REVISIONES

La red de proteostasis y su declive con el

envejecimiento
Mark S. Hipp, Prasad Kasturi y F. Ulrich Hartl *

Resumen | El envejecimiento es un factor de riesgo importante para el desarrollo de muchas enfermedades, entre las que destacan los

trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Un sello distintivo de muchas enfermedades

relacionadas con la edad es la disfunción de la homeostasis proteica (proteostasis), que conduce a la acumulación de agregados proteicos. En

las células sanas, una compleja red de proteostasis, que comprende chaperonas moleculares y máquinas proteolíticas y sus reguladores,

opera para asegurar el mantenimiento de la proteostasis. Estos factores coordinan la síntesis de proteínas con el plegamiento de polipéptidos,

la conservación de la conformación y la degradación de proteínas. Sin embargo, mantener el equilibrio proteico es una tarea desafiante frente a

diversas tensiones externas y endógenas que se acumulan durante el envejecimiento. Estas tensiones conducen a la disminución de la

capacidad de la red de proteostasis y la integridad del proteoma. La acumulación resultante de proteínas mal plegadas y agregadas afecta, en

particular, a tipos de células posmitóticas como las neuronas, que manifiestan enfermedad. Análisis recientes de cambios en todo el proteoma

que ocurren durante el envejecimiento informan estrategias para mejorar la proteostasis. Las posibilidades de aumento farmacológico de la

capacidad de las redes de proteostasis son muy prometedoras para retrasar la aparición de patologías relacionadas con la edad asociadas con

el deterioro de la proteína y para extender la esperanza de vida.

La mayoría de las proteínas deben plegarse en estructuras 3D bien
definidas y necesitan permanecer plegadas durante toda su vida para poder
realizar sus funciones biológicas. Además, la abundancia de cada una de
las miles de proteínas diferentes en una célula de mamífero debe
controlarse cuidadosamente. Ahora apreciamos que este estado de
proteoma equilibrado, denominado homeostasis proteica (o proteostasis 1 ),
chaperones, que aseguran el correcto plegamiento de proteínas y el
mantenimiento conformacional y cooperan con la maquinaria de
degradación. La proteostasis se altera en diversas afecciones patológicas,
entre las que destacan las enfermedades asociadas con la vejez, como los
trastornos neurodegenerativos; esto sugiere que la capacidad de la red de
proteostasis disminuye con el envejecimiento.

depende de una extensa red de captores moleculares, sistemas
proteolíticos y sus reguladores, que comprende ~ 2000 proteínas en
células humanas 2 . Comprender la organización de esta red y su
regulación en respuesta a tensiones externas y endógenas es de
fundamental importancia en biología y medicina, ya que el fracaso para
mantener la proteostasis está asociado con el envejecimiento y
numerosas enfermedades degenerativas. 3 , 4 .
La red de proteostasis sirve para asegurar que las proteínas plegadas
correctamente se generen en el momento y la ubicación celular correctos y
en cantidades que permitan el ensamblaje estequiométrico en el caso de
complejos proteicos oligoméricos. Además, evita que las proteínas se
plieguen incorrectamente y se agreguen. Más allá de la regulación del
Instituto Max Planck de Bioquímica, plegamiento, la red de proteostasis también asegura que las especies
Departamento
proteicas superfluas y mal plegadas sean eliminadas, ya sea por autofagia o
de Bioquímica Celular,
por degradación mediada por el proteasoma. Juntos, estos mecanismos
Martinsried, Alemania.
evitan la acumulación de agregados de proteínas, que son potencialmente
* Email: uhartl @
biochem.mpg.de
tóxicos ( Higo. 1a ).
Los avances recientes en el análisis de transcriptomas y
proteomas permiten ahora cuantificar y medir cambios en miles de
transcripciones y proteínas diferentes. Aplicar estas técnicas a los
estudios del envejecimiento en organismos modelo, como el
nematodo
Caenorhabditis elegans, nos ha proporcionado una nueva perspectiva sobre la
disminución del proteoma durante el envejecimiento y nos permite identificar
componentes cruciales de la red de proteostasis que pueden ser susceptibles
de manipulación farmacológica.
En esta revisión, discutimos nuestra comprensión actual de la
organización de la red de proteostasis y su papel en la salud y la
enfermedad. Describimos los cambios dependientes de la edad en el
proteoma soluble e insoluble obtenidos de estudios de organismos
modelo, y resumimos los conceptos actuales de la toxicidad de los
agregados en las enfermedades neurodegenerativas y otras patologías
asociadas con el envejecimiento. Las perspectivas de apuntar a las redes
de proteostasis para reducir la carga de agregados de proteínas tóxicas y

https://doi.org/10.1038/
obstaculizar el desarrollo y / o
s41580-019-0101-y Los efectores clave de la red de proteostasis son moleculares

Reseñas de la naturaleza | Biología celular molecular

Rev i ews

a ARNm B • Mutaciones
Traducción • Tensiones externas (por ejemplo, temperatura elevada, metales
pesados o especies reactivas de oxígeno)

• Ineficiencia en la traducción (por ejemplo, disponibilidad

Mantenimiento limitada de ARNt)
Polipéptido
Síntesis de proteínas de conformacional • Errores de traducción
Plegable
y plegable estabilidad
• ARNm defectuoso

~ 400 ~ 300
D Intramolecular Intermolecular
o Is a
m gr
trea Plegable agm contactos contactos
ogr Ag raro
In mo m
trea intermedio rag o
ogr mraro

m
lD

In m

igr
oig
Fo

aam
r am

toI o
l
Frtoe

at

no
no

Io
Desplegado o

rte
U

no
Mal plegado Remodelación

rte
desnaturalizado
Chaperones Chaperones

Mal plegado Agregación

Estado nativo Mal plegado

Expresar Agregar

Energía
Plegable
intermedio
PAr
Go

Eliminación
tm

l
va
iI n

t tu tro
or

e
o

rn im
te

oo m Mal plegado
rte
v R
mir
Expresar Oligómero

Amorfo
Nativo
agregar
Expresar
Degradación de proteínas
Fuera de camino
• Sistema ubiquitina-proteasoma
• Autofagosomal-lisosomal En camino Amiloide
sistema fibrillas
> 1000

Fig. 1 | La red de proteostasis evita la formación de agregados tóxicos. a | La red de proteostasis contiene todos los factores que son necesarios para
controlar los niveles funcionales de proteínas en su estado nativo y reacciones mínimas no productivas o dañinas fuera de la vía (generación de proteínas
desplegadas o agregados; rojo). Los componentes de la red de proteostasis, que comprenden ~ 2000 proteínas en células humanas, pueden asignarse
operativamente a tres brazos principales: síntesis y plegamiento de proteínas (verde), mantenimiento conformacional (azul) y degradación (violeta). Inhumanos,
~ 300 chaperones moleculares diferentes 175 orquestar estos procesos y funcionar en reacciones de plegado, replegamiento y desagregación. Cooperan con el
sistemaubiquitina-proteasoma y la maquinaria autofagosómica-lisosómica en la degradación de proteínas mal plegadas y agregados. b | Las proteínas
muestrearon diversas conformaciones durante el plegamiento, formando cada vez más contactos intramoleculares nativos a medida que avanzan cuesta abajo
a lo largo de un paisaje rugoso de energía hacia el estado nativo termodinámicamente estable. Los intermedios plegables y los estados mal plegados pueden
acumularse como especies atrapadas cinéticamente que necesitan atravesar barreras de energía libre para formar proteínas funcionales. Los contactos
intermoleculares entre estados no nativos pueden dar como resultado la formación de diversas especies de agregados, incluidos oligómeros, agregados
amorfos y fibrillas miloides, el último de los cuales puede incluso ser termodinámicamente más estable que el estado nativo. Las chaperonas moleculares
mejoran las reacciones en la vía que apoyan la progresión de los intermedios de plegamiento hacia el estado nativo y bloquean las reacciones fuera de la vía
que conducen a la desintegración de especies agregadas. Varios factores, como mutaciones, estrés,

También se discute la progresión de las enfermedades degenerativas asociadas
con el envejecimiento.
La red de proteostasis
Mantener un proteoma equilibrado requiere que las células coordinen las
funciones de tres brazos interconectados de la red de proteostasis:
síntesis y plegamiento de proteínas, mantenimiento conformacional y
degradación ( Higo. 1a ).
Síntesis y plegamiento de proteínas. Los proteomas de eucariotas
Las células óticas son muy complejas, que van desde ~ 6.000 proteínas
estabilidad y cinética de plegado 8 , posiblemente resultando en proteínas
inmetaestables que involucran componentes de la red de proteostasis 9 , 10 . Las
proteínas también varían mucho en abundancia, desde menos de 50 copias por
célula en el caso de ciertos factores de transcripción hasta más de 10 millones
de moléculas para histonas y proteínas citoesqueléticas o ribosomales. 11 , 12 .
La abundancia de proteínas debe controlarse cuidadosamente para apoyar
la señalización celular y el flujo adecuado de sustratos a través de las vías
metabólicas y para permitir el ensamblaje estequiométrico de grandes
máquinas macromoleculares, como los ribosomas o los complejos de la
cadena respiratoria mitocondrial.

Intrínsecamente desordenado diferentes en hongos 5 a más de 10,000 proteínas en células humanas 6 , con
regiones composición de proteoma que varía entre tipos de células y tejidos. Los datos La mayoría de las proteínas recién sintetizadas deben plegarse en
Regiones de una proteína que carecen de
recientes de secuenciación a gran escala indican la presencia de un gran número estructuras 3D definidas para lograr la función biológica, con la notable
terciario estable y bien definido
de variantes de un solo nucleótido en las regiones que codifican proteínas en la excepción de las proteínas con
estructura; a menudo funcionalmente

relevante en interacciones con proteínas población humana. 7 . Las mutaciones pueden afectar las proteínas regiones intrínsecamente desordenadas que puede adquirir estructura
asociadas. tura solo cuando interactúa con moléculas asociadas 13 , 14 .

www.nature.com/nrm
 Rev i ews

Generalmente, los estados plegados (o nativos) de las proteínas son
termodinámicamente favorables, y toda la información necesaria para el
plegado está contenida dentro de la secuencia de aminoácidos de la cadena
polipeptídica recién sintetizada. Sin embargo, las proteínas deben navegar por
un paisaje energético complejo durante el plegado, lo que las pone en riesgo de
adoptar estructuras no nativas cinéticamente estables (es decir, poblar mínimos
de energía local) ( Higo. 1b ). Estos estados mal plegados también tienden a
participar en interacciones intermoleculares no productivas, formando
agregados que pueden ser termodinámicamente más estables que el estado
nativo. Si bien originalmente se pensó que el proceso de plegamiento ocurría
espontáneamente, ahora sabemos que muchas proteínas, especialmente
aquellas con más complejos estructuras y / o que contienen múltiples dominios,
requieren chaperones moleculares para plegarse de manera eficiente y en una
escala de tiempo biológicamente relevante. Definimos chaperones
amoleculares como cualquier factor que interactúa con y ayuda en el
plegamiento o ensamblaje de otra proteína sin ser parte de su estructura final. 15 .
Mecánicamente, los acompañantes previenen la agregación
y promover el plegamiento a través de mecanismos dependientes e
independientes de ATP de unión y liberación de proteínas (revisado
recientemente en otra parte dieciséis - 20 ). Se clasifican en diferentes familias de
proteínas: pequeñas proteínas de choque térmico (sHSP), HSP60, HSP70 y
HSP90 ( Mesa 1 ) - y reconocen típicamente residuos de aminoácidos hidrófobos
expuestos y cadenas principales polipeptídicas no estructuradas en sus
proteínas de sustrato, que son características unificadoras de conformaciones no
nativas. En algunos casos, las interacciones electrostáticas entre acompañantes
y clientes también tienen un papel 21 , 22 . Las chaperonas que participan
ampliamente en el plegamiento de proteínas recién sintetizadas (plegamiento de
novo) actúan durante y después de la traducción para prevenir (o revertir) el
plegamiento incorrecto y la agregación ( Higo. 1 ).
Aproximadamente dos tercios de las proteínas deben ser
transportadas desde su sitio de síntesis en el citosol hasta su ubicación
funcional en un compartimento subcelular específico. 23 . Para las
proteínas destinadas al retículo endoplásmico (RE) y más allá de la vía
secretora, o para las mitocondrias, las chaperonas citosólicas
previenen

Cuadro 1 | Principales familias acompañantes y sus funciones en eucariotas

Molecular caracteristicas Función

chaperón
familia

HSP70 • ~ 70 kDa Familia de chaperonas principal, que comprende al menos ocho proteínas chaperonas homólogas, ubicadas en el
• Dependiente de ATP citoplasma, las mitocondrias y el retículo endoplásmico. Estas chaperonas son necesarias para la prevención de
la agregación, el plegamiento de proteínas recién sintetizadas y el mantenimiento conformacional. También
cooperan con HSP40 y HSP110 en la desagregación de proteínas.

HSP40 (también • ~ 40 kDa Un grupo diverso de proteínas, todas conteniendo el dominio J que interactúa con HSP70, con
conocido como homólogos en el citoplasma, las mitocondrias y el retículo endoplásmico. Funcionan como co-chaperonas
Proteínas J) de HSP70 y reguladores del ciclo de HSP70ATPasa de unión y liberación de sustrato proteico. Reclutan
HSP70 para diferentes sustratos y ubicaciones celulares.

HSP110 • ~ 100 kDa Sirve como factor de intercambio de nucleótidos para HSP70. Coopera con HSP70 en el plegamiento de
proteínas y la degradación de proteínas mal plegadas, y es crucial para la desagregación de proteínas en los
tazoos.

HSP90 • ~ 90 kDa Funciona como un homodímero en el plegamiento y la regulación conformacional de proteínas cliente funcional
• Dependiente de ATP y estructuralmente diversas que están involucradas en muchas vías celulares diferentes. Las principales clases
de sustratos son quinasas, moléculas receptoras de esteroides y otras proteínas señalizadoras. Coopera con
múltiples co-chaperones que contienen dominios TPR

HSP60 • ~ Subunidad de 60 kDa La chaperoninofmitochondria. Consiste en dos anillos heptaméricos compuestos por subunidades de ~ 60
• Dependiente de ATP kDa, que se apilan una tras otra. Coopera con un cofactor, HSP10, y es necesario para el plegamiento de
un subconjunto de proteínas mitocondriales tras su importación desde el citosol.

TRiC • ~ 1MDa La chaperonina del citosol eucariota. Consiste en dos anillos octaméricos compuestos por subunidades de ~ 60
• Dependiente de ATP kDa, que se apilan una detrás de la otra. Requerido para el plegamiento de un subconjunto de proteínas citosólicas,
incluidas actina y tubulinas. También se ha demostrado que TRiC interfiere con la agregación de huntingtina.

Hsp100 • ~ Subunidad de 100 kDa Familia de proteínas de hongos, bacterias y cloroplastos en plantas (que comprende Hsp104, Hsp78,
• Dependiente de ATP ClpA, ClpB, ClpC, ClpX y HsIU) que pertenece a una gran superfamilia de AAA + ATPasas. Estas
chaperonas se componen típicamente de anillos hexaméricos. La Hsp104 en levaduras y otros hongos
media la disgregación de proteínas en cooperación con Hsp70 y Hsp40.

Pequeño calor • ~ 12–45 kDa Chaperonas independientes de ATP que forman oligómeros heterogéneos grandes (~ 1MDa). Las subunidades
proteínas de choque subunidad contienen un conservado α- crystalindomain, que está repleto de β- láminas e implicados en la oligomerización. En los
seres humanos están presentes diferentes formas (HSPB1-HSPB10). Previene la agregación mediante la unión de
estados no nativos (función 'holdase') pero también media el secuestro de proteínas mal plegadas en agregados
menos tóxicos

HSP, proteína de choque térmico; TPR, repetición tetratricopeptídica.

