INDICE DE TEMAS VOLUMEN 5

INDICE DE TEMAS VOLUMEN 5

CAPITULO 1:
PSICOFARMACOLOGÍA .
INTRODUCCIÓN. CLASIFICACIÓN
GENERAL
CAPITULO 2
FARMACOLOGÍA DE LAS
BENZODIACEPINAS Y LA
TRANSMISIÓN GABAÉRGICA:
Mecanismo de acción Benzodiacepinas
endógenas Clasificación. Acciones
farmacológicas benzodiacepinas Efectos
colaterales. Farmacocinética Abuso y Uso
indebido de BZ
CAPITULO 3
NEUROLÉPTICOS ANTIPSICÓTICOS O
TRANQUILIZANTES MAYORES:
Clasificación. Mecanismo de acción de
neurolépticos. Acciones farmacológicas.
Farmacocinética
CAPITULO 4
DROGAS ANTICONVULSIVANTES O
ANTIEPILÉPTICAS: Clasificación.
Hidantoínas. Barbitúricos: Fenobarbital.
Acido valproico. Benzodiacepinas. Otros
antiepilépticos. Nuevos antiepilépticos.
Tratamiento del status epilépticus,
embarazo, convulsiones febriles
CAPÍTULO 5
ANTIPARKINSONIANOS: Clasificación.
Dopaminérgicos. Fármacos que aumentan
la liberación de dopamina. Agonistas
dopaminérgicos. Lisurida, pergolida,
lergotrilo
CAPITULO 6
FARMACOLOGÍA DE LAS DROGAS
ANTIDEPRESIVAS: Clasificación de los
estados depresivos. Mecanismo de
acción. Drogas antidepresivas.
Farmacocinética
CAPITULO 7
FARMACOS QUE PUEDE CAUSAR
SÍNTOMAS PSIQUIÁTRICOS
CAPITULO 8
FARMACODEPENDENCIA
DROGADICCIÓN

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 INDICE DE TEMAS VOLUMEN 5

CAPITULO 9
BASES FISIOPATOLÓGICAS Y
TERAPÉUTICA DE LA ENFERMEDAD
DE ALZHEIMER .Introducción,
epidemiología, etiopatogenia.
Fisiopatología, diagnóstico.
Neuropatología y cuadro clínico
CAPITULO 10
UTILIZACIÓN DE FÁRMACOS EN
ENFERMEDADES HEPÁTICAS: Factores
de riesgo. Drogas que pueden provocar
reacción hepatocelular, colestásica,
porfiria Profilaxis
CAPITULO 11
UTILIZACIÓN DE FÁRMACOS EN
INSUFICIENCIA RENAL: Prescripción y
dosis en insuficiencia renal Efectos
adversos de drogas sobre la función renal
Ciclosporina Farmacocinética, mecanismo
de acción, reacciones adversas,
indicaciones
CAPITULO 12
FARMACOLOGÍA CLÍNICA: Fases del
desarrollo de un fármaco Etapas del
desarrollo de un ensayo clínico Criterio de
inclusión o selección de pacientes
Analisis de datos
CAPITULO 13
FARMACOVIGILANCIA Y MECANISMOS
DE REACCIONES ADVERSAS A
MEDICAMENTOS
CAPITULO 14
FARMACOLOGÍA DEL DEPORTE:
DOPING
CAPITULO 15
FARMACOLOGÍA DE LAS SALES DE
LITIO: Usos terapéuticos en los trastornos
bipolares, y la depresión mayor recurrente
CAPITULO 16
FARMACOLOGÍA DE LA HORMONA
MELATONINA
CAPITULO 17
FORMAS FARMACÉUTICAS
CAPITULO 18
FARMACOLOGÍA DE LA
REPRODUCCIÓN ANÁLOGOS DE GnRH
CLOMIFENO GONADOTROFINAS

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CAPITULO 1
PSICOFARMACOLOGIA
INTRODUCCIÓN- CLASIFICACIÓN GENERAL
Malgor- Valsecia
La Psicofarmacología disciplina científica recien-
temente desarrollada (últimos 30 años), com-
prende la acción de una serie de sustancias
químicas, la mayoría de ellas de origen sintético,
productos de la investigación farmacológica bási-
ca, que son capaces de influenciar las fu n-
ciones psíquicas superiores del Sistema ne r-
vioso central
Hasta mediados de la década del 50, el trata-
miento efectivo de las enfermedades psiquiátri-
cas graves, las psicosis, por ejemplo, se realiza-
ba en condiciones sumamente desfavorables,
ante la falta de drogas realmente activas, contra
estos padecimientos. Solamente se contaba con
medios terapéuticos como la psicoterapia , de
utilidad relativa en los estados neuróticos, o la
terapia convulsivante , llevada a cabo a través
de la utilización de drogas como el pentilentetra-
zol (cardiazol) , el shock insulínico, o la corriente
eléctrica (terapia electroconvulsivante ). Esta
forma de tratamiento ps iquiátrico tiene aún impor-
tantes aplicaciones cuando el diagnóstico y la
indicación, son correctas.
Antes de 1950se contaba también con medios
terapéuticos de muy dudosa eficacia como el
aislamiento, la hidroterapia o cierta cirugía
cerebral, como la lobotomía prefrontal . Los
hipnóticos y sedativos, particularmente los bro-
muros y barbitúricos eran también utilizados para
el tratamiento de los síndromes ansiosos y el
insomnio, pero su acción ines pecífica no mejora
el cuadro psiquiátrico.
El advenimiento de la fenotiazinas en el trata-
miento de graves psicosis, como la esquizofrenia
o el síndrome maníaco- depresivo , a partir de
1952, revolucionó el campo de la terapéutica e
inauguró partir de esos años la era de la psico-
farmacología. El impacto causado por la intro-
ducción de la clorpromazina en psiquiatría, pue-
de compararse con el descubrimiento de la peni-
cilina
para la medicina clínica.
Para el estudio de las psicodrogas es necesario
establecer una clasificación que ordene y facilite
1
su comprensión. En tal sentido, postulamos una
clasificación general, aceptada por el Comité de
Expertos de la OMS en 1967, con modificacio-
nes resultantes del avance del conoc imiento
psicofarmacológico en los últimos años. En la
clasificación mencionada solo se incluyen los
verdaderos psicofármacos o drogas psico-
farmacológicas que son aquellas drogas o fár-
macos que afectan o interfieren con los pro-
cesos psíquicos y que son de utilidad en el
tratamiento de las enfermedades psiquiátri-
cas.
PSICOFARMACOS - CLASIFICACION
I) NEUROLEPTICOS Tranquilizantes mayores,
atarácticos, o antipsicóticos )
a. Tricíclicos
Fenotiazinas
Tioxantenos
Dibenzodiacepinas
b. Butirofenona y derivados.
c. Difenilbutilpiperidinas
d. Alcaloides de la Rauwolfia Serpentina
(Reserpina)
e. Benzamidas sustituidas: Sulpirida y Re-
moxipride.
f. Derivados Benzisoxazol: Risperidona.
II) ANSIOLITICOS (Tranquilizantes menores o
antineuróticos)
a. Benzodiacepinas
III) ANTIDEPRESIVOS (Timolépticos o energi-
zantes psíquicos)
a.Inhibidores de la MAO
b. Dibenzoacepinas o antide presivos tricícli-
cos y tetracíclicos.
.c. Inhibidores recaptación de serotonina:
Fluoxetina.
d. Sales de litio
IV) PSICOESTIMULANTES (Psicoanalépticos,
estimulantes psicomotores o aminas despertado-
ras)
a. Anfetaminas (derivados fenilisopropilamina)
b. Xantinas
c. Misceláneas: metilfenidato, centrofenox ina,
pipradol, dimetilaminoetanol).
d. Simpaticomiméticos anorexígenos
e. Cocaína
V) ALUCINOGENOS (Psicodislépticos, psico-
tomiméticos, psicodélicos )
a. LSD (dietilamina del ácido lisérgico)
b. Mezcalina
c. Psilocibina.
d. Bufotenina
e. Dimetiltriptofán (DMT).
f. Tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol.
Los agentes neurolépticos y ansiolíticos (tranqui-
lizantes mayores y menores ) son incluídos co-
mo drogas psicolépticas en la clasificación de
Delay, juntamente con los timolépticos, psicoa-
2
nalépticos, y psicodislépticos, que figura en la
sinonimia que se especifica con la presente cla-
sificación.
Como puede inferirse , la clasificación de psico-
fármacos que se aconseja, se basa en el uso
clínico psiquiátrico predominante, dejando de
lado clasificaciones basadas en la fórmula es-
tructural, caracteres bioquímicos, etc. Tampoco
se incluyen en la clasificación a los hipnóticos y
sedativos, los estimulantes del SNC (estricnina y
analépticos), los antiepilépticos, los antipakinso-
nianos, los hipnoanalgésicos, los anestésicos
generales, etc., que son drogas que afectan
marcadamente importantes funciones del SNC,
pero no afectan o lo hacen en forma poco evi-
dente, la esfera psíquica del paciente o su activi-
dad intelectual y no tienen utilidad específica en
el tratamiento de las afecciones psiquiátricas.
 PSICOFARMACOLOGÍA
CAPITULO 2

FARMACOLOGIA DE LAS BENZODIAZEPINAS Y DE LA TRANSMISIÓN GA-

BAERGICA

Dra. Mabel Valsecia - Dr. Luis Malgor

las distintas benzodiacepinas con predominio

Las benzodiazepinas (BZ) (benzo 1,4, diazepi- de algunas propiedades: ansiolíticas, hipnóti-
nas), son psicofármacos sintéticos ansiolíti- cas, anticonvulsivantes o antagonistas del
cos cuyo uso clínico farmacológico comenzó receptor.
en la década de 1960 con el primer agente,
clordiacepóxido. Desde entonces se sintetiza-
ron más de 2000 diferentes BZ aunque solo
algunas de ellas alcanzaron uso clínico. Po-
seen en común las siguientes propiedades
farmacológicas: Son ansiolíticas, sedativas-
hipnóticas, miorrelajantes, anticonvulsivantes,
son útiles en la medicación preanestésica y
con dosis mayores como inductores de la
anestesia general y para el mantenimiento de
la misma (en realidad producen amnesia de la
memoria reciente o anterógrada). Estos agen-
tes pueden también producir efecto orexígeno,
disartria y ataxia con dosis altas. Su uso cró-
nico e indiscriminado puede producir depen-
dencia psíquica y física y ante la supresión
brusca pueden desencadenar un síndrome de
abstinencia con efectos contrarios a los que
producían o efecto “rebote”.

Posiblemente por sus propiedades ansiolíti-

MECANISMO DE ACCIÓN
cas, las Bz son en la actualidad las drogas
Las BZ son agentes GABA agonistas indirec-
más ampliamente prescriptas en el mundo y
tos (GABA: ácido gamma amino butírico) es
su utilización indiscriminada e irracional ha
decir que potencian o amplifican la neuro-
producido millones de usuarios crónicos.
transmisión gabaérgica inhibitoria. La adminis-
tración de bicucullina o pitrazepina que son
antagonistas o bloqueadores del receptor GA-
QUÍMICA
BA-A, anulan las acciones de las BZ. Lo mis-
Químicamente están constituidas por un sis-
mo ocurre experimentalmente cuando se ad-
tema anular heterocíclico formado por la unión
ministran inhibidores de la síntesis del GABA
de un anillo bencénico (A) y un anillo (B) que
como la tiosemicarbazida. Es decir que las BZ
contiene dos átomos de nitrógeno, este es el
necesitan una transmisión gabaérgica intacta
anillo diacepínico, las benzodiacepinas impor-
para producir sus acciones farmacológicas.
tantes contienen un sustituyente 5 arilo en el
anillo C, (5-aril-1,4 benzodiazepinas). Las dife-
rentes sustituciones en los radicales originan

