registrado el medicamento que se evalúa, ni tampoco con los laboratorios que
compiten comercialmente con el mismo.
-No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compañías.
-No tener ninguna otra relación personal, comercial o profesional que pueda
influir en la valoración objetiva y científica del medicamento
Nombre, fecha y firma:
18
TABLA 7. Síntesis de la evidencia.
Calidad del
Referencia Tipo de Población estudiada Variables de Resultados (tamaño del
Pauta de estudio
(autor, estudio y (criterios de medida (end- efecto/ valores p/intervalos Comentarios
inclusión/exclusión) tratamiento (escala
publicación) objetivo point) de confianza)
Jadad)
Estudios de Cambios en YMRS respecto al
tres basal:
semanas de Asenapina: 10,8±0,8
duración N=489 Olanzapina:12,6±,8
aleatorizado, Eficacia: Placebo: 5,5±1,0
doble ciego, Valores medios basales de Variable principal Diferencias entre grupos:
multicéntrico la población: Reducción media Tanto olanzapina como asenapina
2
McIntyre RS, , controlado YMRS:28,3±5,5 del índice YMRS respecto a placebo
Cohen M, con placebo, CGI-BP:4,7±0,9 respecto al basal p< 0.0001
Zhao J, Alphs con MADRS:11,2±7,2 N=489 (día 21)
L, Macek TA, flexibilidad aleatorizados Cambios en CGI-BP respecto al
Panagides J. de dosis, y -Criterios de inclusión: (2:2:1) Variables basal:
A 3-week, usando pacientes mayores de 18 secundarias Asenapina: 1,2±0,01 .En las diferentes variables
randomized, como años con diagnóstico de TBI 3 grupos: Reducción media Olanzapina:1,4±,0,01 utilizadas para medir la Aleatorización: 1
placebo- comparador y YMRS>20. del índice CGI-BP Placebo: 1,7±0,1 eficacia se muestra que con Doble ciego: 1
controlled trial activo -Criterios de exclusión: -asenapina respecto al basal Diferencias entre grupos: asenapina se consigue una Pérdidas: 1
of asenapine olanzapina.. mujeres embarazadas o en 5-10 mg (día 21) Tanto olanzapina como asenapina disminución similar a la Aleatorización
in the edad de estarlo sin tomar Reducción media respecto a placebo conseguida con olanzapina. apropiada: 1
treatment of Objetivo medidas anticonceptivas, -olanzapina del índice MADRS p< 0.0001 En ambos casos con Ciego
acute mania principal: desórdenes psicóticos 5-20 mg respecto al basal diferencias significativas apropiado: 1
in bipolar Evaluar la distintos a TBI, (día 21) Cambios en MADRS respecto al respecto a placebo.
mania and eficacia y drogodependientes, historia -placebo Tasa de basal: Total: 5 puntos
mixed seguridad de convulsiones, VIH, respondedores Asenapina: 3,2±5
states.Bipolar de analítica alterada, participar Duración: 21 Tasa de remisiones Olanzapina:4,2±0,5
Disorders asenapina en otros ensayos con días Placebo: 1,8±0,7
2009: 11:673- administrada asenapina, tomar clozapina Diferencias entre grupos:
86. durante 21 en los últimos 12 semanas, Seguridad Tanto olanzapina como asenapina
días frente a hipersensibilidad a respecto a placebo
placebo en olanzapina o asenapina, Aparición de efectos p< 0.0001
pacientes historia de síndrome adversos (EA):
con TBI neuroléptico maligno. Porcentaje de respondedores:
usando Asenapina: 42,3
como control Olanzapina:50
activo Placebo: 25,2
olanzapina Porcentaje de remisiones:
19
Asenapina: 40,2
Olanzapina:39,4
Placebo: 22,3
EA más frecuentes (≥5%) en el

grupo de asenapina (%
asenapina vs placebo):
Sedación 18;6% vs 4,8 %
Mareo: 11,9% vs 3,8%
Somnolencia: 8,8% vs 1,9%
Fatiga: 6,2% vs 1%
grupo de olanzapina (%
Sedación: 18%
Sequedad de boca: 14,3% vs
1,0%
Mareo: 8,5%
Somnolencia:7,4%
Incremento de peso: 6,9%vs 1%
Estudios de N=488 Eficacia: Cambios en YMRS respecto al

