MEMANTINA PARA EL

COMPORTAMIENTO Y
ESTADO DE ÁNIMO EN
PACIENTES CON
DEMENCIA

Dra. Natalia Eyzaguirre,

Dr. Javier Licanqueo.
Residentes de Psiquiatría Adultos.
Complejo asistencial Dr. Sótero del Río.
Octubre 2021.
DRA. NATALIA EYZAGUIRRE – DR JAVIER LICANQUEO.

Introducción al problema de salud

• La Enfermedad de Alzheimer (EA):

• Es la causa más común de demencia; se encuentra en aproximadamente el 70% de las autopsias de personas con
demencia.
• Prevalencia: 1% al 2% a los 65 años.
• Prevalencia se duplica cada cinco años hasta los 90 años
LEVE MMSE > 20 ptos Moderada MMSE 10-20 ptos Severa MMSE <10 ptos

• La demencia vascular, ocasionada típicamente por una lesión isquémica, es la segunda causa más común de demencia en
occidente.
• No es infrecuente ambos patologías neurodegenerativas coexistan.
• La demencia de la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy están estrechamente relacionadas:
• Ambas tienen más probabilidades de experimentar alucinaciones visuales y trastorno del comportamiento del sueño REM.
• El impacto del cuidador puede ser independiente de la severidad del deterioro provocado por la demencia.
• A mayor severidad, suele ser mayor la necesidad de institucionalizar.
 Introducción a la intervención

• La memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA de glutamato.

• Su uso está autorizado por la Agencia Europea para la Evaluación de Productos Médicos para Enfermedad de
Alzheimer moderada y grave.
• También se usa ampliamente de forma “off-label” para la EA leve.
• No ha sido aprobada para demencia vascular.
• para los cambios del comportamiento pese al bajo beneficio evidenciado. Esto se explicaría por una considerable
actividad de marketing en los años 2000.
 Introducción a la intervención
• Recomendaciones más recientes:
• En Reino Unido: “debe estar disponible con fondos públicos para las personas con:
• EA moderada con contraindicación o intolerancia a inhibidores de la colinesterasa (ChEI)
• EA grave.
• NICE 2018: “memantina debe considerarse adicionalmente (a ChEI) en EA moderada y grave”.
• Instituto Alemán de calidad y eficiencia en la atención sanitaria: “Datos evidencian beneficio de memantina en EA en lo
que respecta a prevención de deterioro relevante de la función cognitiva” Reconocen menor tamaño de efecto para
Actividades de la Vida Diaria (AVD).
• En Francia (2018) se eliminaron de la lista todos los medicamentos que se usaban para EA, afirmando que tenían
“eficacia mínima y transitoria”. Esto significa que el seguro de salud ya no financia esta intervención basándose en la
evidencia.
• Se ha reportado un uso excesivo para los cambios del comportamiento pese al bajo beneficio evidenciado. Esto se explicaría
por una considerable actividad de marketing en los años 2000.
 Objetivos
• Evaluar la eficacia y seguridad de la memantina para el tratamiento de la demencia considerando
ensayos clínicos en los que participaron personas con EA, demencia vascular, mixta u otras formas
de demencia.

• Evaluar si la memantina agrega beneficios para las personas que ya toman inhibidores de la
colinesterasa (ChEI).
 Métodos
Criterios de inclusión para los estudios:
1. Doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo, con asignación al tratamiento aleatoria
y sin factores de confusión a memantina o placebo.

2. Estudios que especificaron los criterios de selección de la muestra, en los que el diagnóstico se
estableciera con criterios como el DSM o CIE.

3. Estudios que especificaron los instrumentos de resultado.

4. Duración especificada.

➢ También se incluyeron estudios cuyos datos detallados no estaban disponibles, a fin de poder evaluar el impacto
potencial del sesgo de publicación.
➢ Los ensayos aleatorios doble ciego que no cumplieron con los criterios de inclusión se analizan brevemente en
"Estudios excluidos“.
 Métodos
Participantes:
• Personas con EA, demencia vascular, demencia mixta o de otro tipo
• de todos los grados de gravedad,
• hospitalizados o ambulatorios.
Intervención: Memantina en cualquier dosis y por cualquier vía de administración.
(Dosis disponibles: 20mg/día y 28mg/día, este último con presentación de liberación prolongada)
Outcomes primarios:
• Calificación clínica global
• Función cognitiva
• Rendimiento funcional en actividades de la vida diaria (AVD)
• Alteración del comportamiento
• Incidencia de abandono y eventos adversos
 Métodos

