Toxicología Veterinaria Dr.

Chávez 2021

Clase 2
Cinética y Metabolismo de Tóxicos
Cualquier sustancia que ingrese al organismo cumple con las fases de absorción, distribución – fijación,
metabolismo y eliminación.

Definiciones
Toxicocinética  es lo que el organismo le hace al toxica. el toxico se mueve en el organismo y este se
“defiende”

Toxicodinámica  es lo que el toxico le hace al organismo (daño).

Para identificar algunas sustancias toxicas se hacen pruebas de orina, dado que la orina se considera como el
“basurero” del organismo. La sangre no es un buen elemento para determinar la existencia de todos los venenos
puesto que en la sangre circular muchas enzimas capaces de degradar ciertas sustancias, por lo que la muestra
sanguínea no va a ser representativa de los que está pasando.

Toxicocinética
Es el conjunto de fenómeno que experimenta el tóxico desde la entrada hasta la eliminación del organismo. Y
pasa las fases de absorción, distribución – fijación, metabolismo y eliminación.
La toxico-cinética de un toxico nos permite seleccionar una acción terapéutica y pronosticar el principio y
duración de los efectos tóxicos.

La concentración del toxico en el órgano blanco depende de:

- La dosis
- Propiedades físico-químicas del tóxico:
o Absorción.
o Distribución.
o Metabolismo
- Afinidad por tejido específico (blanco)
- Velocidad de eliminación
En consecuencias, la farmacocinética del toxico depende de:
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- Perfusión del órgano blanco/diana.  los órganos que son muy perfundidos son el riñón, pulmón y
corazón y los menos perfundidos son el casco, los cuernos, las pezuñas
- Función del órgano.
- Permeabilidad de membranas y pH  la permeabilidad de los alveolos pulmonares es importante
comparado con la permeabilidad de otras membranas biológicas. Y el pH está relacionado con el
pKa, el cual es el valor al cual el 50% de las sustancias esta ionizada.
- Especie  hay una selectividad de los tóxicos por la especie, ej, la estricnina.
- Características anatómicas y fisiológicas de la vía de absorción.  esto quiere decir que si el toxico
tiene una mejor vía de absorción por el epitelio digestivo, entonces un toxico que se consume vía oral
va a ser absolutamente favorable para este, pero si esta vía está protegida entonces la absorción va
a ser menor, un ejemplo de esto es un caso de un perro que consumió aceite de cocina y luego comió
un chocolate de buena calidad y no tuvo síntomas clínicos de intoxicación por chocolate, puesto que el
aceite actuó como barrera.

1.- Absorción

Es el ingreso de una sustancia a la circulación

atravesando membranas biológicas y barreras
anatómicas.
La vía de absorción de los tóxicos puede ser:
- Vía oral
- Vía dérmica
- Vía respiratoria
- Vía rectal.
Factores relacionados con la absorción, dependen de:

