Descubrimiento de nuevos frmacos.

Estructuras privilegiadas.

Son estructuras que contienen caractersticas comunes que facilitan su unin a receptores no relacionados y producen diferentes efectos farmacolgicos.

Son capaces de proveer ligandos tiles para ms de un receptor. La modificacin de esas estructuras podra ser una alternativa para obtener nuevos agonistas y antagonistas de receptores.

Estructuras privilegiadas.
Benzodiazepinas. Agonistas no selectivos del receptor GABA. Sus funciones son: hipntica, anticonvulsiva y relajante muscular.
Anlogos de las benzodiazepinas, Utilizados como hipnticos. Son agonistas selectivos del receptor GABA

Estructura del ncleo de anlogos de benzodiazepinas y la estructura de las benzodiazepinas para comparacin.

Modificacin molecular.

La modificacin molecular es el mtodo ms frecuente y ms rentable para la obtencin de nuevos frmacos. Consiste en tomar una sustancia qumica correctamente establecida y de actividad biolgica conocida y sintetizar sus anlogos estructurales..

Ventajas de la modificacin molecular.

Se descubre la parte farmacfora esencial, es decir la parte de la molcula que efecta la accin farmacolgica. Obtener frmacos con propiedades ms aceptables que la molcula original en potencia, especificidad, duracin de la accin, etc. La reunin de los datos obtenidos puede ayudar a establecer la relacin estructura-actividad.

Los frmacos se disean con el objetivo de que interacciones en forma selectiva con el blanco biolgico de inters.

El inters por la selectividad se debe a aquellos que son promiscuos, es decir, que interaccionan con muchos blancos biolgicos.

Modificaciones estructurales.
Incremento de la potencia. Un frmaco ser ms potente cuanta menos dosis sea necesaria para alcanzar un efecto determinado.
Incremento del ndice teraputico. Se expresa como la relacin entre la dosis letal del medicamento y la dosis efectiva en la misma o mayor proporcin.

DL50 DE50

(Dosis letal para el 50% de los animales a prueba) (Dosis efectiva para dar el mximo efecto en 50% de los animales a prueba)

Mientras ms grande es el ndice teraputico, mayor es el margen de seguriad.

Tipos de modificaciones estructurales.

Homologacin: Aumentar el tamao de los compuestos en una unidad constante. La homologacin trae como resultado una nueva actividad biolgica.

Tipos de modificaciones estructurales.

Modulacin. Comprende isomerizacin, homologa, ramificacin, saturacin, sustitucin o eliminacin de heterotomos.

Simplificacin. En ocasiones una molcula se rompe, en un intento de encontrar qu parte o partes son responsables de la actividad biolgica que efectan.

Tipos de modificaciones estructurales.

Explicacin farmacocintica. El incremento de la longitud de la cadena aumenta la lipofilia y la capacidad de atravesar membranas. Explicacin farmacodinmica. Un bolsillo hidrofbico aumenta el enlazamiento a medida de que se aumenta la longitud, si es demasiado grande no entra en el bolsillo hidrofbico.

Tipos de modificaciones estructurales.

Ramificacin de la cadena.
Los grupos de cadenas ramificadas son menos lipoflicos que los grupos con cadenas lineales.
Ramificacin de la cadena. Con frecuencia disminuye la potencia y cambia la actividad, interfiere con el enlazamiento al receptor.

Ramificacin de la cadena.
S N R 2.40 X

10-Aminoalquilfenotiazinas (X = H) R = CH2CHNMe2 Prometazina (Rinitis alrgica) Antiespasmdica/predominan las actividades antihistamnicas. R = CH2CH2CH2NMe2 Promazina (Antipsictico) Acttividadesd antispasmdicas muy reducidas./Act. Antihistamnica. Actividades sedante aumentada./Actividad de tranquilizante. R = CH2CHCH2NMe2 Trimeprazina Mareos y alergias)

Actividad tranquilizante reducida. Actividad antipurtica aumentada.

Transformacin de la cadena anular.

