Metabolismo de Xenobióticos

Importancia de las enzimas metabolizadoras de xenobióticos

Prof Miriam Angeli de Greaves MD PhD

Universidad Central de Venezuela
Facultad de Medicina
Escuela de Medicina Luis Razetti
Cátedra de Farmacologı́a y Toxicologı́a

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S - VENEZ

30 Noviembre 2015
 Metabolismo de Xenobióticos
Importancia de las enzimas metabolizadoras de xenobióticos

El autor quisiera expresar su agradecimiento a la Dra Maritza Padrón

Jefe de la Cátedra de Farmacologı́a y Toxicologı́a, por la revisión y corrección del texto

©
Propiedad intelectual y literaria.
Miriam Angeli de Greaves 2013

Este manuscrito fue compuesto en LATEX(3.1415926-2.4-1.40.13, TEXLive 2012)

utilizando la clase scrbook. Las formulas quı́micas fueron construidas con Chemfig
La portada fue producida con Inkscape.
Editado por A. M. Sajo–Castelli.
Toxicologı́a Índice

Índice

1. Introducción 5

2. Propósito del metabolismo 5

3. Las enzimas metabolizadoras de drogas 5

4. Quimica de las enzimas metabolizadoras de drogas 6

5. Etapas del metabolismo 6

5.1. Las reacciones de Fase I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
5.2. Reacciones de Fase II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

6. Tipos de enzimas metabolizadoras de Fase II 8

6.1. Glutatión-S-transferasas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
6.2. N-acetil-transferasas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
6.3. Sulfotransferasas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
6.4. UDP glucuronil transferasas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

7. Efecto de primer paso 10

7.1. Ciclo enterohepático de los medicamentos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

8. Regulación del sistema 13

8.1. Inducción de las enzimas metabolizadoras de xenobióticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
8.2. Inhibición de enzimas metabolizadoras de xenobióticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

9. Variaciones genéticas en el metabolismo de xenobióticos 14

10. Variaciones atribuibles a la edad 15

11. Variaciones atribuibles a factores ambientales 15

12. Conclusión 16

13. Tablas de ejemplos 16

14. Lecturas adicionales de interés 18

Referencias 18

Índice de figuras
1. Flujo de electrones en las reacciones oxidativas de xenobióticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
2. Enzimas involucradas en el metabolismo de drogas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
3. Tipos de reacciones quı́micas mas comunes en el metabolismo de drogas . . . . . . . . . . . . . . . . 9
4. Ciclo del Metabolismo de Drogas por el citocromo P450 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
5. Metabolismo de Primer paso en mucosa intestinal y principalmente en hı́gado . . . . . . . . . . . . . . 11
6. Ciclo enterohepático de los medicamentos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
7. Ciclo enterohepático . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
8. Efecto de ciclo enterohepático . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

Toxicologı́a — M. Angeli de Greaves — 4

Metabolismo de xenobióticos 3 Las enzimas metabolizadoras de drogas

Índice de tablas
1. Variaciones atribuibles a factores ambientales en el ámbito laboral. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
2. CYP2D6: drogas afectadas y sus inhibidores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
3. CYP3A: drogas afectadas, inductores e inhibidores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
4. CYP1A2: drogas afectadas, inductores e inhibidores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
5. CYP2C9: drogas afectadas, inductores e inhibidores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

1. Introducción
El hı́gado juega un papel preponderante en la disposición de la mayorı́a de las drogas, proceso que usualmente requiere
de reacciones quı́micas destinadas a modificar la estructura del compuesto original y que se denomina generalmente
como biotransformación.
Sin embargo, no es el hı́gado el único órgano en el cual se encuentran enzimas metabolizadoras de xenobióticos: En
orden descendente cuantitativamente, también se encuentran enzimas metabolizadoras de drogas en riñón, pulmones,
intestino delgado, y en mı́nimas cantidades (lo cual no significa que no tengan importancia, especialmente desde el
punto de vista fisiológico y toxicológico) en corazón, retina, músculo, colon, ovarios, testı́culos, suprarrenales, mucosas,
etc [39].

2. Propósito del metabolismo

Muchas de las substancias que son absorbidas en el organismo son tan lipofı́licas que es imposible eliminarlas por las
rutas usuales (filtración glomerular, secreción y excreción tubular) sin que sean sometidas previamente a transforma-
ciones metabólicas.
Esto aplica también a substancias endógenas derivadas de los lı́pidos, particularmente a las hormonas esteroideas,
las cuales derivan del colesterol (cortisol, estrógenos y andrógenos).
El objetivo final de los sistemas metabólicos es, pues, la modificación delı́ndice de partición de las moléculas sometidas
a metabolismo para hacerlas mas hidrosolubles y por ende facilitar su eliminación.
No siempre la actividad se ve reducida, de hecho en algunos casos la droga necesita del proceso metabólico para
activarse, y en ese caso a esos compuestos se les llama pro-drogas.
Tampoco es cierto que el metabolismo traiga como consecuencia una disminución de la toxicidad del medicamento,
de hecho existen muchas drogas que al metabolizarse se convierten en compuestos tóxicos [13].

3. Las enzimas metabolizadoras de drogas

El organismo humano posee un complejo sistema enzimático destinado a metabolizar xenobióticos. Todos estos
comparten una caracterı́stica inusual en otros sistemas enzimáticos, que es su amplio y relativamente inespecı́fico
espectro de substratos [11].
El metabolismo de drogas en los organismos animales es conducido por un fascinante y complejo sistema enzimático
que se denomina como el complejo de citocromos P450 (CyP450), el cual se caracteriza por poseer un núcleo heme
igual al de la Hemoglobina. En 1959 Omura y Sato describieron por primera vez este inusual grupo de enzimas, y las
denominaron P450 por Pigmento con un pico de absorción espectrofotométrica a 450 nm an presencia de monóxido
de carbono [38].
La familia de enzimas del citocromo P450 es un grupo grande y diverso de hemoproteı́nas que se encuentran en
virtualmente todo tipo de organismos, en bacterias, células eucariotas y aún en Archaea. Estas proteı́nas se pueden
encontrar en todo el organismo, pero es en el hı́gado donde se encuentran en mayor concentración. Según el Proyecto
del Genoma Humano se han detectado 57 genes y más de 59 pseudogenes que están a su vez divididos en 18 familias
y 43 subfamilias de genes de CYP450. En los seres humanos, CYP450 son las enzimas principales involucradas en
metabolismo, bioactivación e inactivación de drogas, y son responsables de 75 % de todas las reacciones de metabolismo
de drogas [39].

