INTRODUCCIÓN

La síntesis de quimioterápicos artificiales y el descubrimiento y mejoramiento de los

antibióticos han supuesto una mejora en las enfermedades infecciosas; pero la
versatilidad y adaptabilidad de los microorganismos han impedido la victoria
humana.

Tras el optimismo por el éxito de la introducción de las sulfamidas y penicilinas

(años 40 y 50) se observó el surgimiento de capas resistentes. Si bien se han obligado
las grandes epidemias siguen con nosotros las enfermedades infecciosas.

Estamos sufriendo la verdad de la “supervivencia darviniana” de los más aptos; todo

esto conlleva a una amenaza al futuro uso de los antibióticos, y hace que se tengan
que invertir grandes sumas de dinero y esfuerzo de investigación o decimal para
hacer frente al problema.

Plantea una amenaza cada vez mayo para la salud pública, repercutiendo en el
control de enfermedades como tuberculosis, malaria, colera, diarrea, neumonía, las
cuales causan en conjunto más de 10 millones de difunciones en el mundo.

Las causas sociales que favorecen la propagación de la misma son paradójicos, en los
países mas pobres, la infrautilización de medicamento fomenta su aparición y en los
países mas prósperos, el abuso de medicamentos también aumenta esta resistencia
bacteriana.

Sin embargo, si el mundo no consigue hacer un esfuerzo adicional, el riesgo de que

la resistencia bacteriana devuelva al mundo a la era anterior a los antibióticos será
cada vez mayor. Nuestros abuelos conocieron unos tiempos en que había antibióticos
eficaces. No queremos que nuestros nietos se encuentren en la misma situación.

RESISTENCIA MICROBIANA

- Es la pérdida de la sensibilidad de un microorganismo a un antimicrobiano al que

originalmente era susceptible

- Aunque la resistencia no es un fenómeno universal, se afirma que tarde o

temprano las bacterias desarrollan resistencia a cualquier antimicrobiano
(excepción – ausencia de resistencia de treponema pallidum a la penicilina G)
- Puede estar relacionada con:

 FACTORES AMBIENTALES

Debido a factores fisioquímicos que pueden determinar que un antimicrobianao

sea inactivo frente a una bacteria.

Ejm: Las aminoglucosidos incrementan resistencia en situación de anaerobiosis

ya PH ácido.

 FACTORES DEPENDIENTES DEL MICROORGANISMO

- Natural o intrínseca o insensible natural (presenta bacterias de forma

preestablecida.

- Resistencia adquirida (surge a lo largo del tiempo)

Puede ser: cromosomita (por mutación)

Extracoronosomica (por plasmado, transposonesi integrones)

ACLARACIONES DE NOMENCLATURA

CAPA INSENSIBLE:

Aquella cuyo fenotipo silvestre le permite resistir de modo natural a un determinado

antibiótico.

CAPAA RESISTENTE:

Variante surgida por cambios genéticos a partir de un fenotipo silvestre

originalmente sensible.

ESPECTRO ANTIBACTERIANO:

Rango de actividad de una sustancia contra los microorganismos.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA (BACTERIOSTÁTICO)

Concentración más baja del fármaco que inhibe la multiplicación del

microorganismo. (CIM)

ACTIVIDAD BACTERICIDA:

Capacidad de un agente quimioterápico para matar un microorganismo, se expresa

como (CBM)
COMBINACION ANTIBIOTICA

Se usa para ampliar el espectro antibacteriano en infecciones de una etiología mixta y

evitar obtener un efecto mortal sinergico.

SINERGISMO ANTIBIOTICO

Combinación de dos antibióticos interfiere con la acción antimicrobiana de otro.

B – LACTAMASA

Una enzima que rompe el anillo B-lactámico de la penicilina o las cefalosporinas.

Para comprender en que forma los microorganismos manifiestan resistencia a los

diversos antibióticos, es importante conocer las propiedades de estos, como son
transportados al interior de la célula su mecanismo de acción, a partir de este
conocimiento será posible entender como ha evolucionado la bacteria para resistir y
reproducirse en presencia de los antimicrobianos.

AGENTES QUIMIOTERAPÉUTICOS

Propiedades deseables. El antimicrobiano ideal empleado con propósito

quimioterapéuticos se caracteriza por cierto número de propiedades.

1. La toxicidad selectiva es una propiedad esencial de un agente quimioterapéutico,

el que debe inhibir o destruir el patógeno sin dañar al huésped.

2. El agente quimioterapéutico ideal tiene una acción bactericidad más que

bacteriostática. Los agentes bactericidas matan a los microorganismos, en tanto
que los bacteriostáticos solo actúan como inhibidores y se basan en los
mecanismos de defensa del huésped para la erradicación final de la infección.

3. El agente quimioterapéutico ideal es aquel para el cual los microorganismos

susceptibles no se vuelven genética o fenotípicamente resistentes.

4. Lo que se desea es que el agente sea efectivo contra un amplio espectro de los
microorganismos que se encuentran con mayor frecuencia en la práctica clínica;
sin embargo, a menudo surgen problemas como consecuencia del empleo de
estas drogas de amplio especro.

5. El agente ideal no debe ser alergénico ni tampoco causar efectos colaterales

adversos por la administración continuada de grandes dosis.
6. Debe permanecer activo en presencia de plasma, líquidos corporales o exudados.