3
El GABA es el neurotransmisor inhibitorio más
importante del SNC de los mamíferos y se
estima que entre el 30 y 50% de las sinapsis
del cerebro son gabaérgicas. La síntesis y
liberación del GABA no se encuentra bajo la
influencia o el control de las BZ ya que estos
procesos son controlados por mecanismos de
autorregulación neuronal. Como las acciones
de las BZ se deben a la acción reforzadora o
amplificadora de la neurotransmisión gabaérgi-
ca es importante el conocimiento de la misma.
Biosíntesis del GABA:
El GABA se sintetiza en la terminación axonal
y se almacena al igual que otros neurotrans-
misores en pools o vesículas sinápticas. Se
sintetiza utilizando una vía alternativa del ciclo
del ácido cítrico o de Krebs. La glucosa es
captada por el axón y en el proceso glucolítico
se produce ácido pirúvico. El piruvato es sus-
trato de la acetilcoenzima-A mitocondrial,
ingresando así al ciclo del ácido cítrico. Reac-
ciones enzimáticas encadenadas van produ-
ciendo ácido oxalacético y alfacetoglutárico,
que por transaminación produce ácido glutá-
mico que sale del ciclo por un shunt o vía
colateral alternativa. Extramitocondrialmente,
por acción de la enzima ácido glutámico de-
carboxilasa (GAD), el ácido glutámico se
transforma en ácido gamma amino butírico
(GABA) con liberación de CO2. Por otro lado
el ciclo de Krebs continúa en la mitocondria
formandose ácido succínico, acetilcoenzima
A, oxalacético, etc.
Una vez formado el GABA se almacena en
vesículas sinápticas axoplasmáticas, de don-
de se libera al espacio intersináptico por un
proceso de exocitosis. El GABA interacciona
con receptores específicos en la membrana
neuronal postsináptica. Luego de interaccionar
con el receptor, la mayor parte de las molécu-
las de GABA sufren un proceso de recapta-
ción activa en las terminales gabaérgicas y
gliales (recaptación axonal y glial). El GABA
recaptado por las terminaciones nerviosas
puede ser reutilizado incorporandose a las
vesículas sinápticas o metabolizado. El GABA
es sustrato de la enzima GABA transaminasa
(GABA-T) que por transaminación lo transfor-
ma en ácido succínico semialdehído (SSA).
Este sufre oxidación por medio de la enzima
succinilsemialdehído deshidrogenasa (SSDH)
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y se transforma en ácido succínico. El ácido
succínico en la mitocondria reingresa al ciclo
de Krebs, pudiendo por esta vía contribuir a la
síntesis de nuevo neurotransmisor.
Algunas drogas interfieren con el GABA, facili-
tando o amplificando sus acciones. Las BZ
como vimos son gaba-agonistas indirectas.
Otras drogas como el ácido valproico, que es
un agente antiepiléptico inhibe a la GABA-T y
a la SSDH, de ese modo, al inhibir la degrada-
ción del GABA aumenta la cantidad de GABA
disponible para ser liberado incrementando
sus efectos inhibitorios, aunque éste no es el
único mecanismo de la acción antiepiléptica
del valproato.
Receptores GABA:
El GABA en el espacio intersináptico interac-
ciona con sus receptores específicos. Han
sido identificados por lo menos dos receptores
con propiedades diferentes: el Receptor GA-
BA-A y el Receptor GABA-B. El receptor GA-
BA-A sería el más importante, es postsinápti-
co y predomina a nivel cerebral supraespinal.
Cuando se activa este receptor se desencade-
nan efectos inhibitorios por hiperpolarización.
Opera con apertura de canales de cloro y au-
mento de la conductancia a este ion.
El receptor GABA-B es también inhibitorio
pero predomina a nivel espinal y es preferen-
temente presináptico. Se ha postulado que la
activación del receptor GABA-B puede reducir
la liberación de neurotransmisores excitatorios
como aspartato y glutamato. El receptor GA-
BA-B no tiene receptor para BZ. El Baclofeno,
un agonista selectivo del receptor GABA-B
desencadena efectos inhibitorios por bloqueo o
inhibición de la entrada del calcio y/o aumento
de la conductancia al potasio. Se producen de
este modo los efectos antiespasticidad o mio-
rrelajantes que posee este agente; siendo
estas acciones útiles para el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson y otros trastornos
que cursan con rigidez y espasticidad muscu-
lar. Tiene la ventaja de producir menos efectos
sedativos que las BZ. El antagonista del re-
ceptor GABA-B llamado Phaclofen revierte los
efectos antiespasticidad.
El receptor GABA-A, es el más importante en
cantidad y por su amplia distribución y es el
que posee un sitio aceptor para BZ. Este re-
ceptor es postsináptico y de membrana. Es
una molécula compleja formada por cuatro
monómeros y cada uno de estos monómeros
posee a su vez tres subunidades: 1-Un sitio
receptor específico para el GABA, 2-Un sitio
receptor o aceptor para BZ y 3-Un ionoforo de
cloro (canal iónico). El ionoforo de cloro sería
también el receptor para barbitúricos, picro-
toxina y el etanol. El rol de una proteína lla-
mada GABA modulina fue descartado en la
actualidad.
Varias drogas actúan en el receptor GABA-A.
El GABA ha sido utilizado en terapéutica pero
sus efectos son muy poco evidentes ya que
este aminoácido atraviesa con dificultad la
barrera hemaoencefálica. Por ello se buscaron
GABA agonistas. Uno de ellos el muscimol,
ha sido estudiado experimentalmente in ex-
5
tenso buscando el desarrollo de efectos anti-
convulsivantes. El muscimol se une al sitio
aceptor para GABA, en el receptor GABA-A y
por eso es un GABA agonista directo. Sin
embargo por su escasa vida media y el desa-
rrollo de efectos colaterales tóxicos, no ha
demostrado eficacia terapéutica hasta la ac-
tualidad. Además posiblemente, por sobre-
ocupación del receptor o por el desarrollo de
agonismo inverso puede desencadenar efectos
contrarios a los buscados e incluso acciones
convulsivas. También fue extensamente estu-
diada una prodroga llamada Progabide, que en
el organismo se transforma en varios metaboli-
tos activos, uno de ellos el GABA, que puede
actuar como agente anticonvulsivante. Aunque
los estudios iniciales a menudo demuestran la
eficacia de los nuevos agentes, se debe recor-
dar que el entusiasmo inicial para muchas
drogas se puede esfumar con el tiempo (por
ejemplo GABA gama vinílico, progabide, cin-
romide). Muchas de estas y otras drogas (flu-
narazina zonisamida, gabapentina, lamotrigi-
ne, org 6370) aún están siendo investigadas o
usadas en algunos países. Se están investi-
gando otras drogas en modelos animales. La
vigabatrina, una droga inhibidora irreversible
de la enzima GABA-T (GABA transaminasa),
ha demostrado poseer eficacia en el control de
las crisis parciales, simples y complejas logró
reducir un 50% de las crisis a más de un 50%
de pacientes con epilepsia parcial simple o
compleja refractaria a otras drogas.
Los barbitúricos son agentes depresores no
selectivos del SNC de acciones hipnóticas,
sedativas y anticonvulsivantes. También actú-
an en el receptor GABA-A. Su sitio aceptor o
receptor es el ionóforo de cloro sobre el que
producen una apertura persistente y el desa-
rrollo de acciones inhibitorias. En dosis tóxi-
cas pueden producir depresión respiratoria y
muerte por paro respiratorio. Sus efectos son
dosis-dependiente ya que estos agentes pro-
ducen una apertura directa de los canales de
cloro. Las BZ, por el contrario, tienen efectos
limitados ya que dependen del GABA. Como
veremos son GABA agonistas indirectos facili-
tando o incrementando la afinidad del GABA
en su receptor. La picrotoxina es un estimu-
lante del SNC y en dosis tóxicas puede pro-
ducir convulsiones. Como puede observarse,
un agente de acciones inversas a los barbitúri-
cos. Ello ocurre porque la picrotoxina, en vez
de abrir el canal de cloro, lo bloquea en forma
persistente y dosis dependiente.
La bicuculina es un antagonista del GABA y
como tal ocupa competitivamente el receptor
GABA-A en el sitio específico. Produce efec-
tos estimulantes del SNC ,incluso hasta con-
vulsiones. Pero sus acciones son indirectas,
GABA-dependientes, y por eso limitadas.
El ion cloro juega un rol muy importante en las
funciones del GABA y drogas relacionadas. El
cloro está en mayor concentración en el líqui-
do extracelular(103 mEq/l) que en el intracelu-
lar (4 mEq/l). Cuando las BZ de unen a su sitio
aceptor en el complejo receptor GABA-A se
produce una potenciación o facilitación de la
acción del GABA sobre el ionóforo de Cl. El
GABA produce una apertura del canal y una
corriente iónica de Cl hacia el medio intracelu-
lar con la producción de un potencial postsi-
náptico inhibitorio. En otras palabras, las BZ
incrementan intensamente la afinidad del GA-
BA por su receptor específico.
BENZODIAZEPINAS ENDOGENAS
Desde la síntesis y la demostración de los
efectos psicofarmacológicos de las BZ y el
hallazgo posterior de receptores específicos
para ellas, se pensó en la existencia de algu-
na substancia endógena capaz de producir la
activación de esos receptores. En los últimos
años se logró aislar del cerebro de mamíferos
una substancia que podría ser la BZ endóge-
na, el N-desmetildiazepan. Este agente está
siendo aún estudiado, desarrolla los mismos
(o similares) efectos que las BZ pero todavía
existen algunas dudas sobre su real origen
endógeno. El N-desmetildiazepan fue también
aislado de algunos vegetales como la papa, el
trigo y algunos hongos por lo que podría in-
gresar al organismo por vía digestiva. También
se encuentra en la leche, huevos y cereales.
Sin embargo, numerosos estudios parecen
indicar que sería la BZ natural.
Recientemente (N.Eng.J.Med.325:473,1991),
se ha relacionado la génesis de la encefalopa-
tía o coma hepático con la presencia de BZ
endógenas en concentraciones elevadas en
cerebro de los pacientes. Ello pudo determi-
narse a través del efecto beneficioso de la
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administración del antagonistas de las BZ
como el flumazenil y el Ro l5-4513. Esta novel
hipótesis se encuentra en pleno desarrollo
necesitando una corroboración posterior.
En experimentos animales en ratas se halló
un agonista inverso endógeno del receptor de
BZ, el péptido DBI (diazepam binding inhibitor)
que se encuentra tanto en neuronas como en
la glía, y sus fragmentos activos, las llamadas
beta carbolinas tendrían acciones ansiógenas-
proconvulsivas, debido a sus acciones agonis-
tas inversas del receptor de BZ. La pregunta
es porqué existe un mecanismo endógeno
productor de ansiedad, podría especularse que
actuaría en determinadas situaciones para la
supervivencia y en lugar de “ansiedad” debi-
éramos decir “miedo”, o sino el grado de an-
siedad que se entiende como “alerta”, el cual
muchas veces es necesario incluso para el
aprendizaje.
Se ha propuesto que el material tipo benzo-
diacepina endógena (probablemente N-
desmetildiazepam) liberado en situaciones de
stress intenso en el septum, amígdala y el
hipocampo podría producir disminución del
aprendizaje por disminución de los procesos
de consolidación de la memoria reciente. Los
antagonistas del receptor de BZ (flumazenil) y
los agonistas inversos (DBI) se oponen a es-
tos efectos y en determinadas circunstancias
pueden favorecer el aprendizaje (Izquierdo y
Medina. GABA receptor modulation of mem-
ory: the rol the endogenous benzodiazepines.
Trends in Pharmacol.Sci. 12, 260-65, 1991)
Parecería, por lo expresado, que las benzo-
diacepinas agonistas naturales jugarían un rol
fisiológico amnesiante.
Cuando se utilizan crónicamente las benzo-
diacepinas se altera la capacidad de respues-
ta de los receptores y los mecanismos de
“ajuste” fisiológico mediados por las sustan-
cias endógenas agonistas y agonistas inver-
sas..
La amplificación de mecanismos gabaérgicos,
como vimos, produce efecto ansiolótico. Se
sabe que las benzodiacepinas disminuyen
mecanismos serotoninérgicos en el SNC y
que la utilización de antagonistas de serotoni-
na o la interrupción experimental de vías sero-
toninérgicas ascendentes (núcleos del rafe: vía
septohipocampal) produce efectos anticonflicto
(acción ansiolítica experimental). Parecería
que las BZ al estimular la acción del GABA
inhibe la vía serotoninérgica septohipocampal.
Sería ideal poder inhibir esta vía y s consegui-
rían efectos ansiolíticos sin las otras accio-
nes, sedantes, miorrelajantes, anticonvulsivan-
tes, etc. que son indeseables al tratar la an-
siedad. Pero los antiserotonínicos clásicos
son inespecíficos. Existen drogas agonistas
de receptores presinápticos de serotonina
(5HT1A) que inhiben la liberación de 5HT en
esta vía como la buspirona, gepirona e ipsapi-
rona que son ansiolíticos sin producir efecto
miorrelajante, sedante y no producen adicción,
pero su efecto ansiolítico tiene una latencia de
una semana o más. También se estudian an-
tagonistas de 5HT2 como el ritanserín y de
5HT3, el ondansetrón, aunque los resultados
son insuficientes hasta ahora.
CLASIFICACIÓN DE LAS BENZODIAZEPI-
NAS. Receptores de benzodiazepinas.
En general todas las BZ comparten propieda-
des ansiolíticas, hipnóticas, anticonvulsivantes
y miorrelajantes. Sin embargo muchas de las
BZ tienen una acción predominante sobre
algunas de las mencionadas acciones, lo que
permite su clasificación de acuerdo a las mis-
mas.
Por ejemplo algunas BZ son más ansiolíticas
que hipnóticas o a la inversa, debido a que
poseen una mayor afinidad por un determinado
subtipo de receptor de BZ. En tal sentido fue-
ron demostrados dos subtipos de receptores
BZ1 (ω1) y BZ2 (ω2), los cuales son centrales
y se ubican en el receptor GABA-A, también
.se hallaron receptores de tipo “periférico” sin
relación con el receptor GABA-A, los cuales
son denominados ω3, no parecen mediar
ninguna de las acciones psicofarmacológicas
de las benzodiacepinas.
Receptor BZ1 u ω 1: este receptor al ser acti-
vado produce predominantemente efectos
hipnóticos y miorrelajantes. Su distribución es
más amplia en la sustancia reticular, corteza e
hipocampo. Posiblemente la activación y so-
breocupación de BZ1 de hipocampo sea res-
ponsable de los efectos amnésicos de las BZ.
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(antes se pensaba justamente lo contrario que
el BZ1 era ansiolítico). El quazepam (una ben-
zodiacepina) y el zolpidem (una imidazopiridi-
na) son agonistas selectivos de los receptores
BZ1 se utilizan como hipnóticos.
Receptor BZ2 u ω 2: es un receptor que al ser
activado produce un efecto ansiolítico predo-
minante. No está muy bien caracterizado,
tiene una muy amplia distribución aunque
predomina en sistema límbico y cerebelo.
Todavía no hay agonistas selectivos de BZ2.
Muy recientemente se han desarrollado algu-
nas drogas agonistas parciales del receptor de
BZ, siendo una de las más estudiadas el bre-
tazenil. Se ha sugerido que las neuronas que
median las respuestas ansiolíticas y anticon-
vulsivantes poseen una mayor densidad de
receptores con respecto a otras neuronas que
median los efectos indeseables como seda-
ción tolerancia y adicción. Estos hallazgos
generan interesantes expectativas sobre po-
tenciales usos terapéuticos. Los agonistas
parciales son drogas de baja eficacia o activi-
dad intrínseca por lo que se disminuirían los
problemas de sobredosis, la tolerancia por
regulación en descenso de los receptores
(down regulation) y de adaptación o depen-
dencia.
La posibilidad de contar en clínica con agonis-
tas parciales radica en tener agentes con pro-
piedades solo ansiolíticas o anticonvulsivantes
que a las dosis habituales no produzcan se-
dación ni relajación muscular, ataxia o tole-
rancia.
El clonazepam es también un agonista parcial
central. No posee acciones periféricas, los
efectos hipnóticos son débiles a dosis tera-
péuticas y producen un menor desarrollo de
tolerancia con respecto a los agonistas tota-
les. Posee sin embargo acciones anticonvulsi-
vantes en mioclonos infantiles y petit mal re-
fractario a otras drogas. Recientemente tam-
bién se lo halló útil en el tratamiento de ata-
ques de pánico.
La aplicación de técnicas de biología molecu-
lar para estudiar receptores de BZ, ha puesto
de manifiesto que la división en receptores
BZ1 y BZ2 sería insuficiente.
Los receptores de las BZ son principalmente
centrales y están asociados al receptor GA-
BA-A. Como vimos, existen además recepto-
res BZ-periféricos, no neuronales y no asocia-
dos al receptor GABA-A, estos receptores
predominan en la corteza adrenal, hígado,
riñón, corazón y en la glía. Al ser activados
estos receptores inhiben procesos calcio de-
pendientes como la actividad de proteinkina-
sas activada por calmodulina calcio.
BENZODIAZEPINAS PRINCIPALMENTE AN-
SIOLITICAS
Vida media prolongada (>24 h)
*DIAZEPAM (Valium, Lembrol, Plidan) t½50 h
NDDz: 73h (full agonista)
BROMAZEPAM (Lexotanil) 8 a 32 hs
CLORDIACEPOXIDO (Librium) t ½5 a 30 h
CLOBAZEPAM O CLOBAZAM (Karidium) t ½
24 h (metabolitos 106 h)
KETAZOLAM (Ansieten) t½50 h (semeante
diazepam)
LOFLAZEPATO (Victan) (no existen ensayos
clínicos ni otros estudios farmacoepidemioló-
gicos con este agente)
CLOXAZOLAM (Tolestan) t½72hs
#CLORAZEPATO (Tranxilium, Moderane) 2h
#PRAZEPAM (Equipaz) 1 a 3h
#Prodrogas: se transforman en N-
desmetildiazepam t½73 h
Vida media intermedia (<24 h)
LORAZEPAM (Trapax, Emotival) t½14 h
OXAZEPAM (Nesontil) t½14 h
TEMAZEPAM (Lenal, Cerepax) t½11 h
ALPRAZOLAM (Xanax, Alplax) t ½12h +- 2h
BENZODIAZEPINAS PRINCIPALMENTE
HIPNÓTICAS
Vida media prolongada (>24h)
NITRAZEPAM (Mogadan) 26h
FLURAZEPAM (Natan, Somlan) 2 a 3 hs pero
el metabolito activo n-desalkil-flurazepam dura
74 +/- 24h
Vida media intermedia (<24 h)
FLUNITRAZEPAM (Rohypnol, Primun) 15 h
8
ESTAZOLAM (Somnatrol) 6-24 h
LORMETAZEPAM (Loramet)
LOPRAZOLAM (Dormonoct) t½15 h
Vida media corta (< 6h)
MIDAZOLAM (Dormicum) 1.9h +- 0.6h
QUAZEPAM(Hipnodane) 6 h
TRIAZOLAM < 6h(se retiró del mercado por
reacciones adversas severas en SNC)
BENZODIAZEPINAS PREDOMINANTEMENTE
ANTICONVULSIVANTES
CLONAZEPAM (Rivotril) (23 h)
{mioclonos infantiles y petit mal refractario}
DIAZEPAM (Valium)
{estado de mal epiléptico}
LORAZEPAM (Trapax) t½14 h
{estado de mal epiléptico}
BENZODIAZEPINAS ESPECIALES Y COM-
PUESTOS RELACIONADOS
Agonistas BZ1 selectivos:
ZOLPIDEM (Acción hipnótica) t ½2 h
ZOPICLONA (Insomnium) t ½ 5-6 h(estructura
no benzodiazepínica agonista BZ1 u omega 1)
Agonista parcial:
BRETAZENIL
Agonistas inversos:
SARMAZENIL (revierte efectos narcóticos del
etanol)
BETA CARBOLINAS (Metil beta-carbolina-3-
carboxilato)
Antagonista de las BZ:
FLUMAZENIL (Lanexat) 1 h
El clorazepato y el prazepam son en realidad
prodrogas que se transforman en N-
desmetildiazepam, metabolito activo, en híga-
do y aparato gastrointestinal. El lorazepam y
el oxazepam, por otra parte se metabolizan
directamente por glucuronoconjugación, sin
previa oxidación como la mayoría de las BZ.
El alprazolam es una BZ atípica debido que
además es antidepresiva.