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Metabolismo de xenobióticos 5 Etapas del metabolismo

4. Quimica de las enzimas metabolizadoras de drogas

La quı́mica de los citocromos P450 es interesante y diferente a otras reacciones quı́micas en el organismo:
En primer lugar, el proceso oxidativo con CyP450 no utiliza oxı́geno atómico sino oxı́geno molecular (O2 ). Es de
hacer notar que la unión de los dos átomos en una molécula de oxı́geno es bastante fuerte, lo cual implica que se
requiere de una cantidad substancial de energı́a para romper este enlace.
Esta energı́a es suministrada por la adición de electrones al átomo de hierro del núcleo heme del citocromo. Estos
electrones a su vez provienen de la última proteı́na en una cadena de transferencia electrónica:
Hay dos cadenas que se han identificado que están en la cercanı́a del citocromo P450: La primera, localizada en el
retı́culo endoplasmático es la NADPH citocromo P450 reductasa. Los electrones pasan del NADPH al FAD a FMN y
de allı́ al heme. La segunda cadena se encuentra dentro de las mitocondrias: Una cadena de proteı́nas hacen llegar los
electrones hasta el heme, NADPH pasa el electrón a la ferredoxina reductasa, de allı́ a la ferredoxina (que al igual que
el grupo heme tiene un grupo sulfuro-hierro) y de allı́ al citocromo P450, ver figura 1 [23, 34].

NADPH P450RED P450RED

FMNH FMNH FMNH2 FMNH FMNH2 FMNH

FAD FADH2 FADH FADH FAD FAD
1e − 3e − 3e − 2e − 2e − 1e −
NADP+ P450OX P450OX

Figura 1: Flujo de electrones en las reacciones oxidativas de xenobióticos. Dirección del flujo de electrones:
NADPH → FAD → FMN → Citocromo P450.

5. Etapas del metabolismo

Como se mencionó anteriormente, el Metabolismo generalmente ocurre en dos etapas: Fase I y Fase II. El objetivo
final de este proceso es facilitar la excreción del xenobiótico. No es el reducir su toxicidad [24].
La mayorı́a de las moléculas biotransformadas son bioquı́mica y farmacológicamente inactivas, sin embargo éste no
es siempre el caso:
De hecho, muchas moléculas se convierten en metabolitos tóxicos como consecuencia de su biotransformación por
enzimas de Fase I y, menos frecuentemente, de Fase II [14, 13].
La biotransformación las convierte en moléculas capaces de reaccionar quı́micamente con proteı́nas o ADN, interfi-
riendo con procesos bioquı́micos, y aún causando genotoxicidad[7, 14].
Cuando una molécula endógena, proteı́na, enzima o ácido nucleico, reacciona con un metabolito, a la nueva molécula
formada se le da el nombre de Aducto, y hoy sabemos que los aductos formados por este tipo de reacciones pueden
tener un papel en procesos de toxicidad y carcinogénesis1 [5].
La biotransformación las convierte en moléculas capaces de reaccionar quı́micamente con proteı́nas o ADN, interfi-
riendo con procesos bioquı́micos, y aún causando genotoxicidad [38].
Este es el principio que explica la acción, pero también los efectos colaterales indeseables, de algunas drogas ci-
tostáticas utilizadas en la quimioterapia del cáncer y de algunas enfermedades autoinmunes. La unión covalente de
metabolitos activos con macromoléculas es frecuentemente la causa de lesiones celulares y efectos tóxicos [2].
La reacción de un metabolito activo con proteı́nas no sólo es causa de pérdida de función de la molécula proteica,
sino que también puede conducir a la formación de un hapteno y ası́ inducir una respuesta inmune en el organismo. La
consecuencia final puede ser una reacción alérgica contra el xenobiótico original.
Ejemplo de esto último es la alergia a los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) y las alergias por
contacto, en las que el citocromo P450 de la piel juega un papel importante [35].
La formación de enlaces covalentes con el ADN por moléculas reactivas tiene una importancia toxicológica consi-
derable: Aunque muchas moléculas de ADN unidas covalentemente a metabolitos reactivos pueden ser reparadas por

1 Puede ocurrir formación de aductos por otros mecanismos no necesariamente metabólicos, como por ejemplo, reacción con metales o
por radiación ultravioleta.

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Metabolismo de xenobióticos 5 Etapas del metabolismo

enzimas endógenas de reparación (Enzimas MMR), la persistencia de algunos de estos aductos puede conducir a errores
de lectura durante la siguiente división celular y por ende a la manifestación de una mutación. Este podrı́a ser el primer
paso en el proceso de carcinogénesis inducida quı́micamente.
Se ha estimado que aproximadamente la cuarta parte de todas las drogas y substancias de relevancia toxicológica
solamente desarrollan sus efectos indeseables después de haber sido activadas por las enzimas metabolizadoras de
drogas [37].

5.1. Las reacciones de Fase I

Comprenden principalmente reacciones oxidativas que agregan o exponen grupos funcionales

OH O
CHO COOH
Este tipo de reacción generalmente hace a la molécula mas hidrosoluble, pero si esta biotransformación no es suficiente
la molécula puede ser sometida a un segundo proceso, que se conoce como Metabolismo de Fase II.
Las Reacciones de Fase I convierten a la droga madre en su metabolito mediante reacciones de oxidación, reducción,
o hidrólisis. La oxidación de Fase I ocurre primariamente por vı́a del sistema de Monooxigenasas hepáticas u oxidasas
de función mixta, un complejo sistema que se centra alrededor del citocromo P450.
Una reacción quı́mica tipo catalizada por el citocromo P450 seguirı́a los pasos
P450
NADPH + H+ + O2 + RH NADP+ + H2 O + ROH

Donde RH es la droga o xenobiótico que va a ser oxidado y ROH es la misma droga, ya oxidada por el sistema del
Citocromo P450.
CPR es una flavoproteı́na que contiene tanto FAD como FMN. Tiene una estructura modular que sugiere que ha
evolucionado a partir de subunidades mas pequeñas similares a las flavotoxinas y la NADP+ reductasa de la ferredoxina.
Su estructura tridimensional ha sido determinada hace muy poco tiempo. Se sabe que CPR es un componente de los
sistemas de sı́ntesis del óxido nı́trico (NO) y de la reductasa de la sı́ntesis de metionina. Y es la enzima que dona los
electrones necesarios para la incorporación del oxı́geno a los xenobióticos que van a ser oxidados en el ciclo del P450.
En la figura 4 en la página 9 se ve claramente el ciclo mediante el cual las drogas ingresan al sistema del P450, y se
oxidan con la participación del oxı́geno molecular y NADP (como suministrador de electrones) y salen del sistema con
un grupo OH agregado.