7. El agente debe ser hidrosoluble y estable y los niveles bactericidas en el

organismo deben alcanzarse con rapidez y mantenerse por períodos prolongados.

ANTIBIOTICOS:

Según su definición original, un antibiótico era una sustancia química producida por
diferentes especies de microorganismos que, en pequeñas concentraciones, era capaz
de inhibir el desarrollo de otros microorganismos.

El término antibiótico se refiere ahora a una sustancia producida por un

microorganismo o a una sustancia similar elaborada de forma total o parcial por
síntesis química, la cual en bajas concentraciones inhibe el desarrollo e otros
microorganismos .

Los microorganismos que producen los diferentes antibióticos tienen una amplia
disribución en la naturaleza, donde juegan un papel importante en la regulación de
las poblaciones microbiológicas del suelo, el agua las aguas servidas y el estiércol.
Las propiedades químicas, físicas y farmacocinéticas de los antibióticos son muy
variadas, al igual que su espectro antimicrobiano y sus mecanismos de acción.

MECANISMOS DE ACCIÓN:

La actividad inhibidora de los agentes quimioterapéuticos está dirigida hacia un

número de sitios vulnerables de la célula. Estos agentes interfieren en:

1. La síntesis de la pared celular.

2. La función de la membrana.

3. La síntesis proteica.

4. El metabolismo de los ácidos nucleicos.

MECANISMOS BÁSICOS DE ACCIÓN ANTIBIÓTICA:

Inhibición de la síntesis de la pared celular

Penicilinas

Cefalosporinas

Cefamiciras
 Carbapenemes

Monobactámicos

Inhibidores de la B-lactamasa

Vancomicina

Bacitracina

Isoniacida

Cicloserina

Etianamida

Alteración de las membranas celulares

Polimixinas

Inhibición de la síntesis de proteínas

Aminoglucósidos

Tetraciclinas

Cloranfenicol

Macrólidos

Clindamicina

Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos

Rifampina

Quinolonas

Metronidazol

Antimetabolitos

Sulfonamidas

Trimetoprin

Dapsona
 INHIBICIÓN DE LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR

La células bacteriana está rodeada por una pared rígida que protege a la membrana
protoplasmática de traumatismos osmóticos y mecánicos. La asimilación en la célula
de sustancias solubles de bajo peso molecular provenientes del medio externo crea
dentro de ella una presión osmótica que muchas veces es superior a la del medio que
la rodea. Cualquier sustancia que destruya la pared celular o que impida la síntesis o
la incorporación de los polímeros de la pared en las células en desarrollo conducirá a
la formación de células osmóticamente sensibles y a su muerte. Dado que la pared de
las células bacterianas es única y el mecanismo para su biosíntesis no está presente
en las células eucarióticas, los agentes que interfieren en este sitio resultan muy
específicos y tienen mayores probabilidades de presentar una toxicidad baja. Entre
los antibióticos cuya acción primaria se efectúa sobre la biosíntesis de la pared
celular se encuentra los B- lactámicos (penicilinas, cefatosporinas), la cicloserina, la
vancomicina y la bacitracina.

El componente de la pared que le confiere rigidez es la capa de peptidoglicano. Esta

sustancia está constituida por cadenas de poliscáridos compuestas por unidades
alternadas de N acetilglucosamina y ácido N – acetilmurámico. Los péptidos cortos
unidos al grupo carboxilo del ácido murámico presentan uniones covalentes cruzadas
con péptidos de las cadenas polisacaridas vecinas.

ANTIBIOTICOS B – lactámicos

Modo de acción

La síntesis de la pared celular bacteriana es catalizada por enzimas específicas (pc.c),

transperptidasas, carboxipetidasas y endopeptidasas). Estas proteínas reguladoras se
conocen también como fijadoras de la penicilina(PFP), debido a que se unen a los
antibióticos B- Lactámicos para ejercer su acción. Cuando las bacterias en
crecimiento son expuestas a tales antibióticos, los fármacos se unen a las PFP de la
membrana celular, inhiben la síntesis del peptidoglicano de la pared y liberan
enzimas autoliticas capaces de degradar la pared preformada, lo que conduce a
muerte de las bacterias. Así pues, los antibióticos B – lactámicos actúan en general
como fármacos bactericidas.
ESPECTRO DE ACTIVIDAD

Penicilinas. Los derivados de las penicilina son antibióticos altamente efectivos con
toxicidad muy baja. El compuesto básico es un ácido orgánico con un anillo B –
lactámico, obtenido a partir de cultivos del moho Penicillium chrysogenum. Si el
hongo se cultiva mediante un proceso de fermentación, produce grandes cantidades
de una sustancia intermedia clave, el ácido 6-aminopenicilánico. La sustitución
bioquímica de ese intermedio proporciona derivados, que poseen menor
susceptibilidad a los ácidos (lo que mejora la absorción intestinal), resistencia a la
destrucción por la penicilinasa o mayor espectro de actividad, que puede abarcar a
los gérmenes gramnegativos.