El midazolam, BZ hipnótica, por su acción
rápida y efectos amnésicos se combina fre-
cuentemente con el fentanilo (hipno-
analgésico) en procedimientos de anestesia
general.
El diazepam es agonista total de los recepto-
res BZ1 (u omega 1) y BZ2 (u omega 2) a los
que activa en igual proporción. También activa
a los receptores periféricos de BZ (omega 3)
no acoplados al GABA, es el agente prototipo
de las BZ.
El flumazenil o flumazepil, es un antagonista
que bloquea los receptores BZ1 y BZ2. No
produce cambios conformacionales, ocupa el
receptor e impide la interacción del mismo con
las BZ. De esta manera el receptor GABA
opera exclusivamente por la acción de dicho
neurotransmisor. La utilización del flumazenil
se orienta en el tratamiento de intoxicaciones
por BZ y por agentes depresores del SNC.
También en la recuperación de la anestesia
general con previo uso de BZ en la inducción.
El bromazepam, es la BZ de mayor comercia-
lización en la Argentina y en otros países.
El zolpiden es un agonista selectivo BZ1 (pre-
dominantemente hipnótico). También produce
efectos miorrelajantes y anticonvulsivantes.
La metilbetacarbolina 3 carboxilato (MBCC) es
un agonista inverso del receptor de las BZ, es
decir que posee afinidad por el receptor BZ,
pero su eficacia o actividad intrínseca induce
efectos inversos sobre el mismo: Ansiedad
intensa, agresividad, excitación y hasta con-
vulsiones. El síndrome de abstinencia que se
produce por la brusca supresión de BZ se
debería en parte por lo menos, a la acción de
agonistas inversos endógenos, aunque tam-
bién podría existir regulación en descenso o
down regulation de los receptores BZ.
El sarmazepil o sarmazenil es un agonista
parcial inverso del receptor de BZ , que blo-
quea en forma relativamente selectiva los efec-
tos narcóticos del etanol.
ACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LAS
BENZODIAZEPINAS
9
La mayoría de las acciones de las BZ son
centrales: Acción ansiolítica, orexígena, seda-
tiva, hipnótica, miorrelajante y anticonvulsivan-
te. Algunas de las BZ como el alprazolam,
poseen además acciones antidepresivas, que
se ponen de manifiesto luego de aproximada-
mente 15 días de utilización.
A nivel periférico solo se han descripto dos
acciones farmacológicas de las BZ, vasodila-
tación coronaria cuando se administra por vía
intravenosa y bloqueo neuromuscular tipo cu-
rare, cuando se administran en dosis supra-
farmacológicas.
Las BZ son depresoras selectivas del SNC.
Aunque poseen el mismo perfil farmacológico
existen diferencias famacocinéticas y farma-
codinámicas que permiten seleccionarlas en
su indicación clínica.
Acción ansiolítica: A raíz de estas acciones
las BZ están indicadas en cuadros de ansie-
dad y stress acompañados de tensión nervio-
sa y aprehensión. Su utilización debe ser
siempre por cortos períodos de tiempo en
cuadros agudos a fin de evitar el desarrollo de
dependencia física. Las acciones ansiolíticas
parecen ocurrir merced a la acción de las BZ
sobre receptores del sistema límbico (amigda-
la, hipotálamo medio, hipocampo y núcleos
del septum) y del área gris periacueductal,
potenciando la inhibición gabaérgica y dismi-
nuyendo la actividad de neuronas noradrenér-
gicas, serotoninérgicas y colinérgicas, que se
activan en situaciones de temor o ansiedad.
La tolerancia a los efectos ansiolíticos se
desarrolla más lentamente que para los efec-
tos hipnóticos; sin embargo luego de 30 a 60
días de tratamiento continuo con estos agen-
tes deja de observarse con claridad la superio-
ridad de estos fármacos frente al placebo.
Acción orexígena: Las BZ producen un in-
cremento del apetito posiblemente por activa-
ción de receptores hipotalámicos del centro
del apetito, que también pertenecen al sistema
límbico. A raíz de esta acción las BZ pueden
producir un incremento del peso corporal.
Acción miorrelajante: Las BZ producen una
acción miorrelajante, hipotonía muscular sin
afectar la locomoción normal. El efecto es
central por depresión de circuitos polisinápti-
cos en áreas supraespinales. Salvo en dosis
muy altas, no actúan a nivel periférico. El efec-
to miorrelajante puede producir disartria por
relajación de los músculos de la lengua. El
efecto miorrelajante es de utilidad en el estado
de mal epiléptico y en el tratamiento del téta-
nos. Para este efecto miorrelajante se desarro-
lla rápida tolerancia.
Sedación- hipnosis:
Es raro encontrar en la actualidad un insomnio
verdadero, es decir que no responda en forma
secundaria a otra patología de base. Se debe
hacer un buen diagnóstico de la patología y en
muchos casos no es necesario prescribir hip-
nóticos. Si se realiza tratamiento debe ser
breve, para evitar el desarrollo de tolerancia y
dependencia.
Las BZ producen sedación (etapa previa al
sueño) y también son inductoras del sueño.
Estos efectos se desarrollan por activación de
los receptores BZ1 ubicados en área gris reti-
cular del mesencéfalo, centro de la vigilia.
Algunas BZ son más hipnóticas que ansiolíti-
cas (Flurazepam, flunitrazepam, midazolam).
Estos agentes actúan en forma selectiva sobre
algunas de las etapas del sueño, por eso es
conveniente considerar aspectos de la fisiolo-
gía del sueño.
Etapas del sueño:
Los REM (rapid eye movement) son movimien-
tos oculares involuntarios que aparecen fisio-
lógicamente en determinada fase del sueño y
que permite clasificarlo en sueño no-REM y
sueño REM.
Sueño no-REM: Incluye las siguientes etapas
iniciales del sueño:
0 - Despierto
1 - Sueño descendente (dormitar, cabeceo)
2 - Sueño inequívoco (fácil de despertar, etapa
más importante del sueño no-REM)
3 - Sueño profundo (difícil de despertar)
4 - Sueño cerebral (muy profundo, muy difícil
de despertar. En esta etapa puede ocurrir
sonambulismo y terror nocturno)
Sueño REM: en esta etapa aparecen los mo-
vimientos oculares rápidos. Ocurren sueños
recordables, desinhibidos, sexuales, pesadi-
10
llas y el cuerpo está relajado. En el sexo
masculino puede ocurrir erección. Las BZ
deprimen el sueño REM. Los sueños o enso-
ñaciones ocurren preferentemente en esta
etapa.
El orden de las etapas del sueño sería el si-
guiente: 0-1-2-3-4-REM. La etapa cero puede
repetirse sobre todo en pacientes insomnes.
Cada ciclo dura aproximadamente 90 minutos
y se repiten varias veces durante las horas del
sueño. Las BZ disminuyen el tiempo de laten-
cia, el número de despertares y el tiempo
transcurrido en etapa cero. Concretamente
disminuyen las etapas 0 - 1, incrementan el
tiempo de la etapa 2 ( que es la fracción prin-
cipal del sueño no REM) y reducen o acortan
las etapas 3 - 4, con tendencia a suprimir la
etapa 4. Por eso las BZ son útiles en el trata-
miento del sonambulismo y el terror nocturno.
El efecto más importante sería la prolongación
de la etapa 2 que imparte una sensación de
sueño profundo y refrescante y la disminución
del sueño REM. También producen una pro-
longación del tiempo total del sueño.
La administración de BZ para inducir sueño
debe ser cuidadosa y por cortos períodos de
tiempo. La utilización por más de dos o tres
semanas induce con mucha frecuencia, ante
la supresión, un efecto rebote, por dependen-
cia física. En estos casos es dable de obser-
var un insomnio pertinaz, irritación y tensión
psíquica, que se confunden fácilmente con los
síntomas iniciales. Puede también aumentar
el sueño REM, las pesadillas y el tiempo total
de la etapa cero (despierto). Por ello es racio-
nal retirar la medicación hipnótica gradualmen-
te. La dependencia a las BZ hipnóticas por el
uso masivo que se hace de las mismas, es
uno de los problemas médicos más importan-
tes en la actualidad.
El uso crónico de BZ como hipnóticas induce
tolerancia para este efecto, a tal punto que ya
a los 30 días de iniciado el tratamiento no se
observan diferencias entre estos fármacos y el
placebo en el tiempo total de sueño REM, en
el tiempo total de sueño de la fase 2, ni en el
número de despertares.
Existen diferentes tipos de insomnio: de conci-
liación, insomnio medio e insomnio tardío; la
elección de la BZ hipnótica depende del cua-
dro. La mayoría de los hipnóticos utilizados
son BZ de rápido comienzo de acción que
pierden el efecto en pocas horas, para evitar
cansancio o falta de lucidez en la mañana
siguiente (hang over). Las BZ de acción corta
o ultracorta estarían indicadas en insomnio de
conciliación o medio, que por su rápido meta-
bolismo no presentan hang-over, pero se de-
ben discontinuar gradualmente para evitar el
efector rebote, ya que el riesgo es mayor con
las BZ de acción corta que las de vida media
larga.
Acción anticonvulsivante: Varias BZ son
anticonvulsivantes, aunque solo el CLONAZE-
PAM se utiliza para el tratamiento crónico de
la epilepsia. En recientes estudios electrofisio-
lógicos y de comportamiento se demostró que
el clonazepam posee menor actividad intrínse-
ca que el diazepam, debido a que el clonaze-
pam es probablemente un agonista parcial, es
por ello que posee menor desarrollo de tole-
rancia que el diazepam. El clonazepam es un
antiepiléptico de amplio espectro, pero en
tratamientos prolongados puede desarrollar
tolerancia a los efectos anticonvulsivantes,
letargo, fatiga y sueño, incoordinación muscu-
lar y ataxia, perturbación de la conducta (en
niños sobre todo se observa agresividad y
dificultad para concentrarse), si se suspenden
bruscamente pueden producir un estado de
mal epiléptico, por todo ello solo estarían indi-
cadas en mioclonos infantiles o en crisis de
ausencias atípicas o refractarias a otro trata-
miento.
En el estado de mal epiléptico se utiliza el
diazepam por vía intravenosa, en otros países
también se utiliza el lorazepam por la misma
vía. En niños, sobre todo cuando no se en-
cuentra una vía permeable se pueden utilizar
estos agentes por vía rectal (administrando el
contenido de la ampolla en el recto). Estos
agentes también son útiles en las convulsio-
nes tetánicas o por intoxicaciones, reduciendo
las descargas espontáneas y bloqueando todo
tipo de actividad convulsiva, ya sea de origen
químico o por electroshock.
Las BZ no eliminan la descarga anormal del
foco, sino que impiden la difusión del mismo o
la propagación postetánica de la descarga. La
depresión de los circuitos polisinápticos (ac-
11
ción miorrelajante) también contribuye al efec-
to antiepiléptico.
Electroencefalograma: Los efectos de las
BZ sobre el EEC son semejante a los que
producen otros hipnóticos. El cambio de acti-
vidad ocurre más en áreas rolándica y frontal
que en otras partes del cerebro. Diferente a los
barbitúricos hay pequeña o ninguna extensión
posterior.
Acción anestésica general y medicación
preanestésica: Algunas BZ se utilizan como
inductores de la anestesia general debido a
que a dosis altas aumentan sus efectos de-
presores sobre el SNC, estos agentes no cau-
san una verdadera anestesia general, no pro-
ducen profunda analgesia o anestesia y no se
logra una suficiente relajación para realizar una
cirugía. En realidad estos agentes producen
amnesia anterógrada, deterioro en la consoli-
dación de la memoria reciente, creando una
ilusión de anestesia. A diferencia de los barbi-
túricos que son depresores no selectivos del
SNC. Actualmente se utiliza en anestesiología
una BZ de vida media corta, como el MIDAZO-
LAM, para producir inducción a la anestesia o
para realizar maniobras ortopédicas, como la
reducción de fracturas, se utiliza el midazolam
asociado al fentanilo (hipnoanalgésico potente)
que por vía intravenosa actúa en 1-3min. y
para ambos agentes existen antagonistas
competitivos, para el primero el antagonista se
llama flumazenil y para el segundo agente la
naloxona. Esta combinación puede utilizarse
en lugar de tiopental sódico en anestesiología.
El DIAZEPAM, debido a su efecto ansiolítico y
amnésico, puede utilizarse como medicación
preanestésica, pudiendo por ejemplo adminis-
trarse 10 mg de diazepam, por vía oral, la
noche anterior a la cirugía. El diazepam puede
utilizarse también como inductor a la aneste-
sia general. Se administran 20 mg de diaze-
pam, por vía intravenosa, previo a la anestesia
general con líquidos volátiles o gases anesté-
sicos. El diazepam se emplea también de
este modo en endoscopías. En terapia intensi-
va se utiliza para intubación naso u orotra-
queal, para conectar pacientes consientes o
comatosos al respirador automático. También
el flunitrazepam se puede utilizar del mismo
modo.
Las BZ de acción ultracorta como el midazo-
lan suelen también utilizarse como medicación
preanestésica y también en suturas sencillas
en niños (por vía nasal).
Efectos sobre la memoria: Tanto en perso-
nas sanas como en animales de experimenta-
ción se observó que las BZ afectan las tres
fases de la memoria: Adquisición, retención y
evocación. Aunque esto puede ser indeseable
en la mayoría de las situaciones terapéuticas,
es uno de los fundamentos del uso de estos
agentes en la medicación preanestésica. Se
ha demostrado que las BZ inducen amnesia
del acto quirúrgico y sus preparativos, lo cual
es deseable para el paciente.
Efectos sobre la respiración: Las BZ tienen
pocos efectos sobre la respiración, pero se vio
que estos agentes pueden afectar el control
ventilatorio durante el sueño en pacientes con
enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC), en insuficientes cardíacos y en an-
cianos pudiendo producir apneas peligrosas
durante el sueño. Las dosis preanestésicas de
diazepam, flurazepam o midazolam pueden
disminuir la ventilación alveolar y producir aci-
dosis respiratoria. Estos efectos se deben a
disminución del manejo hipóxico y no del
hipercápnico ya que la respuesta a la CO2 no
se altera, salvo con dosis muy altas de lora-
zepam se logró disminuir la respuesta a la
CO2.
La disminución de la ventilación alveolar y PO2
y el incremento de la PCO2 puede producir
narcosis por CO2 en pacientes con EPOC,
pudiendo ocurrir apneas durante la anestesia o
cuando se combinan con opioides.
Efectos sobre el aparato cardiovascular:
La BZ no son depresoras del centro vasomo-
tor. Las acciones sobre el aparato cardiovas-
cular son menores salvo en intoxicación seve-
ra. Las dosis hipnóticas no afectan la función
cardiovascular en el hombre. Las dosis anes-
tésicas pueden disminuir la presión arterial y
aumentar la frecuencia cardíaca. Debe recor-
darse que el vehículo de la forma farmacéutica
parenteral, es el polietilenglicol que es un po-
lialcohol y es un depresor inespecífico del
SNC.
12
Otras acciones farmacológicas: Las BZ
ejercen efectos depresores sobre el útero,
especialmente el grávido. Si se utilizan duran-
te el parto pueden producir hipotonía, hipoter-
mia y depresión respiratoria en el neonato.
Las BZ protegen en parte frente a las úlceras
de stress en la rata, y reducen la secreción
ácida nocturna en el hombre, por lo que suelen
utilizarse como coadyuvantes en el tratamien-
to de la úlcera, aunque hasta ahora hay pocas
evidencias de un efecto directo sobre el apara-
to gastrointestinal.
EFECTOS COLATERALES
Las benzodiacepinas son drogas poco tóxi-
cas, con un amplio margen de seguridad, los
efectos colaterales se relacionan directamente
con la automedicación y la medicación
crónica o excesiva.
Los efectos colaterales son parcialmente do-
sis-dependientes, por ejemplo 30 mg de flura-
zepam empeoran la perfomance y las respues-
tas cognoscitivas si se comparan con 15 mg
de la misma droga. El riesgo de efectos cola-
terales sobre el SNC aumenta con la edad y la
dosis.
Los efectos colaterales como aturdimiento,
lasitud, incoordinación motora, ataxia, debili-
tamiento de funciones psicomotoras y menta-
les, desorganización del pensamiento, confu-
sión mental, disartria, amnesia anterógrada,
boca seca y gusto amargo. Los conocimientos
parecen afectarse menos que la perfomance
motora. Todos estos efectos impiden la con-
ducción con destreza, en horas de sueño no
se notan, pero la persistencia en horas de
vigilia puede ser peligrosa. Se sabe actual-
mente que las BZ aumentaron el número de
accidentes de tránsito.
Otros efectos indeseables de las BZ son cefa-
lea, debilidad, visión borrosa, vértigo, nauseas,
vómitos y dolor epigástrico. Con menos fre-
cuencia puede observarse dolor articular, dolor
de pecho o incontinencia.
Como vimos, las BZ producen amnesia ante-
rógrada con pérdida de la memoria reciente,
debido a que impiden la consolidación de la
memoria por activación de receptores ubica-
dos en hipocampo, este efecto amnésico pue-
de antagonizarse con la naloxona que es un
antagonista de los receptores opiodes, capaz
de facilitar la memoria.
Se ha determinado que el lorazepam y el
triazolam son las BZ con mayor incidencia de
amnesia.
La ataxia se produce por activación de recep-
tores de BZ del cerebelo, que son capaces de
disminuir las descargas de las células de Pur-
kinge.
Efectos paradojales o psicológicos adver-
sos
Las BZ pueden producir efectos paradojales,
pudiendo aumentar la incidencia de pesadillas,
principalmente en los primeros días de utiliza-
ción como hipnóticos.
En algunos pacientes se observó locuacidad,
ansiedad, irritabilidad, taquicardia y sudora-
ción. En otros casos se observó comporta-
miento desinhibido y grotesco, no se sabe si
se debe a un desorden emocional primario
potenciado por la droga o si son producidos
por las BZ.
Aumento de secreción bronquial y salival en
niños que reciben BZ antiepilépticas.
Aumento de peso y del apetito (acción orexí-
gena)
Retención urinaria y glaucoma agudo.
TERATOGENIA
En animales de experimentación, ratas princi-
palmente se observó que las BZ aumentan la
incidencia de fisura labio-palatina.
Las madres tomadoras de BZ pueden ocasio-
nar síndrome de abstinencia en el neonato,
que se hace evidente varios días después del
nacimiento, debido al clearance más lento,
observándose irritabilidad y llanto incontrola-
ble.
13
En madres medicadas con BZ durante el parto
se ha observado hipotonía, hipotermia y de-
presión respiratoria del RN.
Lo más grave y que probablemente pasa des-
apercibido en el momento del nacimiento es la
teratogenicidad del comportamiento que
pueden padecer los hijos de tomadoras de BZ.
Las BZ utilizadas por la madre pueden produ-
cir en el niño trastornos de conducta, de me-
moria, de aprendizaje, cambios de comporta-
miento; por ej. comportamiento de sumisión,
anestesia afectiva, es decir que no se observa
una malformación estructural, sin embargo se
afecta el sistema nervioso del embrión-feto,
observándose dicha afectación durante el de-
sarrollo y crecimiento.
Abuso y dependencia son los peligros más
serios de las benzodiacepinas, se pueden
evitar con una prescripción precisa y por
cortos períodos de tiempo.
FARMACOCINETICA
Las propiedades físico-químicas y farmacoci-
néticas de las BZ influyen mucho sobre su
utilidad clínica.
Todas las BZ son bases orgánicas débiles,
son muy liposolubles y se absorben rápido y
completamente por vía oral, salvo el clorazepa-
to que es una prodroga y se descarboxila rápi-
damente en el jugo gástrico a N-
desmetildiazepam (o nordiazepam) y luego se
absorbe por completo. El midazolam es el
compuesto más liposoluble y el flumazenil el
menos liposoluble. La absorción por vía i.m.
es irregular, en caso de ser necesaria la vía
parenteral, la de elección es la i.v. General-
mente, el solvente que poseen es el polietilen-
glicol, es un polialcohol muy irritante que hace
precipitar la BZ en el tejido muscular y por lo
tanto se absorbe mal la droga. En caso de
elegirse la vía i.m., el músculo que se prefiere
es el deltoides y la inyección debe ser profun-
da para evitar pérdida de biodisponibilidad en
el tejido adiposo. El lorazepam es la única BZ
que se absorbe completamente por v.i.m.
Cuando se administran por vía oral a los
30min. aparecen los efectos ansiolíticos o
hipnóticos. Como vimos, son muy lipofílicas,
el comienzo de acción después de una dosis
oral refleja el grado de absorción gastrointesti-
nal (aproximadamente 30 min.); la duración de
acción demuestra el porcentaje de distribución
en tejidos periféricos, el grado de unión a pro-
teínas plasmáticas y el porcentaje de clearan-
ce y eliminación.
Las BZ son transportadas por la circulación
sistémica a la circulación cerebral capilar,
estos agentes tienen alto grado de unión a
proteínas plasmáticas 80-95%, albúmina prin-
cipalmente y debido a su escasa fracción libre
pasan poco al líquido cefalorraquídeo.
La BZ más soluble es el diazepam, es por ello
que atraviesa rápidamente la barrera hema-
toencefálica, realiza un rápido equilibrio entre
la sangre y el tejido cerebral y se concentra en
este último.
Otras BZ menos liposolubles como el loraze-
pam difunden con menor extensión y rapidez
al cerebro, aunque finalmente (aprox.30 min.)
se logra el equilibrio entre la sangre y el cere-
bro. Como sabemos, solo la fracción libre es
farmacológicamente activa y es la que difunde
a través de las membranas biológicas. La alta
unión a proteínas plasmáticas también in-
fluencia en la cantidad de droga captada por el
cerebro, así la concentración de droga libre en
plasma refleja la concentración cerebral
(A.J.Medicine, march, 90).
El volumen de distribución aparente es amplio
( 1-2 litros/kg), debido a que estas drogas
luego de concentrarse en el cerebro sufren una
redistribución tisular periférica sobre todo en
lípidos y músculo.
En general las BZ son metabolizadas prima-
riamente por enzimas microsomales hepáti-
cas, sufriendo oxidación microsomal (fase I) y
luego glucuronoconjugación (fase II). A dife-
rencia de los barbitúricos no son potentes
inductores enzimáticos hepáticos. La mayoría
de las BZ deben ser primero oxidadas (meta-
bolitos activos, fase I) y luego conjugadas
(metabolitos inactivos, fase II).
Los metabolitos oxidados son activos y pue-
den ligarse o unirse al receptor de BZ (aunque
en general poseen menos actividad que la
droga madre).
14
Los metabolitos glucuronoconjugados son
inactivos y se excretan con facilidad.
Los ancianos tienen disminuidos: la masa
hepática, el flujo hepático, la oxidación, la
reducción y la hidrólisis; esto hace que la fase
I se demore y se acumulen droga activa y
metabolitos activos. De este modo aumentan
los niveles plasmáticos de la BZ y por lo tanto
aumentan los efectos adversos. La glucurona-
ción, sulfatación y acetilación no están afecta-
das en ancianos (fase II).
Algunas BZ como flurazepam (Somlan) po-
seen una vida media corta (1-3 hs), sin embar-
go su metabolito oxidado el desalkil-
flurazepam circula en plasma por más de 50
hs., si las dosis son repetidas, se acumulan
pudiendo producir efectos depresores no de-
seados, como por ejemplo sedación matinal.
(hang-over)
Otros agentes de vida media más larga produ-
cen metabolitos que circulan por más de 200
horas en plasma como el metabolito N-
desmetildiazepam, o el metabolito oxazepam
que circula en plasma 24 hs. Cuando se utili-
zan drogas de vida media más larga, las dosis
repetidas se acumulan pudiendo producir se-
dación matinal, pero no aparece el insomnio
rebote.
El triazolam (Halción) que es un agente de
vida media corta, no produce metabolitos acti-
vos, esto podría asociarse al insomnio rebote,
con ansiedad, agitación, amnesia, disturbios
afectivos, sonambulismo cuando son retirados
bruscamente. Esto sería un síndrome de abs-
tinencia severo y de rápida instalación.
La oxidación de las BZ podría estar compro-
metida en ancianos o en hepatopatías, tra-
yendo como consecuencia acumulación de BZ
y sus metabolitos y prolongación de la vida
media. Lo mismo puede ocurrir con la adminis-