5.2. Reacciones de Fase II

Las reacciones metabólicas de Fase II son de tipo conjugativo, es decir, ocurre una reacción en la que el xenobiótico
se une a una segunda molécula, la cual tiene un alto ı́ndice de hidrosolubilidad. Ası́, la nueva molécula formada a partir
de este tipo de reacciones será mucho mas hidrosoluble que la molécula original del xenobiótico.
Las Reacciones de Fase II crean un producto de excreción muy polar mediante la conjugación de la droga o su
metabolito de Fase I con un sustrato endógeno (por ejemplo, el ácido glucurónico) que se caracteriza por ser rico en
grupos polares y por ende muy hidrosoluble.

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Metabolismo de xenobióticos 6 Tipos de enzimas metabolizadoras de Fase II

Catabolismo Heme CPR

de heme oxigenasa (P450 reductasa)

Drogas,
xenobiótico, Citocromo 7-dehidrocolesterol Escualeno
Citromo b5
esteroides, P450 Reductasa monooxigenasa
ácidos, biliares

Metabolismo de Desaturasa Biosı́ntesis

acidos grasos Elongasa de esteroles

Figura 2: Enzimas involucradas en el metabolismo de drogas. CPR: Citocromo P450 reductasa y Citocromo P450.
Modificado de [30].

6. Tipos de enzimas metabolizadoras de Fase II

6.1. Glutatión-S-transferasas
Estas son enzimas de Fase II que facilitan la unión del glutatión con moléculas electrofı́licas altamente reactivas. El
L-glutatión actúa como un escudo protector, ya que al unirse a estas moléculas impide que ellas formen aductos con
proteı́nas y/o ácidos nucleicos con todas las consecuencias toxicológicas que esto conlleva [16, 19].

GSTM1
El GSTM1 se ha encontrado en el hı́gado, y en menores cantidades en testı́culo, cerebro, suprarrenales, riñón y
pulmón. Esta enzima aparentemente no es inducible (ni tampoco se puede inhibir in vivo).
Tiene importancia como enzima detoxificadora porque entre sus substratos se encuentran cantidades de hidrocarburos
policı́clicos carcinogénicos.

GSTP1
El GSTP1 se expresa en varios tejidos extrahepáticos: Cerebro, y en menor cantidad en corazón, pulmones, testı́culos,
riñón y páncreas. Sus substratos son: acrilaldehido, ácido etacrı́nico y clorodinitrobenceno.
Algunos alimentos, como los repollitos de Bruselas, inducen esta enzima en el hombre, pero no se le conocen
inhibidores.
Las GSTs han sido señaladas como posibles factores en varios tipos de cánceres [40, 34].

6.2. N-acetil-transferasas
Las N-acetil-transferasas o NATs, son enzimas de fase II, y se conocen dos variantes en el hombre.
Su papel es catalizar la N yO acetilación de xenobióticos. Ambas comparten buena parte de sus substratos, y
su importancia radica en su capacidad para activar o desactivar compuestos aromáticos y aminas heterocı́clicas [18].
En el caso de NAT2, una correlación entre las aminas heterocı́clicas y cáncer de la vejiga ha sido bien demostrada [37].

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Metabolismo de xenobióticos 6 Tipos de enzimas metabolizadoras de Fase II

Moléculas electrofı́licas
R R R O Conjugación
R SG
O con glutatión
n

Moléculas hidrofı́licas
ció
Compuesto lipofı́lico
ida
Ox

R FASE I FASE II
H
Re idról R SO3 H
du isis n
tació
cc
ión Sulfa
Acetilación
R OH R SH R NH2 Glucu R Ac
Moléculas nucleofı́licas ronid
ación
R Gl
Figura 3: Tipos de reacciones quı́micas mas comunes en el metabolismo de drogas. Reacciones de Fase I (oxidación,
hidrólisis y reducción) y reacciones de Fase II (conjugativas, sulfatación, acetilación, glucuronidación).

NAT1
Se encuentra en tejidos extrahepáticos, sobre todo en vejiga, leucocitos, mucosa del colon, placenta y glándula
mamaria. Sus substratos principales son el PABA y PAS.

NAT2
Se expresa sobre todo en el hı́gado y comparte los substratos mencionados para NAT1, y además metaboliza
sulfametazina.

6.3. Sulfotransferasas
Estas enzimas conjugan a una amplia serie de compuestos con el grupo Sulfo de la 3’ fosfoadenosina - 5’ fosfosulfato
(PAPS) la cual es un cofactor que al reaccionar con fármacos o tóxicos genera un éster del ácido sulfúrico.
Su substrato incluye a la dehidroepiandrosterona, estrógenos, fenoles y monoaminas.
Estas enzimas se localizan en el citosol del hepatocito, pero pueden encontrarse en otros tejidos (yeyuno, mucosa
del colon).

6.4. UDP glucuronil transferasas

Estas enzimas conjugan drogas y substancias endógenas como la bilirrubina y los esteroides con el ácido glucurónico.
Son, cuantitativamente, las mas importantes de las enzimas de Fase II.
Se encuentran principalmente en el hı́gado, pero se han medido en otros órganos como el intestino delgado, riñón y
cerebro [4, 21].

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Metabolismo de xenobióticos 7 Efecto de primer paso

Figura 4: Ciclo del Metabolismo de Drogas por el citocromo P450 [31].

7. Efecto de primer paso

Cuando un medicamento es absorbido por vı́a oral, debe atravesar primero que todo la membrana de las células
enterales para ser absorbido.
Debido a que hay citocromo P450 presente en la mucosa intestinal, muchos medicamentos son metabolizados en
una proporción apreciable, aún antes de haber ingresado a la circulación general. Una vez absorbidos, pasarán a la
circulación portal que lleva al hı́gado, donde se encuentra la mayorı́a del citocromo P450 del organismo, y allı́ serán
retiradas de la circulación proporciones variables de cada medicamento [17].
La biodisponibilidad de las drogas es afectada por la capacidad del hı́gado de depurar la droga de la sangre que llega
al órgano por la circulación portal [17]. Esto depende de dos factores fundamentales: El flujo sanguı́neo hepático y la
capacidad de los hepatocitos de remover la droga de la sangre (tasa de extracción).
Cuando la tasa de extracción es muy elevada, la capacidad de remoción de una droga de la sangre estará determinada
por el flujo sanguı́neo hepático (ej, propranolol, lidocaı́na), en tanto que el flujo sanguı́neo tiene poca influencia en la
depuración de drogas que son extraı́das lentamente por los hepatocitos (ej, teofilina, warfarina, diazepam).
La mayorı́a de las drogas son depuradas a tasas intermedias, de manera que su excreción se puede ver modificada
por alteraciones tanto en el flujo sanguı́neo hepático como por la capacidad de extracción del órgano.
Cuando un medicamento es sometido a este efecto de primer paso, ya sea en la mucosa intestinal, o mas im-
portantemente, en el parénquima hepático, este Efecto de primer paso puede determinar variaciones muy amplias
interindividuales, ver figura 5.
Factores como el gasto cardı́aco, el flujo plasmático hepático, y la cantidad de citocromo P450 presente en los
tejidos serán causa de grandes diferencias entre un paciente y otro.
Un buen ejemplo de esto es el propranolol, un betabloqueante que se utiliza en el tratamiento de arritmias cardı́acas e
hipertensión: Propranolol puede sufrir un efecto de primer paso de hasta 90 % de la dosis administrada, y esto hace que
se encuentre una gran variabilidad en la dosis necesaria entre un paciente y otro, lo que obliga a la titulación individual
del medicamento para cada paciente.