La penicilina G se absorbe de forma incompleta por vía oral, ya que es inactivada por
el ácido gástrico. Así pues, se usa principalmente por vía intravenosa para
infecciones serías por organismos sensibles. La penicilina V se muestra más
resistente al ácido y constituye la forma oral preferida contra estreptococos
susceptibles. Las penicilinas resistentes a las penicilinazas, como nafcilina y
cloxacilina, se usan para tratar infecciones causadas por estafilococos productores de
esa enzima. La ampicilina fue la primera penicilina activa contra los bacilos
gramnegativos, aunque el espectro era limitado. Sin embargo, ahora disponemos de
penicilinas parenterales (p.ej., carbenicilina, ticarcilina, piperacilina) eficaces contra
un amplio espectro de bacterias gramnegativas, incluyendo Klebsiella, Enterobacter
y Pseudomonas.

Cefalosporinas y cefamicinas. Las cefalosporinas sona tibióticos B- lactámicos

derivados del ácido 7-aminocefalosproránico, aislados originalmente de un hongo
cefalosporium. Las cefamicinas están íntimamente relacionadas con las
cefalosporinas, a excepción de hidrotacina, lo que las convierte en más estables
frente a la hidrólisis por B- lactamasas. Ambos grupos de fármacos tienen el mismo
mecanismos de acción que las penicilinas, peor poseen un espectro antibacteriano
más amplio, son resistentes a muchas B-lactamasas y exhiben propiedades
farmacocinéticas mejores.

La modificación bioquímica de las moléculas antibióticas básicas conduce a mejorías

significativas de la actividad antimicrobiana y las propiedades farmacocinéticas. La
actividad de las cefalosporinasde primera generación es similar a la de la ampicilina.
Muchas de la segunda generación tienen una actividad ampliada, que incluye a
Haemophilus influenzae, un patógeno pediátrico importante, y la cefoxitina y el
cefotetan son activos contra Bacteroides fragilis, un germen anaerobio con
importancia. Los antibióticos de tercera generación amplían aún más el espectro
antibacteriano, que incluye a prácticamente todas las enterobacteríaceas y
Pseudomonas aeruginosa.

VANCOMICINA; MODO DE ACCIÓN, ESPECTRO DE ACTIVIDAD:

La vancomicina; obtenida de un actinomiceto, es un glucopéptido complejo que

interfiere la síntesis de pared celular de las bacterias grampositivas en fase de
crecimiento.

Actúa mediante interferencia estérica con la elongación de la cadena de

peptidoglicano, sobre las cadenas laterales pentapeptidicas de los precursores del
peptidoglicano. Es ineficaz contra las bacterias gramnegativas, puesto que la
molécula de vancomicina resulta demasiado grande para pasar a través de la
membrana exterior y alcanzar el lugar diana (peptidoglicano).

La vancomicina se usa para tratar infecciones por estafilococos resistentes a la

oxacilina.

BACITRACINAS: MODO DE ACCIÓN, ESPECTRO DE ACTIVIDAD:

La bacitracina, otro antibiótico activo contra la pared celular, es una mezcla de
polipéptidos que se usa por vía tópica para las infecciones cutáneas causadas por
bacterias grampositivas. Inhibe la síntesis de pared celular al interferir con la
defosforilación del portador lípidico encargado de mover los precursores del
peptidoglicano a través de la membrana citoplámica hasta la pared celular. También
puede dañar la membrana citoplásmica bacteriana e inhibir la transcripción del ARN.

CICLOSERINA, ETIONAMIDA E ISONIACIDA: MODOS DE ACCIÓN,

ESPECTROS DE ACTIVIDAD

La cicloserina, la etionamida y la isoniacida son antibióticos útiles en el tratamiento

de algunas infecciones micobacterianas. Las cicloserina inhiben dos enzimas que
catalizan la síntesis de pared cellar. La etionamida y la isoniacida interfieren con la
replicación de las micobacterias a múltiples niveles. Aunque esos fármacos inhiben
la síntesis de componentes de la pared celular.

INHIBIDORES DE LA MEMBRANA CELULAR:

La membrana celular desempeña un papel vital en la célula. Constituye una barrera

osmótica para la libre difusión entre el medio externo y el interno. Tiene a su cargo la
concentración de metabolitos y nutrientes dentro de la célula y sirve como sitio para
las actividades respiratorias y algunas de biosíntesis. Varios antibióticos deterioran
una o más de estas funciones, lo que produce perturbaciones importantes par la
viabilidad de la célula. La acción de los agentes cuyo blanco primarios es la
membrana.

Otro mecanismo de acción antibiótica es la alteración las membranas celulares

bacterianas. Las polimixinas porcionan un ejemplo importante de tal actividad
antibióticos son decapéptidos cíclicos ramificados kkkkkk

Incluyen la polimixina B y la colistina. Son activas contra las bacterias

gramnegativas, pero la nefrotoxicidad sería ha limitado su uso a la terapia tópica de
infecciones locales.

INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS PROTEICA Y DEL ENSAMBLAJE

La síntesis proteica es el resultado final de dos procesos principales:

1. Síntesis del ácido ribonucleico dependiente del DNA (transcripción)

2. Síntesis de proteína dependiente del RNA (traducción). Un antibiótico que
inhiba cualquiera de estos procesos inhibirá la síntesis proteica. Aunque los
antibióticos que actúan de forma directa sobre la traducción han sido los más
útiles desde el punto de vista clínico, los agentes que inhiben la transcripción
han resultado de utilidad para la caracterización de los pasos implicados en la
síntesis proteica.

