Resumen Mecanismos de resistencia antimicrobiana

Adriana Ortega Quintero

Residente de Medicina interna

Las bacterias especialmente aquellas con resistencia a múltiples agentes

antimicrobianos constituyen una alarma para la salud pública; albergan varios
mecanismos moleculares y celulares de resistencia a los antimicrobianos que
incluyen eflujo antimicrobiano activo, reducción de la entrada del fármaco en las
células de los patógenos, metabolismo enzimático de los agentes antimicrobianos
a productos inactivos, formación de biopelículas, objetivos de fármacos alterados y
protección de objetivos antimicrobianos. Estos sistemas representan focos de
investigación adecuados para establecer los medios para su elusión y restablecer
la eficacia terapéutica
Las bacterias producen cifras alarmantes en términos de morbilidad y mortalidad y
la reducción de los efectos terapéuticos de la quimioterapia antibacteriana
constituyen un medio para ello. A lo largo de su historia evolutiva, los patógenos
bacterianos han desarrollado varios medios para resistir, implican la participación
de maquinaria bacteriana molecular y celular. Curiosamente, la selección de una
variante bacteriana con resistencia a un único agente antimicrobiano manifiesta
con frecuencia la aparición de una característica de resistencia a múltiples
fármacos en el nuevo mutante.
1. Sistemas de inactivación de antimicrobianos basados en enzimas
A lo largo de la línea de tiempo del descubrimiento y la introducción de
antibióticos, también se descubrieron varios mecanismos enzimáticos de
inactivación de antibióticos. Aunque se han informado muy pocos mecanismos
novedosos de resistencia a los antibióticos en los últimos tiempos, han surgido
varias variantes nuevas de enzimas conocidas que confieren a las bacterias
resistencia a los fármacos recién introducidos, lo que sugiere que la respuesta
bacteriana a los nuevos antibióticos o las versiones modificadas de los antibióticos
existentes es rápida. Los mecanismos enzimáticos de la resistencia a los
antibióticos incluyen la hidrólisis, la transferencia de grupos y los procesos redox.
En términos de diversidad, evolución y propagación, las enzimas de resistencia a
los antibióticos contribuyen notablemente a la capacidad bacteriana para superar
la presión de los antibióticos. Las β-lactamasas son las enzimas degradantes de
antibióticos más antiguas y diversas que escinden el anillo β-lactámico del grupo
de antibióticos de las penicilinas y los vuelven ineficaces. La primera β-lactamasa
de este tipo se descubrió poco después de que el primer antibiótico penicilina
estuviera en uso clínico. La evidencia científica sugiere la existencia de β-
lactamasas antes de que se empleara clínicamente la penicilina, enfatizando que
la producción de compuestos antimicrobianos y los mecanismos para soportarlos
ocurren en paralelo en el medio ambiente.
 2. Alteración de los objetivos de los antimicrobianos
Dado que las enzimas bacterianas mencionadas anteriormente alteran las
estructuras del fármaco, los objetivos del fármaco también pueden alterarse,
evitando la unión del fármaco y, por tanto, confiriendo resistencia. Los objetivos
antimicrobianos desempeñan un papel fundamental en el crecimiento o la
supervivencia microbianos y, por tanto, sirven como objetivos potencialmente
útiles para mitigar la infección. Además, estos objetivos deben diferir o estar
completamente ausentes de los humanos o las especies animales que se tratan
con un antimicrobiano para permitir un modo de acción selectivo. Un ejemplo
clásico de tal diana es el peptidoglicano.
El peptidoglicano es esencial para el crecimiento y la supervivencia de muchas
especies bacterianas y tiene una estructura química que no está presente en los
huéspedes mamíferos que infectan, esto permite el direccionamiento de las
enzimas responsables de la síntesis y ensamblaje de peptidoglicano
La función de las proteínas asociadas con estos sitios objetivo hace que no sea
viable que una bacteria desarrolle resistencia al eliminar estas proteínas. Sin
embargo, las mutaciones que permiten la funcionalidad continua al tiempo que
reducen la capacidad de un agente antimicrobiano para unirse a ellos en el sitio
objetivo han sido una verdadera regularidad en la carrera armamentista entre
sustancias antimicrobianas y bacterias resistentes a los antimicrobianos. Además
del peptidoglicano, la alteración en los sitios diana se ha atribuido a los ribosomas,
las enzimas de ácidos nucleicos y los lipopolisacáridos
Los ribosomas, que cumplen la función vital de la síntesis de proteínas, son
comunes tanto a los organismos procarióticos como a los eucarióticos, pero
difieren bastante entre sí en estructura, lo que los convierte en otro candidato
adecuado para la selección de agentes antimicrobianos. La unidad ribosómica 50S
sirve como sitio de unión para macrólido, lincosamida y estreptogramina B. La
resistencia a estos antimicrobianos específicos se conoce como resistencia de tipo
MLS y es el resultado de una modificación postranscripcional del componente de
ARNr 23S de la subunidad ribosómica 50S. Las oxazolidinonas se unen a la
subunidad 50S pero tienen un conjunto más complejo de interacciones asociadas
con su mecanismo de acción. La unidad ribosómica 30S es el objetivo de la
tetraciclina y de los aminoglucósidos, que funcionan impidiendo la decodificación
del ARNm. Las mutaciones del gen que codifica el ARNr 16S confieren resistencia
a esta clase de antimicrobianos