Metabolismo de xenobióticos — M. Angeli de Greaves — 10/ 20

Metabolismo de xenobióticos 7 Efecto de primer paso

Figura 5: Metabolismo de Primer paso en mucosa intestinal y principalmente en hı́gado, modificado de [27].

7.1. Ciclo enterohepático de los medicamentos

Algunos medicamentos al ser administrados por vı́a oral, son absorbidos en el intestino y al llegar al hı́gado son
metabolizados por enzimas de Fase II como por ejemplo la Glucuroniltransferasa. Una vez metabolizados pasan a
la bilis y retornan por vı́a del colédoco al intestino delgado, donde la flora de la microbiota intestinal puede atacar
al compuesto conjugado y liberar al ácido glucurónico de la droga, la cual queda en su estado original y puede ser
reabsorbida por segunda vez, ver Figuras 6 y 7. Esto se manifiesta como un segundo pico en los niveles plasmáticos
del medicamento (ver Figura 8), que clı́nicamente se traduce en una prolongación de la permanencia de la droga en el
organismo, un aumento en la acción farmacológica y/o un aumento en su toxicidad [32].

Droga

Tracto
Gastrointestinal
Circulación
Circulación
enterohepática
enterohepática
Eliminación Hı́gado

Tejido

Figura 6: Ciclo enterohepático de los medicamentos.

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Metabolismo de xenobióticos 7 Efecto de primer paso

Figura 7: Diagrama del paso de las drogas del duodeno al hı́gado, del hı́gado al colédoco y de vuelta al duodeno para
completar el ciclo enterohepático.
Concentración de dexmetilfenidato [ng/mL]

●
●
15

●
●
● ● Focalin(R) XR 20 mg
●
●
Focalin(R) IR 2 x 10 mg
10

● ●

●
●
●
5

● ●
● ●
0

0 5 10 15 20

Tiempo [h]

Figura 8: Ejemplo de compuestos que sufren efecto de ciclo enterohepático. Modificado de Drugs information online
2008.

Metabolismo de xenobióticos — M. Angeli de Greaves — 12/ 20

Metabolismo de xenobióticos 8 Regulación del sistema

8. Regulación del sistema

Este sistema es regulado genéticamente y es además muy sensible a la inducción (aumento de su actividad por vı́a
de la sı́ntesis de novo de nuevas moléculas de la enzima) ası́ como a la inhibición por muchos factores (por ejemplo:
herbicidas, insecticidas, drogas, cigarrillo y cafeı́na). De esa manera, encontramos que el metabolismo de drogas puede
presentar importantes variaciones entre sujetos, aún en sujetos sanos [11, 12].
La inducción del sistema P450 necesita de la sı́ntesis de novo de nueva enzima, por lo tanto es un proceso que
necesita de tiempo para manifestarse (el tiempo que le tome al organismo sintetizar nuevo citocromo) Por ejemplo,
para inducir P450 en el hı́gado de Ratas Wistar se les debe administrar fenobarbital por varios dı́as [3].
Por el contrario, la inhibición del sistema se realiza por la ocupación del sitio activo de la enzima por una droga o
xenobiótico, y por ello la manifestación del efecto inhibitorio puede ser inmediata [36].
Muchas drogas estimulan su propio catabolismo mediante la inducción del P-450.
Debido a que este es un mecanismo inespecı́fico, la inducción del sistema por una droga puede aumentar la biotrans-
formación de otra que sea substrato de la misma enzima lo cual podrı́a tener importantes consecuencias terapéuticas
ası́ como toxicológicas [34].
Para ilustrar esto con ejemplos, consideremos los siguientes casos:

1. El etanol actúa como un inductor enzimático, lo cual explica en parte la bien conocida resistencia de los pacientes
alcohólicos a los sedantes y otras drogas tranquilizantes, todas las cuales son metabolizadas por el citocromo
P-450.

2. Un paciente que está siendo medicado con anticoagulantes y fenobarbital simultáneamente, puede presentar
un episodio hemorrágico súbito si el fenobarbital es descontinuado: Fenobarbital es uno de los mas potentes
inductores de P-450, y su descontinuación hará que los niveles de P-450 se reduzcan apreciablemente en 48 a
72 horas: Si no se reduce concomitantemente la dosificación del anticoagulante, la misma dosis que se estaba
administrando dará lugar a niveles plasmáticos apreciablemente más elevados ya que habrá menos P-450 para
metabolizar al anticoagulante: De esa manera el paciente puede presentar un episodio de sangrado a pesar de que
la dosis administrada seguı́a siendo la misma. Por contraste, algunas drogas como la cimetidina y el ketoconazol
inhiben al P-450, interfiriendo con el metabolismo de otras drogas.

3. Cuando Cimetidina fue registrada como el primer inhibidor especı́fico del receptor H2 de histamina, revolucionó el
tratamiento de la úlcera gástrica, y fue ampliamente utilizada por los médicos. A los pocos meses se observó que
un número apreciable de pacientes presentaban impotencia sexual como efecto secundario del uso de cimetidina.
El análisis de estos pacientes reveló que la importante inhibición de P-450 por la cimetidina estaba interfiriendo
con la sı́ntesis de hormonas sexuales lo cual era el origen de la disfunción sexual.