AMINOGLUCOSIDOS: MODO DE ACCIÓN

Los antibióticos aminoglucósidos consisten en aminoazúcares unidos mediante

enlaces glucosidicos a un aminociclitol. Para ejercer su efecto atraviesan las
membranas y la pared celular bacterianas hasta el citoplasma, donde inhiben la
síntesis de proteínas mediante unión irreversible a los ribosomas. También se han
documentado ciertos efectos secundarios, como la inducción de errores en la
traslación y disrupción de las membranas.

El sitio de unión hará que el antibiótico impida la formación de polisomas o altere la

lectura del ARNm.

AMINOGLUCOSIDOS: ESPECTRO DE ACTIVIDAD

Los aminoglucósidos tienen efecto bactericida por unión irreversible a los ribosomas,
y se emplean con frecuencia para tratar infecciones serias debidas a muchos bacilos
gramnegativos y ciertos gérmenes grampositivos.

La gentamicina y la tobramicina tienen un amplio espectro de acción, y la segunda es

ligeramente más eficaz contra Pseudomanas aeruginosa. Se ha dicho que la
netilmicina es menos ototoxica que la gentamicina y la tobramicina, pero también
posee menos actividad antibacteriana.

TETRACICLINAS: MODO DE ACCIÓN, ESPECTRO DE ACTIVIDAD

Las tetraciclinas (p.ej., tetraciclina, minociclina, doxiciclina) son antibióticos

bacteriostáticos de amplio espectro, que inhiben la síntesis de proteínas en las
bacterias al bloquear la unión del ARNt a la subunidad ribosómica 30 S. Puesto que
la interacción entre antibiótico y ribosoma es débil, las tetraciclinas tienen un efecto
bacteriostático. Resultan eficaces en el tratamiento de infecciones por Micoplasma
pucumoniae, cólera, rickettsiosis, brucelosis, uretritis por clamidias, gonorrea,
infecciones del tracto uinario no complicadas y acné.

CLORANFENICOL: MODO DE ACCIÓN, ESPECTRO DE ACTIVIDAD Y

MECANISMO DE RESISTENCIA

El cloranfenicol tiene un espectro de actividad amplio, similar al de la tetraciclina,

pero sólo se considera como fármaco de elección para el tratamiento de la fiebre
tifoidea. Eso se debe a que, además de interferir con la síntesis de proteínas
bacterianas. El cloranfenicol ejerce su efecto sobre la síntesis de proteínas de las
bacterias mediante unión a la subunidad 50 S y bloqueo de la formación de enlaces
peptídicos.

MACRÓLIDOS: MODO DE ACCIÓN, ESPECTRO DE ACITIVIDAD

La eritromicina un antibiótico macrólido, es una base orgánica bacteriostática.

Altera la síntesis de proteínas mediante unión de la subunidad 50 S ribosómica.

CLORAFENICOL: MODO DE ACCIÓN, ESPECTRO DE ACTIVIDAD Y

MECANISMOS DE RESISTENCIA

El cloranfenicol tiene un espectro de actividad amplio, similar al de la tetraciclina,

peor sólo se considera como fármaco de elección para el tratamiento de la fiebre
tifoidea. Eso se debe a que, además de interferir con la síntesis de proteínas
bacterianas.

El cloranfenicol ejerce su efecto sobre la síntesis de proteínas de las bacterias

mediante unión a la subunidad 50 S y bloqueo de la formación de enlaces peptídicos.

MACROLIDOS: MODO DE ACCIÓN, ESPECTRO DE ACTIVIDAD

La critomicina, un antibiótico macrólido, es una base orgánica bacteriostática. Altera

la síntesis de proteínas mediante unión a la subunidad 50 S ribosómica.

CLINDAMICINA: MODO DE ACCIÓN, ESPECTRO DE ACTIVIDAD

La clindamicina, como el cloranfenicol y los macrólido bloquea la síntesis de

proteínas mediante unión al ribosoma 50 S. Inhibe la peptidiltransferasa al interferir
con unión del complejo aminoácidos – acil – ARNt.

INHIBIDORES DE LA FUNCION DEL DNA

Algunos agentes antimicrobianos interfieren de forma específica sobre la estructura y
la función del DNA, pero pocas de estas drogas han demostrado una toxicidad
selectiva que las hiciera aceptables para su uso clínico. No obstante, han resultado
útiles como herramientas bioquímicas y han contribuido de manera significativa a los
estudios en el campo de la biología molecular. La estructura de la molécula de DNA
se relaciona de manera estrecha con sus dos funciones, principales, duplicación y
transcripción. Cualquier agente que altere la estructura orgtanizada de la doble hélice
del DNA tiene la capacidad potencial de provocar efectos profundos sobre todas las
fases de la multiplicación y el metabolismo de la célula. Entre los mecanismos
empleados pro los agentes antimicrobianos para alterar la estructura o la función del
DNA s encuentran la formación de uniones cruzadas y la intercalación entre las bases
apiladas de la doble hélice.

RIFAMPINA: MODO DE ACCIÓN, ESPECTRO DE ACTIVIDAD Y

MECANIMOS DE RESISTENCIA

La rifampina, un derivado semisintético de la rifamicina B producida por

Streptomyices mediterranei, se une a la ARN polimerasa ADN dependiente e inhibe
la iniciación de la síntesis de ARN. Es bactericida para Mycobacterium tuberculosis
y resulta muy eficaz contra los cocos grampositivos aerobios, incluyendo
estafilococos (incluso las cepas resistentes a la oxacilina).