Coeficiente de partición (CP)  que es la relación entre la concentración del agento tóxico en la fase
lipídica y fase acuosa
Determina el grado de liposolubilidad de un compuesto y se
calcula de la siguiente forma 
- Un alto CP indica gran liposolubilidad. Por ejemplo, el CP de los barbitúricos como el tiopental sodio
que se utiliza como hipnótico en cirugía tiene una alto CP porque tiene una gran liposolubilidad, y es
por esta razón que se ha dejado de usar como sustancia única para mantener en hipnosis al paciente
durante procedimientos quirúrgicos, dado que se acumulaba en los depósitos de grasa que después
sale a circulación manteniendo la hipnosis.
- Los compuestos liposolubles atraviesan más rápidamente las membranas biológicas
- Las moléculas con CP alrededor de 1, son mejor absorbidas por los sistemas biológicos.
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El CP despende de la estructura  los elementos estructurales que aumentan las propiedades hidrofilicas
con los siguientes grupos; -OH; -COOH; -NH2; -SO2NH2; y menos intensamente con los grupos COOCH3;
-CONH2; -OCH3.
Los elementos estructuralmente que aumentan las propiedades lipofílicas (hidrofóbicas) como algunos
grupos animos.
Extensión del grupo alquilo CH3< CH3-CH2-< ... < CH3-(CH2) n
Presencia del grupo fenilaromático y naftiloligados a las cadenas alifáticas y aromáticas.
El Grado de ionización depende del pKa del compuesto y del pH del medio (pKa es el pH del medio al
que el 50% de las moléculas están en la forma no ionizada y el 50% en la forma ionizada, lo cual permite
atravesar las membranas biológicas)
La absorción también depende del tamaño y la forma de la molécula. La permeabilidad de la membrana
es inversamente proporcional al tamaño molecular. Y las moléculas esféricas tienen menor dificultad de
atravesar la mb.
Difusión pasiva  es el mecanismo de transporte más común. Donde sabemos que no gasta energía, no
es saturable, es de rápida difusión de los compuestos liposolubles y de los compuestos no ionizados.
Difusión facilitada  Requiere de moléculas transportadoras , que están en la membrana. Se realiza a
favor de un gradiente de concentración. NO requiere energía.
Difusión activa  Requiere ATP para mover tóxicos contra gradiente. Requiere una proteína de
transporte. Es saturable y selectivo.
Filtración a través de poros de la membrana  es utilizada por el agua, metanol, urea, etc., y va a
depender de tamaño de las moléculas, la carga eléctrica, la configuración, la hidrosolubilidad, la
Interacción químico membrana y el tamaño de los poros.
Endocitosis  La membrana celular engloba la sustancia y forma una invaginación que envuelve líquidos
pinocitosis) o sólidos (fagocitosis), liberándolos enseguida en el otro lado de la misma.
Tasa de absorción
Es qué concentración del toxico llega a la sangre y es diferente según la vía de administración:
- Intravenosa es la que tienen toda la capacidad de absolución (+++)
- Pulmonar > Peritoneal > Intramuscular > Oral > cutánea (pero depende ya que hay algunos tóxicos que
se absorben súper rápido por la vía cutánea)
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El peritoneo es una
membrana que puede
absorber mucho, incluso se
puede entregar hidratación
a través del peritoneo.

El conocimiento de la tasa de absorción de un toxico determina el o los métodos de prevención de la

absorción:
- Por la vía digestiva se puede prevenir provocando la emesis, usando carbón activado, con lavados
gástricos y/o intestinales.
Hay que seguir siempre las recomendaciones dado que hay medicamentos en cual dice que en caso
de intoxicación no estimule la emesis especialmente en aquellas sustancias que son o muy alcalinas o
muy acidas, si son alcalinas quiere decir que dejo lesiones en el esófago por lo que si provocamos
vómitos generaríamos lesiones más graves.
- Por la vía de la piel con lavados.

Absorción gastrointestinal
Factores que influyen:
- Edad: Neonatos absorben los tóxicos más
rápido.
- pH: Las diferencias de pH en el estómago
favorecen o retardan la velocidad de la
absorción (rumiantes y monogástricos).
- Diferencias anatómicas: Rumiantes ofrecen
mayor dilución que los monogástricos.

Absorción Dérmica
En general la piel es una buena barrera anti-toxica, pero cuando la piel está deteriorada (abrasiones) o
está sobre hidratada (edema) puede estar deteriorada o aumentada la absorción dado que el toxico
tiene un mayor contacto.
El edema favorece al toxico dado que hay poca perfusión a nivel de la piel y en consecuencia de esto los
mecanismos de defensa que circulan por la sangre están alejados del agente toxico.
La Difusión pasiva es el principal mecanismo de penetración tóxica.
Los tóxicos liposolubles pueden absorberse mejor por la piel.
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Existen algunas sustancias se incorporan a los principios activos

de los medicamentos como el DMSO (dimetilsulfoxico) el cual es
una sustancia que es capaz de atravesar la piel y generalmente
de mezcla con felnibutazona, lidocaína va a ser que se absorba
más rápido y llegar a la circulación.
También hay otras sustancias que se observen bien por la piel
como son los Insecticidas órganofosforados, y organoclorados
(DDT, DDE).
- Anilinas
- Solventes orgánicos
El escroto del hombre tiene 11 veces mayor absorción de sustancias puesto que cuenta con la mayor
cantidad de glándulas sudoríparas.