8.1. Inducción de las enzimas metabolizadoras de xenobióticos

Muchas de estas enzimas se inducen después de la exposición a varias substancias tales como fenobarbital o los
hidrocarburos policı́clicos [11, 12].
La inducción se realiza por sı́ntesis de novo la cual es generalmente facilitada por un receptor especı́fico y que se
caracteriza de la manera siguiente:
El receptor es una proteı́na citoplasmática que se une a los hidrocarburos, formando un complejo que se desplaza
hacia el núcleo. Allı́ el complejo controla el inicio de una serie de procesos de biotransformación orientados hacia la
excreción de hidrocarburos. Este receptor ha sido caracterizado y se le denomina Receptor Ah2 . Sin embargo, la unión
del receptor Ah además de intervenir en la inducción o inhibición del metabolismo, también puede resultar en la sı́ntesis
de proteı́nas, algunas de las cuales interfieren con los procesos de crecimiento y diferenciación (especialización) celular.
Los receptores Ah tienen afinidad por hidrocarburos aromáticos halogenados, incluyendo a las dioxinas y los bifenilos
policlorinados (PCBs) los cuales pueden causar cambios en la expresión genética, afectando el crecimiento, la forma y
la función celular. Esta es una razón por la que estas substancias quı́micas pueden ser teratogénicas o carcinogénicas.
El efecto de inducción metabólica es restringido y es reversible.

2 Por sus las siglas en inglés de Aromatic Hydrocarbon. [29].

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Metabolismo de xenobióticos 9 Variaciones genéticas en el metabolismo de xenobióticos

Los efectos de la inducción pueden ser considerables, por ejemplo, la placenta puede aumentar su capacidad metabo-
lizadora de drogas en 30 veces por el efecto de un inductor, la administración de fenobarbital en el agua de beber a una
rata Wistar puede aumentar su capacidad metabolizadora hepática por un factor de un orden de magnitud (×10) [2].
Uno de los primeros casos de interacción clı́nica de drogas debido a inducción del P450, descrito por Herbert Remmer en
1972 [6], fue el notado en mujeres que sufrı́an de tuberculosis y en las cuales habı́a ocurrido una – hasta ese momento
- inexplicable falla de sus anticonceptivos orales. Esas mujeres habı́an quedado embarazadas a pesar de haber cumplido
fielmente con su tratamiento anticonceptivo. Al estudiar a estas mujeres se encontró que todas estaban recibiendo
Rifampicina como parte de su quimioterapia antituberculosa. La investigación llevada a cabo por Remmer y Bolt de
estas mujeres condujo al reconocimiento de rifampicina como uno de los grandes inductores del metabolismo de drogas.
Los hidrocarburos policı́clicos y las dioxinas del tipo de dibenzo-p-dioxinas polihalogenadas inducen las subespecies
de Citocromo P-450 CYP1A1, CYP1A2 ası́ como CYP1B1 en el hombre. El otro gran inductor, fenobarbital, induce
preferentemente las formas CYP2C y CYP3A4 [5]. También se han descrito fenómenos de inducción para la enzima
Glutatión-S-transferasa (GST) por drogas como la droga en investigación oltipraz. (Oltipraz es una molécula sintética
actualmente en fase clı́nica, que originalmente fué desarrollada para el tratamiento de la schistosomiasis [8], pero que
demostró una capacidad protectora contra carcinogénesis bioquı́mica. Actualmente, se le reconoce un efecto protector
no solamente porque induce la GST, sino que adicionalmente presenta un efecto antiangiogénico importante: Estos
dos efectos contribuyen por dos vı́as diferentes a la actividad protectora contra el cáncer de esta molécula [22]. Los
laboratorios Aventis, Sigma Aldrich y Schellenberg esperan comenzar a comercializar Oltipraz a principios de 2013, con
indicación como preventivo del cáncer de vejiga.
Los fenómenos de inducción tienen un efecto claramente medible sobre el fenotipo: muchas interacciones de drogas
pueden explicarse por inducción enzimática.
Las diferencias en inducibilidad pueden ser explicadas por polimorfismos genéticos, ası́ como la ausencia de inducibi-
lidad puede ser explicada por una deleción genética en la cual el paciente no posee el gen que codifica la enzima que
se pretendı́a inducir (por ejemplo, el caso de GSTM1 o GSTT1, variantes de la GST).

8.2. Inhibición de enzimas metabolizadoras de xenobióticos

La mayor parte de la evidencia que se conoce acerca de inhibición de enzimas metabolizadoras de xenobióticos
proviene de la experiencia clı́nica: La administración de una droga causa una elevación anormal de otra que se administra
concomitantemente [10]. Es bien conocido el ejemplo de la elevación de los niveles de Teofilina en pacientes asmáticos
cuando se le agrega Eritromicina a su tratamiento.
Otro efecto al cual se le ha intentado sacar provecho práctico es el efecto inhibidor de ciertos alcaloides presentes en
el jugo de Toronja o Grapefruit (bergamotinas) sobre el citocromo P-450 presente en la mucosa intestinal [10]. Este
efecto permite que una proporción mayor de la droga original sea absorbida sin biotransformación previa en la mucosa
del intestino delgado, lo cual podrı́a causar sobredosis, (como en el caso de la terfenadina, la cual si se toma con jugo
de grapefruit alcanza niveles plasmáticos tan altos que pueden ser causa de cardiotoxicidad) pero cuando este efecto se
conoce y se toma en cuenta, puede permitir una reducción de la dosis administrada (y por tanto una reducción de los
costos del tratamiento). Esto último ha sido estudiado y cuantificado para drogas hipotensoras. Se ha calculado que
el uso de jugo de toronja tomado junto con los medicamentos antihipertensivos puede reducir el costo del tratamiento
hasta en un 25. Otro inhibidor importante del P450 es el antiarrı́tmico quinidina, en desuso actualmente [36].

9. Variaciones genéticas en el metabolismo de xenobióticos

En los últimos años, hemos comprendido que el hombre se encuentra continuamente interactuando con el medio
ambiente en el que se desenvuelve, y que de forma continua se expone a sustancias quı́micas extrañas a su sistema
(xenobióticos) a las que debe eliminar [28, 29, 9, 15, 20]. Algunas veces esta eliminación requiere de un paso metabóli-
co previo. Las enzimas metabolizadoras de xenobióticos son un grupo complejo, que, adicionalmente con frecuencia
presenta polimorfismos genéticos [33]. Estos modifican la capacidad metabólica, disminuyéndola, pero en algunos casos
(raros) aumentándola. La penetrancia de cada polimorfismo en la población determinará su importancia en el desarrollo
de toxicidad y/o enfermedades crónicas [26, 15, 40].