3
. McIntyre tres Valores medios basales de Variable principal basal:
RS, Cohen M, semanas de la población: N=489 Reducción media Asenapina: 11,5±0,8
Se trata de un estudio de
Zhao J, Alphs duración YMRS:29,4±6,7 aleatorizados del índice YMRS Olanzapina:14,6±,8
metodología similar al
L, Macek TA, aleatorizado, CGI-BP:4,6±0,8 (2:2:1) respecto al basal Placebo: 7,8±1,1
anterior y en el que se
Panagides J. doble ciego, MADRS:10,5±6,9 (día 21) Diferencias entre grupos: Aleatorización: 1
obtienen resultados
Asenapine in multicéntrico 3 grupos: Tanto olanzapina como asenapina Doble ciego: 1
parecidos.
the treatment , controlado -Criterios de inclusión: Variables respecto a placebo Pérdidas: 1
.En las diferentes variables
of acute con placebo, pacientes mayores de 18 -asenapina secundarias p< 0.0001 Aleatorización
utilizadas para medir la
mania in con años con diagnóstico de TBI 5-10 mg Reducción media apropiada: 1
eficacia se muestra que con
bipolar flexibilidad y YMRS>20. del índice CGI-BP Cambios en CGI-BP respecto al Ciego
asenapina se consigue una
disorder: A de dosis, y -Criterios de exclusión: -olanzapina respecto al basal basal: apropiado: 1
disminución similar a la
randomized, usando mujeres embarazadas o en 5-20 mg (día 21) Asenapina: 1,2±0,1
conseguida con olanzapina.
double-blind, como edad de estarlo sin tomar Reducción media Olanzapina:1,5±,0,09
placebo- comparador medidas anticonceptivas, -placebo del índice MADRS Placebo: 0,8±0,1
En ambos casos con Total: 5
diferencias significativas puntos
controlled activo desórdenes psicóticos respecto al basal Diferencias entre grupos:
respecto a placebo.
trial. Journal olanzapina.. distintos a TBI, Duración: 21 (día 21) Tanto olanzapina como asenapina
of Affective drogodependientes, historia días Tasa de respecto a placebo
Disorders.201 Objetivo de convulsiones, VIH, respondedores p< 0.0001
0; 122:27-38. principal: analítica alterada, participar Tasa de remisiones
Evaluar la en otros ensayos con Cambios en MADRS respecto al
20
eficacia y asenapina, tomar clozapina basal:

seguridad en los últimos 12 semanas, Seguridad Asenapina: 3,0±0,4
de hipersensibilidad a Olanzapina:4,1±0,4
asenapina olanzapina o asenapina, Aparición de efectos Placebo: 1,9±0,6
administrada historia de síndrome adversos (EA): Diferencias entre grupos:
durante 21 neuroléptico maligno. Tanto olanzapina como asenapina
días frente a respecto a placebo
placebo en p< 0.0001
pacientes
con TBI Porcentaje de respondedores:
usando Asenapina: 42,6
como control Olanzapina:54,7
activo Placebo: 34
olanzapina Porcentaje de remisiones:
Asenapina: 35,5
Olanzapina:46,3
Placebo: 30,9

grupo de asenapina (%
Somnolencia: 11,9% vs 3,1%
Mareo: 10,3% vs 2%
Sedación 8,6% vs 3,1 %
Incremento de peso: 6,5% vs 0%
Vómitos: 5,4% vs 2%
grupo de olanzapina (%
Sedación: 14,1% vs 3,1
Somnolenciqa:11,2% vs 3,1%
Incremento de peso: 9,3% vs 0%
Mareo: 6,3% vs 2%
Incremento del apetito: 6,3% vs
1%
21
22

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AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD

DG de Farmacia y Productos Sanitarios

Fecha: Noviembre 2012

Declaración conflicto de intereses de los autores: No existe conflicto de intereses.