Búsqueda electrónica:
• Se realizaron búsquedas en marzo de 2018 en ALOIS, que corresponde al Registro especializado del Grupo
Cochrane de Demencia y Mejora Cognitiva
Riesgo de sesgo de deserción:
• Los datos incompletos debido al abandono de los participantes es un problema común estudios sobre demencia.
• Al evaluar el riesgo de sesgo por deserción para los resultados de eficacia continuos, se consideraron los siguientes
factores: la cantidad de datos faltantes, la diferencia entre los grupos y las razones de la falta.
• También se tuvo en cuenta si hubo estimaciones de efecto diferentes según el enfoque de los datos faltantes (por
ejemplo, caso observado (OC) o última observación trasladada (LOCF))
• Para el resultado dicotómico de eventos adversos, se compararon las proporciones faltantes en cada grupo entre sí y con
el riesgo de eventos adversos. En caso de haber datos faltantes sustancialmente diferentes, se calificó el riesgo de sesgo
de deserción como alto.
 Métodos

• Sesgo de informe; por preferir resultados positivos.

• Se utilizaron gráficos en embudo para evaluar si los resultados informados tenían más probabilidades de ser positivos.

• En las tablas de "Riesgo de sesgo" se señaló cuando los resultados no se habían informado totalmente, pero no se asignó un alto
riesgo de sesgo de informe.

• Para los estudios que se sabía que existían, pero para los cuales no había datos disponibles, se utilizó el forest plot.

• Este enfoque no alteró las estimaciones del tamaño del efecto.

Se debe considerar que en todos los estudios que se realizaron después de la introducción del ICH-GCP (International Council for
Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use - Good Clinical Practice), se asumió que la
secuenciación, la generación de secuencia, la asignación el ocultamiento y el cegamiento eran todos adecuados y conllevaban un
riesgo bajo de sesgo.
 Manejo de datos faltantes
Dado que en estudios de demencia, es frecuente el abandono, las estrategias que pueden emplearse son las siguientes:
1. Ignorar a los participantes que abandonan y presentar datos solo sobre aquellos que completaron el ensayo y la evaluación final
2. Imputar/asumir que estuvieron "sin cambios desde el inicio"
3. Arrastrar el último valor obtenido de cualquier punto de tiempo, como si fuera el valor para el punto de tiempo final. A esto se dele denomina última
observación trasladada (LOCF)
4. Incluir a las personas que abandonaron el ensayo pero que se les animó a regresar ("abandonos recuperados")

¿Qué se hizo en esta revisión?:

• Se planificó utilizar análisis de caso observado (CO) siempre que fuera posible, pero en algunos se tuvieron que agrupar los estudios de datos de CO y LOCF.
• Esto se hizo explícito la existencia de datos faltantes en las notas a pie de página de cada forest plots.
• Se evaluó el impacto de este enfoque en un análisis de sensibilidad y este apoyó la estrategia
 Análisis de la información

• Se utilizó el métodos estándar de metanálisis Cochrane a través de RevMan 5.3.

• Los datos requeridos para cada ensayo y cada outcome de datos continuos fueron:
• El cambio medio desde la línea de base,
• la desviación estándar del medio y
• el número de participantes para cada grupo de tratamiento.
• Se analizaron los outcomes continuos con la diferencia de medias, siempre que lo estudios usaran la misma escala o test.
• Se utilizó la diferencia de medias estandarizadas cuando se compararon escalas diferentes.
• Se realizaron análisis de forma separada para las distintas demencias según su etiología.
• De forma inicial, se combinaron todos los ensayos en EA, independientemente de la duración del ensayo, gravedad de la
demencia o presencia de ChEI, y luego se examinó estos factores en análisis de subgrupos.
 Análisis de subgrupos e investigación de heterogeneidad

• Se evaluó la heterogeneidad mediante I2 y forest plots.