Metabolismo de xenobióticos — M. Angeli de Greaves — 14/ 20

Metabolismo de xenobióticos 11 Variaciones atribuibles a factores ambientales

La variabilidad en el metabolismo de las drogas que es determinada por polimorfismos genéticos del CYP450 se
refleja en diferencias en concentraciones plasmáticas máximas, vidas medias y depuración. Además estas diferencias
pueden ser causa de reacciones adversas, convirtiéndose en un factor de importancia en farmacotoxicologı́a [28, 18].
Debido a la gran variedad de enzimas metabolizadoras de drogas, no es raro encontrar diferencias en su actividad que
son genéticamente determinadas: Por ejemplo, la enzima N-acetil transferasa, una enzima de Fase II, se expresa como
dos variedades, NAT-1 y NAT-2. La enzima NAT-2 ha sido la mejor estudiada, y se sabe desde hace 40 años que se
presenta en dos variedades, determinando que los pacientes se clasifiquen como acetiladores lentos o rápidos. Esto
tiene importantes connotaciones terapéuticas y toxicológicas, sobre todo en el caso de la Isoniazida, (droga utilizada de
rutina en el tratamiento de la Tuberculosis), la cual es substrato de NAT-2. El 95 % de los esquimales son acetiladores
rápidos, 75 a 85 % de los chinos, 17 % de los egipcios y 10 % de los marroquı́es también lo son. En Europa, 40 %
son acetiladores rápidos y 60 % son lentos [24]. Estudios realizados en nuestra cátedra, indican que en la población
venezolana estudiada (>500 pacientes) la mayorı́a presentan un genotipo mixto (50 %) [1, Datos no publicados].

10. Variaciones atribuibles a la edad

Encontramos diferencias en los dos extremos del rango etario: El recién nacido (RN) y el anciano.

Recién nacidos
El hı́gado del recién nacido es inmaduro, y particularmente puede ser insuficiente en su capacidad metabólica de Fase
II. La ictericia fisiológica del RN no es sino un reflejo de la inmadurez en el sistema de Glucuronidasas hepáticas (el
cual puede ser eficientemente inducido con Fenobarbital a dosis muy bajas, lo cual se usa de rutina en el tratamiento
de la ictericia del neonato).

Ancianos
En los pacientes ancianos se puede encontrar también una reducción de su capacidad metabolizadora de xenobióticos,
pero en este caso se debe más bien a una reducción del flujo sanguı́neo a través del hı́gado que es reflejo de la reducción
gradual y progresiva del gasto cardı́aco que ocurre normalmente con la edad.
Un buen ejemplo es el metabolismo del diazepam, el cual se prolonga en aproximadamente media hora por año en
sus valores de T 1 a partir de los 40 años. Si esto no es tomado en cuenta, se puede producir una peligrosa acumulación
2
del diazepam en el plasma de un paciente anciano al cual se le administre en forma repetida lo que (supuestamente)
es la dosis usual del adulto.

11. Variaciones atribuibles a factores ambientales

Factores ambientales en el ámbito laboral (uso de insecticidas u otros tóxicos), o en el medio ambiente (contami-
nación ambiental), o debidos a hábitos personales (hábito alcohólico, tabáquico [25], uso de drogas recreacionales o
medicamentos) pueden modificar en forma importante el metabolismo de los xenobióticos.
La dieta también puede ser determinante. La ingesta proteica deficiente reduce los niveles de P450, la ingestión de
inductores y/o inhibidores pueden también modificar de forma cuantitativamente importante el nivel de actividad de
estas enzimas [2, 3]. La tabla 1 resume algunos efectos de exposición.

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Metabolismo de xenobióticos 13 Tablas de ejemplos

Tabla 1: Variaciones atribuibles a factores ambientales en el ámbito laboral.

Factor de influencia
Exposición Efecto
Disposición

Ocupación / Perfil de actividad Polimorfismo genéticamente determi- Metabolismo (lento / rápido)

Carcinógenos en el sitio de trabajo
Carcinógenos en el medio ambiente.
Hábitos personales, (alcohol, anticon-
ceptivos orales, drogas)
Administración concomitante de va-
rios medicamentos
nado (genotipo / fenotipo)
Activación o desactivación metabólica
Activación o desactivación metabólica
Modulación enzimática (inducción /
inhibición)
Carcinogénesis: cancer inducido ocupa-
cionalmente
Carcinogénesis quı́mica
Aumento o reducción de los niveles de
un medicamento por el otro

12. Conclusión
El metabolismo oxidativo por las enzimas del Citocromo P450 es uno de los métodos primarios de metabolismo de
drogas.
El propósito del metabolismo es hacer a las drogas más hidrosolubles para facilitar su excreción del organismo.
Actualmente, en el desarrollo de nuevas moléculas, el descubrimiento de que una droga nueva es un inductor potente
del P450 es razón suficiente para retirarla del proceso de desarrollo. Ejemplo de esto es mibefradil, un nuevo bloqueador
de los canales de calcio que fue retirado por su potencial inductor.
Las interacciones de drogas atribuibles al sistema P450 son bastante comunes y generalmente resultan de la inducción
o de la inhibición de la enzima.
La inhibición de P450 usualmente involucra competencia entre dos drogas por el sitio activo de la enzima, y usual-
mente se observa desde la primera dosis del inhibidor. La duración de la inhibición dependerá de la vida media del
inhibidor.
La inducción enzimática ocurre cuando una droga estimula la producción de nuevas enzimas (sı́ntesis de novo). Los
efectos de la inducción de P450 son a veces más difı́ciles de predecir ya que dependen de las vidas medias de las drogas
involucradas, la tasa de sı́ntesis de las enzimas del P450, y de variaciones genéticas individuales.
Las variaciones genéticas pueden ser la explicación de por qué algunos pacientes son susceptibles a determinadas
interacciones y otros no [9].
Una buena comprensión del sistema del citocromo P450 ayudarı́a a los médicos a anticipar y a manejar las posibles
interacciones entre medicamentos en cada caso individual. A continuación se presentan varias tablas que ilustran de
una forma bastante simplificada e incompleta las interacciones más comunes conocidas que involucran al citocromo
P450.
No se debe pensar que esta es la única fuente de interacciones: Se puede tener interacciones a nivel de desplazamiento
de drogas unidas a proteı́nas plasmáticas, o a competencia por un sistema activo de eliminación en el túbulo renal, o
a nivel del receptor, para nombrar a algunas solamente.

13. Tablas de ejemplos

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Metabolismo de xenobióticos 13 Tablas de ejemplos

Tabla 2: CYP2D6: drogas afectadas y sus inhibidores

Drogas afectadas
Antidepresivos tricı́clicos (ATC), Venlafaxina (Effexor), Fluoxetina (Prozac), Paroxetina (Paxil), Antipsicóticos,
Beta bloqueadores, Narcóticos (eg. codeı́na).

Inhibidores
SSRIs (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos), Paroxetina y fluoxetina, Nefazodona
(Serzone), Venlafaxina (Effexor), Cimetidina, Antipsicóticos.

Nota: Sertralina (Zoloft) es menos probable que inhiba el CYP2D6 que otros SSRIs, pero a dosis elevadas se puede observar la
interacción. Numerosos psicofármacos son metabolizados por el CYP2D6. Ejemplo: si se inicia tratamiento con paroxetina en un
paciente que ya está tomando un ATC*, los niveles plasmáticos del ATC pueden elevarse hasta en un 250 %, aumentando la probabilidad
de reacciones adversas.