Absorción Respiratoria
es el principal mecanismo de absorción para los venenos en
estado gaseoso o partículas con efectos tóxicos.

Lugar de absorción  Pequeños bronquios y alveolos , según

tamaño del particulado:
- PM 2,5 µØ
- PM 10 µØ.
La eficiencia del pulmón en la absorción del tóxico se debe a:
- Inmensa superficie de absorción.
Hay 1600 m2 en el caballo y 100 m2 en el hombre
- Proximidad del tóxico con la sangre alveolar
Factores que la influyen
- Solubilidad del tóxico.
- Forma física: vapor, particulado
- Tamaño partícula: PM 2,5 µØ PM 10 µØ.
- Ejemplo Absorción de tóxicos gaseosos:  monóxido de carbono
(CO), CO2 , sulfuros (H2S), oxido nítrico (N2O3) , ácido cianhídrico
(HCN).
A mayor perfusión hay mayor exposición al toxico
- Perfusión ALTA: Riñones, hígado, cerebro.
- Perfusión MEDIA: Musculo-esquelético
- Perfusión BAJA: Huesos, grasa.

2.- Distribución

La distribución de un tóxico depende de:

- Perfusión del órgano.
- Solubilidad en lípidos.
- Fijación a proteínas plasmáticas y tisulares.
- Afinidad del tóxico a los tejidos.
- Barreras especializadas (ojo, placenta)
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Los xenobióticos se fijan reversiblemente con sustratos como: las Albúmina (en el plasma), las Globulinas, los
Mucopolisacáridos, las Nucleoproteínas y los Fosfolípidos.
Fijación a proteínas plasmáticas
- Albúmina, alfa-globulinas, glicoproteínas, es INVERSA a la cantidad
de tóxico libre, por lo que la fracción ligada a las proteínas se
comporta como un DEPÓSITO INERTE. Mientras más se fije un toxico
a una proteína, menos acción va a tener
- La fracción libre es la ACTIVA, y es la que causa el daño.

Afinidad Tisular
Algunos tóxicos son afines con ciertos tejidos. Ej.: Plomo, tiene afinidad selectiva por el
hueso. Por lo que tienen una Acumulación Selectiva hacia huesos y dientes
- Metales y aniones orgánicos: Sustancias que tienen
- Estroncio afinidad selectiva a los
- Uranio huesos y diente.
- Tetraciclinas
La tetraciclina es un antibiótico que se
fijan a los huesos, tendones y a los
Intoxicación por plomo
dientes. Este fue un medicamento que
se refleja en una densa
cuando se descubrió se les daba mucho
línea metafiseal
a los niños y a lo largo del tiempo los
dientes de ellos se colocaban oscuros.

Sustancias que pueden pasar por ciertos tejidos de barrera, dado a la afinidad:
Barrera hematocefálica Placenta Grasas
Cloroformo DDT Bifenilos policlorados
Mercurio Tricloroetileno Insecticidas organoclorados
Arsénico Plomo
Monóxido de carbono Cadmio
Tetracloruro de carbono Alcohol
Organofosforados y Organoclorados
Organomercuriales

Barreras Especializadas
- Los Lechos capilares de células endoteliales estrechamente unidas y entrecruzadas que impiden el ingreso de
tóxicos.