• Se evaluó también la superposición de los intervalos de confianza, cuando los valores de I 2 eran inferiores a 50%.
• Cuando la heterogeneidad no pudo explicarse y el I2 excedió el 35%, se utilizó un modelo de efectos aleatorios en
lugar de uno fijo.
• La imprecisión se utilizó un valor “por default” de 400 participantes como grupo con tamaño óptimo para obtener
información.
• Si la evidencia se basaba en <400 participantes, se consideró aumentar la imprecisión.
• Si el grupo era >400, se aumento la imprecisión solo si el IC 95% cruzaba el nulo y si el IC incluyó lo que
podría ser un beneficio, daño o ambos.
• En el análisis de subgrupos, se evaluó
➢ 1. Duración del ensayo (<6 meses; 6 a 7 meses; >7 meses)
➢ 2. Gravedad de la EA (leve frente a moderada a grave)
➢ 3. Uso concomitante de inhibidores de la colinesterasa
DRA. NATALIA EYZAGUIRRE – DR JAVIER LICANQUEO.

Resultados
● 40 estudios cumplieron los criterios de inclusión,
llegando a un total de 9811 participantes
● La duración de los estudios varió de 6 semanas a 2,27
años, con una duración promedio de 6 meses.
● 8 estudios reportaron resultados luego de 12 meses
● La mayoría (14) fueron realizados en USA.
● Todos los estudios tuvieron algún financiamiento de la
industria
● 28 estudios correspondían a EA, 3 demencia vascular
y EA, 3 solo demencia vascular y el resto correspondía
a otros tipos de demencia.
 Resultados relativos a sesgos
• El riesgo general de sesgo para la mayoría de
los estudios fue incierto o bajo.
Outcomes
primarios
 Resultados

• La memantina (versus placebo) parece proporcionar una mejoría en el

comportamiento y el estado de ánimo en EA moderada a grave.
• En el caso de EA leve y la EA con agitación (esta última con un estudio
único), no hubo diferencias entre memantina y placebo.
Otros resultados

25 personas menos por 1000

sufrieron agitación como evento
adverso
 Resultados: efectos adversos
La memantina presentó:

• 1,6 veces más probabilidades que el placebo de producir mareos (certeza moderada)

• 1,2 veces más probable que provoque confusión (certeza baja)

• 1,3 veces más probabilidades de producir cefalea (certeza baja).

• 1,2 veces menos probabilidades que el placebo de producir diarrea (certeza baja).

• No habría diferencias entre la memantina y el placebo para la incidencia de caídas (evidencia de certeza alta).

La evidencia sobre eventos adversos específicos fue generalmente de certeza baja o muy baja:
• Pocos estudios informaron los resultados

• Por lo que se consideró la presencia de sesgo de informe.

Por lo tanto, existe incertidumbre sobre los otros eventos adversos registrados
Otros resultados

→La mayoría de la información tiene alto

riesgo de sesgo para 2 dominios

→Mayoría de la información con alto

riesgo de sesgo e imprecisión
importante
Otros resultados

→ Inconsistencias e imprecisión
 Resultados
• Un objetivo importante de esta revisión fue determinar si la memantina (versus placebo)
proporcionó beneficios adicionales para las personas que ya tomaban ICH.

• Estadísticamente, no hubo diferencias significativas entre los resultados de los dos subgrupos (con
y sin ChEI) en EA moderada y grave.

DRA. NATALIA EYZAGUIRRE – DR JAVIER LICANQUEO.

DRA. NATALIA EYZAGUIRRE – DR JAVIER LICANQUEO.

Discusión

Eficacia y seguridad de la memantina

• La memantina muestra un pequeño beneficio clínico sobre el placebo en
algunas poblaciones:
• Existe un beneficio EA de moderada a grave para los cuatro outcomes.
• No se encontraron diferencias entre la memantina y el placebo en el número de
personas con al menos un evento adverso, independiente de la etiología de la
demencia o la severidad.
 Discusión

En el grupo que usaba inhibidores de la colinesterasa:

• Se demostró un pequeño beneficio clínico de la memantina versus placebo en pacientes con EA de moderada
a grave en la función cognitiva, el rendimiento en las AVD y el comportamiento y el estado de ánimo
• Hay un número similar de personas con eventos adversos en ambos grupos (RR 1,03).
Comparación entre el grupo de monoterapia y el que tenía uso concomitante de inhibidores de
colinesterasa:
• Los análisis de subgrupos sugieren que no hay diferencias significativas entre la monoterapia y la terapia
concurrente con ChEI.
 Discusión: aplicabilidad de la evidencia