tración conjunta con cimetidina, estrógenos,
disulfiram, eritromicina, isoniacida que compi-
ten con las mismas enzimas microsomales
para la biotransformación, pudiendo acumular
las BZ.
En pacientes con cirrosis, enfermedad hepáti-
ca avanzada, ancianos o pacientes tratados
con otras drogas, no se afecta la actividad
enzimática conjugativa. En estos casos espe-
ciales se puede administrar oxazepam (Ne-
sontil), temazepam (Lenal) o lorazepam (Tra-
pax), los cuales son metabolizados exclusi-
vamente por conjugación, teniendo especial
cuidado con el lorazepam, sobre todo en an-
cianos por la alta incidencia de amnesia y
confusión mental que produce. Podemos decir
que las BZ de acción intermedia y prolongada
son más susceptibles de acumulación y son
las que necesitan mayores ajustes de las
dosis y/o intervalos entre las mismas en hepá-
ticos y ancianos.
Las BZ atraviesan con facilidad la placenta y
son capaces de producir efectos depresores
en el feto y/o teratogenicidad del comporta-
miento.
Se excretan por la leche materna en un 10-
15% de la concentración plasmática, lo cual
puede producir sedación en el lactante.
La leche de vaca (también la leche en polvo)
contienen N-desmetildiazepam, debido a que
el diazepam se encuentra en algunos hongos
y vegetales (trigo, papas).
La eliminación se realiza por filtración y secre-
ción tubular principalmente metabolitos glucu-
ronoconjugados y en menor cantidad los oxi-
dados.
INTERACCIONES
Las interacciones más importantes son FAR-
MACODINAMICAS debido a los efectos de
sumación o potenciación que ocurren con
otros depresores del SNC como por ejemplo:
barbitúricos, antidepresivos, tranquilizantes
mayores, antihistamínicos, hipnoanalgésicos
y etanol.
Una de las asociaciones más comunes y peli-
grosas es con el alcohol. Pudiendo ser impre-
decibles los efectos colaterales objetivos y
subjetivos debido a la complicada farmacoci-
nética de las BZ y sus metabolitos.
15
Los efectos depresores incrementan con la
edad, hepatopatías y con la dosis. Se han
hallado casos de sobredosis fatales en ancia-
nos que tomaron triazolam con otros depreso-
res del SNC como el alcohol.
Las Bz pueden potenciar: la depresión cardio-
vascular y del centro respiratorio producida por
los opiáceos, el efecto de los curarizantes.
Las interacciones FARMACOCINETICAS son
de menos importancia: pueden ocurrir a nivel
del transporte, las BZ pueden desplazar a T3-
T4, fenitoína, de las proteínas plasmáticas
aumentando los niveles de estas sustancias
en plasma. A nivel del metabolismo la cimeti-
dina, cloramfenicol, eritromicina, isoniacida,
disulfiram pueden inhibir las enzimas que me-
tabolizan las BZ, aumentando de este modo
sus niveles plasmáticos.
Las Bz pueden desencadenar cuadros psicóti-
cos con valproato.
TOXICIDAD
Las BZ poseen amplio margen terapéutico es
decir que la dosis efectiva 50 y la dosis letal
50 están muy distanciadas una de otra. Es por
eso que una sobredosis de Bz (pura, no con
otros depresores) como intento de suicidio,
por ejemplo, raramente es mortal y cuando lo
es seguramente la BZ se asoció a otra droga
(ejemplo: alcohol). En casos de intoxicación
aguda mantener libres las vías aéreas, monito-
rear signos vitales y administrar el antagonista
flumazenil.
INDICACIONES
Las BZ son agentes sintomáticos y solo son
útiles en tratamientos a corto plazo debido al
desarrollo de tolerancia de sus acciones far-
macológicas. Están indicadas en enfermeda-
des orgánicas donde la ansiedad es un com-
ponente (úlcera, neurodermitis) o importante
factor etiológico como las alteraciones psico-
neuróticas que cursan con ansiedad, insom-
nio, tensión emocional.
En alteraciones neuromusculares se compro-
bó que el diazepam es superior a cualquier
otro relajante muscular como por ejemplo cari-
soprodol, clormezanona, baclofeno. También
alivia las contracturas musculares, el dolor
discal de las lesiones de la columna y también
el tétanos.
En la abstinencia alcohólica aguda, el diaze-
pam es el agente de elección ya que controla
el insomnio y la agitación. También son útiles
para evitar o controlar el síndrome de absti-
nencia alcohólica (delirium tremens). Se utili-
zan dosis de 10mg diazepam i.v. y luego 5mg
cada 5 minutos hasta calmar al paciente sin
dormirlo. Luego se administran dosis de man-
tenimiento.
La BZ son útiles en todo tipo de convulsiones,
en la medicación preanestésica y en aneste-
siología combinadas con otros agentes (mida-
zolam+fentanilo por ejemplo).
Están indicadas en el insomnio sobre todo
cuando es debido a mioclonos, o secundario a
otra medicación o en el insomnio por dolor o
stress (cambio de trabajo, fallecimiento de un
ser querido, etc). El triazolam se prefiere en
pacientes que les cuesta conciliar el sueño,
por su acción rápida y vida media corta (5
horas) evitando el efecto residual matinal. El
flunitrazepam, flurazepam y nitrazepam po-
seen acción prolongada, producen sedación
matinal, pero no insomnio rebote. El flunitra-
zepam es el que menores efectos residuales
produce si se utiliza ocasionalmente, aunque
usado habitualmente puede acumularse. Los
agentes de vida media prolongada se prefieren
en aquellos pacientes que duermen bien, pero
se despiertan a la madrugada y no pueden
volver a conciliar el sueño.
En tratamientos prolongados se produce tole-
rancia al efecto hipnótico.
En los trastornos orgánicos considerados
psicosomáticos por ejemplo colon irritable,
úlcera gástrica, algunas afecciones cardiovas-
culares, no se justifica el empleo de BZ, salvo
si existe ansiedad que tratar. En Argentina
existen preparados comerciales en los que se
asocian en proporción fija una BZ y un antiul-
ceroso (a veces otras drogas más), esto refleja
un empleo irracional de estos agentes.
16
ABUSO Y FARMACODEPENDENCIA
Los síntomas de abstinencia son más impor-
tantes con las BZ hipnóticas. El peligro de
abuso es relativamente bajo para muchas BZ,
aunque el uso indiscriminado de estos agen-
tes lleva a una tercera parte de los que toman
BZ por más de 6 meses a desarrollar depen-
dencia, algunos pacientes la desarrollan en
pocas semanas (3-5). El lorazepam, triazolam
y flurazepam pueden producir en algunos ca-
sos dependencia en una semana.
Actualmente fue observado un incremento de
la dependencia física. Los síntomas graves de
abstinencia como convulsiones generalizadas
son raros, generalmente se presentan cuando
reciben además tranquilizantes mayores o
antidepresivos que son proconvulsivos. Una
posible excepción es el alprazolam que puede
producir síndrome de abstinencia severo des-
pués de la retirada brusca. Existen muchas
evidencias de síndrome de abstinencia mode-
rado que aparece luego de discontinuación de
dosis terapéuticas de BZ, especialmente
cuando se usan por largos períodos. Estos
efectos de abstinencia incluyen: efecto rebote,
hiperexcitabilidad, ansiedad, confusión amne-
sia, disturbios afectivos y sonambulismo.
También pueden observarse: a) síntomas neu-
rológicos: parestesia, entumecimiento muscu-
lar, rigidez, temblores, fasciculaciones, altera-
ciones de la percepción: caminar sobre algo-
dones, vaivenes de objetos, hipersensibilidad
al sonido, luz, gusto y olfato, tinnitus, cefalea,
b)síntomas gastrointestinales: colon irritable,
vómitos, diarrea, cólicos. c)Síntomas cardio-
vasculares: palpitaciones y dolor precordial.
d)Otros síntomas: hiperventilación, enrojeci-
miento facial, polaquiuria, incontinencia, pérdi-
da de la libido, cuadro seudogripal. El cuadro
de ansiedad intensa se puede confundir con el
síntoma que originó la utilización de la BZ. Si
el paciente se administra la BZ. Si el paciente
se autoadministra la BZ suprime totalmente el
cuadro y produce el SÍNDROME DE REFOR-
ZAMIENTO se convence que era la repetición
de su “enfermedad” y hace uso compulsivo,
con deseos irresistibles a continuar con estos
agentes (dependencia psíquica y física).
MECANISMO DE TOLERANCIA. DEPEN-
DENCIA Y ABSTINENCIA
El uso continuado de las BZ, produce por so-
breestimulación una regulación en descenso
(down regulation) de los receptores de BZ y un
incremento de la afinidad de betacarbolinas
(agonistas inversos endógenos) produciendo
una actividad inversa sobre los receptores de
BZ.
También se hallaron alteraciones en las mo-
noaminas cerebrales: 5-HT y DA (dopamina) a
nivel mesolímbico y mesocortical (cerebro
medio: centros de placer y recompensa (me-
solímbico y centros de disconfort y stress:
mesocortical)
PRECAUCIONES
-Las BZ están contraindicadas en el embarazo
y lactancia. Deben evitarse en el embarazo por
ser teratogénicas y además pueden producir
síndrome de abstinencia neonatal. Durante la
lactancia no deben utilizarse porque pasan la
leche materna.
-Otra contraindicación es la hipersensibilidad a
la droga.
-Las Bz están contraindicadas en glaucoma
de ángulo estrecho (medicado o no) y en pa-
cientes con glaucoma en ángulo abierto no
medicado.
-En los ancianos debe disminuirse la dosis a
la mitad. Los ancianos, como vimos, son más
susceptibles a los efectos depresores y pue-
den presentar además síndrome paradojal y
síndrome confusional. Puede prolongarse la
vida media y producirse acumulación.
-En la insuficiencia hepática, puede haber
acumulación de BZ, debe tenerse en cuenta
que sustancias tipo BZ podrían ser importan-
tes en el desarrollo del coma hepático.
-Los pacientes con insuficiencia renal son más
sensibles a los efectos depresores del SNC.
-En el asma severo, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, debido al peligro de produ-
cir apneas nocturnas y por la relajación mus-
cular que producen las BZ podría disminuirse
la capacidad ventilatoria.
-En pacientes con porfiria se puede producir
un ataque agudo.
- La miastenia es otra contraindicación de las
BZ, debido al efecto miorrelajante que produ-
cen..
-Tener siempre presente las interacciones con
depresores del SNC, los cuales potencian las
BZ.
17
USO INDEBIDO DE ANSIOLÍTICOS
DEPENDENCIA Y EFECTOS DE SO-
BREDOSIS
Las benzodiacepinas (Bz) son las drogas de
mayor prescripción en el mundo occidental.
En la Argentina el bromazepan es el fármaco
que ocupa el lugar entre los más recetados
entre y entre los 10 primeros aparece también
otra Bz, el lorazepam. Por lo tanto el uso
clínico terapéutico de estas drogas es su-
mamente amplio predominando las indicacio-
nes para el tratamiento de la ansiedad y cier-
tas neurosis y como hipnótico-sedativo. La Bz
poseen además acciones anticonvulsivantes,
relajantes musculares y amnésicas. Poseen
un índice terapéutico amplio, como conse-
cuencia de su mecanismo de acción, por lo
que su toxicidad directa por sobredosis, no es
muy elevada cuando se administran por vía
oral. Debido a estas características farmaco-
lógicas, su utilización clínica muy fre-
cuentemente es irracional, induciendose un
uso indebido, autoadministración y abuso
de las mismas.
Sin embargo, las Bz no son drogas inocuas y
como el número de usuarios se incrementa
día a día, el problema médico-sanitario creado
adquiere proporciones cada vez más alarman-
tes. Además, como son drogas modernas,
aún no existen pacientes con más de 20 años
de uso indiscriminado, como para poder eva-
luar en el tiempo, los efectos adversos del uso
permanente. En este sentido, ya se ha des-
cripto el desarrollo de efectos neurotóxicos
permanentes en personas mayores de 70
años que usaron Bz por más de 15 años.
El uso crónico de Bz, luego de algunas se-
manas o meses, determina que un número de
pacientes ya no puedan suspender su utiliza-
ción, debido al desarrollo de dependencia físi-
ca y tolerancia selectiva.
La autoadministración es entonces una
situación habitual, lo que a su vez determina el
uso irracional y la aparición de efectos adver-
sos que son consecuencia de sobredosis o
del incremento de las acciones farmacológicas
propias de las Bz.
Los efectos clínicos del uso indebido de Bz
pueden esquematizarse en dos grandes gru-
pos:
1) Reacciones adversas por
sobreutilización
2) Farmacodependencia
1)Reacciones adversas por sobreutiliza-
ción, sobredosis e incremento de las ac-
ciones farmacológicas:
a-Excesiva sedación y depresión del SNC:
Estas acciones son habituales en los usuarios
crónicos.
-Debilidad muscular: por su acción miorre-
lajante central, las Bz inhiben circuitos polisi-
nápticos en áreas supraespinales y también
posiblemente activando receptores Bz2 (ω2).
-Disartria y diplopía: debido a a una excesiva
relajación de los músculos de la lengua y los
propios del ojo.
-Ataxia: incoordinación muscular, pérdida de
equilibrio, pérdida de equilibrio: efectos típicos
de sobredosis que se relacionan con el au-
mento de los accidentes de tránsito, (tanto de
conductores como de peatones), aumento de
fracturas de cuello de fémur en personas de
edad.
-Somnolencia: sedación permanente , mucho
más frecuente en persona de edad avanzada.
Algunas Bz son más hipnóticas que an-
siolíticas, como el nitrazepam, el fluni-
trazepam, el midazolam se enlazan preferen-
temente a receptores ubicados en el área gris
reticular y del mesencéfalo.
Los fenómenos de excesiva depresión del
SNC ocurren por acumulación, sobre todo con
Bz de acción prolongada o intermedia, por la
presencia de metabolitos activos de vida me-
dia prolongada y por disminución del metabo-
lismo y de la excreción renal y mayor suscep-
tibilidad del SNC en personas de edad avan-
zada.
b-Reacciones psicoafectivas y emociona-
les: La administración continuada e irracional
18
de Bz puede también producir profundos efec-
tos afectivos y emocionales.
-Apatía, confusión mental y retardo psicomo-
tor: disminución de la perfomance motora y
cognoscitiva.
-Indiferencia afectiva: Anestesia emocional.
-Agravación de depresiones psíquicas reacti-
vas o endógenas: llanto fácil, intensa depre-
sión, tendencia suicida, agitación psíquica.
-Reacciones psicoafectivas paradojalles:
Las Bz utilizadas como hipnóticos o ansiolíti-
cos pueden incrementar la irritabilidad y depre-
sión y menos comúnmente pueden causar
episodios maníacos . También pueden causar
cambios en los patrones de sueño. Cuando se
administran como tranquilizantes, en algunos
individuos y particularmente cuando se combi-
nan con alcohol, pueden causar liberación de
un comportamiento agresivo y antisocial. La
combinación de comportamiento anormal y
amnesia puede ser peligrosa.
Con el clonazepam se ha descripto la apari-
ción de excitación psíquica, convulsiones,
agresividad, hiperactividad y euforia. La admi-
nistración de triazolam puede oca-
sionalmente producir un síndrome de an-
siedad grave: tensión psíquica, insomnio
pesadillas, alucinaciones, irritabilidad, para-
noia, hiperacusia.
El triazolam es una Bz de vida media muy
corta (2-5 hs), ampliamente utilizada en el
tratamiento del insomnio, que se retiró del
mercado en 1992 debido a que en compa-
ración con otras Bz, se asocia con una fre-
cuencia mucho más elevada de efectos in-
deseables psiquíatricos, sobre todo pérdida de
memoria y depresión. Se realizaron nu-
merosas comunicaciones de efectos neuro-
psiquiátricos graves y variados como angustia,
agitación, disestesias (percepción anormal-
mente aguda del ruido y de la luz de intensi-
dad normal, que llega a hiperacusia y a fotofo-
bia, trastornos gustativos y olfativos, pareste-
sias y dolores) depresión, alucinaciones, es-
tado paranoide, despersonalización y desreali-
zación, y amnesia. Se observa más con tria-
zolam que con temazepam o flurazepam.
También se describieron alteraciones del
comportamiento y del sistema vegetativo, el
conjunto de todos estos trastornos se cono-
cen con el nombre de Síndrome de Van der
Kroef, que fue el psiquiatra que lo describió
por primera vez. Fue sobre todo debido a que
estos síntomas se asociaban con frecuencia
trastornos poco habituales, como fotofobia,
hiperacusia y otras disestesias, lo que llevo a
concluir que estos pacientes padecían la
misma enfermedad.
Este cuadro tiene una similitud con el sín-
drome de abstinencia de las Bz, en el que se
pueden observar hiperacusia, fotofobia, y que los alcohólicos. Existen evidencias y sos-
otras disestesias, angustia, depresión, des-
personalización, desrealización y estado para-
noide. Otras Bz pueden producir la sin-
tomatología descripta para el triazolam pero
con menor frecuencia. (por ejemplo alprazo-
lam).
Julio de 1991- En EEUU, en el estado de Utah,
una mujer había matado a tiros a su madre, la
acusación contra ella fue sobreseída porque los
psiquiatras que la visitaron certificaron que esta -
ba bajo los efectos del triazolam.
-Comportamiento antisocial: El uso indis-
criminado de Bz puede inducir cleptomanía,
(en tiendas, supermercados) ataques de ira,
ofensas sexuales o exhibicionismo, a veces
maltrato o castigos a niños o ancianos, por
deshinibición de comportamientos reprimidos
en personalidades psicopáticas)
En algunos pacientes las Bz producen euforia
y rápida farmacodependencia.
c-Trastornos de la memoria:
Los efectos amnésicos de las benzodiazepi-
nas se utilizan en procedimientos de cirugía
menor. (midazolam y otras Bz de acción ul-
tracorta).
Sin embargo puede ocurrir amnesia no de-
seada importante con cualquier Bz, el triazo-
lam o lorazepam son los agentes que mayores
trastornos amnésicos son capaces de produ-
cir, especialmente para cosas aprendidas 2-4
horas antes. Las Bz dificultan la consolidación
de la memoria reciente (amnesia anterógrada)
Se hicieron cuidadosas disecciones de com-
ponentes de la atención y la memoria y se
vio que el triazolam y el diazepam tienen efec-
19
tos selectivos sobre componentes de la me-
moria.
Daño cerebral:
Ha sido revisado recientemente. Se han obser-
vado dificultades cognoscitivas en usuarios
crónicos. Se comprobó con tomografía axial
computada (TAC) en pacientes que tomaron
Bz por más de 20 años una relación ventrícu-
lo/cerebro mayor que los testigos pero menor
pechas de daños estructurales del cerebro,
pero se requieren más estudios.
Test de memoria
(Aprender de memoria 16 palabras y recordar-
las 3 y 24 horas después)
A las 3 hs a las
24hs
Placebo 96% 92%
Lorazepam 79% 52%
1,5mg
Lorazepam 62% 44%
3 mg
(R.I.Shader y col.; Clin. Pharm. Ther. 39:526,1986)
Confusión:
Es un efecto común, particularmente en an-
cianos que poseen dificultad para metabolizar
y eliminar las Bz. Los efectos adversos sobre
el SNC son dosis y edad dependientes.
Hipnosis:
El uso de Bz como hipnóticas, principalmente
las de corta duración de acción (como el tria-
zolam) ha provocado grandes discusiones
científicas. El debate es sobre ries-
go/beneficio de estos compuestos de vida
media corta, debido a que inducen trastornos
de conducta, rápido síndrome de abstinencia
con hiperexcitabilidad a la mañana siguiente
comparada con la resaca (hang over) matinal.
d)Efectos endócrinos:
Pueden influenciar la función endócrina por
acciones desarrolladas en el hipotálamo, so-
bre factores de liberación y sobre la secreción
de hormonas en hipófisis anterior. Pueden
ocurrir con administración prolongada de dia-
zepam, temazepam u oxazepam.
Fue observado aumento de la secreción de
prolactina, que puede producir congestión
mamaria, aumento de la secreción de somato-
trofina y cortisol e interferencia con la produc-
ción normal de gonadotrofinas. Se observó
tensión premenstrual, irregularidades mens-
truales. En otros casos se halló ginecomastia
con aumento de la secreción de estradiol en
hombre que utilizaban crónicamente diaze-
pam.
Las Bz pueden producir inhibición del orgasmo
femenino, como numerosos depresores del
SNC.
Efectos Adversos en el embarazo:
Las benzodiacepinas pueden producir útero
inhibición, prolongación del parto, dificultades
en el ajuste funcional neonatal, depresión res-
piratoria y síndrome de abstinencia del RN.
Las Bz, como otros depresores del SNC pue-
den producir teratogenicidad del comporta-
miento, es decir que no se observa una mal-
formación estructural, sino cambios de com-
portamiento, dificultades en el aprendizaje y
memoria, anestesia afectiva, etc..
II-Farmacodependencia a las Benzodia-
zepinas
Dependencia y síndrome de abstinencia:
USO INDEBIDO DE ANSIOLÍTICOS
I - Reacciones adversas por sobreutilización
a-Excesiva sedación y depresión del SNC
-Debilidad muscular
-Disartria y diplopía
-Ataxia, vértigo, pérdida del equilibrio
-Confusión mental
-Sedación residual matinal
b- Efectos cognoscitivos
-Alteraciones del aprendizaje
-Alteraciones de la memoria
c- Reacciones psicoafectivas y emocionales
-Apatía, confusión mental, indiferencia afecti-
va, "anestesia
emocional"
-Agravación de depresiones psíquicas (reacti-
vas o
endógenas).
d - Reacciones psicoafectivas paradojales
-Síndrome de ansiedad de grave
-Comportamiento antisocial
-Ataques de ira, irritabilidad
-Pesadillas y alucinaciones
e - Efectos endocrinos
-Ginecomastia, aumento estradiol en el hom-
bre
-Tensión premenstrual, irregularidades mens-
truales,
20
galactorrea. Inhibición del orgasmo femeni-
no.
- Aumento cortisol, prolactina y somatotrofina
f - Efectos neurotóxicos
-Mayor relación ventrículo cerebral. Daños
estructurales.
g- Efectos adversos en el embarazo:
-Utero inhibición, prolongación del parto
- Dificultades en el ajuste funcional neonatal
- Depresión respiratoria y síndrome de absti-
nencia del RN
- Teratogenicidad del comportamiento.
Los síntomas de abstinencia a las benzodia-
cepinas pueden ocurrir en 1/3 de usadores
crónicos. Los síntomas comienzan a los 2-3
días de suspendida la Bz de acción corta o
intermedia, o 7-10 días de suspendida las Bz
de acción prolongada. Los síntomas persisten
1 a 6 semanas pero pueden durar meses,
llevando al paciente a un estado vulnerable de
recurrencia de síntomas, que lo inducen a
volver a administrarse Bz (conducta de refor-
zamiento) . Al administrarse el agente desapa-
recen los síntomas, el paciente hace una con-
ducta de reforzamiento y no puede dejar de
utilizar el agente.
Los síntomas de abstinencia son variables .
Insomnio "rebote" puede observarse 1 o 2
noches después de suspendida la Bz de ac-
ción corta. La ansiedad es un síntoma común
con manifestaciones físicas y psíquicas, con
aprehensión, insomnio, palpitaciones, sudora-
ción, temblores, trastornos gastrointestinales,
posibilidad de agorafobia y ataque de pánico.
También se halló depresión después de la
retirada de Bz. Incrementada o distorcionada
percepción sensorial como alteración del
gusto (sabor metálico), fotofobia, hipersensibi-
lidad a los ruidos y al dolor. Espasmo y dolor
muscular y tensión muscular son comunes.
Distorsión perceptual incluyendo crepitación o
sensación de quemaduras en la piel. Malestar
general con pérdida del apetito, puede ocurrir
Psicosis paranoide y delirio o confusión, o al
igual que en la retirada del alcohol pueden
aparecer ataques convulsivos.
II - Farmacodependencia a las Benzodiacepinas
-Se desarrolla en 1/3 de los pacientes
-Los síntomas de abstinencia aparecen 2-10
días después de la supresión (Bz de corta,
media o larga duración)
-Todas pueden producir dependencia. Loraze- en 6 a 8 semanas, En tratamientos mayores
pam, flurazepam, triazolam y alprazolam, pue- de 3 meses retirar gradualmente
den producir dependencia en una semana.
SINDROME DE ABSTINENCIA: ZOPICLONA Y ZOLPIDEM: A TRAVÉS DE
-Síntomas psicológicos FVG SE REPORTÓ CONFUSIÓN, DEPRE-
-Síntomas neurológicos SIÓN, DEPENDENCIA, SÍNTOMAS PSIQUIÁ-
-Sítomas G-I
TRICOS, DÉFICIT DE MEMORIA
-Síntomas cardiovasculares
-Otros: respiratorios, urinarios, pérdida de la
líbido, síndrome "gripal" prolongado. ANSIEDAD AGUDA O SITUACIONAL: PRO-
SÍNDROME DE REFORZAMIENTO PRANOLOL O BZ DE T½ LARGA, POR LA
NOCHE