Barrera hematoencefálica
- Ej.: protege al cerebro de la ivermectina.
- Collie: mutación en el gen MDR 1, que codifica una proteína transmembranica, llamada P-glicoproteyn, y
que es parte integral de la barrera hematocefálica.
Las barreas hematológicas son la placenta, la hematoencefálica, el ojo, el cerebro, los testículos y la membrana
sinovial. Las articulaciones son muy poco perfundidas, porque son perfundidas por un líquido sinovial quien es el
que lleva nutrientes a los escasos condrocitos ubicados en el cartílago articular. El líquido sinovial es un trasudado
plasmático que se elabora a nivel de la membrana sinovial y que libera al interior de la articulación.
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Si yo infiltro algún fármaco como un corticoide dentro de la articulación sinovial, se ha visto que desde ese lugar
puede pasar el corticoide a la circulación.
27 – agosto
3.- Eliminación

Es la salida del toxico y de sus metabolitos desde el sistema circulatorio al exterior del organismo. Las principales
vías de eliminación son el riñón a través de la orina, el pulmón a través del aire expirado y el hígado a través
del sistema hepatobiliar. Otras vías menores de eliminación son las heces, la leche, el sudor, la saliva y la
lagrima.

Elijación urinaria
- Ocurre por filtración, pero no de todas las moléculas sino de aquellas que tienen un peso molecular de
menos de 60.000 dalto.
- Esto sucede con los tóxicos nitratados el cual difunden en la porción tubular de la nefrona
- Nosotros podemos ayudar a la eliminación manipulando el pH de la orina con:
o Ácidos débiles que atrapan orinas alcaninas
o Bases débiles, como la soda caustica, que atrapen orinas acidas.

Eliminación biliar
- El mecanismo de eliminación usual es por difusión. El fármaco toxico difunde a
través de la bilis
- Es la salida de escape de tóxicos con un alto peso molecular como lo es la
ivermenctina quien tiene una eliminación biliar.
- Existen tóxicos que tienen circulación entero-hepática.

Eliminación fecal
- Es la vía de eliminación de las excreción biliar y gastrointestinal.
- Esta eliminación se puede aumentar a través de la administración de:
o Catárticos osmóticos como la lactulosa al 65% que es de uso humano
y veterinario.
o Purgantes salinos como el sulfato de magnesio, hidróxido de magnesio, fosfato acido de sodio.
o Lavados con propilenglicol
o Carbón vegetal activado que tiene la capacidad de absorber toxinas (se fija al carbón activado).
Eliminación respiratoria
- Su mecanismo principal es por difusión
- Eliminación de gases tóxicos
- La tasa de eliminación pulmonar es inversamente proporcional a la solubilidad del gas en la sangre (ley
de Henry)
- Gaces que se eliminan por esta vía: monóxido de carbono, entre otros.

Eliminación por la leche

- La eliminación es por difusión pasiva
- El coeficiente de leche/plasma será mayor cuando mayor sea su liposolbilidad y menor sea la ionización y
unión a proteínas plasmáticas.
- Dado el pH ligeramente más ociado de leche que sangre materna, eliminan más fármacos básicos y neutros
y menos fármacos ácidos.

4Biotransformación

Es la eliminación que experimenta un toxico el cual ocurre por dos mecanismos, por biotransformación y por
excreción (intacto).
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Vida media de un tóxicos (T ½ )  es el tiempo necesario para que la

concentración plasmática de un tóxicos se reduzca a la mitad.
Definición: es la transformación de un toxico en una sustancia más ionizada y
más hidrosoluble para favorecer su eliminación.
Si el toxico es más liposoluble la eliminación es más lenta y tienden a la
acumulación. Un ejemplo es un barbitúrico de acción ultra corta como el
tiopental sódico.
Aquellos fármacos que son menos polares se “salta” la fase I y entra a la fase de reacción II y luego se excreta,
pero aquellos compuestos que son muy polares no pasan por las fases I y II y se excretan directamente.

¿Dónde ocurre? El hígado es el principal sitio de metabolización y ocurre en la fracción microsomal del hígado.
Otros tejidos como el riñón, la mucosa intestinal, el pulmón y la placenta también pueden hacer algún grado de
metabolización de toxico.

Tasa o eficiencia de detoxificación

- Es la velocidad de la excreción de un toxico
- Varía en cada uno de los sistemas biológicos, depende del órgano blanco en donde se depositó o donde
hizo daño.
- Es distinto entre individuos de la misma especie
- Es diferente entre especies
- Cambia según el estado fisiológico, por ejemplo, en una gestación la absorción o distribución de un tóxico
es distinta.