Reseñas de la naturaleza | Biología celular molecular

Rev i ews
Proteínas ancladas en la cola
Proteínas de membrana que se
insertan postraduccionalmente
en la membrana. Pueden contener una
transmembrana
secuencia cerca del término carboxi.
E3 ubiquitina ligasa
una enzima que media la transferencia de
ubiquitina de una enzima conjugadora de
ubiquitina e2
a un sustrato proteico.
E2 conjugado con ubiquitina
enzima
una enzima que cataliza el segundo paso
en la cascada enzimática para la
transferencia de ubiquitina a sustratos de
proteínas.
Reticulocitos
glóbulos rojos inmaduros.
Co-chaperón
un factor que ayuda o regula la
función de un acompañante
molecular; algunos
los co-chaperones también tienen
actividad de chaperona en la unión de
proteínas no nativas.
Asistido por un acompañante
autofagia selectiva
una vía de degradación de las proteínas
unidas a la chaperona
en lisosomas.
Mediada por acompañantes
autofagia
un acompañante dependiente
vía de degradación de
proteínas citosólicas solubles que
implican la translocación de la proteína
sustrato a través de la membrana
lisosomal.
Microautofagia endosomal
Degradación del citosólico
proteínas por endosomas tardíos y / o
cuerpos multivesiculares.
plegamiento prematuro antes de que el polipéptido alcance su orgánulo
objetivo y proteja las regiones transmembrana del citosol acuoso 18 , 24 . Encuadernación
controlada, la degradación regulada de proteínas es un mecanismo
de chaperos organellar en el trans- El lado de la membrana objetivo puede
proporcionar la fuerza impulsora para la translocación a través de la
membrana 25 , 26 . Proteínas destinadas al núcleo y peroxisomas y las
denominadas proteínas ancladas en la cola Doblar antes del transporte.
Mantenimiento de la estabilidad conformacional. El doblado
las estructuras de las proteínas son, en la mayoría de los casos, sólo
marginalmente estables. Esto implica que una proporción sustancial de especies de
proteínas pueden poblar estados (parcialmente) desplegados.
(Higo. 1b ), especialmente en presencia de factores desestabilizadores adicionales,
como mutaciones o tensiones externas (por ejemplo, temperatura elevada,
metales pesados o la presencia de especies reactivas de oxígeno). Los
polipéptidos en conformaciones no nativas, incluidas las cadenas nacientes, los
intermedios de plegamiento y los estados de plegado incorrecto, tienden a
agregarse debido a la exposición de residuos de aminoácidos hidrófobos y
hebras β no apareadas. La agregación elimina las proteínas del conjunto de
moléculas funcionalmente activas y, por lo tanto, conduce a una reducción de la
función de la proteína agregada. Además, las especies agregadas pueden ser
citotóxicas de una manera no relacionada con su función biológica, como se
analiza a continuación.
Para evitar la acumulación de proteínas mal plegadas y la agregación de
proteínas citotóxicas, la red de proteostasis contiene chaperonas moleculares,
muchas de las cuales se inducen la transcripción en condiciones de estrés a
través de vías de señalización específicas del compartimento. La principal
respuesta citosólica al estrés es la respuesta al choque térmico, que está
controlada por un grupo de factores de transcripción conocidos como factores
de choque térmico. Al unirse a elementos de choque térmico en regiones
promotoras, estos factores controlan varios genes que codifican chaperonas
(proteínas de choque térmico) y otros factores de la red de proteostasis. El
mejor estudiado de ellos es el factor de choque térmico 1 (HSF1). En células
no estresadas, HSF1 está presente en un complejo inactivo con las
chaperonas HSP90 ( Árbitro. 27 ) y HSP70 ( Árbitro. 28 ).
Se cree que la presencia de proteínas no nativas da como resultado la
titulación de estas chaperonas lejos de HSF1, lo que luego permite a
HSF1 trimerizar e inducir la transcripción de genes que codifican proteínas
de choque térmico. 29 .
Concomitantemente con la inducción de miembros de la red de proteostasis,
la síntesis general de proteínas se atenúa con el estrés, lo que reduce la
producción de nuevos clientes de la red de proteostasis. Una vez que cesa
el estrés proteotóxico y se restablece la capacidad suficiente de chaperón
libre, estos factores vuelven a unir el HSF1 y el sistema vuelve al equilibrio. 30
. Vías de señalización similares para contrarrestar proteínas plegadas y / o
desplegadas aberrantemente están presentes en el RE y en las
mitocondrias 31 , 32 .
Con pocas excepciones, los homólogos de chaperonas inducibles por
estrés también se expresan constitutivamente tanto en el citosol como en los
orgánulos, incluidas las familias de proteínas de choque térmico mencionadas
anteriormente. dieciséis , 18 . Forman redes cooperativas para mantener especies de
proteínas no nativas en solución y median en su replegamiento para lograr
estructuras funcionales (remodelación; Higo. 1a ). Un conjunto distinto de
chaperonas funciona en el mantenimiento conformacional del proteoma
secretado en el espacio extracelular. 33 .
Degradación de proteínas. En combinación con la síntesis de proteínas
importante para ajustar los niveles de proteínas funcionales, regulando así
importantes procesos celulares como la mitosis. 34 y adaptar los niveles de
proteínas en respuesta a los cambios ambientales 35 , 36 . La degradación de las
proteínas es también un mecanismo clave para evitar la acumulación de
especies de proteínas mal plegadas o defectuosas, incluidas proteínas
mutantes y subunidades no ensambladas de complejos de múltiples
proteínas. Las proteínas se degradan por dos vías proteolíticas principales,
el sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) y la vía autofagosomal-lisosomal 37 - 39 .
Mientras que la degradación por UPS requiere el despliegue dependiente de
ATP de proteínas de sustrato único, la vía de autofagia permite la degradación
de agregados de proteínas y orgánulos completos. En ambos sistemas
proteolíticos, las chaperonas moleculares cooperan en el reconocimiento de
especies de proteínas mal plegadas y ayudan a mantenerlas en un estado de
degradación competente. 40 - 42 .
Al apuntar a proteínas aberrantes para su degradación, el UPS
coopera con los principales sistemas de chaperona citosólica, HSP70 y
HSP90, y con cofactores de chaperón que contienen e3 ubiquitina ligasa actividad,
como el carboxi terminal de la proteína que interactúa con HSP70 (CHIP).
CHIP interactúa a través de su dominio de repetición tetratricopeptídica
(TPR) con el extremo carboxi de HSP70 o HSP90 para ubiquitilar
proteínas incompetentes de plegamiento, caracterizadas por un largo
tiempo de residencia de chaperona 43 - que los dirige al proteasoma.
Además, CHIP tiene la capacidad de prevenir la agregación en ausencia
de estos acompañantes. 44 . Otros componentes del UPS, la levadura E3
ligasa San1 y el metazoo ubiquitina e2 enzima conjugadora UBE2O también tiene
propiedades capilares incorporadas y se une directamente a las proteínas
sobrantes o mal plegadas 45 , 46 . UBE2O media la ubiquitilación sin una ligasa
E3 separada y, en reticulocitos, Media la eliminación de las subunidades de
α-globina que no se ensamblaron con β-globina en el proceso de
ensamblaje de hemoglobina. 46 . En otras proteínas, modificaciones
co-traduccionales, como acetilación amino-terminal 47 , funcionan como
señales de degradación mediada por UPS cuando se exponen en
subunidades no ensambladas. Los acompañantes también ayudan en la
degradación de proteínas mal plegadas por autofagia. 48 . HSC70 (el
miembro constitutivamente expresado de la familia HSP70) y su co-acompañante
BAG3 están involucrados en la degradación de agregados en un proceso
conocido como acompañante
autofagia selectiva asistida 49 , 50 . HSC70 también participa en
la degradación de proteínas citosólicas solubles que contienen un
KFERQsequencemotif por autofagia mediada por acompañantes
en lisosomas 51 , 52 y microautofagia endosomal a finales de
endosomas y cuerpos multivesiculares 42 , 53 .
Fuentes de especies de proteínas mal plegadas
Las especies de proteínas mal plegadas se originan de múltiples fuentes y
representan un peligro constante para la célula. Condiciones de estrés
conformacional, como estrés por calor, estrés oxidativo 54
o exposición a agentes tóxicos como el cadmio 55 , puede hacer que se
despliegue un subconjunto de proteínas, lo que aumenta el riesgo de que se
agreguen. A diferencia de las proteínas con regiones intrínsecamente
desordenadas, algunas de las cuales poseen inherentemente una gran
capacidad de agregación tóxica, este paso de despliegue es necesario para la
agregación
www.nature.com/nrm

de proteínas globulares como la superóxido dismutasa 1, que se asocia con la
Amiloide
un agregado fibrilar, compuesto de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) 56 . Además, el proceso de síntesis y
polipéptidos que forman una cruz β estructura, plegamiento de proteínas es imperfecto a pesar de la presencia de abundantes
que ha definido tinctorial (tinte-vinculante)
sistemas de chaperones, y se ha estimado que entre el 5 y el 30% de todas las
proteínas recién sintetizadas no se pliegan correctamente y deben ser objeto
propiedades.
de una degradación inmediata. 57 - 59 . Está bien establecido que las eficiencias de
plegamiento son sustancialmente más bajas para proteínas específicas, como
el regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) y
otras proteínas de membrana múltiple. En el caso de CFTR, solo ~ 25% de las
proteínas sintetizadas maduran en el canal funcional del cloruro, y las
mutaciones que causan enfermedades reducen aún más la eficiencia de
plegamiento. 60 , 61 . Para algunas mutaciones de la superóxido dismutasa 1 que
están asociadas con la ELA familiar, se ha demostrado que los pasos iniciales
de plegado se retrasan, lo que genera intermedios de plegamiento propensos a
la agregación. 62 .
Los ARNm defectuosos son otra fuente notable de productos proteicos
aberrantes. La traducción de ARNm que carecen de un codón de terminación (los
llamados ARNm continuos que surgen del truncamiento o escisión prematura de la
transcripción y poliadenilación) da como resultado cadenas polipeptídicas
estancadas en ribosomas que son incompetentes para el plegado. Estas cadenas
deben eliminarse mediante una maquinaria de control de calidad de ribosomas
(RQC) y degradación proteasomal. 63 ( ver caja 1 ) para evitar la agregación 64 - 66 . La
importancia de la vía RQC se ejemplifica por el hecho de que su falla está
asociada con la neurodegeneración dependiente de la edad en un modelo de
ratón. 67 . Asimismo, la disponibilidad del ARNt puede limitar las tasas de traducción,
lo que da como resultado la agregación de proteínas, quizás aumentando la
probabilidad de errores de lectura o cambios de marco.
Cuadro 1 | control de calidad ribosomal
Las células producen constantemente moléculas defectuosas, incluidas formas truncadas y poliadeniladas prematuramente
que carecen de un codón de terminación (non-stopmrNa). su traducción da como resultado cadenas polipeptídicas
nacientes aberrantes que se atascan en el ribosoma y deben ser degradadas por una maquinaria especializada de control
de calidad ribosomal (rQC) 63 , 229 . El estancamiento del ribosoma y el rQC también pueden ocurrir debido a las estructuras
inhibidoras del tallo-bucle de mrNa y la decodificación subóptima de los codones de mrNa en el ribosoma (no-gomrNas). en
el caso de poliadenilación prematura, la traslación de la cola de poli (a) genera un tracto de polilisina carboxi-terminal, que
puede agravar el estancamiento en el túnel ribosómico cargado negativamente.
en la levadura Saccharomyces cerevisiae, therQCmachinery comprende la ubiquitina ligasa e3 listerina (Ltn1), la
proteína de unión a nucleótidos rqc2 (NeMF en humanos), rqc1 (tCF25 en humanos) y theaaa + atPaseCdc48 (vCP o
P97 en humanos) y sus cofactores 230 , 231 . el ribosoma estancado es reconocido por la ubiquitina ligasa Hel2 (ZNF598 en
mamíferos) y factores de división. rqc2 se une a la subunidad 60 que contiene la cadena naciente estancada y recluta a
Ltn1. rqc2 alarga la cadena estancada en forma independiente anmrNa mediante la adición de residuos de alanina y
treonina a su terminal carboxi (las llamadas colas de gato) 232 , 233 . Ltn1 ubiquitila la cadena estancada para el
reconocimiento y extracción por Cdc48 (dependiente de rqc1), seguido de degradación proteasomal. La eliminación de
Ltn1 hace que las proteínas estancadas se agreguen de una manera mediada por sus colas de gato. 64 , sesenta y cinco , 234 . En las
células de levadura, estos agregados causan un deterioro de la red de proteostasis al secuestrar reguladores
chaperones, como la proteína Hsp40 sis1.
(ReFs 64 , sesenta y cinco ). La mutación de LtN1 causa neurodegeneración en un modelo 67 .
Las secuencias de señal amino-terminales de cadenas nascentes estancadas pueden impulsar su importación a las
mitocondrias o al retículo endoplásmico. La proteína citosólica vms1 es un componente adicional de rQC que protege las
mitocondrias contra los efectos tóxicos de los agregados de cola de gato. 235 . vms1 se une a la membrana mitocondrial externa 236 y
antagoniza la función de rqc2 en los ribosomas de los años 60 en la membrana mitocondrial externa 235 actuando como una
peptidil-trNahidrolasa 237 , 238 . como resultado, las cadenas estancadas se liberan para su importación en la mitocondria antes de
que se puedan sintetizar las colas de gato.
Reseñas de la naturaleza | Biología celular molecular
Rev i ews
o aumentando el riesgo de que las cadenas nacientes ocupen intermedios de
plegamiento no productivos 68 .
La importación ineficaz en los orgánulos diana, por ejemplo, en
las mitocondrias o el RE, causará la acumulación cito-solicitada de
estas proteínas y constituye otra causa de proteotoxicidad. 69 . Muchas
proteínas secretoras requieren el entorno oxidante del RE para la
formación de enlaces disulfuro y, en consecuencia, no se pliegan en
el entorno reductor del citosol, lo que genera especies potencialmente
tóxicas que deben eliminarse. 70 .
Patología de agregados proteicos
Hace más de 100 años, Alois Alzheimer describió la aparición de placas proteicas
en la corteza cerebral de un paciente de 56 años 71 . Depósitos de agregados de
proteínas en fibrilares ( amiloide- como) son ahora ampliamente reconocidas como
características distintivas de muchas enfermedades neurodegenerativas y otras
patologías principalmente dependientes de la edad, como la diabetes tipo II 72 , 73 . Generalmente
se cree que la formación de agregados confiere a la proteína de la enfermedad
una propiedad tóxica ("ganancia de función tóxica"); Esto contrasta con otras
enfermedades asociadas con el plegamiento incorrecto de proteínas, por lo que el
defecto a menudo se debe a mutaciones que causan pérdida de función. 74 . La
fibrosis quística es uno de los ejemplos más destacados de este último grupo de
enfermedades. 75 .
Formación de agregados patológicos. Dos primarios
Se pueden distinguir formas estables de agregados proteicos: fibrillas
amiloides y agregados amorfos. Las fibrillas de amiloide se caracterizan por
una estructura β cruzada ordenada, en la que las hebras β paralelas o
antiparalelas corren perpendicularmente al eje largo de las fibrillas, y tienen
distintas propiedades tintóreas. 76 - 79 . Por el contrario, los agregados amorfos,
aunque también ricos en estructura β, carecen de orden de largo alcance y
morfología fibrilar. Los agregados amorfos son comunes a muchas
proteínas, y la agregación patológica se asocia principalmente con la
formación de amiloides, pero la agregación amorfa también puede estar
relacionada con enfermedades (un ejemplo destacado son las cataratas, que
se asocian con agregados amorfos de cristalina α).
Las fibrillas se forman a través de una ruta de polimerización dependiente
de la nucleación, que incluye varios estados intermedios solubles, oligoméricos
y protofibrilares que están menos ordenados estructuralmente que las fibrillas y
se cree que contribuyen en gran medida a la toxicidad. La formación de fibrillas
a menudo se asocia con un retraso prolongado 80 . Varios procesos microscópicos
posibles subyacen a las características curvas de agregación sigmoidea:
nucleación primaria de monómeros en solución o en superficies, alargamiento
de fibrillas mediante la adición de monómeros a los extremos de las fibrillas,
nucleación secundaria de oligómeros en la superficie de fibrillas ya existentes y
rotura de fibrillas. 73 , 81 , 82 . Las fibrillas preformadas o fragmentos de ellas pueden
funcionar como semillas para la formación de fibrillas nuevas y aceleradas.
Además, se cree que la propagación de células priónicas de tales semillas
causa la propagación de agregados en el cerebro de pacientes con enfermedad
de Alzheimer o enfermedad de Parkinson. 83 - 86 .
En particular, las fibrillas amiloides no son necesariamente dañinas para las
células, como lo demuestra una lista cada vez mayor de amiloides no
relacionados con enfermedades que tienen varias funciones celulares. 87 , incluyendo
las fibrillas curli de Escherichia coli que median la unión de bacterias virulentas al
epitelio
Rev i ews

a Sin embargo, las fibrillas amiloides y los agregados amorfos también pueden
Poro de membrana participar en interacciones aberrantes con proteínas y membranas. Las
diferencias exactas en la cantidad y naturaleza de las interacciones de estas
Membrana diversas especies agregadas aún no se han establecido.