QUINOLONAS: MODO DE ACCIÓN, ESPECTRO DE ACTIVIDAD Y

MECANISMOS DE RESISTENCIA

Las quinolonas son fármacos sintéticos que inhiben las ADN girasas o
topoisomerasas de las bacterias, necesarias para el enrollamiento del ADN en la
célula bacteriana.

ANTIMETABOLITOS

Este último mecanismo de actividad antibiótica es ilustrado por las sulfamidas, el

trimetoprin y el fármaco contra la lepra, dapsona. Las sulfamidas compiten con el
ácido p-aminobenzoico, evitando la síntesis de ácido fólico necesario para ciertos
microorganismos.

ORIGEN DE LA RESISTENCIA BACTERIANA

Puede volverse resistente a un fármaco por 2 tipos principales de mecanismos:

1. Resistencia de origen no genético

La mayor parte de microorganismos metabólicamente inactivos pueden ser

resistentes, pero al multiplicarse su descendencia no lo sería.

Los microorganismos al perder la estructura “blanco” que los hace susceptibles

durante varias generaciones se hace resistente.

También causan infección en sitios inaccesibles o donde son inactivos los

antimicrobianos.

Son resistentes también por disminución el transporte del antibiótico al interior

de la célula.

2. Resistencia de origen genético

a. Resistencia Cromosómica

Resultado de una mutación espontánea y aleatoria en un locus que controla la

susceptibilidad a un antimicrobiano. Ocurre con una frecuencia de 10 – 12 –
10-7. Son más resistentes cuando la mutación se relaciona a cambios en un
receptor estructural para el fármaco. Los cambios genéticos mutacionales que
los conviertan resistentes puede que disminuya su adaptación a otros factores
ecológicos.

b. Resistencia extracormosómica

Las bacterias casi siempre contienen elementos genéticos, plásmidos.

Los factores R, son plásmidos portadores de genes para resistencia a uno y

varios fármacos y metales pesados.

b.1 Transducción Cuando

Este problema es más serio, ya que esta muy extendido, confiere

resistencia a varios antibióticos a la vez y no suele suponer una
desventaja adaptativa (tasa de crecimiento, ni sus propiedades de
virulencia)

b-2 Transducción
 Cuando el DNA desnudo se transfiere de una célula a otra célula de
otra especie (laboratorio) en ciertas fases de crecimiento cuando son
capaces de excretar DNA.

b-3 Conjugación

Proceso de apareamiento, se transfiere unilateralmente material

genético entre bacterias del mismo o diferente género, mediante la
formación de un pili sexual. El complejo determinante R (genes) más
el factor de transferencia de la resistencia (factor R), son necesarios
para la conjugación. Ejem: Escherichi coli, salmonella, Shiguella,
Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa.

b-4 Transposición

Dentro de una bacteria, transferencia de secuencias cortas de DNA.

Resistencia Cruzada.

Un microorganismo puede ser resistente a varios fármacos que compartan un mismo

mecanismo de acción.

MECANISMOS BIOQUIMICOS IMPLICADOS EN LA RESISTENCIA A

ANTIBIOTICOS

Los principales mecanismos se pueden agrupar de la siguiente manera:

1. Disminución de la permeabilidad hacia el antibiótico.

2. Inactivación enzimática del antibiótico.

3. Modificación química de la diana sobre la que actúa el antibiótico.

4. Síntesis de una enzima resistente.

1) Disminución de la Permeabilidad hacia el Antibiótico

Modificación de una barrera preexistente

Como ya sabemos, la membrana externa de Gram-negativas supone una barrera

natural que hace que muchas bacterias de este grupo sean insensibles a varios
antibióticos (p. ej.m la vancomicina y la bacitracina no pueden atravesar las
porinas).

No todas las bacterias Gram-negativas son igualmente impermeables a los

mismos antibióticos:

 Entre las menos impermeables están Haemophilus y Nelsseria, que dejan

pasar a numerosos β-lactámicos.

 Las Enterobacterias suelen ser intermedias.

 Las bacterias del gén. Pseudomonas son insensibles a la smayoría de

antibióticos β-lactámicos, porque no pueden pasar a través de la membrana
externa. Se han aislado mutantes que se han vuelto resistentes a los β-
lactámicos de última generación; el cambio ha afectado a una determinada
porina que ahora no deja pasar a estos nuevos antibióticos.

En otros casos, la resistencia se debe a alteraciones en la cápsula: algunos

neumococos resistentes a estreptomicina y eritromicina dependen de este tipo de
mecanismo.

Mecanismo de extrusión activa del antibiótico

El ejemplo más típico estriba en la resistencia de las tetraciclinas desarrollada por

muchas bacterias. Como sabemos, el efecto inhibidor de las tetraciclinas depende
de la acumulación activa de este tipo de antibióticos por parte de las bacterias.
Pues bien, ciertos plásmadiso R poseen transposones (como el Tn10 o el Tn1721)
que condifican hacia el exterior, en contra el gradiente de concentración.

Igualmente se conocen resistencias a sulfamidas dependientes de un mecanismo

específico de impermeabilidad.