SINTOMAS DE ABSTINENCIA A LAS BENZODIA- ANSIEDAD GENERALIZADA: SON DE

ZEPINAS ELECCIÓN, 60-80% DE PACIENTES (BZ de
Después de dosis moderadas Ansiedad, agi- acción larga 4-6 semanas, disminución gra-
tación Aumento de la sensibilidad a la luz y a los dual de la dosis hasta 8 semanas)
ruidos Parestesias, Calambres musculares
Crisis mioclónicas Disturbios del sueño Vé r- TIPOS DE INSOMNIO
tigos Transitorio: no tratar o sino una sola dosis de
Después de altas dosis Convulsiones Deli- diazepam
rios
De corta duración: (menor de 3 semanas:
stress emocional, pérdida afectiva, laboral) :
FACTORES QUE PREDICEN DEPENDENCIA Bz de acción intermedia (no más de 2 sema-
A BENZODIACEPINAS nas)
FACTORES PUNTAJE
Bz t½larga: 1, inter½
: 2, cor- 3 Crónico: Tratar la causa subyacen-
ta: 3 te(farmacológica, médica o psiquiátrica), Bz
Dosis elevada (0-1-2) 2 de corta duración, a menos que el insomnio se
Tratamiento mayor de 3 2 acompañe de ansiedad. Si el tratamiento es
meses (2) tratamiento ma- mayor de un mes debe ser intermitente y la
yor de 2 semanas (1) menor retirada debe ser gradual.
de 2 semanas (0)
Características de la perso- 2 Elección de Bz:
nalidad (0-2) acción corta: Insomnio-ansiedad rebote, absti-
t ½de eliminación corta (0 - 2 nencia, amnesia anterógrada
2) Acción intermedia: acumulación efectos resi-
Evidencias de tolerancia o 2 duales
escalada (0 - 2)
Total máximo puntaje 13 Efectos Indeseables.: fenómenos residuales:
Reflejos disminuidos, ataxia, disartria, fractu-
PUNTA- RESULTADOS ras de fémur, tolerancia, dependencia y absti-
JE nencia
1 NO DEPENDENCIA Reacciones paradojales: marcadas en ancia-
2-4 CIERTA DEPENDENCIA (RETI- no, niños, contraria a efectos esperados, au-
RADA GRADUAL) mento ansiedad, hostilidad, alteración conduc-
ta social
5-8 RETIRADA EN 12 MESES
8-13 ASEGURA QUE HABRÁ SÍN-
Síndrome Abstinencia:
DROME DE ABSTINENCIA
1) leve: anorexia, ansiedad leve
2)Moderado: ansiedad, nerviosismo, irritabili-
En tratamientos mayores de 3 semanas para
dad, pánico, temblor, sudoración, palpitacio-
retirar se comienza reduciendo la dosis; retirar
nes, disestesias, sindrome gripal-like, altera-
ciones de la memoria.