Membrana
Un caso especial de agregación de proteínas relevante para la
Fibrilar
agregar
enfermedad implica la separación en fase líquido-líquido de ciertas

β- hojas ? proteínas que contienen dominios de baja complejidad, a menudo con

propiedades priónicas 97 - 99 . En este proceso, una solución homogénea de
Membrana
deformación moléculas se separa espontáneamente ('demixes') en dos fases líquidas
coexistentes: una fase condensada (un compartimento en forma de gota
sin membrana) y una fase agotada (la solución a granel) . La interfaz de la
B Transporte Proteasomas
gota condensada forma un límite que permite el paso selectivo de algunas
factores
moléculas pero no de otras. Estos conjuntos de fases separadas
proporcionan un mecanismo regulador general para compartimentar las
reacciones bioquímicas dentro de las células, mejorando las reacciones
biológicas o secuestrando factores que temporalmente no son necesarios. 99
, 100 . En particular, algunos de estos conjuntos, con el tiempo, se someten a
un proceso de maduración, que implica una transición de fase líquida a
sólida con la formación concomitante de estructuras que recuerdan a los
agregados patológicos. Estos procesos pueden acelerarse por mutaciones,
modificaciones postraduccionales, cambios en las propiedades de la
solución (concentración de sal) y / o estado metabólico o en respuesta al
aumento de la concentración molecular. 98 , 101 , 102 . Por tanto, la separación de
fases podría promover mayores tasas de nucleación y / o crecimiento de
fibras de tipo amiloide. Un ejemplo destacado es la agregación de las

Activadores de Chaperones proteínas de unión a ARN predominantemente nucleares FUS y TDP43 en

respuesta al estrés y sus reguladores el citosol, cuyas mutaciones están asociadas con ELA. 102 , 103 . Los cambios
relacionados con la edad en el proteoma (cambios en el equilibrio entre
síntesis y degradación y una disminución en la capacidad de plegamiento;
↓ Proteostasis Bucle de retroalimentación ↑ Agregados ver también más abajo) y metaboloma (cambios en el microambiente local)
pueden conducir a transiciones de fase aberrantes que pueden ser
impulsores clave de envejecimiento y enfermedad 104 .

Fig. 2 | Mecanismos de toxicidad agregada. a | Los agregados oligoméricos pueden formarse en las membranas celulares. 105 , 106 ( panel
izquierdo), mientras que los agregados fibrilares pueden interactuar con las membranas y deformarlas. 108 , 109 ( panel derecho). b | La
expresión crónica de proteínas plegadas de forma aberrante causadas por enfermedades, envejecimiento o estrés externo reduce
la capacidad de proteostasis secuestrando o inhibiendo de otro modo los componentes de la red de proteostasis, incluidos (pero no
limitados a) los proteosomas. 126 , 127 , chaperones 119 , 120 , factores de transporte nucleocitoplasmático 111 y factores necesarios para lograr
una respuesta exitosa al estrés 115 , 121 . Esta capacidad reducida resultará en un mayor plegamiento incorrecto y agregación de
proteínas endógenas. Estas especies adicionales mal plegadas se unen a la red de proteostasis, lo que reduce aún más la
capacidad de proteostasis disponible y conduce un ciclo de retroalimentación positiva que eventualmente conduce al colapso de la
Mecanismos de toxicidad agregada. ¿Cómo se agregan
proteostasis.
causar toxicidad, disfunción celular y eventual muerte sólo se comprende
parcialmente. Una gran cantidad de evidencia apunta a múltiples
mecanismos que actúan en paralelo, con modos específicos de función
tóxica que son más pronunciados en ciertas proteínas y tipos de células
superficies 88 y la proteína del premelanosoma de mamíferos PMEL17, que de la enfermedad. Se pueden distinguir dos actividades principales a nivel
proporciona una plantilla para la polimerización de melanina 89 . Más bien, la celular: efectos dañinos sobre las membranas lipídicas e interacciones
toxicidad surge cuando se forman varios estados intermedios de agregación, aberrantes con macromoléculas, principalmente proteínas solubles o
principalmente oligómeros solubles (especies no fibrilares o protofibrilares), asociadas a la membrana y moléculas de ARN ( Higo. 2 ).
durante el proceso de ensamblaje de las fibrillas. En apoyo de este punto de
vista, los 'amiloides funcionales' parecen haber sido optimizados en la
evolución de manera que su formación está asociada con un número mínimo Los experimentos en cultivo celular y los estudios con membranas
de intermedios de agregación. 90 , 91 . lipídicas modelo indican que los oligómeros solubles (rango de tamaño
aproximado de 20 a 60 moléculas) tienen la capacidad de alterar la integridad
Cómo se logra esto es un tema de investigación en curso. Se cree que los de las estructuras de la membrana en la sinapsis neuronal y otras
oligómeros solubles muestran propiedades estructurales características localizaciones celulares al formar estructuras similares a poros. 105 - 107 ( Higo. 2a ). Las
independientes de la secuencia. 78 , 92 . fibrillas, aunque exponen menos superficies hidrofóbicas que oli- gómeros, sin
Son estructuralmente dinámicos y exponen residuos de aminoácidos embargo pueden tener la capacidad de deformar incluso perforar las
hidrófobos y cadenas β no apareadas al solvente, características que están en endomembranas, como se muestra in vitro 79 , 108 y sugerido por observaciones
Dominios de baja complejidad
gran parte enterradas en fibrillas ordenadas. Estas propiedades de los recientes de depósitos agregados in situ mediante tomografía crioelectrónica 109
secuencias de aminoácidos con poca diversidad

que a menudo están intrínsecamente oligómeros confieren un alto grado de interactividad con las proteínas y ( Higo. 2a ).

desestructuradas. membranas celulares. 93 - 96 .

www.nature.com/nrm

Expansión de poliglutamina
Alargamiento patógeno de un tramo de
poliglutamina en una proteína causado por un
mayor número de repeticiones de
trinucleótidos Cag; descrito en un grupo de
genes no relacionados.
Chaperonina
una clase de molecular
chaperones formando grandes,
complejos de doble anillo que
encierran transitoriamente una proteína
sustrato para el plegamiento (los ejemplos
incluyen HsP60 en las mitocondrias y TRiC en
el citosol eucariota).
Dominio BRICHOS
un dominio que se encuentra en varias
proteínas asociadas con
demencia, dificultad respiratoria
y cáncer, incluidos bRi2,
condromodulina iy
la proteína tensioactiva C. dominios
bRiCHos tienen intramolecular
actividades de chaperón y
inhibir el plegado incorrecto y
agregación.
Reseñas de la naturaleza | Biología celular molecular
El otro mecanismo bien apoyado de proteo- Prevención de forma amiloide mediada por chaperona
la toxicidad se relaciona con la capacidad de los agregados para participar en
interacciones aberrantes con múltiples proteínas celulares
(Higo. 2b ), tales como factores de transporte nucleocitoplasmáticos,
ribonucleoproteínas y otras proteínas con funciones clave 96 , 110 - 114 . Las proteínas especies agregadas puede cambiar. 129 . De acuerdo con su papel central en la
unidas por los agregados tienden a ser metaestables y, de manera
característica, contienen regiones intrínsecamente desordenadas o dominios
de baja complejidad. 96 , 111 , 115 - 118 . Según estudios recientes, estas interacciones
son iniciadas principalmente por oligómeros de proteínas y son primero de
naturaleza dinámica, pero pueden resultar en el secuestro estable de
moléculas diana en depósitos de agregados insolubles. 96 , 114 , 115 . Es importante
destacar que, debido a su capacidad para reconocer y unir proteínas mal
plegadas, ciertos chaperones y otros componentes de la proteostasis también
son propensos al secuestro por agregados. Como resultado, los
acompañantes y cofactores de acompañantes reguladores, como HSC70 y
ciertos reguladores HSP40 del sistema HSP70, se agotan sustancialmente
del conjunto activo soluble, lo que tiene un impacto negativo en la red de
proteostasis al reducir su fuerza general y, por lo tanto, contribuye a una
mayor acumulación agregada 64 , 119 , 120 . El secuestro de los componentes de la
red de proteostasis reguladora también impide la capacidad de las células
para inducir una respuesta eficaz al choque térmico. 115 , 121 . Curiosamente, la
presencia sostenida de proteínas mal plegadas puede conducir a una
activación crónica de la respuesta al estrés que es ineficaz para prevenir la
agregación. Este estado se ha denominado una respuesta de estrés de mala
adaptación y se ha demostrado que afecta el plegamiento de proteínas y
exacerba la patología de la enfermedad. 122 .
También se ha demostrado que la expresión de proteínas propensas a la
agregación perjudica la degradación de proteínas a través de la autofagia. 123 y
el UPS 124 - 127 . De hecho, algunos agregados de enfermedades, como los
formados por C9orf72- proteínas de repetición dipéptido de glicina-alanina
codificadas asociadas con ALS 126 , muestran una asociación notablemente fuerte
con los complejos de proteasoma, lo que refleja un intento (aparentemente
improductivo) del UPS de degradar el material agregado.
En general, los agregados de proteínas tienen la capacidad de interferir con el
funcionamiento adecuado de la red de proteostasis. La reducción resultante de la
capacidad de la red de proteostasis disponible aumenta el plegamiento incorrecto
de las proteínas, lo que pone en marcha un círculo vicioso de retroalimentación que
puede conducir al colapso de la proteostasis. 128 ( Higo. 2b ).
Medios para contrarrestar la proteotoxicidad.
La red de proteostasis funcional antagoniza la acumulación de agregados o
se esfuerza por neutralizar sus efectos tóxicos. Esto se puede lograr
mediante estrategias fundamentalmente diferentes. La prevención de la
agregación es una función principal de las chaperonas moleculares y se logra
mediante la unión de intermedios de plegamiento propensos a la agregación,
seguido de su replegamiento o degradación. Los agregados preexistentes
pueden protegerse con chaperones para bloquear interacciones dañinas o
pueden eliminarse por desagregación o autofagia. Alternativamente, las
especies de agregados tóxicos, como las especies oligoméricas solubles,
pueden convertirse activamente en grandes cuerpos de inclusión (que
contienen agregados amorfos o fibrilares), reduciendo así sus superficies
reactivas para interacciones tóxicas con componentes celulares ( Higo. 3 ).
Rev i ews
ción. Los sistemas de chaperonas interfieren con la agregación de tipo
amiloide en diferentes fases cinéticas de la formación de fibrillas ( Higo. 3 ). Como
resultado, la agregación puede evitarse por completo o el equilibrio entre
red de acompañantes, se ha demostrado que el sistema HSP70-HSP40 inhibe
la nucleación primaria del ensamblaje de fibrillas y el alargamiento de fibrillas
de expansión de poliglutamina proteínas como la huntingtina (codificada por HTT, mutantes
de los cuales causan la enfermedad de Huntington), α-sinucleína (asociada
con la enfermedad de Parkinson) y otras proteínas de enfermedades
neurodegenerativas 130 - 134 . Los componentes de HSP40 tienen un papel
importante en este proceso y reclutan HSP70 a proteínas propensas a la
agregación 134 , 135 . Las chaperonas realizan esta función interactuando con
elementos de secuencia hidrófoba que apoyan la agregación de estas
proteínas patógenas. El cilíndrico chaperonina TRiC (también conocido como
CCT) también actúa para inhibir la agregación de diversas proteínas de la
enfermedad 129 , 136 , 137 y se ha demostrado que previene específicamente la
formación de oligómeros tóxicos de huntingtina en favor de oligómeros más
grandes y menos tóxicos. 129 . Otros acompañantes, como el pequeño dominio
bRiCHos, puede cubrir la superficie de las fibrillas e inhibir la nucleación
secundaria 138 , interfiriendo así con la producción de oligómeros tóxicos.
Desagregación mediada por acompañantes. Interfiriendo con
La producción de proteína de la enfermedad detiene la progresión de la
enfermedad y permite la disociación de agregados preexistentes, como se
muestra en modelos de ratón de la enfermedad de Huntington. 139 , 140 . De hecho,
las células contienen mecanismos de chaperón especializados que pueden
disociar agregados en un proceso dependiente de ATP. En levaduras y otros
hongos, las chaperonas AAA + de la familia Hsp100 median la desagregación
de proteínas junto con Hsp70 y Hsp40 ( ReFs 141 , 142 ).
En los metazoos, que carecen de miembros de la familia HSP100, una
red de acompañantes que incluye HSP70 y el factor de intercambio de
nucleótidos HSP110 (un homólogo de HSP70) media la disgregación de
proteínas. 143 , 144 . En particular, la desagregación conlleva el peligro de
generar especies proteicas oligoméricas, potencialmente tóxicas y, por lo
tanto, debe acoplarse a la degradación del material agregado a través del
UPS o la vía autofagosomal-lisosomal
(Higo. 3 ). Queda por investigar cómo se logra esta degradación
oportuna.
Secuestro agregado. En condiciones de limitado
capacidad de proteostasis, las células pueden reducir la carga agregada
secuestrando activamente agregados más pequeños en depósitos más grandes
( Higo. 3 ). Tras el estrés por calor, la chaperona Hsp42, una sHSP, media la
concentración rápida de proteínas mal plegadas en pequeños focos agregados
citosólicos (también conocidos como Qbodies) 145 - 148 , lo que puede dar lugar a
mayores inclusiones. Curiosamente, esta función de 'agregasa' depende de una
secuencia de Hsp42 intrínsecamente desordenada, similar a un prión ( Árbitro. 149 ). Una
proteína relacionada, Btn2, cumple un papel similar en el núcleo 146 . La asociación
de sHSP con depósitos de agregados amorfos se observa con frecuencia y
puede proteger las superficies de agregados que están disponibles para
interacciones y facilitar la posterior desagregación. 150 .
Los cuerpos de inclusión se forman activamente en la levadura en las
proximidades de la vacuola y el núcleo, así como en la
Rev i ews

Desagregación
y remodelación

Chaperones
Degradación
Reductor reactivo
superficies para

gi a
to om
improductivo

a
au eas
fa
interacciones con

ot
Pr
Agregación Agregación componentes celulares

o
prevención prevención

Chaperones Chaperones Chaperones

Amorfo Amiloide
Nativo Oligómeros Agregado de desagregación
fibrillas
Expresar (potencialmente tóxico) C Intracelular
ha
pe inclusiones
Subcelular ro
ne
secuestro s

? No tóxico
especies

sHSP

Blindaje de reactivo
Dilución a través superficies y desagregación
Rejuvenecido
división celular por HSP70 y / o HSP110
célula hija

Fig. 3 | Mecanismos para contrarrestar la toxicidad agregada. Las células emplean diversas estrategias para contrarrestar la acumulación de agregados de proteínas
tóxicas. Las chaperonas funcionan para prevenir la formación de agregados, desmontar los agregados preexistentes y facilitar el replegamiento de las proteínas desagregadas
al estado nativo, o remodelar conformacionalmente los agregados tóxicos en formas menos tóxicas o no tóxicas. En particular, la desagregación mediada por chaperonas de
agregados más complejos, como las fibras amiloides, está relacionada con la generación de oligómeros más pequeños, que son potencialmente más tóxicos que los
agregados más grandes. Por lo tanto, el desmontaje debe estar acoplado a una degradación eficaz de las especies de proteínas anormales. Alternativamente, el área de
superficie interactiva del agregado se puede reducir concentrando especies oligoméricas en inclusiones grandes, que pueden contener material agregado fibrilar o amorfo, o
protegiendo la superficie agregada con chaperones como pequeñas proteínas de choque térmico (sHSP). Las proteínas propensas a la agregación también pueden
secuestrarse en ubicaciones subcelulares, como el núcleo o las mitocondrias, que muestran una mayor tolerancia a las proteínas propensas a la agregación que el citosol. Al
individualizar las células, también es posible retener las proteínas agregadas en sólo una de las células hijas a través de una división celular simétrica, generando así una
célula hija rejuvenecida.