3. Protección de objetivos antimicrobianos
Como previamente se describió, uno de los mecanismos de resistencia a los
antimicrobianos se produce a través de la alteración de los objetivos, pero estos
también pueden estar protegidos por otros factores específicos. Una de las líneas
de defensa importantes contra un antimicrobiano es la pared celular bacteriana
esta estructura actúa como una barrera física para revestir el citoplasma y la
membrana celular del mundo externo. Si bien la pared celular ayuda a proteger los
objetivos antimicrobianos citoplasmáticos. En los últimos años, la protección de la
diana ha sido un mecanismo destacado para la resistencia a los antimicrobianos
tanto en bacterias Gram positivas como Gram negativas. No existen mecanismos
de protección de objetivos únicos y uniformes. Hasta ahora se han definido tres de
estos mecanismos, a saber, la eliminación del antibiótico alostérico, la
restauración de la función diana a pesar de la presencia del antibiótico unido y el
desplazamiento directo del antibiótico
4. Bombas de eflujo activo de agentes antimicrobianos
En los casos en que los agentes antimicrobianos intactos ingresen a las células
bacterianas y los objetivos de los medicamentos sean de libre acceso, pueden
entrar en juego los sistemas de salida de medicamentos activos. Las bacterias
patógenas utilizan con frecuencia proteínas de membrana integrales que
funcionan como transportadores de agentes antimicrobianos. Estas proteínas de
transporte bacteriano sirven para exportar activamente agentes antimicrobianos
estructuralmente distintivos desde el citoplasma, donde residen los objetivos del
fármaco, al medio extracelular, donde faltan sus objetivos moleculares. Las
bombas de eflujo están presentes en todas las bacterias y son parte integral de la
fisiología bacteriana, participando en diversas funciones como la expulsión de
productos tóxicos del metabolismo y el mantenimiento de la homeostasis. Sin
embargo, los antibióticos como sustratos incidentales de las bombas de eflujo
En bacterias clínicamente importantes, como MDR Mycobacterium tuberculosis,
Staphylococcus aureus resistente a meticilina, Klebsiella pneumoniae, y
Pseudomonas aeruginosa, las bombas de salida tienen un papel fundamental para
garantizar la supervivencia bacteriana y evolución a cepas resistentes. Estos
sistemas de bombas de eflujo de múltiples fármacos bacterianos son impulsado
energéticamente por la hidrólisis de ATP, llamado transporte activo primario, y por
gradientes de iones o fuerzas motrices de iones, denominado transporte activo
secundario
5. Reducción de la permeabilidad antimicrobiana en células bacterianas
A diferencia de los sistemas de eflujo de fármacos activos, en los que la
exportación es un medio eficaz de resistencia, las bacterias también pueden
impedir simplemente la entrada de agentes antimicrobianos. Un mecanismo
importante de resistencia bacteriana a los agentes antimicrobianos implica la
prevención de la permeabilidad del fármaco y el acceso al medio interno de las
células patógenas Las cepas de especies bacterianas patógenas gramnegativas,
como Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Vibrio cholerae, Klebsiella spp.
Y Salmonella enterica, son particularmente problemáticas. Los sistemas
moleculares implicados en la reducción de la permeabilidad de los agentes
antimicrobianos incluyen mecanismos de resistencia en la pared celular
bacteriana. La extensa naturaleza estructural de la capa de lipopolisacárido
constituye una barrera formidable para el paso de moléculas pequeñas,
especialmente aquellas que son inhibidoras del crecimiento en sus propiedades.
Otro importante mecanismo molecular para conferir resistencia a través de la
reducción de la permeabilidad involucra porinas, que son proteínas integrales de la
membrana externa con canales en forma de poros llenos de agua que permiten el
paso de moléculas con tamaños y cargas definitivas. La relación entre la
resistencia bacteriana a los antimicrobianos y las porinas de la membrana externa
puede tomar una de varias vías. Una porina de tipo ancho puede ser muy selectiva
hacia la entrada de ciertos nutrientes, como azúcares, y no permitir el paso de
muchos agentes antimicrobianos. Sin embargo, para aquellas porinas para las que
no existen tales propiedades altamente selectivas, entonces, en tales casos, las
moléculas de porina pueden ser agotadas de la membrana o funcionalmente
alteradas por mutación. En otros casos, las porinas permisivas pueden estar
reguladas por bloqueadores de canales o por moduladores antisentido específicos
de ARN.
Los patógenos bacterianos que han adquirido mecanismos específicos de
resistencia a los antimicrobianos han surgido como agentes clínicos graves de
infección, lo que genera un problema de salud pública a escala mundial. Muchos
determinantes genéticos de la resistencia bacteriana a los antimicrobianos son
transferibles a especies no relacionadas, habiendo desarrollado nuevos medios de
movimiento a través de las poblaciones humanas. Para reducir las condiciones
que favorecen la aparición y propagación de infecciones clínicas se han
considerado nuevas estrategias. Las direcciones futuras incluyen el desarrollo de
nuevos quimioterapéuticos, como aquellos con nuevos objetivos celulares, la
continuación de las prácticas de salud pública, la educación, la administración
clínica de antimicrobianos y la investigación molecular continua de los
mecanismos de resistencia.