Docente:

Jesús Miguel Magaña Cerino

Asignatura:
Farmacología

Turno: Alumnos:
Vespertino

Emanuel de Jesús Arévalo Bejerano

Grupo:
EMC Erik Raúl Díaz Ligonio
José Rodolfo Leyva Alejandro
Tema: Carlos Alberto Morales de la Cruz
Tarea 27. Mecanismos moleculares de la
resistencia Cristián Arturo Pérez Salvador

Fecha:
26/04/2023
MECANISMOS MOLECULARES
DE RESISTENCIA A LOS
ANTIBIÓTICOS

FARMACOLOGIA
 INTRODUCCIÓN

La resistencia a los antimicrobianos es un

importante problema de salud global que afecta
la capacidad de tratar infecciones bacterianas.
Las bacterias utilizan varios mecanismos para
resistir los efectos de los antibióticos, algunos
son "intrínsecos" y otros son "adquiridos".

Descripción general de los mecanismos moleculares

de la resistencia a los antibióticos.
PRINCIPALES CLASES DE ANTIBIÓTICOS, OBJETIVOS
PRIMARIOS Y MECANISMOS DE RESISTENCIA
AMINOGLUCÓSIDOS (GENTAMICINA,
ESTREPTOMICINA, KANAMICINA)

Mecanismo de resistencia

Enzimas modificadoras de aminoglucósidos, por

ejemplo, acetiltransferasasas, fosfotransferasas y
nucleotilciltransferasasas; metilasas ribosomal
16S; mutaciones en el gen ARNr 16S; disminución
de la afluencia y/o aumento del eflujo.
MACRÓLIDOS (AZITROMICINA, ERITROMICINA)

Mecanismo de resistencia

rRNA metiltransferasas, que metilan 23S rRNA;

mutaciones en el ribosoma; efflux; macrólidos
fosfotransferasasas y esterasas; protección
ribosómica por proteínas F de cinta F de unión a
ATP (ABC-F).
TETRACICLINAS (TIGECICLINA, TETRACICLINA)

Mecanismo de resistencia

Efflux; protección de ribosomas mediada por

proteínas; mutaciones ribosomales; inactivación
enzimática del fármaco
PERMEABILIDAD
REDUCIDA
 Las bacterias grampositivas carecen de la
membrana externa, lo que las hace
naturalmente más permeables a muchos
antibióticos.

Las micobacterias producen una extensa capa

lipídica externa y una cubierta de cápsula de
polisacáridos, lo que impide la entrada de
moléculas hidrofílicas en la célula.

La membrana externa de las bacterias Gram-

negativas es un orgánulo complejo que ha
evolucionado para brindar protección y tiene una
función de barrera, al mismo tiempo que permite la
absorción de nutrientes.
La membrana externa contiene porinas, que son canales de proteína de barril β clasificados, según su
función y arquitectura, en familias: canales generales no específicos (por ejemplo, OmpF y OmpC);
canales específicos de sustrato (por ejemplo, PhoE y LamB) y pequeños canales de barril β (por ejemplo,
OmpA y OmpX).

Las porinas permiten la entrada de compuestos hidrofílicos, incluidos muchos antibióticos.

Las alteraciones en la estructura de las porinas también se han identificado como contribuyentes
importantes a la resistencia a los antibióticos, lo que demuestra que estas no son estructuras
evolutivamente estáticas.
Transporte activo
de antibióticos
 Las bombas de eflujo son proteínas transmembrana que
pueden transportar una amplia variedad de compuestos
tóxicos incluidos los antibióticos, a través de las membranas
bacterianas de una manera dependiente de la energía

Todas las bacterias contienen múltiples bombas de

expulsión, son mediadores particularmente importantes de
AMR en bacterias Gram-negativas.

el eflujo actúa como un mecanismo de "plataforma" crucial que permite que la mayoría de los otros mecanismos de resistencia
tengan un impacto28. Los transportadores de eflujo se clasifican en seis familias, que confieren los niveles de resistencia
clínicamente más relevantes en bacterias Gram-negativas
Los transportadores RND son proteínas homotriméricas que
reconocen ligandos y transducen energía electroquímica del
protón (H+) gradiente a través de la membrana interna

Las PAP son proteínas periplásmicas alargadas que median

en el ensamblaje y la estabilización del complejo tripartito a
través de seis monómeros de PAP que interactúan
directamente con la proteína de la membrana interna y los
componentes de la OMF.

Los OMF son estructuras homotriméricas unidas a la

membrana externa que sobresalen profundamente en el
espacio periplásmico y sirven como el conducto final del
complejo tripartito desde el cual los fármacos salen del
canal y se liberan en espacio extracelular
 ALTERACIÓN, MODIFICACIÓN
Y PROTECCIÓN DE OBJETIVOS

Los antibióticos tienen

Si la estructura del
una alta especificidad
objetivo principal se
para dianas celulares.
altera o se protege la
Inhiben la función
unión del antibiótico
celular y conduce a la puede volverse
inhibición del ineficaz y conferir
crecimiento o la resistencia
muerte.
 ALTERACIÓN, MODIFICACIÓN
Y PROTECCIÓN DE OBJETIVOS

La adición de fracciones al objetivo del

fármaco puede impedir el acceso de
antibióticos y, por lo tanto, proteger el
objetivo.