21
REPORTES DE EFECTOS ADVERSOS DE BENZODIACEPINAS COMUNICADOS EN EL NORDESTE ARGENTINO CON
LAS FICHAS AMARILLAS DE FARMACOVIGILANCIA
Dra Mabel Valsecia Prof. Adjunta Farmacología - Dr Luis Malgor Prof. Titular Farmacología Fa-
cultad de Medicina. Universidad Nacional del Nordeste

En las tablas siguientes se describen algunos reportes de diferentes síntomas producidos por be n -
zodiacepinas que fueron comunicados en el nordeste argentino a través de las fichas am arillas de
farm acovigilancia .

BENZODIACEPINA SÍNTOMAS NEUROLÓGICOS Y/O PSIQUIÁTRICOS

ALPRAZOLAM Neurosis Irritabilidad, disartria, inestabilidad

emocional
ALPRAZOLAM Neurosis de angustia Trastornos mnésicos de la memo-
(3 semanas) ria reciente, falta de concentración,
sexo F 26 años
ALPRAZOLAM Ansiolítico Paciente que recibe 3 dosis y co-
mienza con taquicardia, intoleran-
cia a los ruidos, acúfenos,
inestabilidad emocional. (53 años
DIAZEPAM Ansiolítico F)
Inestabilidad postural (sexo F 45
años)
HALOPERIDOL LEVOPROMAZINA Esquizofrenia Cuadro disociativo, inconciencia,
DIAZEPAM depresión respiratoria severa, hipo-
tensión (80/60) Sexo M 49 años
LOFLAZEPATO Trastornos del suño, Angustia, depresión alternando con
bruxismo euforia (26 años F)
LORAZEPAM Intoxicación accidental Niño de 4 años ingiere lorazepam,
padece alucinaciones visuales,
auditivas.
LORAZEPAM Ansiolísis, hipnosis Crisis de ausencia, movimientos
utilización por más de automáticos miembros superiores
10 años, 10 mg/día siempre en igual secuencia (40-60
seg.) Melanosis facial, seborrea
fluente (49 años, M)

BENZODIACEPINA SÍNDROME DE ABSTINENCIA

ALPRAZOLAM Historia de uso de BZ de Presenta síndrome de abstinencia,
13 años , anteriormente excitación psíquica, ansiedad, an-
adicta a lorazepam gustia, insomnio intolerancia a los
ruidos 32 años, F
ALPRAZOLAM Al suspender la medic a- psicosis paranoide, excitación, irri-
ción por internación por tabilidad, cambio de carácter, agre-
problemas cardiovascula- sividad. (Síndrome de abstinencia
res agudo , cedió con la administración
de diazepam) Sexo M 45 años
ALPRAZOLAM Ansiedad circunstancial Al suspender se produce alteración
(automedicación) +/- 3 de la conducta (timia hipomaníaca)
meses 26 años F
BROMAZEPAM Hace 2 años es medicado Al no poder conseguir el medica-
por insomnio con brom a- mento presenta grave insomnio,
zepam 6 mg/día llanto, síntomas autonómicos (34
años F)
BROMAZEPAM + ALPRAZO- Hace 3 años ingiere bro- Padece alucinosis (micro y macro-
LAM mazepam y hace un año zoopsias) con inquietud, sudoración,
además alprazolam insomnio y cenestesias
DIAZEPAM d-PROPOXIFENO Adicto a klosidol y Valium, consulta por esfacelo en brazo y

22

DIAZEPAM LORAZEPAM
BROMAZEPAM (en forma
simultánea, no se puede pre-
cisar la dosis) ha probado
marihuana, hongos alucinóge-
nos (cucumelo)
FLUNITRAZEPAM
LORAZEPAM
LORAZEPAM+ CLONAZE-
PAM
luego de revascularización dolor toráxico atípico, cede con
miocárdica hace 16 años administración e.v. de los agentes
(6-10 ampollas/día de (66 años, sexo masculino)
cada droga, se
autoadministra e.v.,
Adicción a Bz con sín- sindrome abstinencia con agresivi-
drome de abstinencia, dad, inquietud motora, angustia
más de 5 años de uso, se depresión, temblores generalizados,
le indica clonazepam, crisis autonómicas vagotónicas con
internación laborterapia brusca caída de la PA 50/30 (30
años, sexo masculino)
26 años, adicto desde los presenta alucinaciones auditivas y
19 años a flunitrazepam visuales tanto en la ingesta como en
marihuana y cocaína la abstinencia, internado por adic-
ción a flunitrazepam, cuando no lo
toma presenta ansiedad, insomnio,
agresividad (26 años M)
Neurosis de angustia (5 10 mg/día, al no ingerir una dosis
años de utilización) presenta síndrome de abstinencia
nerviosismo intenso, temblores,
ansiedad, angustia, insomnio. 32
años F
Paciente adicto a benzo- 39 años sexo masculino, cuando no
diacepinas alcohólico las consigue síndrome de abstine-
crónico cia, padece flatulencia con clonaze-
pam.

BENZODIACEPINA REACCIONES DERMATOLÓGICAS

ALPRAZOLAM + LEVOME-
PROMAZINA
BROMAZEPAM + CLOR-
PROMAZINA
BROMAZEPAM + LEVOME-
PROMAZINA
ALPRAZOLAM, HALOPERI-
DOL, CLORPROMAZINA
ALPRAZOLAM CARBAMA-
CEPINA
Ezquizofrenia paranoide Fotosensibilidad. Melanosis facial
seborrea (24 años sexo masculino)
S. Maníaco depresivo Fotosensibilidad , eritema eccema
(43 años, F)
Excitación psicomotriz, Seborrea, fotosensibilidad (49 a. F)
ansiedad aguda
Esquizofrenia, excitación Seborrea intensa, alopecia difusa
psicomotriz, ansiedad progresiva, melanosis facial (28
años, M)
Disfunción cerebral difusa Múltiples manchas eritematosas en
cara y cuello, pruriginosas a la quin-
ta dosis de alprazolam (35 años, F)

BENZODIACEPINA OTROS SÍNTOMAS

DIAZEPAM Crisis histérica se admi- Depresión respiratoria severa (sexo
nistra diazepam 10 mg F, 31 años) Guardia de un hospital
i.m., a los 15 min. se ad-
ministran 10 mg más por
vía i.v.
DIAZEPAM Síndrome de abstinencia Mialgia severa en mniembros inferio-
al alcohol, 15 mg/día, res, cede con AINEs y disminución
diazepam oral de la dosis de diazepam. (58 años,
M)
CLORAZEPATO DIPOTÁSICO Trastorno de la personali- Ginecomastia, galactorrea, disminu-
+ SULPIRIDA dad ción de la líbido (37 años, M)

23
 PSICOFARMACOLOGÍA
CAPITULO 3:
NEUROLEPTICOS, ANTIPSICOTICOS O TRANQUILIZANTES MAYORES
Malgor-Valsecia
NEUROLEPTICOS, ANTIPSICOTICOS O El núcleo químico fenotiazina, fue sintetizado
TRANQUILIZANTES MAYORES
La Psicofarmacología disciplina científica
des arrollada en los últimos 40 años, com-
prende la acción de una serie de sustancias
químicas, la mayoría de ellas de origen sinté-
tico, productos de la investigación farmacoló-
gica básica, que son capaces de i nfluenciar
las funciones psíquicas superiores del
Sistema Nervioso Central .
Hasta mediados de la década del 50, el tra-
tamiento efectivo de las enfermedades ps i-
quiátricas graves, las psicosis, por ejemplo,
se realizaba en condiciones sumamente des-
favorables, ante la falta de drogas realmente
activas, contra estos padecimientos. Sola-
mente se contaba con medios terapéuticos
como la psicoterapia, o la terapia convul-
sivante, llevada a cabo a través de la utiliza-
ción de drogas como el pentilentetrazol (car-
diazol), el shock insulínico, o la corriente eléc-
trica (terapia electroconvulsivante). Esta
última forma de tratamiento psiquiátrico tiene
aún importantes aplicaciones cuando el dia-
gnóstico y la indicación, son correctas.
El advenimiento de la fenotiazinas en el trata-
miento de graves psicosis, como la esqui-
zofrenia o el síndrome maníaco-depresivo, a
partir de 1952, revolucionó el campo de la
terapéutica e inauguró partir de esos años la
era de la psicofarmacología. El impacto cau-
sado por la introducción de la clorpromazina
en psiquiatría, puede compararse con el des-
cubrimiento de la penicilina para la medicina
clínica.
Las fenotiazinas neurolépticas, fueron los
primeros agentes utilizados con éxito en el
tratamiento de las psicosis, y los que inaugu-
raron la era de la psicofarmacología. En la
actualidad tienen una utilización clínica su-
mamente amplia como antipsicóticos, anti-
eméticos, antihipertensivos, anti-
histamínicos y otros usos terapéuticos.
24
en 1803, no demostrando poseer acciones
terapéuticas de utilidad clínica. Se encuentra
relacionado con colorantes sulfurosos del tipo
del azul de metileno, que poseen acciones
antisépticas en árbol urinario y aparato diges-
tivo. Por dicha razón la fenotiazina, ha sido
utilizada a partir de 1934 como antihelmíntico
y antiséptico urinario, con pobres resultados.
Sin embargo, la investigación para la síntesis
de nuevos derivados fenotiazínicos se estimu-
ló en esos años, y como resultado se obtuvie-
ron algunos agentes con interesantes propie-
dades farmacológicas, como la prometazina y
la piritiazina (potentes antihistamínicos), la
dietazina y etopropazina (antiparkinsonianos)
y otros.
El núcleo fenotiazina, consiste desde el punto
de vista químico, en dos anillos benzénicos
unidos por un puente de azufre y otro de nitró-
geno . La prometazina posee una cadena
lateral unida al nitrógeno de dos átomos de
carbono (etil).
Como muchos antihistamínicos, la prometazi-
na posee también acciones sedativas. Con el
objeto de incrementar dichas acciones sedati-
vas, se llevaron a cabo, una serie de modifica-
ciones en la estructura química y en 1950
Charpentier sintetiza la clorprom azina en el
que se reemplaza la cadena lateral de la pro-
metazina por una cadena sim ilar, propil, de 3
átomos de carbono, adicionándose un átomo
de cloro en posición 2 del núcleo fenotia-
zínico. Estos cambios estructurales resulta-
ron también en cambios en la acción farmac o-
lógica, ya que aparece una acción “ tranquili-
zante mayor” , no sedativa, de gran utilidad en
el tratamiento de las ps icosis y otros impor-
tantes efectos como la acción adrenolítica,
antifibrinolítica, antiemético, antishock, anti-
convulsivante, etc.
En condiciones experimentales la clorproma-
zina (CPZ) fue utilizada en 1951, por Henry
Laborit en Francia, para la producción de lo
que él llamó “hibernación artificial” estado
que se desarrolla en pacientes sometidos a
los efectos de la administración del “cocktail
lítico”, que es una combinación de clorproma- Tioridazina (Melleril)
zina , prometazina, atropina, e hydergina, Propericiacina ( Neuleptil)
drogas de acciones autonómicas predominan-
tes. Los derivados fenotiazínicos potencian la B. DERIVADOS TIOXANTENOS
acción de los barbitúricos y analgésicos e Clorprotixeno
Tiotixeno
interfieren la acción del centro termo-
Clopentixol
rregulador, con tendencia a la hipotermia.
C. DERIVADOS DIBENZODIA-
El primer tratamiento de una enfermedad ps i- CEPINAS
quiátrica con CPZ fue publicado por Delay, Clozapina ( Lapenax)
Deniker y Harl en 1952, describiendo una Clotiapina (Etumina)
típica respuesta tranquilizante en un caso de Loxepina
excitación maníaca. Desde entonces su uso
en clínica psiquiátrica se generalizó, y se II) DERIVADOS BUTIROFENONAS
estimó que solo desde 1952 hasta 1970, más Haloperidol (Halopidol)
de 250 millones de personas han sido medi- Trifluoperidol
cadas con CPZ. Domperidol
Droperidol (se usa en anestesia general)
Con el éxito obtenido con el uso de la CPZ Bromperidol (se usa en anestesia general)
resultó lógico el rápido desarrollo de congéne-
res sintéticos que poseen similares o más III) DERIVADOS DIFENIL-BUTIL-
PIPERIDINA
potentes acciones farmacológicas.
Pimozida ( Orap)
Fluspirileno (Imap)
Los Tioxantenos, derivan del reemplazo del Penfluridol ( Semap)
puente de N por un puente de C , mantenién-
dose la cadena lateral correspondiente. En los IV. BENZAMIDAS SUSTITUIDAS
derivados de la Dibenzodiacepina , el puente Sulpirida (Vipral, Nivelan)
de S es reemplazado por un puente de N= C y Remoxipride.
una estructura cíclica (ver figura). Estos nue-
vos agentes forman parte del grupo de los V. DERIVADOS BENZISOXAZOL
neurolépticos triciclicos. Risperidona (Risperdal)

Recientemente se ha incorporado un nuevo

grupo de nerolépticos derivados del benz i-
sox azol, cuyo prototipo es la Risperidona.
Otras drogas neurolépticas son los derivados
de la Butirofenona , los de la Difeni-butil-
piperidina . las benzamidas sustituidas Sul-
pirida y Remoxipr ida y otros misceláneos
NEUROLEPTICOS - CLASIFICACION
I) NEUROLEPTICOS TRICICLICOS
A. FENOTIAZINAS
Dimetílicas:
Clorpromazina (Ampliactil)
Levomepromazina (Nozinam)
Promazina
Piperazínicas :
Trifluoroperazina(Stelazine)
Proclorperazina ( Stemetil)
Flufenazina (Siqualina)
Metopimazina ( Vegalone)
Piperidílicas:
RELACIÓN ESTRUCTURA QUÍMICA-
ACCIÓN FARMACOLÓGICA
A- NEUROLEPTICOS TRICICLICOS
1. FENOTIAZINAS: Como se mencionó, la
fenotiazina es un núcleo heterocíclico formado
por tres anillos resultantes de la unión de dos
anillos benzénicos a través de un puente de N
y S. En el grupo de tioxantenos, el puente de
N se reemplaza por un puente de C, siendo el
clorprotixeno el análogo de la CPZ.
El núcleo fenotiazina no posee acciones ps i-
cofarmacológicas, pero los adquiere por susti-
tuciones en posiciones 2 y 10 (R1 y R2) . En
los neurolépticos, derivados fenotiazínicos, la
cadena lateral en R1 posee siempre 3 átomos
de C seguidos de 1 átomo de N. Esta cadena
lateral, es indispensable para el mantenimien-
to de las propiedades antipsicóticas. La adi-
ción de un cloro en R2 origina una asimetría
en el núcleo fenotiazínico, con lo que se in-
crementa la acción farmacológica. El agrega-

25
do de un radical CF3 en la misma posición, otra parte la potencia de la acción antipsicóti-
incrementa aún más las acciones antipsicóti- ca paralela a la intensidad de los efectos ex-
cas y antieméticas de las fenotiazinas. trapiramidales, pudiendo esto considerarse
como índice de la acción antipsicótica.
a. Fenotiazinas dimetílicas:
Estas fenotiazinas, tienen dos grupos metilos
en el nitrógeno terminal de la cadena lateral
Fenotiazina
(R1) . Poseen una acción sedativa evidente.
Sus efectos tranquilizantes son intensos 6 S 4
por lo que son utilizados comúnmente en 7 5
3
episodios esquizofrénicos agudos, excitación
maníaca, delirios, agitación ansiosa, etc. 2
Provocan usualmente hipotensión ortostáti- 8 10
ca y extrapiramidalismo moderados. Su 9
N 1 R2
acción antiemética, es también de modera-
R1
da intensidad. El prototipo es la CPZ.