núcleo 146 , 151 . Las células de mamíferos concentran proteínas agregadas en los
llamados agresomas en el centro organizador de microtúbulos en un proceso
dependiente de ATP y dependiente de microtúbulos 152 . Los cuerpos de inclusión
pueden funcionar como un sumidero para reducir el nivel de oligómeros
difusibles pequeños y, por lo tanto, reducir la superficie reactiva y el número de
chaperones unidos, de acuerdo con la capacidad reducida del material
agregado en los cuerpos de inclusión para participar en interacciones
aberrantes. 96 , 114 . De hecho, la presencia de cuerpos de inclusión se correlaciona
con una mejor supervivencia celular en modelos celulares de enfermedades
neurodegenerativas. 153 . La concentración de agregados en un cuerpo de
inclusión también puede facilitar la herencia asimétrica de proteínas dañadas en
células en división ( Higo. 3 ). Este proceso genera una célula hija que contiene la
mayoría de las proteínas agregadas y una segunda hija 'rejuvenecida'. 154 . La
falta de división celular en células posmitóticas, como las neuronas, puede
ayudar a explicar por qué estas células son especialmente vulnerables a
ser más tóxico en el citosol que en el núcleo (y viceversa), y un informe
reciente sugirió que, en caso de estrés por calor, se pueden detectar
ciertas proteínas mal plegadas dentro de las mitocondrias, aunque
carecen de secuencias de dirección mitocondrial 157 . La importancia
fisiológica y el mecanismo subyacente de esta observación siguen sin
estar claros, pero es de destacar que las mitocondrias y el RE tienen una
mayor tolerancia a la presencia de proteínas propensas a la agregación
que el citosol; esto se debe presumiblemente a la mayor capacidad de
estos compartimentos para mantener las proteínas patógenas propensas
a la agregación en un estado soluble debido a la presencia de sistemas
de chaperona específicos del compartimento 158 , 159 .
Disminución de la proteostasis dependiente de la edad

patologías asociadas con la agregación de proteínas. La disminución dependiente de la edad en la capacidad de las células para

mantener un proteoma funcional se considera un factor importante de disfunción

celular relacionada con la edad y enfermedades degenerativas. 2 - 4 , 160 , 161 . Las razones

biológicas por las que la red de proteostasis se deteriora son complejas, pero

Se ha sugerido dirigir el material propenso a la agregación a orgánulos probablemente se relacionan con la falta de presión evolutiva para el

específicos como otra estrategia más para reducir la toxicidad. 155 , 156 ( Higo. 3 ). Por mantenimiento del proteoma más allá del punto en que los organismos han
ejemplo, se ha encontrado que los agregados de proteínas específicas de producido progenie y han pasado su genoma a la siguiente generación.

enfermedades

www.nature.com/nrm
 Rev i ews

Recuadro 2 | Vías de señalización que modulan el envejecimiento y la proteostasis

Los estudios en organismos modelo demostraron que el envejecimiento y la longevidad están

Insulina / IGF1
regulados genéticamente. La extensión de la vida útil se logra de tres maneras principales: receptor (DAF-2)
inhibición de la vía de señalización de la insulina / factor de crecimiento similar a la insulina 1

(iGF1) (iis), reducción de la ingesta de alimentos o atenuación de la cadena de transporte de

electrones mitocondrial (etC).

EDAD-1
(PI3K)
señalización de insulina / factor de crecimiento similar a la insulina 1

identificado en Caenorhabditis elegans como vía de señalización que regula la

vida útil 183 , iis se conserva de gusanos a humanos y controla el envejecimiento, la AKT
resistencia al estrés y la proteostasis regulando negativamente la translocación
nuclear de los factores de transcripción DaF-16 (forkhead boxOproteins (FOXOs)
inmammals), HsF-1 (factor de choque térmico 1 (HsF1 en mamíferos)) y sKN-1 DAF-16 SKN-1 HSF-1
(factor de respiración nuclear 2 (NrF2) en mamíferos), que inducen la expresión (FOXO) (NRF2) (HSF1)
de vías protectoras de respuesta al estrés, como la regulación al alza de
chaperonas y proteínas que protegen contra el daño oxidativo (ver figura). La
unión de insulina o ligandos similares a la insulina al receptor DaF-2 activa su
↑ Chaperones
actividad tirosina quinasa y recluta aGe-1 (Pi3K en mamíferos).
↑ Genes de defensa del estrés oxidativo
Núcleo

↑ Proteostasis
esto finalmente conduce a la fosforilación de los factores de transcripción aguas abajo, evitando su translocación al núcleo. por el contrario, la reducción de iis
en gusanos con mutaciones en daf-2 o edad-1 bloquea esta fosforilación, lo que permite la entrada de DaF-16, HsF-1 y sKN-1 en el núcleo para la inducción
de genes necesarios para prolongar la vida útil, promover la resistencia al estrés y mejorar la proteostasis.

Restricción dietética
La restricción dietética (es decir, la reducción de la ingesta de alimentos sin desnutrición) es la intervención más sólida para aumentar la esperanza de vida y retrasar la disfunción
relacionada con la edad en los organismos de la levadura de los mamíferos. en C. elegans, Varios sensores de energía celular, como la proteína quinasa activada por aMP
(aMPK) y el objetivo de la rapamicina (tOr), median los efectos beneficiosos de la restricción dietética, apoyando la activación de PHa-4 (FOXOa inmammals), DaF-16, HsF-1 y
sKN-1. además, se ha demostrado que la restricción dietética induce la autofagia.

Cadena de transporte de electrones mitocondrial

Las mutaciones que afectan al etCitocondrial aumentan la vida útil en C. elegans 239 - 241 . Tales mutaciones causan el desacoplamiento (parcial) de la etC y la producción de especies
reactivas de oxígeno, que regula al alza la respuesta de la proteína no plegada mitocondrial (uPr Mito). Mientras la producción de especies reactivas de oxígeno sea limitada, este
mecanismo conduce a un efecto beneficioso ( hormesis). Los detalles de las vías de señalización involucradas recién están emergiendo: el estrés mitocondrial causa la
remodelación de la cromatina en C. elegans, que se requiere para la activación de uPr Mito y longevidad inducida por el estrés. Dos lisina demetilasas de histona conservadas
funcionan como reguladores positivos de la vía de longevidad de etC 241 - 243 . Recientemente, se ha informado que el estrés mitocondrial leve es suficiente para mantener la
proteostasis, la esperanza de vida y la resistencia al estrés de una manera dependiente de HsF1. 244 ,

sugiriendo que el etC es un regulador central de la proteostasis citosólica.

En organismos modelo como C. elegans, Se cree que un programa de en la señalización de la insulina / factor de crecimiento similar a la insulina (IGF)

envejecimiento controlado asigna los recursos del organismo a la reproducción (ver caja 2 ), lo cual es indicativo de una capacidad mejorada de la red de

en lugar de a la proteomensión 162 , y la mayoría de las manipulaciones proteostasis. La extensa remodelación del proteoma observado durante el

genéticas que prolongan la vida útil y mejoran la proteostasis están asociadas envejecimiento en C. elegans difiere de las observaciones de tejidos en ratones

con una reducción de la fecundidad (ver caja 2 ). envejecidos donde solo se detectaron cambios proteómicos menores con un

enfoque experimental similar 169 . Por lo tanto, los mamíferos parecen dedicar

Análisis recientes de proteoma sistémico a lo largo de la vida útil de C. mayores recursos a mantener el equilibrio del proteoma, limitando los cambios en
Hormesis elegans proporcionó información sobre los cambios dependientes de la edad en el proteoma del tipo de célula dependiente de la edad y específicos de los
una respuesta adaptativa de un organismo
la composición del proteoma 163 - 167 . orgánulos. 170 .
o sistema biológico hacia una dosis baja de
El perfil de proteoma a gran escala de ~ 5000 proteínas diferentes reveló
un agente tóxico o condiciones físicas (por

ejemplo, radicales reactivos de oxígeno o una extensa remodelación del proteoma y el desarrollo de un desequilibrio Un sello distintivo del proteoma del envejecimiento es la pérdida de

estrés térmico) que condicionan
previamente al organismo para tolerar una
dosis más alta del mismo agente tóxico.
Concentración crítica
La concentración hasta la cual una
proteína permanece soluble; superando
esta concentración
resulta en insolubilidad y
agregación.
proteico severo durante el envejecimiento, caracterizado por cambios
extensos en la abundancia de proteínas 166 . Aproximadamente un tercio de
las proteínas cuantificadas aumentaron o disminuyeron en abundancia al
menos dos veces después del día 6 de la edad adulta. Se cree que estos
cambios globales son causados (al menos en parte) por la desregulación
de la regulación génica postranscripcional mediada por microARN. 166 , 168 . Esta
remodelación del proteoma dependiente de la edad fue sustancialmente
menos pronunciada en daf-2 gusanos mutantes defectuosos
solubilidad de las proteínas y la acumulación de agregados.
C. elegans se ha utilizado ampliamente como modelo para estudiar este
proceso 163 , 164 , 166 . Una cuantificación reciente de ~ 2100 proteínas agregadas 166 probó
la opinión de que las proteínas se han optimizado en la evolución para
mantener la solubilidad en su concentración fisiológica (antes de la
desregulación del proteoma dependiente de la edad) pero se agregan cuando
se excede esa concentración 171 ( denominado concentración crítica).
El análisis confirmó que las proteínas de baja abundancia tienden a tener
mayor propensión a la agregación durante

Reseñas de la naturaleza | Biología celular molecular

Rev i ews
Respuesta de proteína desplegada
(UPR). un estrés celular
vía de respuesta que sirve para aumentar
la capacidad de plegamiento de proteínas
del retículo endoplásmico o de las
mitocondrias.
Respuesta al estrés integrada
una vía de señalización conservada que
responde a una variedad de condiciones
celulares y
atenúa la traducción de proteínas
vía fosforilación de
factor de iniciación de la traducción 2 α
(eiF2 α).
envejecimiento que las abundantes proteínas. Sin embargo, se encontró que las
proteínas altamente abundantes contribuyen predominantemente a la carga
agregada total a pesar de su mayor solubilidad intrínseca. 166 . Aparentemente, la
solubilidad de las proteínas abundantes es insuficiente para protegerlas de la
agregación dependiente de la edad porque los cambios en la red de proteomas y
proteostasis asociados con el envejecimiento (ver el párrafo siguiente) dan como
resultado que estas proteínas finalmente excedan la concentración crítica, un
fenómeno al que se hace referencia como sobresaturación 171 , 172 .
Durante el envejecimiento, la red de proteostasis se ve cada vez más
cargada por cargas crecientes de proteínas mal plegadas y proteínas que han
sido dañadas por el estrés oxidativo. 173 , particularmente en células no divididas,
de larga vida, como las neuronas 9 , 174 . Además, al menos en el cerebro humano,
la expresión de chaperonas dependientes de ATP se reprime durante el
envejecimiento, lo que puede promover aún más el plegamiento incorrecto y la
agregación de proteínas. 175 ( Higo. 2b ). Una vez que la capacidad de la red de
proteostasis cae por debajo de un nivel crítico, las proteínas propensas a la
agregación ya no pueden mantenerse en un estado soluble. Como se muestra
en modelos celulares y de organismos, este umbral se reduce en presencia de
formas adicionales de estrés, como la inhibición proteica. 176 , o en presencia de
mutaciones que desestabilizan estructuralmente proteínas específicas y
promueven el plegamiento incorrecto 10 , 177 . La presión adicional sobre la red de
proteostasis provoca una mayor agregación de proteínas en un circuito de
retroalimentación positiva 125 , 128 ( Higo. 2b ).
En particular, las células madre son más resistentes al declive de la red
de proteostasis dependiente de la edad que las células diferenciadas. Se ha
demostrado que las células madre embrionarias humanas exhiben niveles
elevados de actividad proteosoma para degradar proteínas mal plegadas. 178 .
Además, las células madre pluripotentes humanas apoyan el ensamblaje eficiente
del complejo de chaperonina TRiC, aparentemente mejorando la expresión de una
de sus ocho subunidades, CCT8 179 , lo que limita el ensamblaje complejo cuando
está presente en cantidades subestequiométricas. La división asimétrica de las
células madre también podría tener un papel en el mantenimiento de un proteoma
equilibrado, y la célula de diferenciación hereda las proteínas dañadas. 180 - 182 . Estos
mecanismos pueden contribuir al mantenimiento de las células madre a lo largo de
la vida del animal. Curiosamente, el conjunto de células madre neurales en el
cerebro de ratones adultos comprende poblaciones inactivas y activadas con
diferencias en sus redes de proteostasis. Si bien las células madre activadas
tienen proteasomas activos, recientemente se demostró que las células madre
inactivas dependen de lisosomas grandes para la eliminación de agregados. El
daño lisosómico acumulado durante el envejecimiento puede reducir la capacidad
de las células inactivas para deshacerse de los agregados y activar 181 .
Adaptaciones a favor de la longevidad
Estudios en organismos modelo que incluyen C. elegans,
Drosophila melanogaster y los ratones indican que la capacidad es fuerte tanto
idad del organismo para mantener correlatos de proteostasis C. elegans, Se encontró que varios tipos de sHSP duran mucho tiempo durante el cual el
con la esperanza de vida como con la vida útil (es decir, la capacidad). En
organismo mantiene su fracción de puerta funcional 166 ( Higo. 4b ). Observaciones similares han sido la red de proteostasis ( Higo. 1a ), a través de cualquier
consecuencia, se ha demostrado que las adaptaciones en cada brazo de los
músculo genético, así como en bacterias 198 - 200 . La contratación de la vida útil. Por ejemplo, la inhibición de la insulina / IGF1 indica un intento controlado del
efectos ambientales prolongan la vía final ( daf-2 mutante en C. elegans), el
organismo de secuestrar proteínas.
mayor
manipulación que prolonga la vida útil del gusano 183 , 184 ,
da como resultado una profunda regulación positiva de la resistencia al estrés a
través de la activación transcripcional de las vías de chaperona y una mayor
defensa contra el estrés oxidativo ( caja 2 ).
Cambios en la síntesis y degradación de proteínas. Proteína
La síntesis es un nodo principal del control de la proteostasis, y su regulación es
crucial para el crecimiento celular y el mantenimiento de las reservas de proteínas
intracelulares. En particular, con el aumento de la edad, las tasas de síntesis de
proteínas tienden a disminuir. 165 , 185 , 186 .
Como se muestra en C. elegans, los niveles de ribosomas citosólicos y
mitocondriales experimentan una reducción sustancial durante el envejecimiento
( Higo. 4a ), especialmente en los longevos
daf-2 gusanos mutantes 166 . La disminución en la abundancia de ribosomas puede
funcionar como una respuesta adaptativa al aumento de los desafíos proteotóxicos
que ocurren en el envejecimiento. La traducción global atenuada reduce la
producción de proteínas defectuosas, aliviando así la carga sobre los chaperones
moleculares y los sistemas de degradación. De hecho, la inhibición transitoria de la
traducción a través de la fosforilación del factor de iniciación de la traducción 2α
(eIF2α) es una estrategia importante para proteger a las células del estrés por
plegamiento incorrecto de proteínas. 187 y se asocia de forma destacada con el respuesta
de proteína desplegada
(UPR) de Urgencias y respuesta al estrés integrada 31 , 188 .
La reducción de la síntesis de proteínas tiene efectos beneficiosos, incluida la
prolongación de la vida útil de los gusanos. 189 - 192 .
Un desequilibrio entre la producción de proteínas mal plegadas y la capacidad
del proteasoma disponible está implicado en diversas patologías relacionadas con
la edad. 128 , 193 , y se ha observado una disminución en la función del proteasoma
durante el envejecimiento en organismos modelo en varios tejidos y tipos de
células 194 - 196 .
En C. elegans, Se encontró que la abundancia de subunidades proteasómicas
aumenta con la edad. 166 ( Higo. 4a ), aparentemente refleja un intento del
organismo de eliminar especies de proteínas aberrantes. La regulación al alza
de los proteasomas se incrementó aún más en el daf-2 mutante.
Adaptaciones en la red de acompañantes. Durante
Envejecimiento del cerebro humano, la expresión de acompañantes dependientes
de ATP (HSP70 y HSP60) está reprimida, lo que puede contribuir a la disminución
de la capacidad para contrarrestar el plegamiento incorrecto de proteínas. 175 . En
particular, en C. elegans, Los niveles de chaperones HSP-70 y HSP-90 y sus
acompañantes cambian solo moderadamente durante el envejecimiento. 165 , 166 , mientras
que múltiples sHSP aumentan dramáticamente (~ 15 veces a 60 veces),
especialmente en el daf-2 mutante 166 ,
junto con proteínas involucradas en la defensa del estrés oxidativo que
previenen el estrés oxidativo y el daño proteico resultante 166 ( Higo. 4a ). También
se observa una regulación al alza de las sHSP en D. melanogaster 197 , así como
el músculo esquelético de mamíferos 198 y cerebro durante el envejecimiento 170 , sugiriendo
que es un fenómeno general.
Agregación de proteínas controlada. Durante el envejecimiento en
insoluble con una alta tasa de acumulación en el agregado hecho en
sistemas de vertebrados, incluido el esqueleto humano, estas chaperonas en
la fracción insoluble pueden reflejar agregados, consistente con la formación
dependiente de la edad
www.nature.com/nrm
 Rev i ews

de agregados (como cuerpos de inclusión) que son una respuesta protectora especies proteicas peligrosas en depósitos agregados ( Higo. 4b ).
regulada para reducir la presión sobre la red de proteostasis 166 . El aumento En apoyo de esta posibilidad, se observó una agregación mejorada de un

dependiente de la edad en los niveles de sHSPs puede, por lo tanto, reflejar un subconjunto de proteínas con un enriquecimiento de regiones no estructuradas,

cambio en las estrategias de defensa de prevenir la agregación al secuestro junto con ciertas sHSP, en pacientes de larga duración. daf-2 gusanos mutantes 166

selectivo de . De hecho, la sobreexpresión de un sHSP (HSP-16) es suficiente para extender la

vida útil de C. elegans 201 . Esta hiperaggregación bajo el control de la señalización

de insulina / IGF1 puede ser un mecanismo de protección a prueba de fallas para

a Red de proteostasis
reducir la concentración de especies de agregados oligoméricos potencialmente
Síntesis Mantenimiento Degradación
dañinos cuando fallan las defensas de primera línea para prevenir la agregación,