En esta biotransformación se determina que un toxico sea menos toxico, por

ejemplo, la ivermectina. A veces el metabolito de un toxico resulta ser más
tóxico que la droga original, esto sucede con algunos pesticidas como el
parathion que se transforma en paraoxon o la aflatoxina (AF) B1 que se
transforma en AFB1 – 8,9 (sufre una modificación en los carbonos 8 y 9) el
cual es un toxico cancerígeno.
La aflatoxina es una toxina que producen algunos hongos, el cual es
metabolizada por el citocromo P – 450 el cual produce metabolitos en la
fase I (no termino de explicar :c )

Factores que modifican la biotransformación

Intrínsecos (del toxico) Individuales
Liposolubilidad Especie
Unión a proteínas Raza
Dosis Edad
Vía de entrada Sexo
Vía de eliminación Polimorfismos genéticos
Nutrición
Enfermedades
Inducción/inhibición
Fases de la biotransformación
1.- Fase metabólica I
- Aquí ocurre la inactivación del toxico y conversión a un producto inactivo, que
se llama profármaco, y en otro producto activo
- También puede ocurrir una conversión de un producto activo en otro inactivo
- O conversión de un producto activo en un toxico.
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El paracetamol se transforma en un
metabolito toxico llamado N – acetil
benzoquinona. Es un toxico hepático.

El Ácido acetilsalicílico (aspirina) se

transforma en un metabolito activo
llamado ácido salicílico.

¿Dónde ocurre la fase I? El proceso es mediado por el citocromo P – 450 que se localiza en el retículo
endoplásmatico hepático. Donde las reacciones químicas que ocurren son de oxidación, reducción e hidrolisis.

2.- Fase metabólica II

- Ocurre la conjugación, esto quiere decir que
aumenta la solubilidad en agua, se transfieres
grupos polares endógenos a los grupos
reactivos formados tras la fase I, lo cual va a
producir metabolitos inactivos (hacen a los
compuestos más polares, creo que eso dijoXD)
- Esta fase a través de algunas reacciones de síntesis a partir de un componente tóxico, como:
o Glucuronidación (UDP – glucuroniltransferasa)
o Acetilación (acetiltransferasa)
o Conjugación con sulfatos (sulfotransferasas)
o N, O y S metilación (metiltransferasa)
o Conjugación con glutatión (glutatión transferasa)

resumen  el fármaco en la
fase 1 puede sufrir una
oxidación, hidroxilacion, etc.
Como muestra la imagen con
el ácido acetilsalicílico que se
transforma en ácido salicílico
que en la fase 2 se conjuga
con un glucuronido de manera
que se libera un producto que
es inactivo.
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Concentración máxima de un tóxico

Se caracteriza por producir un efecto máximo en un órgano o tejido, no obstante, la concentración máxima
puede que no resida en ese órgano o tejido, como, por ejemplo, el plomo se concentra en el hueso, pero su
acción es sobre el sistema nervioso central.

Factores que afectan la actividad de un toxico

-La exposición  la dosis y el tiempo de exposición a una determinada sustancia en un determinado animal
susceptible. Ejemplo; el Se, Cu, Zn y Fe son elementos que vuelven toxico si se sube la dosis y el tiempo de
exposición.

 la primera imagen muestra la separación de la banda

coronaria de un caballo muerto después de 8 semanas y la
segunda imagen muestra una malformación en el casco de
un potrillo, donde se produjo la separación del casco. En
ambos casos fue provocado por selenio.

-Momento de ingestión  no es lo mismo estar expuesto a un fármaco en ayunas que estar expuesto luego de
haber comido.
-Hay factores físicos y atmosféricos como la temperatura, la presión atmosférica, la humedad relativa que
pueden influir en la absorción de algunos tóxicos por la piel.

Diagnóstico de intoxicación
Es difícil si no se cuenta con:
- La historia clínica y lo más completa posible (afectados, síntomas, etc.)
- Signos clínicos, observaciones cuidadosas
- Exámenes de laboratorio:
o Secreciones
o Lesiones (patología)
o Inoculaciones (animales de laboratorio).