Alteración del mecanismo de transporte del antibiótico

Cuando el antibiótico accede al interior bacteriano por algún mecanismo de

transporte específico, una mutación que afecte a dicho sistema de transporte
supondrá una mayor resistencia al antibiótico. Por ejemplo, en E. coli la
 cicloserina entre aprovechando el sistema de transporte de la valina o la
glicocola. Determinados mutantes incapaces de transportar estos aminoácidos son
resistentes a la cicloserina.

2) Inactivación Enzimática del Antibiótico

Este tipo de mecanismo depende en muchos casos de plásmidos R. los ejemplos

típicos son las resistencias a β-lactámicos, la resistencia al cloranfenicol y las
resistencias a aminoglucósidos.

Resistencia a β –lactámicos por acción de β –lactamasas

Como ya sabemos, ciertas bacterias producen penicilinasa (β -lactamasa), capaz

de abrir el anillo β -lactámico de la penicilina para dar ácido peniciloico, que
carece de actividad antibacteriana. Lo mismo ocurre con las cefalosporinas,
donde la β -lactamasa (cefalosporinasa) genera un producto inestable inactivo
que se descompone rápidamente. Sin embargo, la naturaleza de la cadena lateral
(grupo acilo, R) influye notablemente en la susceptibilidad de rotura del anillo β
-lactámico por las lactamasas.

β –lactamasas codificadas por cromosoma y de bajo nivel (β -lactamasas de

tipo TEM)

están muy distribuidas entre bacterias Gram-negativas, y confieren resistencia a

cefalosporinas y penicilinas. La base de la resistencia en muchos casos es la
siguiente: cuando se expone la bacteria al β –lactámico durante mucho tiempo,
pueden seleccionarse determinadas mutaciones en genes cromosómicos que
pueden seleccionarse determinadas mutaciones en genes cromosómicos que
codifican proteínas parecidas de tipo PBP, de modo que adquieren un fuerte
promotor que permite su expresión a alto nivel. Este tipo de β -lactamasa es
excretada al medio, donde inactiva al antibiótico.
β –lactamasas de origen plasmídico

en la Grm-positiva Staphylococcus aureus existen cuatro variantes, responsables

del espectacular aumento de cepas resistentes de esta especie surgidas en los años
50. se trata de enzimas inducibles: el gen que codificia la β –lactamasa se induce
por pequeñas cantidades de penicilina o cefalosporina, y se producen enormes
cantidades del antibióticos, que se excreta, de modo que inactiva al β –lactámico
en el entorno de la bacteria. El gen responsable es portado por plásmidos de tipo
R (que llevan genes de resistencia para otros antibióticos).

En las Gram-negativas se han descubierto unos 20 tipos de β –lactamasas de

codificación plasmídica. Suelen ser enzimas de síntesis constitutiva que se
expresan a bajos niveles, y cuya localización es periplásmica; esta localización
permite que el antibiótico sea inactivado antes de que llegue a la membrana
citoplásmica, donde se localizan las proteínas diana de los β -lactámicos.
Algunas de ellas vienen coficiadas por genes plasmídicos que forman parte de
transposones (p. ej., el Tn/ o el Tn4).

¿Cuál es el origen de las β -lactamasas?

Aunquej la prevalencia de cepas (sobre todo patógenas) resistentes a β -

lactámicos es un fenómeno que se “disparó” desde los años 50 con el uso masivo
de estos antibióticos, está claro que la resistencia debía de existir previamente al
uso humano de los antibióticos. La aplicación clínica a gran escala (incluyendo el
abuso) de las penicilinas y cefalosporinas sólo ha permitido que veamos en
acción un caso “acelerado” de evolución bacteriana, donde las cepas más aptas
han sobrevivido y se han multiplicado, y en el que, merced a los procesos de
intercambio genético y a la construcción “modular” (transposones) de muchos
plásmidos R, las entidades genéticas responsables se han diseminado de unas
especies bacterianas a otras. Se supone que en la Naturaleza (p. ej., en los suelos),
ciertas cepas bacterianas, antes de la aparición de la Quimioterapia, poseían ya
mecanismos para destruir los β –lactámicos segregados por hongos con los que
coexistían.
Profundizando más en el tema, parece que las propias β –lactamasas proceden
evolutivamente (por mutaciones sucesivas) de alguno de los genes que
originalmente codificaban algunas de las “autolisinas” (PBPs) que intervienen en
la maduración del peptidoglucano. Es decir, las β–lactamasas serían formas
modificadas de las mismas dianas (p. ej., las transpeptidasas) sobre las que actúan
los β–lactámicos.

Como sabemos, los β-lactámicos forman complejos covalentes estables con

algunas de las PBPs (peniciloil-PBPs), que hacen que estas autolisins se
inactiven. Pues bien, existen indicios de que las β –lactamasas serían unas
“autolisinas” evolucionadas que en vez de formar complejos estables con los β –
lactámicos, se habrían especializado en cortar el anillo lactámico (dando
peniciloico) a expensas de su actividad transpeptidasa originas.

Resistencia al cloranfenicol

La resistencia al cloranfenicol suele deberse a una enzima inactivante de dicho

antibiótico, denominada cloranfenicol-acetiltransferasa (CAT), que normalmente
está codificada por genes plasmídicos. Uno de los genes de CAT de Gram-
negativas más estudiados forma parte del transposón Tn9.