Ribosoma Chaperones Oxidativo Proteasoma incluida la prevención del plegado incorrecto y la remodelación de proteínas mal
defensa contra el estrés
plegadas 202 - 204 . Estos hallazgos son consistentes con la opinión de que los
Tipo salvaje
daf-2 mutante oligómeros solubles son las principales especies proteotóxicas en enfermedades

neurodegenerativas y que su secuestro en agregados insolubles reduce la

Abundancia relativa

proteotoxicidad ( Higo. 3 ).

Citosólico sHSP Conclusiones y perspectiva

Mitocondrial HSP-70 – HSP-90
Las proteínas son esenciales para la mayoría de las funciones celulares.
1 6 12 17 22 1 6 12 17 22 1 6 12 17 22 1 6 12 17 22 Para mantener un proteoma funcional y equilibrado, las células invierten en
Edad (días) Edad (días) Edad (días) Edad (días)
una extensa maquinaria que comprende chaperonas moleculares, proteasas
y otros factores. Si bien esta sofisticada maquinaria es suficiente para cumplir
B
su función en individuos jóvenes y sanos, su actividad declina con el tiempo

Proteína nativa y, en algún momento, ya no es capaz de combatir los efectos acumulados de

las agresiones proteotóxicas. Como consecuencia, el envejecimiento se
Proteína mal plegada
u oligómero asocia con la pérdida del equilibrio proteico y la agregación proteica

sHSP Proteostasis generalizada, lo que facilita el desarrollo de patologías degenerativas como la

desequilibrio
enfermedad de Alzheimer o Parkinson.
Cuerpo de inclusión
e
aj
lv
sa
po

os
an
Ti
s
gu

Como se muestra primero en un modelo de ratón de la enfermedad de

Huntington, la red de proteostasis es capaz de eliminar agregados cuando se

Desequilibrio del proteoma
Envejecimiento bloquea la síntesis adicional de proteína mutante, lo que permite la reversión
(holgura defectuosa
y perdida de
(parcial) de los fenotipos de la enfermedad. 140 .
Proteostasis
equilibrio control transcripcional) En consecuencia, se ha demostrado que la reducción de la expresión de
proteínas propensas a la agregación con oligonucleótidos antisentido es
da

Joven m
u
f

ta beneficiosa, incluso cuando ya se han formado agregados. 139 , 205 . Otros enfoques
-2

gu
sa nt
no e
Liquidación efectiva s son la eliminación de agregados tóxicos mediante el uso de anticuerpos
de proteína mal doblada específicos y la depuración de complejos agregados-anticuerpo mediante
especies
fagocitosis. 206 , 207 o el uso de estabilizadores cinéticos de moléculas pequeñas
que se unen al estado nativo de las proteínas de la enfermedad y previenen su

Proteostasis agregación. Un ejemplo exitoso de este último enfoque es la pequeña molécula

equilibrio tafamidis que estabiliza

transtiretina tetrámeros y previene su disociación, que es el paso limitante en la

Fig. 4 | Cambios a favor de la longevidad en la red de proteostasis durante el envejecimiento en
amiloidogénesis de transtiretina 208 . Sin embargo, todos estos enfoques son
Caenorhabditis elegans. a | Esquemas que representan cambios en abundancia de ribosomas citosólicos y mitocondriales,
específicos de la enfermedad y, en algunos casos, se limitan a una mutación
chaperonas moleculares (pequeñas proteínas de choque térmico
proteica particular. Por el contrario, el aumento de la red de proteostasis
(sHSPs) y el sistema HSP-70-HSP-90), maquinaria de defensa oxidativa y complejos proteasoma en tipo salvaje y de larga
tiene el potencial de proporcionar un medio general para posponer una serie
duración. daf-2 mutante C. elegans gusanos a medida que los animales envejecen desde el primer día de la edad adulta hasta hoy
22 (basado en la Árbitro. 166 ). A pesar de la mayor abundancia de los componentes de las redes de proteostasis, la actividad de estos de afecciones degenerativas relacionadas con la edad o ralentizar su

mecanismos puede ser, no obstante, insuficiente para contrarrestar la carga de proteínas mal plegadas en animales de tipo salvaje progresión. 209 . En particular, las células germinales y algunas células madre
envejecidos. b | Actividad proteoma protectora de las sHSP durante el envejecimiento en especies silvestres y daf-2 gusanos. Los han dominado la propagación y preservación ilimitadas de un proteoma
gusanos adultos jóvenes mantienen un proteoma equilibrado eliminando eficazmente las proteínas mal plegadas. El saludable. Esto sugeriría que es posible aumentar cuidadosamente la red de
envejecimiento se asocia con un desequilibrio proteico debido a una depuración ineficaz de proteínas, una transcripción mal proteostasis y, por lo tanto, retrasar la aparición o ralentizar la progresión de
regulada y la pérdida de las estequiometrías relativas de los complejos proteicos. 166 . Esto resulta en sobresaturación 171 , 172 y la
las enfermedades degenerativas dependientes de la edad. En principio, esto
agregación de un subconjunto de proteínas y la acumulación de especies oligoméricas potencialmente tóxicas. Las sHSP
se puede lograr modulando farmacológicamente los circuitos
aumentan en abundancia durante el envejecimiento y tienen un papel protector al secuestrar los oligómeros solubles en
transcripcionales que regulan los diferentes brazos de la red de proteostasis. 210
inclusiones insolubles y al proteger las superficies de agregados interactivos. La mayor regulación al alza de los PSS en el daf-2
.

mutante que en el tipo salvaje permite un secuestro más eficaz de material agregado potencialmente peligroso, El aumento de la capacidad de plegamiento de proteínas del organismo es un

manteniendo el equilibrio proteico a medida que los animales envejecen. enfoque potencial para mejorar la capacidad de proteostasis.

Reseñas de la naturaleza | Biología celular molecular

Rev i ews

Transtiretina
una proteína de transporte tetramérica que se
une a la hormona tiroidea tiroxina y a la
proteína de unión a retinol. Las formas
mutantes se disocian en subunidades y se
agregan, dando como resultado
Se ha demostrado que la expresión de chaperonas y co-chaperonas
individuales o la activación farmacológica de las respuestas al estrés
(respuesta al choque térmico o UPR) mejora los fenotipos asociados con
la agregación de proteínas en modelos celulares y de organismos, incluida
la levadura, C. elegans, D. melanogaster, células de mamíferos y ratones 129
, 130 , 211 - 220 . Además, se demostró que la administración exógena de un
La degradación acelerada de los sustratos proteasómicos puede resultar de la
inhibición de las enzimas desubiquitilantes. 224 o regulación al alza del ensamblaje
del proteasoma 178 , 225 .
Cabe destacar, sin embargo, que la modulación de la red de proteostasis tiene
un costo, ya que se ha señalado que el aumento de la capacidad de proteostasis y
la resistencia al estrés pueden favorecer la progresión del cáncer. 226 . Este efecto

amiloidosis por transtiretina. fragmento recombinante de la chaperonina TRiC modula los fenotipos pro-tumorigénico se debe al hecho de que la proliferación de células cancerosas

celulares de la enfermedad de Huntington. 221 . La regulación a la baja de la depende de la función de múltiples proteínas mutantes que requieren estabilización

síntesis de proteínas, reduciendo así la presión sobre la maquinaria por parte de la red de acompañantes. 227 . En consecuencia, la inhibición de

chaperona, es otra estrategia para mejorar la calidad del proteoma, acompañantes como HSP90 puede ser beneficiosa en el tratamiento de ciertos

imitando la atenuación de la traducción asociada con la activación de las cánceres. 228 .

vías de la UPR. 187 , 222 .

En general, a medida que nuestra comprensión de las redes de proteostasis

celular y orgánica mejora aún más, existe una esperanza justificada de que este

Mejorar la capacidad celular para eliminar especies de proteínas tóxicas conocimiento resulte en beneficios reales para los pacientes con enfermedades

mediante la regulación positiva de la actividad proteolítica es otra forma de degenerativas resultantes de la agregación de proteínas y pueda proporcionar

aumentar la capacidad celular para mantener la proteostasis. Los inductores de estrategias para aumentar la esperanza de vida humana.

autofagia de moléculas pequeñas, como la rapamicina (y sus análogos), muestran

beneficios en modelos animales de diferentes enfermedades neurodegenerativas. 223

Publicado en línea xx xx xxxx
.

1. Balch, WE, Morimoto, RI, Dillin, A. & Kelly, JW Adaptación de la
proteostasis para la intervención de enfermedades.
Ciencias 319, 916–919 (2008).
Este artículo presenta la primera introducción del término
proteostasis y del concepto de proteostasis.
2. Klaips, CL, Jayaraj, GG & Hartl, FU Vías de proteostasis celular en el
envejecimiento y la enfermedad. J. Cell Biol.
217, 51–63 (2017).
3. Taylor, RC y Dillin, A. El envejecimiento como un evento de colapso de la
proteostasis. Arb de resorte frío. Persp. Biol.
3, a004440 (2011).
4. Labbadia, J. & Morimoto, RI La biología del envejecimiento y la enfermedad de
la proteostasis. Annu. Rev. Biochem.
84, 435–464 (2015).
5. Picotti, P. et al. Un mapa completo de espectrometría de masas del
proteoma de levadura aplicado al análisis de rasgos cuantitativos. Naturaleza
494, 266–270 (2013). Kulak, NA, Geyer, PE & Mann, M. Nano-fraccionador
6. sin pérdidas para proteómica de alta sensibilidad y alta cobertura. Mol.
Celda. Proteómica dieciséis, 694–705 (2017).
7. Lek, M. y col. Análisis de la variación genética que codifica proteínas en 60.706
seres humanos. Naturaleza 536, 285–291 (2016).
8. Boucher, JI, Bolon, DN & Tawfik, DS Cuantificación y comprensión de los
efectos de las mutaciones de proteínas en la aptitud: laboratorio versus
naturaleza. Protein Sci. 25,
1219-1226 (2016).
9. Kundra, R., Ciryam, P., Morimoto, RI, Dobson, CM & Vendruscolo,
M. Homeostasis proteica de un subproteoma metaestable asociado
con
Enfermedad de Alzheimer. Proc. Natl Acad. Sci. EE.UU 114,
E5703 – E5711 (2017).
10. Gidalevitz, T., Ben-Zvi, A., Ho, KH, Brignull, HR & Morimoto, RI
Interrupción progresiva del plegamiento de proteínas celulares en
modelos de enfermedades por poliglutamina.
Ciencias 311, 1471–1474 (2006).
Este artículo demuestra que la expresión de proteínas mutantes relacionadas
con la enfermedad interrumpe el plegamiento de proteínas global.
11. Ghaemmaghami, S. et al. Análisis global de la expresión de proteínas en
levadura. Naturaleza 425, 737–741 (2003). Geiger, T., Wehner, A., Schaab,
12. C., Cox, J. y Mann, M. El análisis proteómico comparativo de once líneas
celulares comunes revela una expresión ubicua pero variable de la mayoría
de las proteínas. Mol. Celda. Proteómica 11,
M111.014050 (2012).
13. Demarest, SJ y col. Plegamiento sinérgico mutuo en el reclutamiento
de CBP / p300 por coactivadores del receptor nuclear p160. Nature
415, 549–553 (2002). Dunker, AK, Silman, I., Uversky, VN
14.
& Sussman, JL Función y estructura de proteínas intrínsecamente
desordenadas. Curr. Opin. Struct. Biol. 18,
756–764 (2008).
15. Hartl, FU Chaperones moleculares en el plegamiento de proteínas celulares. Naturaleza
381, 571–579 (1996).
dieciséis.Kim, YE, Hipp, MS, Bracher, A., Hayer-Hartl, M. & Hartl, FU Funciones de
chaperona molecular en el plegamiento de proteínas y la proteostasis. Annu.
Rev. Biochem.
82, 323–355 (2013).
17. Hartl, FU, Bracher, A. y Hayer-Hartl, M. Chaperonas moleculares en el
plegamiento de proteínas y la proteostasis. Naturaleza
475, 324–332 (2011).
18. Balchin, D., Hayer-Hartl, M. & Hartl, FU Aspectos in vivo del plegamiento de
proteínas y el control de calidad. Ciencias
353, aac4354 (2016).
19. Carra, S. et al. El mundo creciente de las pequeñas proteínas de choque térmico:
de la estructura a las funciones. Chaperones de estrés celular 22, 601–611 (2017).
20. Lee, C., Kim, H. y Bardwell, JCA Las interacciones electrostáticas
son importantes para la interacción acompañante-cliente in vivo. Microbiología
164, 992–997 (2018).
21. Joachimiak, LA, Walzthoeni, T., Liu, CW, Aebersold, R. & Frydman, J. La
base estructural del reconocimiento de sustrato por la chaperonina
eucariota TRiC / CCT. Celda 159, 1042-1055 (2014). Koldewey, P., Stull,
F., Horowitz, S., Martin, R. y Bardwell, JCA Forces conduciendo la
22. acción de chaperón. Celda
166, 369–379 (2016).
23. Thul, PJ y col. Un mapa subcelular del proteoma humano. Ciencias
356, eaal3321 (2017). Young, JC, Hoogenraad, NJ & Hartl, FU
24. Las chaperonas moleculares Hsp90 y Hsp70 entregan
preproteínas al receptor de importación mitocondrial Tom70. Celda
112, 41–50 (2003).
25. Liu, Q., D'Silva, P., Walter, W., Marszalek, J. y
Craig, EA Ciclo regulado de Hsp70 mitocondrial en el canal de
importación de proteínas. Ciencias 300, 139-141 (2003).
26. Schneider, HC y col. El complejo mitocondrial Hsp70 / MIM44 facilita la
importación de proteínas. Naturaleza 371,
768–774 (1994).
27. Zou, J., Guo, Y., Guettouche, T., Smith, DF & Voellmy, R. Represión de la
activación del factor de transcripción de choque térmico HSF1 por HSP90
(complejo HSP90) que forma un complejo sensible al estrés con HSF1. Celda
94, 471–480 (1998).
28. Zheng, X. et al. Control dinámico de Hsf1 durante el choque térmico
mediante un interruptor de chaperón y fosforilación.
eLife 5, e18638 (2016).
29. Anckar, J. & Sistonen, L. Regulación de la función HSF1 en la respuesta al
estrés por calor: implicaciones en el envejecimiento y la enfermedad. Annu.
Rev. Biochem. 80, 1089-1115 (2011). Gomez-Pastor, R., Burchfiel, ET &
30. Thiele, DJ Regulación de los factores de transcripción de choque térmico y
sus roles en fisiología y enfermedad. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 19, 4-19 (2018).
31. Walter, P. y Ron, D. La respuesta de la proteína desplegada: de la vía
del estrés a la regulación homeostática.
Ciencias 334, 1081–1086 (2011).
32. Shpilka, T. & Haynes, CM La UPR mitocondrial: mecanismos,
funciones fisiológicas e implicaciones en el envejecimiento. Nat. Rev.
Mol. Cell Biol. 19, 109-120 (2018). Wyatt, AR, Yerbury, JJ, Ecroyd, H.
33. & Wilson, MR Chaperones extracelulares y proteostasis. Annu. Rev.
Biochem. 82, 295–322 (2013).
34. Glotzer, M., Murray, AW y Kirschner, MW La ciclina se degrada por
la vía de la ubiquitina. Naturaleza
349, 132-138 (1991).
35. Faust, JR, Luskey, KL, Chin, DJ, Goldstein, JL & Brown, MS
Regulación de la síntesis y degradación de
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
Una reductasa por lipoproteína de baja densidad y 25-hidroxicolesterol
en células UT-1. Proc. Natl Acad. Sci. EE.UU 79, 5205-5209 (1982).
36. Murakami, Y. et al. La ornitina descarboxilasa es degradada por
el proteasoma 26S sin ubiquitinación. Naturaleza 360, 597-599
(1992). Ciechanover, A. Degradación de proteínas intracelulares:
37.
desde una idea vaga a través del lisosoma y el sistema ubiquitinproteasoma y
sobre las enfermedades humanas y la focalización de fármacos. Mejores
prácticas. Res. Clin. Haematol. 30,
341–355 (2017).
38. Dikic, I. Sistemas de degradación proteasomal y autofágica. Annu.
Rev. Biochem. 86, 193–224 (2017). Varshavsky, A. El sistema de
39. ubiquitina, un reino inmenso. Annu. Rev. Biochem. 81, 167-176
(2012). Arndt, V., Rogon, C. & Höhfeld, J. Ser o no ser - chaperonas
40. moleculares en la degradación de proteínas.
Celda. Mol. Life Sci. 64, 2525-2541 (2007). Shiber, A. y Ravid, T.
41. Proteínas acompañantes para la destrucción: diversas funciones de las
chaperonas Hsp70 y sus co-chaperonas en la orientación de proteínas
mal plegadas al proteasoma. Biomoléculas 4, 704–724 (2014). Tekirdag,
K. & Cuervo, AM Autofagia mediada por chaperona y microautofagia
42. endosomal: conjunta por una chaperona. J. Biol. Chem. 293, 5414–5424
(2018). Esser, C., Alberti, S. y Hohfeld, J. Cooperación de chaperonas
moleculares con el sistema ubiquitina / proteasoma. Biochim. Biophys.
43. Acta 1695, 171–188 (2004).
44. Rosser, MF, Washburn, E., Muchowski, PJ, Patterson, C. & Cyr,
DM Funciones de chaperona del CHIP de ubiquitina ligasa E3. J.
Biol. Chem. 282,
22267–22277 (2007).
45. Rosenbaum, JC y col. El desorden apunta al desorden en la degradación
del control de calidad nuclear: una ubiquitina ligasa desordenada reconoce
directamente sus sustratos mal plegados. Mol. Celda 41, 93-106 (2011).
46. Yanagitani, K., Juszkiewicz, S. & Hegde, RS UBE2O es un factor de
control de calidad para huérfanos de complejos multiproteicos. Ciencias 357,
472–475 (2017). Hwang, CS, Shemorry, A. & Varshavsky, A. La
47. acetilación N-terminal de proteínas celulares crea señales de
degradación específicas. Ciencias 327, 973–977 (2010).
Este artículo presenta la acetilación amino-terminal como una señal
de degradación proteasomal para regular la eliminación de
subunidades proteicas no ensambladas de complejos oligoméricos.
48. Kettern, N., Dreiseidler, M., Tawo, R. y Hohfeld, J. Degradación asistida
por chaperona: múltiples caminos hacia la destrucción. Biol. Chem. 391, 481–489
(2010). Arndt, V. y col. La autofagia selectiva asistida por acompañante es
49. esencial para el mantenimiento de los músculos.
Curr. Biol. 20, 143-148 (2010).
50. Gamerdinger, M., Kaya, AM, Wolfrum, U.,
Clement, AM & Behl, C. BAG3 interviene en la autofagia selectiva y la
focalización de agresiones basada en acompañantes