2.- ÁREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO

Nombre genérico: Asenapina

Tabla 1. Presentaciones y precio

3.- ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA

3.1 Mecanismo de acción1.

Asenapina es un fármaco antipsicótico con estructura de dibenzo-oxepina-pirrol. Su

3.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación.

3.3 Posología, forma de administración1.

La dosis de inicio recomendada de asenapina en monoterapia es de 10 mg dos veces

Debido a su forma de administración sublingual y a la baja biodisponibilidad de

Población pediátrica: no existen datos de seguridad y eficacia en niños menores de 18

Pacientes de edad avanzada: se disponen de datos limitados de eficacia en pacientes

Pacientes con insuficiencia renal: no se requiere ajuste de dosis en pacientes con

Pacientes con insuficiencia hepática: no se requiere ajuste de dosis para pacientes

Metabolismo: principalmente hepático, tanto por glucuronidación, oxidación, y

Excreción: se elimina en un 50% en heces y un 40% en orina en forma de metabolitos,

3.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma

Tabla 2. Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación.

Indicaciones Tratamiento de los Tratamiento de la Tratamiento de la

4.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA2,3,4,5,6,7,8,9

4.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada.

Se realizó una búsqueda sistemática de ensayos clínicos randomizados de asenapina

4.2 Resultados de los ensayos clínicos

La eficacia de asenapina en el tratamiento del trastorno bipolar tipo I ha sido evaluada

Grupo Grupo Grupo

YMRS basal 29,0±6,1 28,6±5,9 28,3±5,5

12,6±0,8 10,8 ±0,8

CGI-BP BASAL 4,7±0,9 4,6±0,8 4,7±0,9

MADRS BASAL 13,6±8,5 12,0±7,7 11,2±7,2

Grupo Grupo NNT Grupo NNT

YMRS basal 28,3±6,3 29,7±6,6 29,4±6,7

Variable 7,8±1,1 14,6±0,8 11,5±0,8

CGI-BP BASAL 4,5±0,79 4,6±0,77 4,6±0,79

0,8±0,13 1,5±0,09 1,2±0,10

MADRS BASAL 11,1±6,7 10,6±6,8 10,5±6,9

1,9±0,6 4,1±0,4 3,0±0,4

30,9 46,3 7 35,5 22

En el estudio de extensión de nueve semanas4, en el que se incluyeron pacientes que

En el estudio de extensión de 40 semanas5 tampoco se encontraron diferencias entre

Asenapina ha sido estudiada también como tratamiento adyuvante en pacientes que

Otras fuentes secundarias consultadas, sitúan a la asenapina como una alternativa

4.3 Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados

TABLAS DE VALIDEZ INTERNA Y EXTERNA DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

Referencia del ensayo evaluado:

1) Análisis de validez interna del ensayo

¿Considera adecuados los criterios SI Bien definidos y elegidos adecuadamente

Referencia del ensayo evaluado:

1) Análisis de validez interna del ensayo

¿Considera adecuados los criterios SI Bien definidos y elegidos adecuadamente

5. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 1,5

5.1 Descripción de los efectos adversos más significativos

Tabla 5: Resumen reacciones adversas.

Clasificación por Muy Frecuentes Poco Raras Frecuencia

Reacciones adversas esperadas como síntomas extrapiramidales, alteraciones

5.2 Precauciones de empleo en casos especiales

Pacientes de edad avanzada con psicosis asociada a demencia: no se recomienda el

Disfagia: se han asociado dismotilidad esofágica y aspiración con el tratamiento

Pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Tabla 6: Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otras

Posología habitual 2comp/día 1-2comp/día 1-2comp/día