La CAT convierte el cloranfenicol en su derivado 2-acetoxi, usando el acetil-

CoA; a continuación una reacción química (no catalizada por enzima) hace que el
grupo acetoxi pase a la posición 1; finalmente ocurre una segunda acetilación
catalizada enzimáticamente, que genera el producto final, 1,3-diacetoxi-
cloranfenicol. Los derivados mono o diacetilados del cloranfenicol son inactivos
como antibióticos.

Resistencia a ciertos aminoglucósidos

Como ya vimos en el capítulo anterior, los aminoglucósidos son un grupo amplio

y abundante de antibióticos, por lo que no es sorprendente que las bacterias
hayan evolucionado distintos mecanismos para inactivarlos; se pueden agrupar en
tres tipos:
  Fosforilación

 Adenilación

 Acetilación

Las fosforilaciones y adenilaciones se dan sobre grupos –OH susceptibles,

mientras que las acetilaciones recaen sobre determinados grupos –NH2.

La modificación enzimática de los aminoglucósidos ocurre en el espacio

periplásmico o en la membrana citoplásmica y produce un doble efecto:

 El antibiótico modificado covalentemente ya no puede usar el mecanismo de

transporte facilitado a través de la membrana; por lo tanto, accede en menor
cantidad al citoplasma;

 El compuesto modificado ya no puede afectar al ribosoma, por lo que no

ejecuta acción inhibitoria sobre el crecimiento de la bacteria.

3) Modificación Química de la Diana del Antibiótico

Resistencia a la estreptomiciana

Este mecanismo ya fue comentado en el capítulo anterior, la mutación

cromosómica strA produce una proteína ribosómica S12 alterada que impide la
unión de la estreptomicina.

Resistencia a la eritromicina

Ciertos plásmidos de cepas de Staphylococcus aureus y de Streptococcus

codifican una metilasas de ARN inducida por la presencia de eritromicina; esta
enzima modifica por mutilación un determinado nucleótido del ARNr 238 de la
subunidad grande del ribosoma. Concretamente introduce dos metilos en el N de
una determinada adenina, usando S-adenosilmetionina (SAM) como donador.
Esto produce un cambio conformacional en el ribosoma que disminuiye su
afinidad hacia la eritromicina y hacia la lincomicina (resistencia cruzada a los dos
antibióticos).
 El mecanismo genético subyacente al carácter inducible de la metilasa es muy
interesante; en lugar de un mecanismo a nivel transcripcional, como es habitual
en las bacterias, se trata de un mecanismo de regulación traduccional; en las
bacterias en ausencia de eritromicina el ARNm de la enzima posee una estructura
secundaria que evita su traducción por los ribosomas, pero en presencia de
eritromicina este ARNm cambia de conformación y puede ser leído,
produciéndose la metilasas que inactivará la diana del antibiótico.

Resistencia a las rifamicilinas

Como ya sabemos, las rifamicinas actúan uniéndose a la subunidad β de la ARN

polimerasa eubacteriana. La resistencia a estos antibióticos depende de una
mutación cromosómica que altera dicha subunidad, haciéndola insensible a estos
inhibidores.

Resistencia a las quinolonas, novobiocina y coumermicina

Las mutaciones cromosómicas que isnteresan a la subunidad A de la ADNn

girasa bacteriana producen resistencia al ácido nalidisixico. Sin embargo, las
quinolonas de última generación (fluoroquinolonas como el ciprofloxacino) no se
ven afectadas, quizá debido a la enorme potencia de estos quimioterápicos.

Las mutaciones cromosómicas que afectan a la subunidad B de la girasa rinden

resistencia a la novobiocina y a la coumercina.

4) Síntesis de una Nueva Enzima Resistente

Resistencia a sulfamidas

Determinados plásmidos R portan genes de resistencia a sulfamidas (Su R), que

codifican una dihidropteroico sintetasa muy resistente a la acción de estos
quimioterápicos, debido a que tienen una afinidad 10,000 veces menor que la
enzima normal codificada por el cromosoma.
 Resistencia a trimetoprim

Muchos plásmidos R llevan un gen que codifica una dihidrofolatorreductasa

(DHFR) muy resistente al trimetoprim.

Resistencia a meticilina

En muchos hospitales medran cepas muy peligrosas de Staphylococcus aureus

resistentes al β–lactámico meticilina. Estas cepas producen una forma especial de
proteína PBP2 (la llamada PBP2a) que posee una baja afinidad por los β –
lactámicos, incluyendo la meticilina. Parece que el gen codificador
correspondiente reside en un transposón.

Implicaciones clínicas de la resistencia a los medicamentos

Unos cuantos ejemplos ilustran el impacto de la aparición de microorganismos

resistentes a los medicamentos y la selección de éstos por el extenso uso de
medicamentos antimicrobianos.

1. Gonococos

Sulfonamidas se emplearon para el tratamiento de la gonorrea, años después, la

mayor parte de las cepas se volvieron resistentes a las sulfonamidas, y la
gonorrea rara vez fue curable con estos agentes. Gonococos continuaban teniendo
sensibilidad a la penicilina. Aparecieron gonococos productores de β–lactamasa.
Estas infecciones fueron tratadas con espectomicina. Se ha producido resistencia
a la espectomicina. Las cefalosporinas de segunda y tercera generación, o las
quinolonas, se recomiendan para tratar gonorrea.