www.nature.com/nrm

de proteínas mal plegadas. Rep. EMBO 12, 149-156 (2011).
51. Chiang, HL, Terlecky, SR, Plant, CP & Dice, JF Un papel de una proteína
de choque térmico de 70 kilodalton en la degradación lisosomal de
proteínas intracelulares.
Ciencias 246, 382–385 (1989).
52. Kaushik, S. & Cuervo, AM La mayoría de edad de la autofagia
mediada por acompañantes. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 19, 365–381
(2018).
53. Sahu, R. y col. Microautofagia de proteínas citosólicas por
endosomas tardíos. Dev. Celda 20, 131-139 (2011). Sies, H., Berndt,
54. C. & Jones, DP Estrés oxidativo.
Annu. Rev. Biochem. 86, 715–748 (2017). Jacobson, T. y col. El
55. cadmio provoca un plegamiento incorrecto y la agregación de
proteínas citosólicas en la levadura.
Mol. Celda. Biol. 37, e00490–16 (2017).
56. Lang, L., Kurnik, M., Danielsson, J. & Oliveberg, M. Precursor de
fibrilación de la superóxido dismutasa 1 revelada por el ajuste gradual
del equilibrio de plegamiento de proteínas. Proc. Natl Acad. Sci. EE.UU 109,
17868–17873 (2012).
57. Schubert, U. et al. Degradación rápida de una gran fracción de proteínas
recién sintetizadas por los proteasomas.
Naturaleza 404, 770–774 (2000).
58. Vabulas, RM y Hartl, FU La síntesis de proteínas tras una restricción
aguda de nutrientes se basa en la función del proteasoma. Ciencias 310, 1960-1963 84.
(2005).
59. Duttler, S., Pechmann, S. y Frydman, J. Principios de ubiquitinación
cotraduccional y control de calidad en el ribosoma. Mol. Celda 50, 379–393
(2013). Ward, CL & Kopito, RR Recambio intracelular del regulador de
60. conductancia transmembrana de fibrosis quística. Procesamiento
ineficiente y rápida degradación de proteínas mutantes y de tipo
salvaje. J. Biol. Chem. 269,
25710-25718 (1994).
61. Lukacs, GL y col. La maduración conformacional de CFTR pero no su
contraparte mutante (delta F508) ocurre en el retículo endoplásmico y
requiere ATP. EMBO J.
13, 6076–6086 (1994).
62. Bruns, CK & Kopito, RR Deterioro del plegamiento postraduccional de
mutantes de superóxido dismutasa de Cu, Zn ligados a ALS familiares. EMBO
J. 26, 855–866 (2007). Brandman, O. & Hegde, RS Control de calidad de
63. proteínas asociadas al ribosoma. Nat. Struct. Mol. Biol. 23,
7 a 15 (2016).
64. Choe, YJ y col. La falla de la maquinaria RQC provoca agregación de
proteínas y estrés proteotóxico. Naturaleza
531, 191-195 (2016).
sesenta yYonashiro,
cinco. R. et al. La subunidad Rqc2 / Tae2 del complejo de control de
calidad asociado al ribosoma (RQC) marca las cadenas polipeptídicas
nacientes estancadas en el ribosoma para la agregación. eLife 5, e11794
(2016). Defenouillere, Q. et al. Se requiere un complejo asociado a Cdc48
66. unido a partículas 60S para eliminar los productos de traducción
aberrantes. Proc. Natl Acad. Sci. EE.UU 110, 5046–5051 (2013).
67. Chu, J. y col. Una pantalla genética avanzada de ratón identifica a LISTERIN
como una ligasa de ubiquitina E3 involucrada en la neurodegeneración. Proc.
Natl Acad. Sci. EE.UU 106,
2097–2103 (2009).
68. Nedialkova, DD & Leidel, SA La optimización de las tasas de traducción de
codones mediante modificaciones de tRNA mantiene la integridad del proteoma. Celda
161, 1606-1618 (2015).
Este artículo muestra que la pausa de traducción específica de codón puede causar
un plegamiento incorrecto de proteínas.
69. Wrobel, L. et al. Las proteínas mitocondriales erróneas activan una
respuesta proteostática en el citosol. Naturaleza
524, 485–488 (2015).
70. Park, SH y col. La maquinaria de chaperona citoplasmática Hsp70 somete a
proteínas incompetentes de importación del retículo endoplásmico y mal
plegadas a la degradación a través del sistema ubiquitina-proteasoma. Mol.
Biol. Celda
18, 153-165 (2007).
71. Alzheimer, A., Förstl, H. & Levy, R. Sobre ciertas enfermedades peculiares de
la vejez. Hist. Psiquiatría 2, 74-101 (1991). Mukherjee, A., Morales-Scheihing,
72. D., Butler, PC & Soto, C. Diabetes tipo 2 como enfermedad de plegamiento
incorrecto de proteínas. Trends Mol. Medicina. 21, 439–449 (2015). Iadanza,
MG, Jackson, MP, Hewitt, EW, Ranson, NA y Radford, SE Una nueva era para
73. comprender las estructuras amiloides y las enfermedades.
Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 19, 755–773 (2018). Winklhofer, KF, Tatzelt, J. &
74. Haass, C. Las dos caras del plegamiento incorrecto de proteínas: ganancia y
pérdida de función en enfermedades neurodegenerativas. EMBO J. 27, 336–349
(2008).
75. Lukacs, GL & Verkman, AS CFTR: plegado, plegado incorrecto y
corrección del defecto conformacional DeltaF508.
Trends Mol. Medicina. 18, 81–91 (2012).
76. Riek, R. & Eisenberg, DS Las actividades de los amiloides desde una
perspectiva estructural. Naturaleza 539, 227–235 (2016).
Reseñas de la naturaleza | Biología celular molecular
77. Landreh, M. y col. La formación, función y regulación de los amiloides:
conocimientos de la biología estructural. J. Pasante. Medicina. 280, 164-176
(2016). Chiti, F. & Dobson, CM Mal plegamiento de proteínas, formación de
78. amiloide y enfermedades humanas: un resumen del progreso durante la
última década. Annu. Rev. Biochem. 86, 27–68 (2017).
79. Tipping, KW, van Oosten-Hawle, P., Hewitt, EW & Radford, SE Fibras
amiloides: ¿agregados inertes en etapa final o actores clave en la
enfermedad? Trends Biochem. Sci. 40, 719–727 (2015).
80. Arosio, P., Knowles, TP & Linse, S. En la fase de retraso en la formación de
fibrillas amiloides. Phys. Chem. Chem. Phys.
17, 7606–7618 (2015).
81. Arosio, P., Vendruscolo, M., Dobson, CM & Knowles, TP Cinética química
para el descubrimiento de fármacos para combatir enfermedades de
agregación de proteínas.
Trends Pharmacol. Sci. 35, 127-135 (2014). Wagner, AS y col. El
82. autoensamblaje de fragmentos mutantes del exón-1 de la huntingtina en
grandes estructuras fibrilares complejas implica ramificaciones nucleadas. J.
Mol. Biol.
430, 1725-1744 (2018).
83. Brundin, P., Melki, R. y Kopito, R. Prion-like
transmisión de agregados proteicos en enfermedades neurodegenerativas. Nat.
Rev. Mol. Cell Biol. 11, 301–307 (2010).
Li, JY y col. Los cuerpos de Lewy en neuronas injertadas en sujetos con
enfermedad de Parkinson sugieren la propagación de la enfermedad de huésped
a injerto. Nat. Medicina. 14, 501–503 (2008). Sibilla, C. & Bertolotti, A. Propiedades
85. priónicas de SOD1 en la esclerosis lateral amiotrófica y terapia potencial.
Arb de resorte frío. Persp. Biol. 9, a024141 (2017). Guo, JL y col. Los
86. conformadores patológicos únicos de tau de los cerebros de Alzheimer
transmiten la patología de tau en ratones no transgénicos. J. Exp. Medicina. 213,
2635–2654 (2016).
87. Chiti, F. y Dobson, CM Mal plegamiento de proteínas, amiloide funcional y
enfermedad humana. Annu. Rev. Biochem. 75,
333–366 (2006).
88. Chapman, MR y col. Papel de Escherichia coli operones curli en la dirección de
la formación de fibras amiloides. Ciencias
295, 851–855 (2002).
89. Fowler, DM y col. Formación funcional de amiloide dentro del tejido de
mamíferos. PLOS Biol. 4, e6 (2006). Sengupta, U., Nilson, AN & Kayed,
90. R. El papel de los oligómeros beta-amiloides en la toxicidad,
propagación e inmunoterapia. EBioMedicine 6, 42–49 (2016). Jackson,
MP & Hewitt, EW ¿Por qué los amiloides funcionales no son tóxicos en
91. los seres humanos? Biomoléculas 7, 71 (2017).
92. Kayed, R. y col. La estructura común de los oligómeros amiloides solubles
implica un mecanismo común de
Patogénesis. Ciencias 300, 486–489 (2003). Miller, J. y col. Identificación
93. de especies de proteínas de poliglutamina in situ que mejor predicen la
neurodegeneración.
Nat. Chem. Biol. 7, 925–934 (2011).
94. Cheon, M. y col. Reorganización estructural y toxicidad potencial de
especies oligoméricas formadas durante el ensamblaje de fibrillas
amiloides. PLOS Comput. Biol. 3,
1727-1738 (2007).
95. Sangwan, S. et al. Estructura atómica de un segmento oligomérico tóxico
de SOD1 vinculado a la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Proc. Natl
Acad. Sci. EE.UU 114,
8770–8775 (2017).
96. Kim, YE y col. Los oligómeros solubles de la huntingtina expandida con PolyQ se
dirigen a una multiplicidad de factores celulares clave.
Mol. Celda 63, 951–964 (2016).
97. Franzmann, TM y col. La separación de fases de una proteína priónica de
levadura promueve la aptitud celular. Ciencias 359,
eaao5654 (2018).
98. Mateju, D. y col. Una transición de fase aberrante de los gránulos de estrés
provocada por una proteína mal plegada y evitada por la función de
chaperón EMBO J. 36, 1669–1687 (2017).
99. Shin, Y. & Brangwynne, CP Condensación de fase líquida en fisiología
celular y enfermedad. Ciencias 357, eaaf4382 (2017).
100. Banani, SF, Lee, HO, Hyman, AA y Rosen, MK
Condensados biomoleculares: organizadores de la bioquímica celular.
Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 18, 285–298 (2017).
101. Molliex, A. et al. Separación de fases por baja complejidad
Los dominios promueven el ensamblaje de gránulos de estrés e impulsan la
fibrilización patológica. Celda 163, 123-133 (2015).
102. Patel, A. y col. Una transición de fase líquida a sólida del
FUS de la proteína ALS acelerada por la mutación de la enfermedad. Celda
162, 1066–1077 (2015).
103. Gopal, PP, Nirschl, JJ, Klinman, E. y Holzbaur, EL
Las mutaciones ligadas a la esclerosis lateral amiotrófica aumentan la
viscosidad de los gránulos de TDP-43 RNP de tipo líquido en las neuronas. Proc.
Natl Acad. Sci. EE.UU 114,
E2466 – E2475 (2017).
Rev i ews
104. Alberti, S. y Hyman, AA están en fase aberrante
transiciones un factor impulsor del envejecimiento celular? Bioensayos 38,
959–968 (2016).
105. Lashuel, HA, Hartley, D., Petre, BM, Walz, T. y
Lansbury, PT Jr. Enfermedad neurodegenerativa: poros amiloides de
mutaciones patógenas. Naturaleza 418, 291 (2002).
Este artículo demuestra que las proteínas amiloidogénicas mutantes pueden
formar poros en las membranas.
106. Anguiano, M., Nowak, RJ y Lansbury, PT Jr.
El polipéptido amiloide de los islotes protofibrilares permeabiliza las vesículas
sintéticas mediante un mecanismo similar a poros que puede ser relevante para la
diabetes tipo II. Bioquímica 41,
11338-11343 (2002).
107. Lashuel, HA y Lansbury, PT Jr.son amiloide
enfermedades causadas por agregados de proteínas que imitan las toxinas
bacterianas formadoras de poros? Q. Rev. Biophys. 39,
167–201 (2006).
108. Milanesi, L. et al. Visualización tridimensional directa
de la rotura de la membrana por fibrillas amiloides. Proc. Natl Acad. Sci.
EE.UU 109, 20455–20460 (2012).
Este artículo demuestra el uso de tomografía crioelectrónica para
demostrar que las fibrillas pueden dañar las membranas.
109. Bauerlein, FJB y col. Arquitectura in situ y celular
interacciones de inclusiones de PolyQ. Celda 171, 179–187 (2017).
110. Chou, CC y col. La patología del TDP-43 interrumpe la energía nuclear
complejos de poros y transporte nucleocitoplasmático en ALS / FTD.
Nat. Neurosci. 21, 228–239 (2018).
111. Woerner, AC y col. Agregados de proteínas citoplasmáticas
Interfieren con el transporte nucleocitoplasmático de proteínas y ARN. Ciencias
351, 173-176 (2016).
112. Zhang, YJ y col. Agregados de poli (GA) C9ORF72
secuestran y deterioran HR23 y proteínas de transporte
nucleocitoplasmáticas. Nat. Neurosci. 19, 668–677 (2016).
113. Gasset-Rosa, F. et al. Poliglutamina expandida
La huntingtina exacerba la alteración de la integridad nuclear y el transporte
nucleocitoplasmático relacionada con la edad.
Neurona 94, 48–57 (2017).
114. Ramdzan, YM y col. Activador de inclusiones de huntingtina
quiescencia celular, desactiva la apoptosis y conduce a una necrosis
retardada. Rep. Celular 19, 919–927 (2017).
115. Olzscha, H. et al. Los agregados de tipo amiloide secuestran
numerosas proteínas metaestables con funciones celulares esenciales. Celda
144, 67–78 (2011).
Este artículo describe el secuestro de proteínas solubles en agregados
como un mecanismo básico de la toxicidad de los agregados.
116. Lin, Y. et al. Polidipéptidos tóxicos de PR codificados por el
Polímeros de dominio LC objetivo de expansión repetida C9orf72.
Celda 167, 789–802 (2016).
117. Lee, KH y col. Las repeticiones del dipéptido C9orf72 alteran la
ensamblaje, dinámica y función de orgánulos sin membrana. Celda
167, 774–788 (2016).
118. Hosp, F. et al. Perfilado proteómico espacio-temporal de
Las inclusiones de la enfermedad de Huntington revelan una pérdida generalizada de la
función de las proteínas. Rep. Celular 21, 2291-2303 (2017).
119. Park, SH y col. Las proteínas PolyQ interfieren con las
degradación de las proteínas citosólicas mediante el secuestro de la
chaperona Sis1p. Celda 154, 134-145 (2013).
120. Yu, A. y col. La agregación de proteínas puede inhibir la clatrina.
endocitosis mediada por la competencia de chaperones.
Proc. Natl Acad. Sci. EE.UU 111, E1481 – E1490 (2014).
121. Chafekar, SM y Duennwald, ML Calor deteriorado
respuesta de choque en células que expresan huntingtina expandida con
poliglutamina de longitud completa. MÁS UNO 7,
e37929 (2012).
122. Roth, DM y col. Modulación de la mala adaptación
respuesta al estrés para controlar enfermedades del plegamiento de proteínas.
PLOS Biol. 12, e1001998 (2014).
123. Ashkenazi, A. et al. Los tractos de poliglutamina regulan
autofagia dependiente de beclin 1. Naturaleza 545, 108-111 (2017).
124. Bence, NF, Sampat, RM y Kopito, RR
Deterioro del sistema ubiquitina-proteasoma por agregación de
proteínas. Ciencias 292, 1552-1555 (2001).
Este artículo muestra que la expresión de proteínas propensas a la
agregación interfiere con la función del UPS.
125. Hipp, MS y col. Inhibición indirecta de 26S
actividad del proteasoma en un modelo celular de la enfermedad de Huntington. J.
Cell Biol. 196, 573–587 (2012).
126. Guo, Q. et al. Estructura in situ de C9orf72 neuronal
Los agregados de poli-GA revelan el reclutamiento de proteasomas.
Celda 172, 696–705 (2018).
Este artículo presenta los usos de la tomografía crioelectrónica para
demostrar que los proteasomas están secuestrados dentro de los
agregados.
Rev i ews
127. Deriziotis, P. et al. PrP mal plegado daña el SAI al