Transformacin de los sustituyentes alquilo a anlogos cclicos, los cuales generalmente no afectan la potencia.
S N R 2.40 X

Clorpromazina (Antipsictico) (2.40) X= Cl, R= CH2CH2CH2NMe2 (2.40) X= Cl, R= CH2CH2CH2N Ambos tienen efectos tranquilizantes equivalentes.

Transformacin de la cadena anular.

Trimepazina (2.40) X= H, R=
NMe2

Metildilazina (2.40) X= H, R=

N Me

Tienen actividad antiprurtica similar. La transformacin de la cadena anular puede tener efectos farmacocinticos, como lipofilia aumentada o dificultades de metabolizacin.

Sustitucin isostrica.
Issteros son aquellos compuestos o agrupaciones que presentan el mismo nmero de tomos y la misma distribucin electrnica, observndose propiedades fisicoqumicas semejantes pero no con actividad biolgica similar.

Sustitucin isostrica.
Por otra parte se propusieron los equivalentes anulares, agrupaciones que pueden intercambiarse en un anillo sin dar lugar a un cambio sustancial en sus propiedades.

A estos issteros se les conoce como issteros clsicos.

Issteros clsicos.

Sustitucin isostrica.

Los bioissteros son tomos o grupos de tomos que presentan propiedades biolgicas similares, pero no propiedades fisicoqumicas. Pueden disminuir toxicidad, modificar la actividad de la cabeza de serie y alterar la farmacocintica de la cabeza de serie.

A estos issteros se les conoce como issteros no clsicos.

Issteros no clsicos.

Parmetros.

Para realizar un reemplazamiento bioisostrico deben considerarse los siguientes parmetros: a)Aspectos relacionados con: Tamao Volumen Distribucin elctrica Hibridacin Polaridad

Parmetros.
b) Grado de lipofilia y solubilidad acuosa. c) Reactividad qumica de grupos funcionales y su influencia en el metabolismo y propiedades txicas. d) Capacidad intermolecular. de formar puentes de hidrgeno de manera

Cambios resultantes de los reemplazamientos bioissteros.

Las modificaciones bioisostricas alteran una variedad de parmetros moleculares.
Estructurales: Son importantes cuando parte de la molcula involucrada contribuye a la orientacin geomtrica especfica de otros grupos. Electrnicos: Son importantes cuando la parte de la molcula involucrada participa en interacciones con el receptor. Pueden afectar pKa, grado de ionizacin, etc. Farmacocinticas: los parmetros hidroflicos-lipoflicos, pKa, formacin de puentes de hidrgeno, son importantes cuando el grupo involucrado participa en la absorcin, distribucin o excrecin de la molcula.

Cambios en la actividad debidos al bioisosterismo.

Si el S en el frmaco neurolptico fenotiazina (2.40) es:
S N R X

pr ometh az in e (R = C H 2CH(CH3)N(CH3 )2 ) pr omazine (R = CH 2 CH2CH 2N(CH3 )2 ) trimep razine (R = CH 2CH(CH3 )CH2 N(CH3) 2) 2.40

Reemplazado por los bioissteres -CH=CH- o -CH2-CH2-, entonces frmaco antidepresivo dibenzazepina (2.43) que resulta es.
-- N R 2.43

el

El bioisosterismo permite la modificacin de los parmetros fisicoqumicos

Mltiples alteraciones pueden ser necesarias:

Si una modificacin bioisostrica para el enlazamiento a un receptor disminuye la lipofilia entonces se deber modificar una parte diferente de la molcula con un grupo lipfilo.

Bibliografa.

Korolkovas, A., & Burckhalter, J. H. (1983). Compendio esencial de qumica farmacutica. Revert. Sanchez, M. (2012). Farmacologa y endocrinologa del comportamiento. Editorial UOC. Gennaro, A. R. (2003). Remington farmacia (Vol. 2). Ed. Mdica Panamericana Documento en lnea, disponible en: http://www.qo.fcen.uba.ar/Cursos/quimed_files/QM09-5.pdf [Consultado el 15 de Febrero de 2014] Documento en lnea, disponible en: http://web.quimica.uns.edu.ar/Edicion/Apuntes/44/Clase8.pdf [Consultado el 15 de Febrero de 2014]