DETOXIFICACION

 
 
            Transformación de compuestos nocivos lipofilicos (no capaces de ser
excretados en orina), en compuestos hidrosolubles capaces de ser eliminados
en orina. Es un proceso que involucra reacciones complejas.
 
 
 

 
                         
 
 
 
 
 
 
                                              
                                              
                                                           FASE  I: 35 GENES DIFERENTES

            DOS FASES

 
 

 
                                                           FASE  II: 100 GENES DIFERENTES
 
 
     DETOXIFICACION   FASE   I
 
           
            Primera línea de defensa contra compuestos extraños.  La mayoría de
productos farmacéuticos son metabolizados aquí.
 
BIOTRANSFORMACION
 
MECANISMO:      Enzima citocromo P -450 – utiliza OXIGENO + NADH para
                                Añadir un radical hidroxilo.
 
 
RESULTADO:      Moléculas inactivas (eliminables)
                                               O
                               Moléculas reactivas (tóxicas) que pasarán a la Fase  II
 
            LAS ENZIMAS DE ESTA FASE SE DENOMINAN OXIDASAS Y SON
REACCIONES DE OXIDACION.
 
 
FASE I
 
 
                                    OXIDACION
REACCIONES:       REDUCCION
                                   HIDRÓLISIS
 
            ENZIMAS OXIDASAS DE FUNCION MIXTA (Cyp 3ª4. Cyp 1ª1 Cyp 1ª2
Cyp 2D6 y Cyp 2C).
 
DETOXIFICACION :
 
    Toxinas endógenas

 
    Toxinas exógenas

 
    Hidrocarburos petroquímicos

 
    Fármacos

 
    Productos finales del metabolismo

 
    Hormonas – esteróides  -(cortisol) estrógenos –

testosterona.
  
SEDE CELULAR  - SISTEMA RETICULO ENDOTELIAL LISO.  (HIGADO).
 
 
FASE II
 
                                SIGUE A LA FASE  I   ACTIVADA
 
MECANISMO:
 
            Conjugación del compuesto transformado para su excreción en bilis u
orina.  Requieren cofactores aportados en la nutrición, rutas específicas
(inducción o inhibición).
 
 
RUTAS DE CONJUGACION:
 
1.      SULFATACION
 
2.      GLUCORONIDACION
 
3.      ACETILACION
 
4.      METILACION
 
5.      CONJUGACION CON GLUTATION
 
6.      CONJUGACION CON AMINOACIDOS
(GLICINA, GLUTAMINA, TAURINA)
 
 
     INDUCCION  E  INHIBICION
 
 
            INDUCCION: POR ALTA CARGA DE XENOBIOTICO
           
            Inductores monofuncionales: humo del cigarro, arilaminas de carnes al
carbón, glucocorticoides, anticonvulsivos, etanol.
                                         
            INHIBICION: Carga tóxica, competencia, saturación, inhibición
selectiva,
                                   Agotamiento de los cofactores.
 
            POLIMORFISMO: Diferencias genéticas, en la habilidad de un individuo
para metabolizar los xenobiótico.
 
 
     DETOXIFICACION – OTROS FACTORES
 
 
     ESTADO NUTRICIONAL – DIETA
 
    EDAD Y SEXO
 
    ESTILOS DE VIDA (EJERCICIO, OBESIIDAD, ALCOHOL,
FUMAR)
 
    GENETICA – HERENCIA
 
    ESTADO HORMONAL
 
    EMBARAZO
 
    FUNCION HEPATICA
 
    ENFERMEDAD AGUDA Y CRONICA
 
 
     INTESTINO Y DETOXIFICACION
 
 
            HIGADO: SITIO DE BARRERA
           
            INTESTINO: SITIO DE PRIMER CONTACTO-XENOBIOTICOS
EXOGENOS
 
CICLO VITAL             25 TONELADAS DE ALIMENTO
                                   MEDICAMENTOS ORALES
 
SEGUNDO SITIO DE IMPORTANCIA EN LA DETOXIFICACION.
VELLOSIDADES INTESTINALES-ENZIMAS CITOCROMO P-450
 
MICROFLORA INTESTINAL-COMPUESTOS QUE INDUCEN O INHIBEN
LA               DETOXIFICACION
 
CIRCULACION ENTERO HEPATICA-FUNCION DE DODLE FILTRO.
 