interacción con el proteasoma 20S e inhibición de la entrada del
sustrato. EMBO J. 30, 3065–3077 (2011).
128. Proteostasis de Hipp, MS, Park, SH & Hartl, FU
deterioro de las enfermedades de agregación y plegamiento incorrecto de
proteínas. Trends Cell Biol. 24, 506–514 (2014).
129. Behrends, C. et al. Chaperonin TRiC promueve la
ensamblaje de proteínas de expansión polyQ en oligómeros no tóxicos. Mol.
Celda 23, 887–897 (2006).
130. Muchowski, PJ et al. Chaperones hsp70 y hsp40
puede inhibir el autoensamblaje de proteínas de poliglutamina en fibrillas de
tipo amiloide. Proc. Natl Acad. Sci. EE.UU 97,
7841–7846 (2000).
131. Schaffar, G. y col. Toxicidad celular de la poliglutamina
proteínas de expansión: mecanismo de desactivación del factor de
transcripción. Mol. Celda 15, 95-105 (2004).
132. Dedmon, MM, Christodoulou, J., Wilson, MR
& Dobson, CM La proteína de choque térmico 70 inhibe la formación de
fibrillas de alfa-sinucleína mediante la unión preferencial a especies
prefibrilares. J. Biol. Chem. 280,
14733-14740 (2005).
133. Rujano, MA, Kampinga, HH y Salomons, FA
Modulación de la formación de la inclusión de poliglutamina por la
máquina chaperona Hsp70. Exp. Cell Res. 313,
3568–3578 (2007).
134. Kakkar, V., Kuiper, EF, Pandey, A., Braakman, I.
& Kampinga, HH Los miembros versátiles de la familia DNAJ muestran
actividad antiagregación dependiente de Hsp70 en la parkina C289G
mutante de RING1. Sci. Reps. 6,
34830 (2016).
135. Lotz, GP y col. Hsp70 y Hsp40 funcionalmente
interactúan con oligómeros de huntingtina mutantes solubles en un ciclo de
reacción clásico dependiente de ATP. J. Biol. Chem.
285, 38183–38193 (2010).
136. Tam, S., Geller, R., Spiess, C. y Frydman, J. The
La chaperonina TRiC controla la agregación de poliglutamina y la toxicidad a través
de interacciones específicas de subunidades.
Nat. Cell Biol. 8, 1155-1162 (2006).
137. Kitamura, A. et al. La chaperonina citosólica previene
toxicidad por poliglutamina con alteración del estado de agregación. Nat.
Cell Biol. 8, 1163-1170 (2006).
138. Cohen, SIA y col. Una chaperona molecular rompe el
ciclo catalítico que genera oligómeros Abeta tóxicos.
Nat. Struct. Mol. Biol. 22, 207–213 (2015).
139. Kordasiewicz, HB y col. Reversión terapéutica sostenida
de la enfermedad de Huntington por represión transitoria de la síntesis de
huntingtina. Neurona 74, 1031-1044 (2012).
140. Yamamoto, A., Lucas, JJ y Hen, R. Reversión de
neuropatología y disfunción motora en un modelo condicional de la
enfermedad de Huntington. Celda 101,
57–66 (2000).
Este artículo demuestra que los agregados relacionados con la enfermedad
pueden eliminarse cuando se bloquea la síntesis de la proteína de la
enfermedad.
141. Glover, JR & Lindquist, S. Hsp104, Hsp70 y
Hsp40: un nuevo sistema de acompañantes que rescata proteínas previamente
agregadas. Celda 94, 73–82 (1998).
142. Parsell, DA, Kowal, AS, Singer, MA y Lindquist, S.
Desagregación de proteínas mediada por la proteína de choque térmico
Hsp104. Naturaleza 372, 475–478 (1994).
143. Nillegoda, NB et al. Co-acompañante Crucial HSP70
complejo desbloquea la desagregación de proteínas metazoos.
Naturaleza 524, 247–251 (2015).
Este artículo describe un sistema de chaperonas de metazoos para la
desagregación de proteínas.
144. Mogk, A., Bukau, B. y Kampinga, HH Cellular
manipulación de agregados proteicos mediante máquinas de
desagregación. Mol. Celda 69, 214–226 (2018).
145. Escusa-Toret, S., Vonk, WI y Frydman, J. Spatial
El secuestro de proteínas mal plegadas por una vía de chaperona
dinámica mejora la aptitud celular durante el estrés. Nat. Cell Biol. 15,
1231-1243 (2013).
Este artículo define la agregación de proteínas mal plegadas como
un proceso importante para mantener la proteostasis durante el
estrés.
146. Miller, SB y col. Agregados específicos de compartimentos
deposición directa de agregados nucleares y citoplasmáticos
distintos. EMBO J. 34, 778–797 (2015).
147. Wallace, EW y col. Reversible, específico, activo
los agregados de proteínas endógenas se ensamblan tras el estrés por
calor. Celda 162, 1286-1298 (2015).
148. Malinovska, L., Kroschwald, S., Munder, MC,
Richter, D. y Alberti, S. Las chaperonas moleculares y los factores de clasificación
de proteínas inducibles por estrés coordinan la distribución espacio-temporal de los
agregados de proteínas.
Mol. Biol. Celda 23, 3041–3056 (2012).
149. Grousl, T. et al. Un dominio similar a un prión en las unidades Hsp42
agregación de proteínas mal plegadas facilitada por la chaperona.
J. Cell Biol. 217, 1269-1285 (2018).
150. Mogk, A. & Bukau, B. Papel de las SSS en la organización
agregación y desagregación de proteínas citosólicas.
Chaperones de estrés celular 22, 493–502 (2017).
151. Kaganovich, D., Kopito, R. y Frydman, J. Misfolded
las proteínas se dividen entre dos compartimentos de control de calidad
distintos. Naturaleza 454, 1088–1095 (2008).
Este artículo presenta el concepto de control espacial de la
deposición agregada en distintas ubicaciones celulares.
152. Kopito, RR Aggresomes, cuerpos de inclusión y
agregación de proteínas. Trends Cell Biol. 10, 524-530 (2000).
153. Arrasate, M., Mitra, S., Schweitzer, E., Segal, M. y
Finkbeiner, S. La formación de cuerpos de inclusión reduce los niveles de
huntingtina mutante y el riesgo de muerte neuronal.
Naturaleza 431, 805–810 (2004).
Este artículo muestra que la formación de cuerpos de inclusión puede ser
beneficiosa al secuestrar agregados tóxicos.
154. Liu, B. y col. El polarisoma es necesario para
segregación y transporte retrógrado de agregados de proteínas.
Celda 140, 257–267 (2010).
Este artículo describe la maquinaria que controla la distribución
asimétrica de agregados durante la división celular en la levadura en
gemación.
155. Hill, SM, Hanzen, S. & Nystrom, T. Acceso restringido:
secuestro espacial de proteínas dañadas durante el estrés y el
envejecimiento. Rep. EMBO 18, 377–391 (2017).
156. Sontag, EM, Samant, RS y Frydman, J.
Mecanismos y funciones del control espacial de la calidad de las
proteínas. Annu. Rev. Biochem. 86, 97-122 (2017).
157. Ruan, L. et al. Proteostasis citosólica a través de
importación de proteínas mal plegadas en las mitocondrias.
Naturaleza 543, 443–446 (2017).
158. Rousseau, E. et al. Orientación a la expresión de
Las proteínas de poliglutamina expandidas al retículo endoplásmico o
las mitocondrias previenen su agregación.
Proc. Natl Acad. Sci. EE.UU 101, 9648–9653 (2004).
159. Vincenz-Donnelly, L. et al. Alta capacidad del
retículo endoplásmico para prevenir la secreción y agregación de
proteínas amiloidogénicas. EMBO J. 37,
337–350 (2018).
160. Rubinsztein, DC, Marino, G. y Kroemer, G.
Autofagia y envejecimiento. Celda 146, 682–695 (2011).
161. Min, JN y col. La deficiencia de CHIP disminuye la longevidad,
con fenotipos de envejecimiento acelerado acompañados de un control de
calidad proteico alterado. Mol. Celda. Biol. 28,
4018–4025 (2008).
162. Labbadia, J. y Morimoto, RI Repression of the Heat
La respuesta al choque es un evento programado al inicio de la
reproducción. Mol. Celda 59, 639–650 (2015).
163. David, DC y col. Agregación proteica generalizada como
una parte inherente del envejecimiento en C. elegans. PLOS Biol. 8,
e1000450 (2010).
164. Reis-Rodrigues, P. et al. Análisis proteómico de edad
los cambios dependientes en la solubilidad de las proteínas identifican genes que modulan
la vida útil. Célula de envejecimiento 11, 120-127 (2012).
165. Liang, V. y col. Proteostasis alterada en el envejecimiento y
respuesta al choque térmico en C. elegans revelado por el análisis del
proteoma global y sintetizado de novo.
Celda. Mol. Life Sci. 71, 3339–3361 (2014).
166. Walther, DM y col. Proteoma generalizado
remodelación y agregación en el envejecimiento C. elegans. Celda
161, 919–932 (2015).
Este artículo presenta un análisis de los cambios del proteoma
durante la vida útil de C. elegans.
167. Zimmerman, SM, Hinkson, IV, Elias, JE
& Kim, SK El envejecimiento reproductivo impulsa la acumulación de
proteínas en el útero y limita la vida útil en
C. elegans. PLOS Genet. 11, e1005725 (2015).
168. Waldera-Lupa, DM y col. Análisis de todo el proteoma
revela un fenotipo celular asociado a la edad de fibroblastos humanos
envejecidos in situ. Envejecimiento 6, 856–878 (2014).
169. Walther, DM y Mann, M. Cuantificación precisa
de más de 4000 proteínas de tejido de ratón revela cambios mínimos en el
proteoma durante el envejecimiento.
Mol. Celda. Proteómica 10, M110.004523 (2011).
170. Ori, A. et al. Transcriptoma y proteoma integrados
Los análisis revelan un deterioro del proteoma específico de un órgano en ratas
viejas. Cell Syst. 1, 224–237 (2015).
171. Ciryam, P., Kundra, R., Morimoto, RI, Dobson, CM
& Vendruscolo, M. La sobresaturación es una de las principales fuerzas impulsoras
de la agregación de proteínas en las enfermedades neurodegenerativas. Trends
Pharmacol. Sci. 36, 72–77 (2015).
172. Ciryam, P., Tartaglia, GG, Morimoto, RI,
Dobson, CM & Vendruscolo, M. La agregación generalizada y las
enfermedades neurodegenerativas están asociadas con proteínas
sobresaturadas. Rep. Celular 5,
781–790 (2013).
Este artículo presenta la sobresaturación como un concepto para controlar la
solubilidad de las proteínas.
173. Powers, ET, Morimoto, RI, Dillin, A., Kelly, JW y
Balch, WE Enfoques biológicos y químicos a las enfermedades por
deficiencia de proteostasis. Annu. Rev. Biochem. 78, 959–991
(2009).
174. Sala, AJ, Bott, LC y Morimoto, RI Shaping
proteostasis a nivel celular, tisular y orgánico. J. Cell Biol. 216, 1231-1241
(2017).
175. Brehme, M. y col. Una subred de chaperome
protege la proteostasis en el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas. Rep.
Celular 9, 1135-1150 (2014).
Este artículo presenta un censo del chaperoma humano y una
descripción de una subred que salvaguarda la proteostasis.
176. Kitamura, A. et al. Desregulación del proteasoma
aumenta la toxicidad de la SOD1 mutante ligada a ALS.
Células de genes 19, 209–224 (2014).
177. Gupta, R. y col. Mutantes de luciferasa de luciérnaga como sensores de
estrés proteómico. Nat. Métodos 8, 879–884 (2011).
178. Vilchez, D. et al. Aumento de la actividad del proteasoma en
Las células madre embrionarias humanas están reguladas por PSMD11.
Naturaleza 489, 304-308 (2012).
Este artículo muestra que las células madre tienen un mayor nivel de
actividad proteasomal regulada por la subunidad del proteasoma
PSMD11.
179. Noormohammadi, A. et al. Aumento somático de CCT8
imita la proteostasis de las células madre pluripotentes humanas y se extiende C.
elegans esperanza de vida. Nat. Comun. 7,
13649 (2016).
180. Bufalino, MR, DeVeale, B. y van der Kooy, D.
La segregación asimétrica de proteínas dañadas depende del tipo de
células madre. J. Cell Biol. 201, 523-530 (2013).
181. Leeman, DS y col. La activación del lisosoma se aclara
agrega y mejora la activación de las células madre neurales inactivas durante
el envejecimiento. Ciencias 359, 1277-1283 (2018).
182. Moore, DL, Pilz, GA, Arauzo-Bravo, MJ, Barral, Y.
& Jessberger, S. Un mecanismo para la segregación de la edad en células
madre neurales de mamíferos. Ciencias 349,
1334-1338 (2015).
183. Kenyon, C. Los primeros mutantes longevos: descubrimiento de
la vía de la insulina / IGF-1 para el envejecimiento. Phil. Trans. R. Soc. B 366, 9
a 16 (2011).
184. Kenyon, C., Chang, J., Gensch, E., Rudner, A. y
Tabtiang, RA C. elegans mutante que vive el doble de tiempo que el tipo
salvaje. Naturaleza 366, 461–464 (1993).
Este artículo muestra que las mutaciones en el daf-2 gene causan una
extensión dramática de la vida útil en C. elegans.
185. Kirstein-Miles, J., Scior, A., Deuerling, E. y Morimoto, RI
El complejo asociado al polipéptido naciente es un regulador clave de
la proteostasis. EMBO J. 32, 1451–1468 (2013).
186. Stout, GJ y col. La longevidad mediada por insulina / IGF-1 es
marcado por un metabolismo reducido de las proteínas. Mol. Syst. Biol. 9, 679
(2013).
187. Tsaytler, P., Harding, HP, Ron, D. y Bertolotti, A.
La inhibición selectiva de una subunidad reguladora de la proteína
fosfatasa 1 restaura la proteostasis. Ciencias 332,
91–94 (2011).
188. Frakes, AE y Dillin, A. El UPR (ER): sensor y
coordinador de homeostasis del organismo. Mol. Celda 66,
761–771 (2017).
189. Hansen, M. y col. Extensión de la vida útil por condiciones
que inhiben la traducción en Caenorhabditis elegans. Célula de
envejecimiento 6, 95-110 (2007).
190. Pan, KZ y col. Inhibición de la traducción de ARNm
extiende la vida útil en Caenorhabditis elegans. Célula de envejecimiento
6, 111-119 (2007).
191. Syntichaki, P., Troulinaki, K. y Tavernarakis, N.
La función de eIF4E en células somáticas modula el envejecimiento en Caenorhabditis
elegans. Naturaleza 445, 922–926 (2007).
192. Sherman, MY & Qian, SB Menos es más: mejora
la proteostasis por traducción se ralentiza. Trends Biochem.
Sci. 38, 585–591 (2013).
193. Vilchez, D., Saez, I. & Dillin, A. The role of protein
mecanismos de depuración en el envejecimiento de los organismos y enfermedades
relacionadas con la edad. Nat. Comun. 5, 5659 (2014).
194. Caniard, A. et al. La función del proteasoma no se ve afectada
en el envejecimiento saludable del pulmón. Envejecimiento 7, 776–792 (2015).
195. Hamer, G., Matilainen, O. y Holmberg, CI A
reportero fotoconvertible del sistema ubiquitina-proteasoma in vivo. Nat.
Métodos 7, 473–478 (2010).
196. Tsakiri, EN et al. Regulación diferencial de
funcionalidad del proteasoma en tejidos reproductivos versus somáticos de Drosophila
durante el envejecimiento o el estrés oxidativo. FASEB J. 27, 2407–2420
(2013).
197. Morrow, G. y Tanguay, RM Drosophila melanogaster
Hsp22: una pequeña proteína de choque térmico mitocondrial que influye en el proceso
de envejecimiento. Parte delantera. Gineta. 6, 1026 (2015).
198. Yamaguchi, T. et al. Aumento relacionado con la edad de insoluble,
proteínas de choque térmico pequeñas fosforiladas en el músculo esquelético
humano. J. Gerontol. A 62, 481–489 (2007).
199. Jiao, W., Li, P., Zhang, J., Zhang, H. y Chang, Z. Small
Las proteínas de choque térmico funcionan en la proteína insoluble.
www.nature.com/nrm