Caso  se encontraron con caballos muertos con antecedentes que habían usado fluoroacetato de sodio para
el control de conejos.

Principios Terapéuticos
En el examen inicial a veces es necesario recurrir a medidas de urgencia
para salvar la vida, empleando el ABCD de la reanimación.
También es fundamental lavar, prevenir una absorción inicial, provocas la
emesis (en algunas ocasiones la emesis está contraindicada cuando el tóxico
tiene características de un compuesto básico muy potente), favorecer la
adsorción (que se ligue a la pared), aplicar un tratamiento de apoyo y el
antídoto.
Prevención de absorción adicional

- Lavado  puede ser en piel, estomago, ojos.

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- Emesis  sabemos que no podemos estimularlo en todos los animales, dado que el caballo no vomita, en
otros animales está contraindicado en caso de convulsiones, inconciencia, ingestión de agentes corrosivos e
hidrocarburos volátiles.
- El lavado para la piel se hace con agua y jabón, pero si es en el ojo es solo con agua.
Lavado gástrico
- Se hace si el animal este inconsciente
- Si esta consiente se debe considerar la anestesia general el procedimiento
- Se debe hacer un lavado gástrico a través de una sonda nasogástrica, empleando suero fisiológico al 0.9%
y a temperatura del organismo puesto que si no podemos provocar una hipotermia
Evitar la adsorción del tóxico.

-Carbón activado  es un adsorbente de los compuestos orgánicos que se administra por vía oral. Actúa sobre
el toxico ubicado a nivel gastrointestinal y también sobre algunos tóxicos circulantes, que tienen circulación
entero-hepática, como los organoclorados.
Emesis /Agentes eméticos
- Jarabe de Ipecacuana: 10 – 20ml en perros
- Solución saturada de NaCl: 1-3 cucharadas en perros
- Agua oxigenada de 10 volúmenes: 5 – 25 ml en el perro
- Apomorfina: 0.05 – 0.1 mg/kg en perros
- También se podría usar ácido tranexamico que es un anticoagulante usado para tratar el parvovirus, pero
administrado por vía endovenosa rápidamente en una dosis alta puede producir vomito (500 – 1000 mg
en perros.
- El enrofloxaxino al 5- 10% de 100 a 300 mg/EV en perros también puede provocar emesis

Tratamiento de apoyo
- Control de convulsiones con diazepan
- Analépticos cardiorrespiratorios: doxapram (da apoyo al hígado)
- Fluido terapia: glucosa hipertónica al 10 – 15%
- Oxigeno terapia

Antídotos específicos
- Oximas: se ligan y neutralizan los organofosforados.
- EDTA que produce quelacion del plomo
- Vitamina K que compite con anticoagulantes
- Nitritos y Tiosulfatos que se conjugan y neutralizan el cianuro (Cn)

OXIMAS
- Actúan a nivel de la sinapsis
- Indicados en intoxicaciones por inhibidores de la colinesterasa. Como organosfosforados
- El uso es efectivo solo en las primeras 24 h
- Son reactivadores de la enzima AChE.
o Ej.:Pralidoxima-Obidoxima
Dosis: Niños de 20 a 40 mg/kg EV, seguidos de 10-20 mg/kg/hora.

EDTA
- EDTA (sódico o de calcio), aa sintético.
- son Quelametales, crea complejos con metales como Pb, Hg, Cr, Cd …
- Ácido 2-3 Dimercapto Succínico (DMSA). Es 0tro agente quelante.
- Cabello y las uñas son mecanismos de excreción de metales pesados.
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VITAMINA K
Fitomenadiona para Intoxicaciones con CUMARÍNICOS como los venenos para ratones, son compuestos que
inhiben la coagulación.

NITRITOS Y TIOSULFATOS  Para intoxicaciones con cianuro.

Para la intoxicación con nitritos y nitratos se usa azul de metileno, para vacas que han consumido avena en fase
de crecimiento activo, donde los nitritos transforman la oxihemoglobina en metahemoglobina el cual no es capaz
trasportar oxígeno.