La protección de un objetivo puede conferir

un aumento relativamente leve en la MIC del
antibiótico relevante; sin embargo, en
combinación con la mutación del sitio
objetivo, se pueden lograr CIM muy altas.
ALTERACIÓN, MODIFICACIÓN
Y PROTECCIÓN DE OBJETIVOS

La protección del objetivo

también puede ocurrir sin la
prevención de la unión del
fármaco, en cuyo caso el
fármaco alcanza el objetivo
pero el impacto puede
aliviarse, lo que da como
resultado la protección.
 INACTIVACIÓN Y MODIFICACIÓN
DEL FÁRMACO

La modificación de los antibióticos se puede dividir

ampliamente en dos mecanismos: inactivación del antibiótico
por degradación o modificación por la transferencia de un
grupo químico.

Inactivación de antibióticos

La estructura del fármaco se daña haciéndolo menos

efectivo.
Betalactamasas
Carbapenémicos
Tet(X)
INACTIVACIÓN Y MODIFICACIÓN DEL FÁRMACO

Fármaco Modificador Modificación

Acetiltransferasas, fosfotransferasas o
Aminoglucósidos Modifica grupos hidroxilo o amino
nucleotidiltransferasa

Macrólidos Fosfotransferasas y las esterasas Impide unirse con tanta eficacia al ribosoma 50S

ADPribosiltransferasas, glicosiltransferasas, Linealizan la estructura de la rifamicina después de la

Rifamicinas fosfotransferasas, monooxigenasas y oxigenación de un grupo naftilo, lo que anula la unión del
rifamicina monooxigenasas (Rox). fármaco a RpoB

Acetilan el alcohol, cambiando la conformación de la

Estreptograminas Virginiamicina acetiltransferasas (Vats) proteína y reduciendo así la
actividad del antibiótico

Lincosamidas Nucleotidiltransferasas Agregan grupos que contienen fosfato al antibiótico

Transfiere un grupo acetilo a la coenzima A, evitando que el

Fenicoles Cloranfenicol acetiltransferasa (CAT)
cloranfenicol se una a su objetivo en el ribosoma
 OMISIÓN DE DESTINO

El desvío del objetivo es una estrategia que las bacterias usan para
evadir los efectos de los antibióticos.

Consiste en encontrar una vía alternativa que permita que la célula

siga funcionando sin el objetivo original que era inhibido por el
antibiótico.

Esta estrategia puede lograrse mediante la adquisición de un

gen alternativo que pueda cumplir la misma función que el
objetivo original, pero que no sea afectado por el antibiótico.
 OMISIÓN DE DESTINO

Ejemplo: Staphylococcus aureus resistente a la meticilina

(MRSA) adquiere una proteína exógena (PBP2a) con menor
afinidad por los antibióticos β-lactámicos.

También se observa en E. coli, donde la producción de un mecanismo de

entrecruzamiento alternativo puede eludir la actividad de las PBP y
conducir a la formación de resistencia a los β-lactámicos.
OMISIÓN DE DESTINO

La resistencia a la vancomicina se
produce cuando se adquiere un grupo
de genes van que conduce a la síntesis
anormal de precursores de
peptidoglicano, lo que reduce la afinidad
de la vancomicina.
 LA PROMESA DE LOS INTERRUPTORES DE
RESISTENCIA

El conocimiento de los mecanismos moleculares de la

resistencia a los antibióticos es importante para
diseñar nuevas estrategias que la inhiban.

Los interruptores de la resistencia son compuestos

que interrumpen o inhiben los mecanismos de
resistencia para restaurar la eficacia del antibiótico.
 LA PROMESA DE LOS INTERRUPTORES DE
RESISTENCIA
Los inhibidores de las enzimas β-lactamasas son un ejemplo exitoso de interruptores de resistencia.

Se han desarrollado nuevos inhibidores de la β-lactamasa

prometedores, pero la resistencia ha ido aumentando.

También se están explorando estrategias para aumentar la

absorción del fármaco, como apuntar a la membrana
externa, y para inhibir la actividad de la bomba de expulsión,
lo que aumentaría la susceptibilidad a los antimicrobianos.
LA PROMESA DE LOS INTERRUPTORES DE
RESISTENCIA

Varios inhibidores de las bombas de salida RND

se han descubierto o desarrollado, pero ninguno
ha llegado a la clínica debido a la toxicidad del
huésped. Se están explorando otras estrategias
alternativas para inhibir el flujo de salida.
CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS DE FUTURO

La resistencia antimicrobiana sigue siendo una amenaza preocupante, pero los

estudios de los investigadores ofrecen motivos de esperanza. Comprendemos mejor
la bioquímica de los antibióticos y los mecanismos de resistencia, lo que nos permite
desarrollar regímenes de dosificación para minimizar la aparición de resistencia.
También estamos avanzando en el desarrollo de métodos de diagnóstico rápido para
reducir el uso de antibióticos ineficaces.
 REFERENCIAS

Darby, E.M., Trampari, E., Siasat, P. et al. Molecular

mechanisms of antibiotic resistance revisited. Nat
Rev Microbiol 21, 280–295 (2023).
https://doi.org/10.1038/s41579-022-00820-y