complejo. Biochem. Biophys. Res. Comun. 335,
227–231 (2005).
200. Khan, S., Khamis, I. y Heikkila, JJ El pequeño calor
La proteína de choque, HSP30, se asocia con cuerpos de inclusión
similares a agresores en inhibidores de proteasomas, tratados con arsenito
y cadmio. Xenopus células renales. Comp. Biochem. Physiol. A 189, 130-140
(2015).
201. Extensión de vida útil de Walker, GA y Lithgow, GJ
en C. elegans por una chaperona molecular dependiente de señales similares a la
insulina. Célula de envejecimiento 2, 131-139 (2003).
202. Cohen, E., Bieschke, J., Perciavalle, RM, Kelly, JW
& Dillin, A. Las actividades opuestas protegen contra la proteotoxicidad del
inicio de la edad. Ciencias 313, 1604-1610 (2006).
Este artículo proporciona evidencia de la agregación controlada de proteínas
durante el envejecimiento como un proceso beneficioso.
203. El-Ami, T. et al. Un nuevo inhibidor de la insulina / IGF
La vía de señalización protege de la proteotoxicidad ligada a la neurodegeneración de
inicio de la edad. Célula de envejecimiento
13, 165-174 (2014).
204. Moll, L., Ben-Gedalya, T., Reuveni, H. y Cohen, E.
La inhibición de la señalización de IGF-1 promueve la proteostasis al mejorar
la agregación y el depósito de proteínas.
FASEB J. 30, 1656–1669 (2016).
205. Wild, EJ & Tabrizi, SJ Terapias dirigidas al ADN
y ARN en la enfermedad de Huntington. Lancet Neurol. dieciséis,
837–847 (2017).
206. Cohen, FE y Kelly, JW Enfoques terapéuticos para
Enfermedades por plegamiento incorrecto de proteínas. Naturaleza 426, 905–909
(2003).
207. Sevigny, J. et al. El anticuerpo aducanumab reduce
Placas de abeta en la enfermedad de Alzheimer. Naturaleza 537,
50–56 (2016).
208. Bulawa, CE y col. Tafamidis, un potente y selectivo
Estabilizador cinético de transtiretina que inhibe la cascada amiloide. Proc.
Natl Acad. Sci. EE.UU 109, 9629–9634 (2012).
Este artículo describe el primer fármaco antiagregación
clínicamente eficaz.
209. Baranczak, A. y Kelly, JW Un farmacológico actual
agente versus la promesa de terapias de próxima generación para mejorar las
enfermedades de agregación y / o plegamiento incorrecto de proteínas. Curr.
Opin. Chem. Biol. 32,
10-21 (2016).
210. Paxman, R. y col. Activación farmacológica de ATF6
los compuestos se activan metabólicamente para modificar selectivamente las
proteínas del retículo endoplásmico. eLife 7,
e37168 (2018).
211. Krobitsch, S. y Lindquist, S. Agregación de huntingtina
en la levadura varía con la duración de la expansión de la poliglutamina y
la expresión de las proteínas chaperonas.
Proc. Natl Acad. Sci. EE.UU 97, 1589-1594 (2000).
212. Fonte, V. et al. Supresión de beta-amiloide in vivo
toxicidad del péptido por sobreexpresión de la proteína chaperona
pequeña HSP-16.2. J. Biol. Chem. 283,
784–791 (2008).
213. Auluck, PK, Chan, HY, Trojanowski, JQ, Lee, VM
& Bonini, NM Chaperona supresión de la toxicidad de la alfasinucleína en un Drosophila
modelo para la enfermedad de Parkinson. Ciencias 295, 865–868 (2002).
214. Warrick, JM y col. Supresión de poliglutamina-
neurodegeneración mediada en Drosophila por la chaperona
molecular HSP70. Nat. Gineta. 23,
425–428 (1999).
Reseñas de la naturaleza | Biología celular molecular
215. Hoshino, T. et al. Supresión de la enfermedad de Alzheimer
fenotipos relacionados mediante la expresión de la proteína de choque
térmico 70 en ratones. J. Neurosci. 31, 5225–5234 (2011).
216. Cummings, CJ y col. Sobreexpresión de inducible
La chaperona HSP70 suprime la neuropatología y mejora la función
motora en ratones SCA1. Tararear. Mol. Gineta. 10, 1511-1518
(2001).
217. Labbadia, J. et al. Supresión de la agregación de proteínas
mediante modificación de chaperona de complejos de alto peso
molecular. Cerebro 135, 1180-1196 (2012).
218. Sittler, A. et al. La geldanamicina activa un choque térmico
respuesta e inhibe la agregación de la huntingtina en un modelo de cultivo
celular de la enfermedad de Huntington. Tararear. Mol. Gineta. 10, 1307-1315
(2001).
Este artículo muestra que la inducción farmacológica de la respuesta al
estrés puede prevenir la agregación de una proteína patológica.
219. Nagy, M., Fenton, WA, Li, D., Furtak, K. y
Horwich, AL Supervivencia extendida de ratones ALS ligados a SOD1
G85R mal plegados por expresión transgénica de la chaperona Hsp110. Proc.
Natl Acad. Sci. EE.UU 113,
5424–5428 (2016).
220. Calamini, B. et al. Proteostasis de moléculas pequeñas
reguladores de enfermedades conformacionales de proteínas.
Nat. Chem. Biol. 8, 185-196 (2011).
221. Sontag, EM y col. Entrega exógena de chaperonina
El fragmento de subunidad ApiCCT1 modula los fenotipos celulares de
Huntingtin mutantes. Proc. Natl Acad. Sci. EE.UU 110, 3077-3082 (2013).
222. Das, I. et al. Prevención de enfermedades de proteostasis mediante
inhibición selectiva de una subunidad reguladora de fosfatasa. Ciencias
348, 239–242 (2015).
223. Menzies, FM y col. Autofagia y neurodegeneración:
mecanismos patógenos y oportunidades terapéuticas.
Neurona 93, 1015-1034 (2017).
224. Lee, BH y col. Mejora de la actividad del proteasoma
por un inhibidor de molécula pequeña de USP14. Naturaleza 467,
179–184 (2010).
225. Rousseau, A. y Bertolotti, A. An evolutivamente
la vía conservada controla la homeostasis del proteasoma.
Naturaleza 536, 184–189 (2016).
Este artículo describe una vía de señalización conservada
evolutivamente que controla la homeostasis del proteasoma.
226. Mendillo, ML et al. HSF1 impulsa un transcripcional
programa distinto del choque térmico para apoyar cánceres humanos
altamente malignos. Celda 150, 549–562 (2012).
227. Joshi, S. y col. Adaptarse al estrés - chaperome
redes en cáncer. Nat. Rev.Cáncer 18, 562–575 (2018).
228. Calderwood, SK & Neckers, L. Hsp90 en cáncer:
Roles transcripcionales en el núcleo. Adv. Cancer Res.
129, 89-106 (2016).
229. Joazeiro, CAP Bloqueo ribosómico durante
traducción: proporcionar sustratos para el control de calidad de las proteínas
asociadas a ribosomas. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 33, 343–368 (2017).
230. Bengtson, MH & Joazeiro, CA Papel de un ribosoma-
ligasa de ubiquitina E3 asociada en el control de calidad de proteínas. Naturaleza
467, 470–473 (2010).
Este artículo presenta la identificación de listerina (Ltn1) como la
ligasa E3 crucial para la degradación proteasomal de cadenas
polipeptídicas nacientes fallidas en ribosomas.
231. Brandman, O. et al. Un control de calidad ligado a ribosomas
complejo desencadena la degradación de péptidos nacientes
Rev i ews
y estrés de traducción de señales. Celda 151, 1042-1054 (2012).
232. Shen, PS y col. Síntesis de proteínas. Rqc2p y 60S
las subunidades ribosómicas median el alargamiento independiente del ARNm
de las cadenas nacientes. Ciencias 347, 75–78 (2015).
233. Kostova, KK y col. CAT-tailing como a prueba de fallas
mecanismo para la degradación eficiente de polipéptidos nacientes
estancados. Ciencias 357, 414–417 (2017).
234. Defenouillere, Q. y Fromont-Racine, M. El ribosoma-
complejo de control de calidad unido: desde la eliminación de péptidos aberrantes hasta
el mantenimiento de la proteostasis. Curr. Gineta.
63, 997–1005 (2017).
235. Izawa, T., Park, SH, Zhao, L., Hartl, FU y Neupert, W.
La proteína citosólica Vms1 vincula el control de calidad de los ribosomas con la
homeostasis mitocondrial y celular. Celda 171,
890–903 (2017).
236. Nielson, JR y col. La oxidación de esteroles media
translocación de Vms1 sensible al estrés a las mitocondrias.
Mol. Celda 68, 673–685 (2017).
237. Verma, R. et al. Vms1 y ANKZF1 peptidil-tRNA
las hidrolasas liberan cadenas nacientes de los ribosomas
estancados. Naturaleza 557, 446–451 (2018).
238. Zurita Rendon, O. et al. Vms1p es un factor de liberación
para el complejo de control de calidad asociado a ribosomas.
Nat. Comun. 9, 2197 (2018).
239. Feng, J., Bussiere, F. y Hekimi, S. Mitochondrial
El transporte de electrones es un determinante clave de la vida útil en
Caenorhabditis elegans. Dev. Celda 1, 633–644 (2001).
240. Dillin, A. et al. Tasas de comportamiento y envejecimiento
especificado por la función mitocondrial durante el desarrollo. Ciencias
298, 2398–2401 (2002).
241. Durieux, J., Wolff, S. y Dillin, A. The cell-non-
naturaleza autónoma de la longevidad mediada por la cadena de transporte
de electrones. Celda 144, 79–91 (2011).
242. Tian, Y. et al. El estrés mitocondrial induce cromatina
reorganización para promover la longevidad y la UPR (tm). Celda
165, 1197–1208 (2016).
243. Merkwirth, C. et al. Dos histonas conservadas
las demetilasas regulan la longevidad mitocondrial inducida por el estrés. Celda
165, 1209-1223 (2016).
244. Labbadia, J. et al. El estrés mitocondrial restaura
la respuesta al choque térmico y previene el colapso de la proteostasis durante
el envejecimiento. Rep. Celular 21, 1481–1494 (2017).
Agradecimientos
Los autores agradecen a D. Balchin, D. Broch-Trentini, G. Jayaraj y C.
Klaips por leer críticamente el manuscrito. El trabajo en el laboratorio de los
autores cuenta con el apoyo de la Comisión Europea bajo FP7 GA
ERC-2012-SyG_318987 – ToPAG y la Deutsche Forschungsgemeinschaft
(Fundación Alemana de Investigación) en el marco del Clúster de
Neurología de Sistemas de Munich.
Contribuciones de autor
Los autores contribuyeron igualmente a todos los aspectos del artículo.
Conflicto de intereses
FUH tiene opciones sobre acciones, recibe honorarios de consultoría y es el
presidente del consejo asesor científico de Proteostasis Therapeutics, Inc. Los otros
autores declaran no tener intereses en competencia.
Nota del editor
Springer Nature permanece neutral con respecto a las reclamaciones jurisdiccionales en
mapas publicados y afiliaciones institucionales.