La levomepromazina, se diferencia de la CPZ, Tioxantenos

Tioxantenos
en que posee un grupo CH3 adicional en el 6 4
S
segundo carbono de la cadena lateral siendo
7 5
3
más sedativa, y posee además una potente
acción antiálgica . La promazina, no posee
2
el Cl en posición 2, única diferencia con la 8 10
CPZ, siendo la intensidad de sus efectos me- 9 1 R2
nores que ella.
R1
b. Fenotiazinas piperazíni cas: (con un
grupo piperazina o piperazinil en la cadena Sulpirida
lateral). Son las fenotiazinas más potentes. CH-NH-CH2
Su acción antipsicótica permite su uso cróni-
N
co en pacientes esquizofrénicos. Práctica-
OCH 3 CH2
mente no provocan hipotensión ortostáti-
ca, o su acción es muy pequeña, en este CH3
sentido. Son marcadas sin embargo sus
acciones extrapiramidales (de mayor in- H2NO2 S
tensidad que las dimetílicas). Son activas en
dosis menores que las CPZ, y su acción es
N- CH3
más rápida provocando escasa acción se da- Clozapina
tiva .
N
c. Fenotiazinas piperidílicas: (contiene un
N C
grupo piperidina, en la cadena lateral). Son las
drogas menos potentes. La más conocida es
la tioridazina, que tiene una indicación en N
casos de esquizofrenia con síndromes de- H
presivos . Tomando como base las acciones
de la clorpromazina, se ha demostrado que la
flufenazina, es a dosis iguales, aproxima-
damente 20 veces más potente que aquella, y
2. TIOXANTENOS: Se originan reemplazan-
que la trifluoperazina y tioproperazina lo son
do el N de posición 10, por un átomo de C de
10 veces más. La tioridazina, por otra parte,
doble ligadura. El clorprotixeno es el análogo
posee solo la mitad de la actividad farma-
de la clorpromazina, y el tiotixeno, el análogo
cológica de la clorpromazina. En general, las
de la trifluoperazina. El clopentixol es un
diferencias de acción observadas, son solo
tioxanteno piperazínico. No se comerializan
cuantitativas, y no cualitativas. Se puede afir-
en la actualidad en nuestro país.
mar que las fenotiazinas piperazínicas, son
más potentes que las dimetílicas y estas más
potentes que las piperidílicas, corriendo por

26
3. DIBENZODIACEPINAS: Son también
compuestos tricíclicos, en ol s que se reem-
plaza el puente de S de las fenotiazinas por
un puente de N = C y una cadena lateral cícli-
ca. Tienen la ventaja de desarrollar muy esca-
sos efectos extrapiramidales, mínimas reac-
ciones distónicas y parkinsonianas, aunque
pueden ocurrir otros efectos adversos: como
fatiga, mareos, o hipertensión, taquicardia y
convulsiones, que tienden a desaparecer len-
tamente con el uso. A veces se observa una
sialorrea o salivación intensa. La clozapina, el
prototipo, es un activo agente antipsicótico, de
buenos resultados en esquizofrenia y otras
psicosis. La clozapina y la clotiapina prácti-
camente no producen efectos extrapiramida-
les por su débil afinidad por los receptores D2
del estriado. Además son antagonistas alfa
1(puede producir hipotensión ortostática) y 5-
HT2, y pueden antagonizar a la histamina
(bloqueo H1 puede producir sedación) y ac e-
tilcolina (bloqueo M disminuye la intensidad
de efectos extrapiramidales). Como los otros
neurolépticos bloquean los receptores D1 y
D2 pero poseen una mayor afinidad por los
receptores D3 localizados en zonas mes olím-
bicas y mesocorticales. La acción anticolinér-
gica central también coadyuva a generar un
menor efecto extrapiramidal.
Estos agentes juntamente con la sulpirida, la
tioridazina, y la remoxiprida son llamados
neurolépticos atípicos justamente por las
acciones mencionadas.
Un efecto colateral importante ocasionalmente
grave de la clozapina, es sin embargo la agra-
nulocitosis y leucopenia que puede producir.
B- BUTIROFENONAS:
Son compuestos sintéticos. El núcleo butiro-
fenona es una cadena de tres átomos de C
unido a un grupo cetónico, y a un anillo ben-
cénico. Todas las butirofenonas, tienen tam-
bién un átomo de flúor en posición para, del
anillo bencénico y la cadena alifática se une a
un nitrógeno terciario de un anillo de piperidina
(similar a las fenotiazinas). Son potentes
agentes neurolépticos de amplio uso psiquiá-
trico. El agente de mayor uso es el haloperi-
do, el droperidolde acción breve y gran acción
sedativa solo se utiliza como anestésico en la
neuroleptoanalgesia o neuroleptoanestesia
asociado al opiaceo fentanilo. En la actualidad
comienza a usarse de este mismo modo el
bromperidool.
27
C- DIFENILBUTILPIPERIDINAS:
Son potentes neurolépticos, de acción pro-
longada, y de administración oral. (una vez por
semana, por ej). Tienen una gran liposolubili-
dad y lipofilia, por eso, los lípidos del orga-
nismo actúan como depósito de estas drogas,
con escasa excreción y larga duración. El
penfluridol, por ejemplo, entra y sale del cere-
bro lentamente, no se metaboliza en SNC, y
forma complejos estables en tejidos lipídicos.
Lo mismo ocurre en otras regiones liberándo-
se muy lentamente, lo que determina su larga
duración.
Están relacionados químicamente con las
butirofenonas, con una cadena de tres átomos
de C, un anillo piperazínico, y una estructura
de dos anillos bencénicos, con un átomo de
flúor cada uno en el otro extremo de la cade-
na.
D- LA SULPIRIDA Y LA REMOXIPRIDA al
igual que la metoclopramida, son benzam idas
sustituidas. La sulpirida y la remoxiprida po-
drían ejercer efectos selectivos sobre algunas
regiones del SNC, preferentemente el sistema
mesolímbico, afectando escasamente el nú-
cleo caudado. Poseen acciones bloqueado-
ras sobre los receptores D2 y posiblemente
mayor efecto sobre los receptores D3.
Las remoxiprida tiene una relativa selectividad
para producir antagonismo de receptores
sigma (productor de acciones psicotomíméti-
cas de los opiáceos y de la ketamina) pero no
hay evidencias que el bloqueo sigma contribu-
ya por si solo al efecto antipsicótico.
Otros compuestos heterocíclicos con propie-
dades neurolépticas y antipsicóticos, incluyen
algunos derivados del Indol, como la mo-
lindona y la oxipertina y las dibenzodia-
zepinas como la loxapina , que tienen se-
mejanza con los antidepresivos tricíclicos.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS
NEUROLEPTICOS
El mecanismo de acción de las drogas neuro-
lépticas, se relaciona posiblemente con las
causas orgánicas, genéticas, gestacionales u
otras, que determinan la esquizofrenia y otras
psicosis. En tal sentido, se han sugerido va-
rias hipótesis, como factores etiológicos, so-
bre todo de los síndromes esquizofrénicos:
1- Exceso de actividad dopaminérgica central.