LA INTEGRIDAD DE LA MUCOSA, ES ESENCIAL PARA LA
DETOXIFICACION
 
 
 
 
 
S I S T E M A   D E   D E T O X I F I C A C I O N   H E P A T I C A
 
 
 
            ANTECEDENTES.- En 1842, se confirmo que el ciclo hipúrico
encontrado en la orina, es el resultado de la conjugación del ácido benzoico por
la glicina (Killer).
 
            Posteriormente se encontraron como conjugantes: ACIDO
GLUCORONICO, SULFATO, GLICINA, TAURINA, ORNITINA Y GLUTATION.
 
            CARACTERISTICA: Transformar un compuesto liposoluble, en
hidrosoluble para su excreción por la orina.
 
            R.T WILLIAMS.1947   ”DETOXIFICATION MECHANISMS” y propuso
fases I y II .
 
            LA DETOXIFICACION NO ES UNA REACCION. ES UN PROCESO
QUE INVOLUCRA REACIONES Y MULTIPLES PARTICIPANTES, POR
MEDIO DE UNA BATERIA DE ENZIMAS,  CADA UNA CON UNA AMPLIA
ESPECIFIDAD
 

 
 
 
     SISTEMA FASE 1
 
 
            Familia de enzimas del SUPER GEN CITOCROMO P-450
            Biotransformación de la mayoría de los productos farmacéuticos
 
Cyp450 + O2 + NADH (Dinucleótido de Nicotina)
           
            a) Moléculas inactivos excretables
                b) Moléculas reactivas mas toxicas
            Fase II
           
            El desequilibrio de ambas fases da un riesgo aumentado de
enfermedades crónico degenerativas, en especial CANCER.
 
            REACCIONES FASE I – OXIDACION, REDUCCION, HIDRÓLISIS.
              
            Ejecutadas por OXIDASAS de FUNCION MIXTA. Detoxifican toxinas
endógenas, exógenas (hidrocarburos petroquímicos) fármacos, productos
finales del metabolismo, hormonas esteroides: estrógenos, testosterona,
cortisona.
 
                                               Principales: Cyp 3A + CyppiAL2.Cyp2A6.
 
 
 
     SISTEMA FASE II
 
 
            Reacciones de CONJUGACION.
 
            El xenobiotico transformado debe ser unido a otro elemento.
 
            Existen SEIS RUTAS de Conjugación Fase II.
 
            SULFATACION.  GLUCURONIDACION.  ACETILACION
CONJUGACION CON GLUTATION. CONJUGACION CON AMMINOACIDOS
(glicina, glutamina, taurina, metionina, ornitina)
 
            Ambas fases han recibido poca atención en los círculos de
investigación académica  y en la práctica clínica
 
            ¿EXISTE UNA FASE III?  Así se ha considerado la ACTIVIDAD
ANTIPORTADORA (PGLICOPROTEINA o RESISTENCIA MULTIDROGAS).
 
Bomba de efusión de xenobiótico (medicamentos) fuera de la célula.
 
            Actúa principalmente en intestino e hígado y depende del GEN 1 y 2 de
resistencia multidroga que se encuentra  en las células epiteliales, renales,
hepáticas, cerebrales y del intestino grueso y delgado.
 
 
     REGULACION DE LAS ACCIONES DE DETOXIFICACION
 
 
            Las Rutas pueden ser  inducidas o inhibidas por edad, sexo, estilos de
vida, dieta, genética y la presencia de varios xenobióticos.
 
            INDUCCION: Mayor carga xenobioticos, más enzimas y mayor taza de
acción. Los inductores pueden ser MONO O MULTIFUNCIONALES.
 
a) MONOFUNCIONALES: Humo de cigarro, arilaminas, carnes al
carbón inducen la enzima CypIAI y CypIA2 pero no inducen las fases
II. Glucocorticoides  y anticonvulsivos  Cyp3A4, Etanol Cyp2EI. ESTA
INDUCCION DESACOPLADA ES UNA DETOXIFICACION
PATOLOGICA NOCIVA.
 
b) MULTIFUNCIONALES: Flavonoides como sulfúratenos del brócoli
inducen la fase I y fase II  - Las S-transferasas de glutation,
mantenimiento equilibrio saludable – por eso protegen contra muchos
canceres.
 
            Competencia entre dos o más compuestos por misma enzima carga
tóxica que satura los sistemas. (La cimetidina inhibe el hierro heme del
Cyp450).
 
Agotamiento de los cofactores necesarios azufre, selenio y zinc).
 
            POLIMORFISMO SON LAS DIFERENCIAS GENETICAS EN LA
HABILIDAD DE UN INDIVIDUO PARA METABOLIZAR LOS XENOBIOTICOS.
 