• Las personas con demencia que se reclutan para estudios a menudo no son representativas de las poblaciones
típicas.
• Suelen carecer de comorbilidades físicas,
• tienen mejor apoyo psicosocial y por ende, menor probabilidad de tener síntomas neuropsiquiátricos.
• Los estudios fueron demasiado cortos para ver algún efecto de la memantina sobre la esperanza de vida.
• Es posible que el fármaco prolongue el tiempo total de deterioro sin reducir la carga personal o social de la
enfermedad
• Los beneficios de ralentizar la progresión de la EA en las últimas etapas pueden ser controvertidos.
• La fiabilidad de la distinción entre la demencia vascular y la demencia de Alzheimer no es alta: suelen ser
comórbidas.
• Esto limita la aplicabilidad de los resultados.
Discusión: calidad de la evidencia

• La evidencia para la EA es principalmente de certeza alta, con la excepción de

los estudios en personas seleccionadas para la agitación.
• La certeza de la evidencia es moderada a baja para la demencia vascular y baja
para la demencia frontotemporal.
• Para Demencia por EP y Demencia por Cuerpos de Lewy la certeza de la
evidencia es baja o muy baja.
 Conclusiones de los autores
• Existe evidencia de certeza alta que muestra que la memantina tiene un efecto pequeño, beneficioso y clínicamente
detectable en los pacientes con EA de moderada a grave a los seis meses.

• El beneficio también es evidente en aquellos que toman inhibidores de la colinesterasa (ChEI).

• La heterogeneidad clínica en la EA significa que el tratamiento farmacológico óptimo puede implicar varios fármacos,
cada uno de los cuales tiene un tamaño del efecto que puede ser menor que la diferencia clínicamente importante.

• Existe evidencia de certeza moderada de que la memantina no es beneficiosa en la EA leve durante seis meses.

• Suele haber conflicto por selectividad de las publicaciones debido al uso de estrategias que buscan hacerse cargo de
los datos que se pierden.
GRADE
Outcome: comportamiento y estado de
ánimo.
 P → Pacientes con demencia. Se diferenció causa, severidad
Evidencia
y población que usaba en forma concomitante inhibidores de la
colinesterasa.

indirecta I → Memantina con dosis definida.

C → Placebo
O → Comportamiento.
DRA. NATALIA EYZAGUIRRE – DR JAVIER LICANQUEO.

Riesgo de sesgo del estudio (todos los outcomes)

 Riesgo de sesgo de los estudios
de nuestro outcome

Al menos un estudio falla en:

• Ocultamiento de la asignación (sesgo de selección).
• Deserción; resultados incompletos.
• Sesgo de reporte (4 estudios)

SERIO

DRA. NATALIA EYZAGUIRRE – DR JAVIER LICANQUEO.

 Inconsistencia
Comparación: Memantina 20 mg o equivalente
versus placebo 2 subgrupos:
-Los que no toman inhibidores de la colinesterasa
-Los que toman.

I2= 0%

I2= 10,26%
 Meta-análisis de 14 estudios de 3674 participantes
arrojaron una SMD de -0.14

Imprecisión (95% CI -0.21 A -0.08).

Por lo tanto, presenta un valores que nos hacen

pensar en una imprecisión que NO ES SERIA.
 DRA. NATALIA EYZAGUIRRE – DR JAVIER LICANQUEO.

Sesgo de publicación

No es serio
GRADE
 Riesgo de sufrir 1
evento adverso

• No se observa una diferencia

significativa entre grupo tratado y
placebo (línea verde).
• Algunos estudios no reportaron
información suficiente para
establecer efectos adversos.
• Considerar deserción discutida.
• Estudios que vimos que tenían
dominios rojos en el análisis
Cochrane del sesgo (líneas
naranjas).
DRA. NATALIA EYZAGUIRRE – DR JAVIER LICANQUEO.

GRADE
Reporte de 1 efecto adverso.
 Conclusiones

• Respecto del resultado evaluado, se reporta un beneficio de magnitud pequeña.

• Pero dado el reporte del riesgo relativo para efectos adversos, nos parece una alternativa a
considerar aplicando una escala al comienzo para reevaluar la continuidad posteriormente.

• Nos parece discutible generar una recomendación a nivel de guías clínicas.