2. Meningococos

Sensibles a las sulfonamidas. Las penicilinas siguen siendo eficaces para el

tratamiento, y la rifampicina se emplea en la profilaxis, en casi 1ª de los
individuos, persisten meningococos resistentes a ella.

3. Estafilocos
 La mayor parte eran sensibles a la penicilina. Los estafilococos fueron
productores de β–lactamasas y, por tanto, resistentes a la penicilina G. estos
microorganismos tienden, además, a ser resistentes a otros medicamentos. Las
tetraciclinas producen brotes epidérmicos hospitalarios intermitentes, pero por
fortuna aún son susceptibles a la vancomicina.

4. Neumococos

Sensibles a la penicilina G, quizá por alteración de la PFP.

5. Bacterias entéricas gramnegativas

La mayor parte de la resistencia medicamentosa se puede atribuir a la extensa

transmisión de plásmidos de resistencia entre los diferentes géneros, son ahora
resistentes a varios medicamentos.

Las salmoneras transportadas por animales han desarrollado resistencia a

medicamentos (en especial tetraciclinas) incorporados en los alimentos para el
ganado y las aves de corras, se acompañó de incremento en microorganismos
entéricos resistentes a medicamentos en la fibra fecal de los trabajadores de las
granjas.

Los plásmidos portadores de genes de resistencia a medicamentos existen en

numerosas bacterias gramnegativas de la flora intestinal normal. El uso
abundante de antimicrobianos –en particular en los pacientes hospitalizados-
origina la supresión de los microorganismos sensibles a los medicamentos en la
flora intestinal y favorece la persistencia y crecimiento de bacterias resistentes,
incluyendo a Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Serratia y
hongos. El ambiente cerrado de los hospitales favorece su transmisión a través
del personal y los fomites, así como por contacto directo.

6. Bacilos de la tuberculosis

Formado mutantes resistentes a fármacos en la tuberculosis, especialmente en

pacientes infectados con VIH.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA IN VITRO

La actividad antimicrobiana se mide in vitro para determinar:

1) La potencia de un agente antibacteriano en solución.

2) Su concentración en los líquidos del cuerpo o en los tejidos.

3) La sensibilidad de un microorganismo dado a concentraciones conocidas del

medicamento.

Medición de la actividad antimicrobiana

La determinación de estas cantidades puede realizarse por 2 métodos: dilución o

difusión.

Factores que afectan la actividad antimicrobiana

a) pH del medio.

b) Componentes del medio.

c) Estabilidad del fármaco.

d) Tamaño del inóculo.

e) Duración de la incubación.

f) Actividad metabólica de los microorganismos.

EPIDEMIOLOGÍA DE RESISTENCIA BACTERIANA

La resistencia a los antimicrobianos plantea una amenaza cada vez mayor para la
salud pública, tanto en las Américas como en el resto del mundo.

Las cepas farmacoresistentes de algunos agentes infecciosos están repercutiendo de

forma devastadora en el control de enfermedades como la tuberculosis, la malaria, el
cólera, la diarrea y la neumonía, las cuales, en conjunto, causan anualmente más de
10 millones de defunciones en el mundo. Esto surge en un momento en que la
industria farmacéutica elabora muy pocos medicamentos nuevos para reemplazar los
que han perdido su eficacia.
Cabe destacar que muchos de estos antibióticos han perdido su eficacia contra las
causas principales de muerte entre los niños menores de 5 años de edad. Las
infecciones respiratorias agudas, en particular la neumonía y la diarrea.

La resistencia a los antibióticos en los hospitales de la Región también plantea una

inquietud creciente y amenaza con dejar a médicos y salubristas prácticamente
impotentes ante el tratamiento de muchas infecciones.

La resistencia antibacteriana implica que las personas con infecciones permanecen

enfermas durante períodos más largos y corren mayor riesgo de morir, por otra parte,
las epidemias de estas enfermedades son también más prolongadas.

Además, con el aumento de la frecuencia y la rapidez de los viajes internacionales,

las personas infectadas por microorganismos patógenos resistentes pueden
introducirlos en otros países y contribuir así a propagar la resistencia.

La OPS y la Asociación Panamericana de Infectología y otros profesionales de

microbiología, infectología, salud pública y otras disciplinas, debatieron sobre la
magnitud del problema de resistencia bacteriana, el uso incorrecto en la comunidad y
en el medio hospitalario, la vigilancia de la resistencia antimicrobiana y el uso de la
información generada para la toma de decisiones tanto terapéuticas como reguladoras
y políticas.
 BIBLIOGRAFÍA

- Jqwetz Melnick y Adelberg “ Microbiología Médica”. El manual Moderno, S.A.

de C.V. México DF. Santa Fé de Bogota – Capitulo X – 17ava Edición.

- Zinsser “Microbiología Médica” – Edit. Médica Panamericana 20ava Edición –

Capitulo IX

- Goodman & Gilman “Las Bases Farmacológicas de la Terapeutica” Mc Graw –

Hill interamericana – 9na Edición volumen II.

- Manuel Litter “Compendio de Farmacología” El Ateneo 4ta Edición Pag. 680 –

682

- Patrick R. Murria PhD “Microbiología Médica” 2da Edición Cap. XIII

- Revista “Revista MAG” – Dr. Omar Althabe Vol 3 Ed. Científica propesa