 
    Existen diferentes versiones de genes que cifran el

polimorfismo
 
    Existen muchas variedades de genes Cyp 2D6

 
    Existen individuos metabolizadores lentos.

 
            La enzima Cyp 2D6 detoxifica de antiarrítmicos, antidepresivos y
antipsicóticos y por el polimorfismo diferentes efectos. Los polimorfismos de N-
Acetiltransferasa están asociados con riesgo de cáncer y enfermedad de
Parkinson. El feto humano al nacer puede realizar la mayoría de las reacciones
de biotransformación de Fase I lentamente y a las dos semanas la Fase I y II
se producen totalmente.
 
                        El estado de salud o enfermedad repercute en el hígado. El
agotamiento, la cirrosis, el estrés, las infecciones conducen a una
Detoxificacion más baja. Algunas condiciones aumentan o inhiben: obesidad
aumenta Cyp 2E 1 lo mismo que la cetosis guconeogénesis y el Ciclo de Krebs.
 
 
     TRACTO GASTRO INTESTINAL PRIMERA LINEA DEFENSA
           
 
            El intestino procesa 25 tonelada de alimento, la mas grande carga de
Antígenos y xenobióticos que confronta el cuerpo. Inicialmente es una barrera
física de lo exógeno. La mayoría de los medicamentos hacen ahí su primer
contacto.
 
            EL TRACTO G.  I  HA DESARROLLADO UN COMPLEJO DE
SISTEMAS BIOQUIMICOS PARA MANEJAR ESTA CARGA.
 
            En las vellosidades se ha encontrado Cyp 3ª4 y actividades
antiportadoras. (Fase III).
                       
            FUNCION PERMEABILIDAD – QUE IMPIDA EL TRANSITO A
XENOBIOTICOS                     
                       
      La microflora produce compuestos que inducen o inhiben

detoxificación.
 
       Las bacterias pueden producir toxinas que entran y producen
carga.
 
      La circulación enterohepática regresa muchas toxinas ya

detoxificadas o como subproductos reactivos que pueden

reentrar a la circulación.
                                              
 
            LA  AUTOXEMIA ES EL CAMINO  DIRECTO  AL  ENVEJECIMIENTO 
ACELERADO
                                              
                                          
     DESEQUILIBRIO  FASE  I – II
 
 
      El equilibrio de las actividades Fase I- II  es crítico, no solo para

la salud hepática sino para todo el organismo -  a través del

sistema neuro – inmuno – endocrino.
 
      El desequilibrio determina producción de productos intermedios

BIOTRANSFORMADOS que inician RESPUESTA

INFLAMATORIA que produce ACTIVACION DEL SISTEMA
INMUNE (trastornos autoinmunes).
 
      Los intermedios son tan o mas tóxicos que los tóxicos

originales.
 
      SU TOXICIDAD es directamente proporcional AL TIEMPO QUE

PERSISTEN antes de ser conjugados en Fase I.

 
      Estos intermedios agotan el GLUTATION HEPATICO reducido

con lo que se decrece al poder detoxificador y su otro poder

antioxidante de radicales libres, peróxidos, (oxígenos singulete).
 
      El hígado es más susceptible al estrés oxidativo.

 
 
     DESEQUILIBRIO  -  ENFERMEDAD  -  CANCER
 
 
      Los radicales libres promueven enfermedades hepáticas, hasta

fibrosis irreversible.
 
      El hígado es rico en hierro, y éste se va liberando a medida que

hepatocitos se van dañando, catalizando un daño generalizado.

 
      El consumo de alcohol, deficiencias nutricionales, alimentos con

mico toxinas y bajo consumo de frutas y vegetales, aumentan

riesgo.
 
      Aunado a exposición de NITROSAMINAS, éstas burlan la
permeabilidad intestinal y hepática por bloqueo de la S –
Transferasa de Glutation, principal enzima moduladora de la
defensa contra el cáncer.
 
     Los metabolitos de las bacterias intestinales pueden también
aumentar la demanda de la función detoxificadora hepática. 
 
            LA COMBINACION: DESEQUILIBRIO  FASE  I  - II  AUMENTO DE
INTERMEDIOS SUPERTOXICOS, ESTRÉS OXIDATIVO Y METABOLITOS
INTESTINALES POR TIEMPO PROLONGADO, SON CAUSA DE CANCER Y
ENFERMEDADES CRONICO DEGENERATIVAS.