Tabla 3: CYP3A: drogas afectadas, inductores e inhibidores

Drogas afectadas
Benzodiazepinas, bloqueadores de canales de calcio, Cisaprida (Prepulsid), Etinil estradiol, Lovastatina, Terfena-
dina, Teofilina, Inhibidores de Proteasa

Inductores
Fenobarbital, Fenitoı́na (difenilhidantoı́na sódica), Rifampicina

Inhibidores
Nefazodona, Fluoxetina, Paroxetina, Antimicóticos, imidazólicos (ejemplo: ketoconazol e itraconazol), Cimetidina,
Claritromicina, Eritromicina, Inhibidores de Proteasa

Nota: La subfamilia de enzimas CYP3A es la mas abundante de todos los citocromos en el hombre. Ellas son el origen de muchas
interacciones de drogas de importancia clı́nica. Por ejemplo, los inhibidores del CYP3A como ketoconazol o claritromicina pueden
elevar los niveles de cisapride y de terfenadina hasta llegar a ser causa de cardiotoxicidad importante.

Tabla 4: CYP1A2: drogas afectadas, inductores e inhibidores

Drogas afectadas
Antidepresivos Tricı́clicos (TCA), Propranolol, F-Warfarina, Teofilina

Inductores
Omeprazol, Fenobarbital, Difenilhidantoı́na, Rifampicina, Cigarrillo, Carne cocinada a la parrilla

Inhibidores
Quinolonas (Ejemplo: ciprofloxacina, jugo de Grapefruit)

Nota: CYP1A2 es la única isoforma conocida que se afecta por el humo de cigarrillo. Ejemplo: fumar induce la formación de nuevas
enzimas de CYP1A2 lo cual hace que los asmáticos fumadores requieran de dosis mayores de teofilina que los no fumadores.

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Metabolismo de xenobióticos Referencias

Tabla 5: CYP2C9: drogas afectadas, inductores e inhibidores

Drogas afectadas
Difenilhidantoı́na, S-Warfarina, AINEs

Inductores
Rifampicina

Inhibidores
Antimicóticos imidazólicos (ejemplo: fluconazol, ketoconazol, e itraconazol), Metronidazol, Ritonavir (Norvir)

Nota: El metabolismo de warfarina es complejo, e involucra a más de un sistema enzimático. Metronidazol, como inhibidor de CYP2C9
es apenas un ejemplo de una droga que puede reducir en forma significativa el metabolismo de warfarina causando un aumento marcado
del tiempo de protrombina, con el potencial de sangrado severo.

14. Lecturas adicionales de interés

1. G. R. Wilkinson. Drug Metabolism and Variability among Patients in Drug Response. N Engl J Med, 352:2211–
2221, Mayo 2005.

2. J. T. Lee y otros. The Role of Genetically Determined Polymorphic Drug Metabolism in the Beta-Blockade
Produced by Propafenone. New England Journal of Medicine, 322(25):1764–1768, 1990.

3. U. Klotz y I. Reimann. Delayed Clearance of Diazepam Due to Cimetidine. New England Journal of Medicine,
302(18):1012–1014, Mayo 1980.

4. T. M. Willson y S. A. Kliewer. Review PXR, CAR and drug metabolism. Nature Reviews Drug Discovery,
1:259–266, Abril 2002.

5. P. J. Wedlund y otros. Mephenytoin hydroxylation deficiency in Caucasians: Frequency of a new oxidative drug
metabolism polymorphism. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 36(6):773–780, Diciembre 1984.

6. E. A. Sotaniemi y otros. Age and cytochrome P450-linked drug metabolism in humans: An analysis of 226
subjects with equal histopathologic conditions. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 61:331–339, 1997.

7. B. L. Lee y otros. Altered patterns of drug metabolism in patients with acquired immunodeficiency syndrome.
Clinical Pharmacology and Therapeutics, 53:529–535, 1993.

8. S. Selinski y otros. Rs11892031[A] on chromosome 2q37 in an intronic region of the UGT1A locus is associated
with urinary bladder cancer risk. Arch Toxicol, 86(9):1369–1378, Septiembre 2012.

9. M. L. Lehmann y otros. Rs710521[A] on chromosome 3q28 close to TP63 is associated with increased urinary
bladder cancer risk. Arch Toxicol, 84(12):967–978, Diciembre 2010.

10. C. del Arco y otros. Metabolismo de los fármacos. In J. Flórez y otros., editors, Farmacologia Humana, chapter 5,
páginas 81–93. Masson, 4ta edición, 2003.

11. Organización Panamericana de la Salud. Evaluación farmacológica del adulto mayor, 2009.

Referencias
[1] Angeli Greaves, M.: Datos de laboratorio: 2008-2011. Datos aún no publicados.

Metabolismo de xenobióticos — M. Angeli de Greaves — 18/ 20

Metabolismo de xenobióticos Referencias

[2] Angeli-Greaves, M.: The effect of diet on the toxicity of Para-amino-phenol and the role of drug metabolising
enzymes. Tesis de Doctorado, University of London, 1979.

[3] Angeli-Greaves, M. y A. E. M. Mc Lean: The effect of Nutrition on drug toxicity. En Gorrod Taylor, J. W. (editor):
Drug Toxicity, páginas 91–100. Francis Ltd, 1979.

[4] Aono, S., H. Keino, Y. Yamada y cols.: Analysis of genes for bilirubin UDP-glucuronosyltransferase in Gilbert’s
syndrome. The Lancet, 345(8955):958–959, 1995.

[5] Blaszkewicz, M., D. Dannappel, J. Lewalter y cols.: Markers of Susceptibility. En Angerer, J. y M. Müller (editores):
Analyses of Hazardous substances in biological Materials, volumen 9 (special issue), páginas 135–141. Wyley VCH
Verlag GmbH & Co., 2004.

[6] Bolt, H. M.: Rifampicin: A keystone inducer of drug metabolism: From Herbert Remmer’s pioneering ideas to
modern concepts. Drug Metabolism Reviews, 36:495–507, 2004.

[7] Brüning, T. y H. M. Bolt: Renal toxicity and carcinogenicity of trichloroethene: Key results, mechanisms and
controversies. Crit Rev Toxicol, 30:253–285, 2000.

[8] Bueding, E. y Fisher J.: Metabolic requirements of schistosomes. J Parasitol, 62(8):208–212, Abril 1982.

[9] Chida, M., T. Fukui y cols.: Detection of three genetic polymorphisms in the 5’-flanking region and intron 1 of
human CYP1A2 in the Japanese population. Jpn J. Cancer Res., 90:899–902, 1999.

[10] Clifford, C. P., Adams D. A. y cols.: The cardiac effects of terfenadine after inhibition of its metabolism by
grapefruit juice. Eur J Clin Pharmacol, 52:311–315, 1997.

[11] Conney, A. H.: Pharmacological implications of microsomal enzyme induction. Pharmacol Rev, 19:317–366, 1967.

[12] Conney, A. H.: Induction of microsomal cytochrome P450 enzymes: The first Bernard B. Brodie lecture at
Pennsylvania State University. Life Sci, 39:2493–2518, 1986.

[13] Dekant, W., M. Koob y D. Henschler: Metabolism of trichloroethene in vivo and in vitro evidence for activation
by glutathione conjugation. Chem Biol Interact, 73:89–101, 1990.

[14] Ding, X. y L. S. Kaminsky: Human extrahepatic cytochromes P450: Function in Xenobiotic metabolism and
tissue selective chemical toxicity in the respiratory and gastrointestinal tracts. Ann. Rev Pharmacol. Toxicol.,
43:149–173, 2003.

[15] Eiselt, R., T. L. Domanski y cols.: Identification and functional characterization of eight CYP 3A4 protein variants.
Pharmacogenetics, 11:447–458, 2001.

[16] Engel, L. S., E. Taioli y cols.: Pooled analysis and meta-analysis of glutathione-S-transferase M1 and bladder
cancer: A huge review. Am J Epidemiol, 156:95–109, 2002.

[17] Gibaldi, M., R. N. Boyes y S. Feldman: Influence of first pass effect on availability of drugs on oral administration.
J Pharm Sci, 60(9):1338–1340, 1971.

[18] Grant, D. M., N. C. Hughes y cols.: Human acetyltransferases polymorphisms. Mut. Res., 376:61–70, 1997.

[19] Hayes, J. D. y D. J. Pulford: The glutathione S-transferase supergene family: Regulation of GST and the contribu-
tion of the isoenzymes to cancer chemoprotection and drug resistance. Crit Rev Biochem Mol Biol, 30:445–600,
1995.

[20] Huang, J. D., W. C. Guo y cols.: Detection of a novel Cytochrome P450 1A2 polymorphism (F21L) in chinese
subjects. Drug Metab Dispos, 27:98–101, 1999.

[21] Iyanagi, T., Y. Emi y S. Ikushiro: Biochemical and molecular aspects of genetic disorders of bilirrubin metabolism.
Biochim. Biophys. Acta, 1407:173–184, 1998.

Metabolismo de xenobióticos — M. Angeli de Greaves — 19/ 20

Metabolismo de xenobióticos Referencias

[22] Kensler, T. W., P. A. Egner y cols.: Role of inflammatory cells in the metabolic activation of polycyclic aromatic
hydrocarbons in mouse skin. Toxicology and Applied Pharmacology, 90(2):337–346, Septiembre 1987.

[23] Landi, M. T., R. Sinha y cols.: Human cytochrome P450 1A2 IARC. Sci Publ, 148:173–195, 1999.

[24] Levy, G. N. y W. W. Weber: Arylamine acetyltransferases. En Ioannides, C. (editor): Enzyme systems that
metabolise drugs and other xenobiotics, páginas 441–457. Wiley, 2002.

[25] Manchester, D. K. y E. H. Jacoby: Sensitivity of human placental monooxygenase activity to maternal smoking.
Clin Pharmacol Ther, 30:687–692, 1981.

[26] Nakajima, M., T. Yokoi y cols.: Genetic polymorphism in the 5’- flanking region of human CYP1A2 gene: effect
on the CYP1A2 inducibility in humans. J Biochem, 125:803–808, 1999.

[27] Nat Rev Drug Discov. Complete Issues, 2012. ISSN 1474-1776.

[28] Nebert, D. W.: Polymorphism in drug-metabolizing enzymes: What is their clinical relevance and why do they
exist? Am J Hum Genetics, 60:265–271, 1997.

[29] Okey, A. B., G. P. Bondy y cols.: Regulatory gene product of the Ah locus. Characterization of the cytosolic
inducer-receptor complex and evidence for its nuclear translocation. J Biol Chem, 254(22):11636–11648, 1979.

[30] Porter, T.: Enzimas involucradas en el metabolismo de drogas. http://www.uky.edu/Index.

[31] Richfield, D.: The P450 catalytic cycle. http://en.wikipedia.org/wiki/File:P450cycle.svg.

[32] Roberts, M. S., B.M. Magnusson, F. J. Burczynski y M. Weiss: Enterohepatic circulation: physiological, pharma-
cokinetic and clinical implications. Clin Pharmacokinet, 41(10):751–790, 2002.

[33] Schulz-Schlage, T. y R. Stahlmann: Drug interactions with quinolones. Modification of hepatic monooxygenases
as the cause. Med Monatsschr. Pharm., 13:372–381, 1990.

[34] Sherrat, P. J. y J. D. Hayes: Glutathione-S-transferases. En Ioannides, C. (editor): Enzyme systems that metabolise
drugs and other xenobiotics, páginas 319–352. Wiley, 2002.

[35] Smith-Pease, C. K., D. A. Basketter y G.Y. Patlewicz: Contact allergy: the role of skin chemistry and metabolism.
Clinical and Experimental Dermatology, 28(2):177–183, Marzo 2003.

[36] Speirs, C. J., S. Murray y cols.: Quinidine and the identification of drugs whose elimination is impaired in subjects
classified as poor metabolizers of debrisoquine. Br J Clin Pharmacol, 22:739–743, 1986.

[37] Thier, R., K. Golka y cols.: Genetic susceptibility to environmental toxicants: The interface between human and
experimental studies in the development of new toxicological concepts. Toxicol. Lett., 127:321–327, 2002.

[38] Uno, S., T. Dalton y cols.: Benzo[a]pyrene-Induced Toxicity: Paradoxical Protection in Cyp1a1(-/-) Knockout
Mice Having Increased Hepatic BaP-DNA Adduct Levels. Biochem Biophys Res Comm, 289(5):1049–1056,
2001.

[39] Wrighton, S. A. y J. C. Stevens: The human hepatic cytochromes P450 involved in drug metabolism. Crit Rev
Toxicol, 22:1992, 1-21.

[40] Yengi, L., A. Inskip y cols.: Polymorphism at the Glutathione S Transferase locus GSTM3: Interactions with cyto-
chrome P450 and glutahione S-transferase genotypes as risk factors for multiple cutaneous basal cell carcinoma.
Cancer Res, 56:1974–1977, 1996.

Metabolismo de xenobióticos — M. Angeli de Greaves — 20/ 20