2- Alteraciones del sistema serotoninérgico y
noradrenérgico.
En la actualidad, la hipótesis más aceptada,
es la de un exceso de actividad dopaminér-
gica cerebral, principalmente en el sistema
límbico, y cuerpo estriado. Estudios realiz a-
dos con radioligandos en cerebros de esquizo-
frénicos demostraron un aumento de la dens i-
dad de los receptores D2. Claro que debe
considerarse la posibilidad de una regulación
en ascenso (up regulation) de dichos recepto-
res por el uso continuado de los neurolépti-
cos. Sin embargo, pacientes con Corea de
Hungtington también tratados crónicamente
con neurolépticos muestran sólamente esca-
sa elevación de receptores D2.
Algunas drogas pueden producir un síndrome
esquizofrénico como las amfetaminas y la
cocaína y justamente se ha relacionado este
cuadro con la activación de los receptores
dopaminérgicos y un exceso de actividad
dopamínica. En la actualidad el descubrimien-
to de otros receptores dopaminérgicos aparte
de los D1 y D2, como los D3, D4 y D5, ha
originado la necesidad de reexaminar qué
receptores serían los más implicados en la
acción de los neurolépticos.
Los neurolépticos serían drogas terapéutica-
mente útiles por sus conocidas acciones blo-
queadoras de los receptores dopaminérgicos
del SNC. Sin embargo, las drogas anti-
psicóticas poseen un perfil farmacológico
complejo, ya que también interaccionan con
otros receptores autonómicos, como los adre-
nérgicos alfa-1, muscarínicos (M), histaminér-
gicos (H1 y H2), e interfieren con los mecanis-
mos serotoninérgicos. Aún así, sus efectos
antipsicóticos han sido relacionados princ i-
palmente con las propiedades bloqueadoras
dopaminérgicas.
Una propuesta fue realizada por Crow en
1980, en la cual la esquizofrenia sería un
cuadro con 2 tipos sintomatológicos. El tipo 1,
cursaría con una hiperfunción dopamínica
reversible con síntomas positivos principal-
mente y en el que los neurolépticos clásicos
provocan buenas respuestas y las amfetami-
nas lo agravan. Por el contrario la esquizofre-
nia de tipo 2, cursa principalmente con sínto-
mas negativos y no existiría hiperfunción do-
pamínica por lo que los neurolépticos generan
respuestas escasas.
28
En la década del 80 se conocían en el SNC,
receptores D1, D2, y D2 presinápticos . La
activación de receptores D1 produce activa-
ción de la adenilciclasa e incremento de los
niveles intracelulares de AMPc.
Los receptores D2 en el SNC, producen una
inhibición de la adenilciclasa, inhibición del
metabolismo de los fosfoinositoles de la
membrana (disminución de los segundos
mensajeros originados en dichos lípidos), y
apertura de los canales de K+.
En 1990 se clonó un nuevo receptor dopamí-
nico el D3, este receptor tiene una distribución
distinta en el SNC que los anteriores.
Los D3 existen en gran cantidad en algunas
áreas del sistema límbico, como el tubérculo
olfatorio, el núcleo acumbens y el hipocampo
(donde también existen rec eptores D1 y D2) y
en el estriado ventral, relacionados con las
reacciones emocionales y la motivación. En el
estriado dorsal existen muy pocos receptores
D3 y en la hipófisis no se encuentran recepto-
res D3. Los receptores D3 también existen en
algunas áreas cortic ales.
También se han identificado receptores D4 y
D5 que son semejantes al D1 y D2 y cuyas
funciones no han sido todavía totalmente clari-
ficadas.
La mayoría de los neurolépticos antagonizan
tanto a los receptores D2 como a los D3, pero
el efecto antipsicótico aparentemente se rela-
ciona con el antagonismo de los D3.
Los neurolépticos bloquean los receptores
dopaminérgicos. La intensidad de la acción
antagonista competitiva, es proporcional al
efecto antipsicótico. Actualmente se acepta,
que el bloqueo de los dichos receptores, es
fundamental en el mecanismo de acción de
los neurolépticos.
El efecto antipsicótico estaría más relaciona-
do con un bloqueo D3 y el efecto adverso de
extrapiramidalismo con un bloqueo D2.
Debe también considerarse que los neurolép-
ticos bloquean otros receptores en SNC,
siendo importante el bloqueo de receptores 5-
HT2, (efecto reconocido para la risperidona
principalmente), bloqueo de receptores alfa 1 ,
alfa 2, e histaminérgicos centrales.
En la actualidad se estudian los sistemas
glutamatérgicos para el tratamiento de la es-
quizofrenia, ya que se había observado que el
efecto psicotomimético de la fenciclidina (pol-
vo de ángel) que reproduce a la esquizofrenia
humana mejor que la amfetamina, porque
provoca síntomas negativos además de psi-
cosis aguda con síntomas positivos, era me-
diado en parte por su capacidad de bloquear
el canal iónico de sodio-calcio del receptor de
NMDA (N-metil-D-aspartato). Parecería que
existe relación entre sistemas dopaminérgicos
y glutam atérgicos, pudiendo existir una dife-
rencia en esta relación en la esquizofrenia,
hasta la fecha no se han hallado drogas útiles
con este fin.
ACCIONES FARMACOLOGICAS DE LOS
NEUROLEPTICOS:
Las acciones de estos agentes, son múltiples
sobre numerosas estructuras del SNC. Por
ser las primeras de uso terapéutico, y pos i-
blemente las mejores estudiadas y eva luadas,
las fenotiazinas, son las drogas prototipo en-
tre los neurolépticos, por lo que se orientará el
estudio de las acciones farmac ológicas, to-
mando como base a la clorpromazina.
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Acciones psicológicas o neurolépticas
(efecto anptipsicótico): La acción tranquil i-
zante neuroléptica, es la más importante y la
que determinó su utilización en Psiquiatría.
Delay y Deniker describieron estas acciones
en 1952, denominándolas “síndrome ne uro-
léptico”. Este síndrome, se caracteriza, por
indiferencia afectiva y emocional, lentitud ma-
nifiesta para la realización de actividades ps i-
comotoras, quietud y falta de interés por el
medio ambiente que rodea al paciente, dism i-
nución de la iniciativa, reactividad e indiferen-
cia al entorno. No se produce sueño habitual-
mente, y sí ocurriera, los pacientes son fácil-
mente despertados. El enfermo responde
correctamente a las preguntas que se le hace,
pero con el mínimo de palabras. Si no se le
estimula, permanece en silencio. Responde
correctamente a numerosos test de función
intelectual, salvo los que están basados en el
estado de alerta o vigilancia, los que están
disminuídos. Los pacientes parecen aislarse
de estímulos que son especialmente nocivos
para ellos. Este cuadro, producto de la acción
de los neurolépticos, contrasta claramente
con el de excitación psicomotriz que presenta
el paciente maníaco o hipomaníaco, por
ejemplo, y que puede haber determinado la
administración de clorpromazina u otros agen-
29
tes. La adm inistración profiláctica de neurolép-
ticos, para evitar recaídas esquizofrénicas, es
esencialmente útil, cuando el entorno familiar
del paciente, es altamente conflictivo (expres i-
vidad emotiva alta). La intensidad de la res-
puesta tranquilizante, parece estar relaciona-
da con el estado mental previo, respondiendo
con mayor intensidad y rapidez. los pacientes
severamente excitados, en período agudo,
que aquellos menos afectados psíquicamente.
Los neurolépticos, son significati vamente
superiores que placebos o sedantes en
pruebas doble ciego, para el tratamiento de
esquizofrenia, manía, síndrome maníaco-
depresivo, y otras psicosis. En la esquizofre-
nia, mejoran significativamente síntomas co-
mo alucinaciones, ideas delirantes, pens a-
miento ilógico, disminución afectiva, pobreza
del lenguaje y el autismo.
En animales de laboratorio, la clorpromazina,
produce un estado de quietud, con disminu-
ción de la actividad motora e inercia. Además
es muy evidente la anulación o dismin u-
ción marcada de la agresividad y hostili-
dad y por el contrario, se observa un incre-
mento de la sociabilidad. Estos efectos, son
evidentes con dosis pequeñas o medianas.
Con dosis mayores, se produce un estado de
catatonía o catalepsia, caracterizado por
aquinesia, pasividad, hipotonía muscular,
conservando el animal la posición que se le
impone.
La acción tranquilizante mayor, se acompaña
también, sobre todo al iniciar el tratamiento,
de una acción sedativa (primera etapa de la
hipnosis) que no es esencial para el desarrollo
del efecto antipsicótico, ya que sobre este
efecto sedativo, se desarrolla rápidamente
tolerancia, persistiendo la acción tranquilizan-
te mayor.
El efecto antipsicótico empieza a ser evidente
a las 2-3 semanas de tratamiento y en
aproximadamente 6 meses se produce el
efecto completo en la mayoría de los pacien-
tes.
Efecto tranquilizante: Los neurolépticos
disminuyen la agitación y excitación en en-
fermos psicóticos, este efecto es inmediato
(unos minutos después de la administración
parenteral) y reaparece la excitación cuando
bajan los niveles plasmáticos de estos agen-
tes. No puede asegurarse que en ambos
efectos participe el mismo receptor dopamíni-
co o que el bloqueo del receptor alfa contribu-
ya al efecto tranquilizante.
Profilaxis de las recurrencias: Los neuro-
lépticos también pueden evitar la reaparición
de síntomas esquizofrénicos. En estudios fue
observado que aproximadamente el 70% de
los pacientes sin neurolépticos recae a los 12
meses del episodio inicial, mientras que con
neurolépticos solo recaería el 35%.
Otras acciones psíquicas: Los neurolépti-
cos pueden causar algunas alteraciones del
comportamiento: pacientes poco espontá-
neos, con escasa afectividad, pudiendo ser
parte de la enfermedad o causado por el neu-
roléptico. Algunos agentes pueden causar
sedación (colaboran varios efectos entre ellos
el antihistamínico). También pueden aparecer
reacciones paradojales como ps icosis tóxica
(muchas veces de tipo colinérgico) o agrava-
ción de síntomas esquizofrénicos. Muchas
veces se resuelven regulando la dosis del
fármaco o cambiando por otro agente.
Muchas veces la acaticia puede confundirse
con agitación psicótica. La retirada brusca del
agente puede producir muchas veces psicosis
aguda por supersensibilidad de los receptores
por el bloqueo crónico de los mismos.
Hipotálamo: La clorpromazina, deprime
algunas actividades de hipotálamo. Numero-
sas funciones vegetativas gobernadas por
estas estructuras, son deprimidas por la ac-
ción de estas drogas. el control de la tempera-
tura corporal se afecta por acción sobre el
centro termorregulador desarrollándose
una tendencia a la poiquilotermia. (hibernación
artificial).
La respuesta hipertensiva a la estimulación
eléctrica del hipotálamo posterior en animales,
resulta abolida por la previa administración de
clorpromazina. Se infiere a través del análisis
de los resultados de dichos experimentos,
que las fenotiazinas, poseen efe ctos inhibi-
torios, sobre los centros simpáticos del
hipotálamo posterior, y conse cuentemen-
te una acción adrenolítica ce ntral . Algu-
nas funciones endócrinas, son también afe c-
tadas por la acción inhibitoria hipotalámica de
las fenotiazinas. En tal sentido, los neurolép-
ticos clásicos, incrementan la secreción de
prolactina. Ello ocurre por la acción bloquea-
dora dopaminérgica de los neurolépticos sobre
los receptores D2, en hipotálamo, y en células
de la hipófisis anterior. La dopamina, inhibe
normalmente la liberación de la prolactina
30
hipofisaria, por lo que el bloqueo de los recep-
tores dopaminérgicos por los neurolépticos,
resulta de un aumento de la liberación de
dopamina.
Sistema Límbico: Alteraciones en el siste-
ma mesolímbico y mesocortical, han sido
relacionados con la génesis de la psicosis. En
estos sistemas, existen neuronas dopaminér-
gicas que producen dopamina. Un exceso de
la actividad de la dopamina, o de la secreción
de la misma en el sistema límbico, produce
efectos psicóticos. Las drogas antipsicóticas,
al bloquear los receptores dopaminérgicos y
oponerse a la sobreactividad de esta catecola-
mina, producen una mejoría del cuadro psic ó-
tico.
Ganglios de la base. Reacciones extrapi-
ramidales: Los neurolépticos clásicos, habi-
tualmente en dosis terapéuticas, son capaces
de desencadenar manifestaciones extrapira-
midales y consecuentemente un efecto par-
kinsoniano (con temblor, rigidez, aquinesia,
trastornos de la marcha, el lenguaje y la escri-
tura). Es típica la alteración de la escritura
(micrografía).
El parkinsonismo inducido por neurolépticos
puede disminuirse reduciendo la dosis del
agente o cambiandolo por otro con menor
tendencia a producirlo o administrando agen-
tes antiparkinsonianos anticolinérgicos.
El mecanismo del parkinsonismo se relaciona
también con el bloqueo de los receptores
dopaminérgicos en los núcleos basales ( vía
nigroestriatal) Al faltar la inhibición tónica pro-
ducida por la dopamina se liberan mec anis-
mos colinérgicos en el estriado, por lo que los
pacientes responden a agentes anticolinérgi-
cos.
Los neurolépticos pueden inducir acaticia que
consiste en una sensación subjetiva de n i-
tranquilidad motora que no permite al enfermo
permanecer quieto., muchas veces es difícil
diferenciarlo de la agitación psicótica. No res-
ponde a anticolinérgicos, se debe reducir la
dosis del neuroléptico o cambiarlo, puede ser
útil administrar betabloqueantes o benzodia-
cepinas. La acaticia se produciría por bloqueo
de receptores de dopamina en la corteza
(efecto subjetivo y en relación con la conduc-
ta) inervados por la vía mesocort ical (distintos
a los efectos antipsicóticos). Como la dopa-
mina no tiene un efecto balanceado por acetil-
colina en estas áreas, no responde a anticoli-
nérgicos.
Muchas veces pueden los neurolépticos pro-
ducir reacciones distónicas agudas con
espasmos musculares sostenidos o n i termi-
tentes. Pueden aparecer a los 4-5 días de
iniciado el tratamiento, se deben reducir las
dosis y administrar anticolinérgicos centrales,
mejoran en minutos de la administración pa-
renteral de estos últimos fármacos.
Otros antiparkinsonianos de tipo agonistas de
dopamina no se indican debido a que los re-
ceptores de dopamina están bloqueados por
los neurolépticos y podría dismiuirse el efecto
antipsicótico.
Sin embargo, no se debe abusar de los
anticolinérgicos en el tratamiento de los
efectos colaterales porque pueden simular un
empeoramiento de los síntomas mentales,
sobre todo en ancianos, pudiendo aparecer
una psicosis de tipo atropínica. Los
anticolinérgicos centrales más utilizados son
la orfenadrina y la benzotropina.
Muchas veces luego de un tratamiento prolon-
gado las reacciones extrapiramidales iniciales
pueden adoptar otras características, pudien-
do considerarse modificaciones del parkins o-
nismo, por ejemplo movimientos continuos de
los músculos periorales (rabbit sýndrome).,
que en general responden a anticolinérgicos,
debiendo distinguirlas de las disquinesias
tardías, que pueden ser irreversibles y son un
riesgo de la terapia neuroléptica.
Las disquinesias tardías pueden alterar la
masticación, deglución , la respiración e inter-
ferir con la relación interpersonal del paciente.
Suelen comenzar varios meses (12) después
de iniciado el tratamiento, la mayor incidencia
ocurre en pacientes geríatricos. A diferencia
de las reacciones extrapiramidales precoces
no se sabe que neurolépticos tienen menor
incidencia de estas disquinesias, aunque se
vio mayor riesgo con los neurolépticos de
liberación retardada.
El mecanismo es confuso, pero parecería
deberse a una hiperfunción dopaminérgica en
el estriado. Los agonistas dopaminérgicos ni
a anticolinérgicos empeoran el cuadro, mu-
chas veces mejoran aumentando la dosis del
neuroléptico. Aproximadamente un 50% de
las disquinesias tardías son irreversibles aun-
que se retire el neuroléptico y otras veces
31
tardan 3 años en recuperarse. Los factores
que predisponen a la irreversibilidad son: Tra-
tamiento prolongado con el fármaco, duración
prolongada de la disquinesia y edad avanzada.
Es por ello que se deben detectar temprana-
mente buscando anomalías de movimientos
faciales y de la lengua. Ningún tratamiento ha
demostrado ser efectivo en las disquinesias
tardías, por ello se debe suprimir el fármaco o
reducir las dosis al mínimo, al principio se
empeoran los movimientos pero con el tiempo
empiezan a mejorar.
Algunos neurolépticos, de gran acción antip-
sicótica como las fenotiazinas piperazínicas
(Trifluofenazina, flufenazina, y otros), desen-
cadenan efectos parkinsonianos con gran
facilidad. Otros neurolépticos, como Clozapi-
na, sulpirida, o la tioridazina, de acción blo-
queadora principal sobre los receptores D3,
poseen escasas acciones sobre los núcleos
de la base, desarrollando buenas acciones
antipsicóticas, sin casi provocar efectos ex-
trapiramidales.
Disminución del umbral convulsivo: Los
neurolépticos facilitan las convulsiones por lo
que se deben ajustar las dosis de agentes
antiepilépticos. La clozapina es la que tiene
mayor tendencia a producir convulsiones.
Síndrome neuroléptico maligno: también
llamado catatonía hipertérmica, es una reac-
ción idiosincrática rara pero potencialmente
fatal. Se caracteriza por rigidez muscular,
hipertermia, alteración de la conciencia y dis-
función autonómica (sudor, taquicardia, incon-
tinencia). No hay evidencias que alguno de los
neurolépticos tenga mayor posibilidad de pro-
ducir este síndrome, aunque el haloperidol es
el más reporteado, posiblemente por ser el
neuroléptico más usado. Recientemente se
ha reporteado que la clozapina también puede
producirlo. Aunque es una complicación poco
frecuente (1%) es grave y aproximadamente
en el 10% de los casos puede ser fatal. Pue-
de aparecer al comienzo del tratamiento o
luego de varios meses, es de comienzo rápido
(horas a unos días) y no se necesitan dosis
altas para que se produzca. La aparición de
severa disfunción extrapiramidal con gran
rigidez se subrayan en la mayoría de los
casos reporteados y podría dar una pista para
prevenir el síndrome. La severa rigidez podría
explicar la hipertermia por el aumento de pro-
ducción de calor por los músculos los cual
contribuye a una aumento de la CPK reflejan-
do un riesgo de mioglobinuria e insuficiencia
renal aguda. La hipertermia puede llevar a la
deshidratación y disbalance hidroelectrolítico.
Tiene algún punto en común con la hiperter-
mia maligna producida por anestésicos halo-
genados o con la hipertermia maligna deter-
minada genéticamente aunque no se ha de-
mostrado un enlace fisiopatológico entre las
mismas. El temprano reconoc imiento y pron-
to tratamiento de este severo síndrome extra-
piramidal , particularmente el reconocimiento
de una nueva rigidez puede ser la mejor medi-
da para disminuir su progresión y prevenir
complicaciones. El tratamiento es inespecífi-
co: la supresión del fármaco (que es difícil con
los preparados de acción prolongada), trata-
miento sintomático y monitoreo intensivo de
las funciones respiratorias, renal y cardíaca.
El tratamiento con anticolinérgicos para la
severa rigidez parkinsoniana, puede exacer-
bar la fiebre. También se puede emplear
amantadina o bromocriptina (agonistas de
dopamina) y el relajante muscular esquelético
dantroleno o benzodiacepinas. Es difícil que
hacer si el paciente sigue necesitando neuro-
lépticos. Después de la resolución de los
síntomas puede restituirse el neuroléptico en
forma cuidadosa, aunque algunos pacientes
pueden volver a desarrollar el síndrome.
Zona Quimioreceptora Gati llo: (ZQG) Los
neurolépticos en general, como las fenotiazi-
nas dimetílicas y piperazínicas (pero no las
piperidílicas como tioridazina) y el haloperidol,
poseen intensas acciones antieméticas, lo
que constituye otra importante aplicación
terapéutica de estos agentes. El centro del
vómito parece no alterarse, pero la ZQG que lo
descarga, resulta marcadamente inhibida. El
mecanismo de la acción antiemética, se rela-
ciona también con el bloqueo de los recepto-
res D2 de esta región del bulbo. Existen ade-
más a ferencias colinérgicas labe rínticas y
sinapsis dopaminérgicas. La acetilcolina, la
dopamina y el glutamato estimulan esta neu-
ronas y el GABA las inhibe, está en discusión
la existencia de aferencias y/o receptores
histaminérgicos. Como la dopamina es un
activador de la ZQG, es un mediador de los
componentes motores del reflejo del vómito a
nivel gástrico y es un inhibidor del peristaltis-
mo del tubo digestivo, los antagonistas dopa-
minérgicos como metoclopramida, domperi-
dona son efectivos antieméticos, lo mismo
que los antipsicóticos o tranquilizantes mayo-
res (sulpirida).
Reflejos condicionados : Los neurolépticos
dificultan las respuestas condicionadas en
32
animales especialmente entrenados. El ani-
mal tratado con fenotiazinas, por ejemplo, no
responde a la señal condicionante (timbre,
señal luminosa, etc, pero sigue respondiendo
con escape a la descarga eléc trica (respuesta
no condicionada ). Los barbitúricos, en cam-
bio por la depresión general del SNC que oc a-
sionan, dificultan ambos tipos de respuesta.
Potenciación de los efectos sobre el SNC,
de otras drogas: La clorpromazina, es ca-
paz de potenciar la acción anestésica general
de los barbitúricos y del eter, prolongando la
duración o intensidad de la narc osis. Lo mis-
mo ocurre con otros anestésicos generales, y
con el alcohol. Esta acción potenciadora fue
utilizada por H. Laborit para producir el “cóc-
tel lítico“, compuesto por clorpromazina,
prometazina, atropina, hidergina, y otras dro-
gas autonómicas.
La clorpromazina y los neurolépticos no pro-
duc en analgesia, pero si son capaces de po-
tenciar la acción de otros analgésicos. La
levomepromazina en cambio, posee una
poderosa acción analgésica propia , sobre
todo cuando se la administra por vía parente-
ral, siendo su potencia comparable a la de la
morfina, y con la ventaja de no provocar adic-
ción. Este efecto, fue demostrado en dolores
provocados por herpes zoster agudo, en neu-
ralgias diversas, en dolores postquirúrgicos,
en cánceres irreparables, etc.
Centro respiratorio : Con las dosis habitua-
les, la clorpromazina, no afecta las fu nciones
del centro respiratorio que, solo se deprime
moderadamente con dosis muy altas.
E.E.G.: Las fenotiazinas producen un incre-
mento de la sincronización con aparición de
ondas theta, de 5-6 por segundo y de bajo
voltaje, similar al estado de sedación y som-
nolencia.
SISTEMA NERVIOSO PERIFERICO Y MUS-
CULO ESQUELETICO.
Las fenotiazinas en dosis altas producen
cierta hipotonía muscular . Disminuyen la
actividad motora espontánea en todas las
especies. Con dosis altas inducen un estado
cataléptico con inmovilidad por mucho tiempo.
No son drogas curarizantes , pero tienen la
propiedad de facilitar la acción de estos agen-
tes aumentando la duración e intensidad de
los efectos relajantes musculares
La clorpromazina, posee además propiedades
anestésicas locales de potencia similar a
los agentes anestésicos utilizados habitual-
mente. Sin embargo esta acción no tiene
aplicación terapéutica. El mecanismo de este
efecto se relaciona con una estabilización de
las membranas neuronales.
SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO.
La clorpromazina, posee un potente efecto
simpaticolítico y una más débil acción
parasimpaticolítica. La acción simpaticolít i-
ca, de estas drogas obedece a un doble me-
canismo: a) acción central depresora sobre el
hipotálamo posterior, con depresión de los
núcleos simpáticos del SNC; b) Acción perifé-
rica sobre las terminación axonal adrenérgica,
donde interfiere con la recaptación axonal de
catecolaminas. Por esta acción, se produce
una depleción de catecolaminas interfiriéndo-
se la acción adrenérgica.
Las fenotiazinas y otros neurolépticos, tienen
una acción bloqueadora alfa adrenérgica y
también una débil acción bloqueadora gan-
glionar. La acción simpaticolítica explica la
hipotensión ortostática que se puede ob-
servar con la administración de estas drogas.
Además la clorpromazina, por este mecanis-
mo, es capaz de bloquear la acción de la
adrenalina a nivel cardíaco, inhibiendo la
producción de fibrilación ventricular en
animales sometidos a estimulación simpá-
tica intensa ( acción antifibrilatoria ).
Algunos neurolépticos producen marcados
efectos vegetativos, los más importantes son
del bloqueo alfa (congestión nasal, dificultades
en la eyaculación, hipotensión ortostática) y
de la acción parasimpaticolítica antimuscarí-
nica, que puede potenciarse con agentes
antidepresivos tricíclicos, sequedad bucal,
visión borrosa, atonía gastrointestinal y reten-
ción urinaria, incontinencia o disuria. La boca
seca puede producir dificultades para hablar y
tragar.
SISTEMA ENDOCRINO.
Como ya vimos, los neurolépticos incremen-
tan la secreción de prolactina. También n i-
hiben la liberación de gonadotrofinas, dismi-
nuyendo la producción de testosterona, estró-
genos, y progesterona, de tal manera que
puede observarse amenorrea, y en hombres
disminución del peso testicular, luego de tra-
tamientos crónicos. Además suele producirse
una disminución de la liberación de ACTH
hipofisario, y disminución de la secreción de
33
los adrenocorticoides, y también interfieren
con la liberación de somatotrofina y disminu-
yen la secreción de las hormonas neurohipofi-
sarias (ADH).
OTRAS ACCIONES
Los neurolépticos, pueden desencadenar un
efecto diurético, sobre todo al comienzo del
tratamiento, por disminución de la ADH. Ta m-
bién hipotensión ortostática, y taqui cardia
refleja. La clorpromazina, y otros neurolépti-
cos, pueden desarrollar un efecto antihiper-
tensivo, por sus acciones sobre el SNA, y una
acción antiarrítmica, tipo quinidina o de tipo
anestésico local. Poseen también una acción
antihistamínica débil, salvo la prometazina,
cuya acción es intensa en este sentido.
Muchas de estas acciones son de escasa
trascendecia clínica, la más común y cons-
tante es la hiperprolactinemia, este efecto en
general condiciona además de la galactorrea,
las alteraciones del ciclo y el hipogonadismo
que se acompaña de dificultad en la erección
producida por efecto anticolinérgico. Entre los
que más frecuentemente causan impotencia
está la tioridazina y el que más causa galac-
torrea es la sulpirida. No se sabe exactamen-
te porque estos agentes causan aumento de
peso.
EFECTOS HEMATOLÓGICOS:
Agranulocitosis: La agranulocitosis por feno-
tiazinas es de mecanismo no bien conocido,
muchas veces se ha implicado un mecanismo
tóxico medular directo, más que una sensibili-
zación alérgica de los granulocitos. Es poco
frecuente, generalmente aparece entre las 8
semanas de iniciado el tratamiento, aunque
puede hacerlo después de meses. Puede
cursar con fiebre y escalofríos, debido a dife-
rentes infecciones. Es reversible al suspender
la droga, si vuelve a administrar el agente
puede reaparecer la agranulocitosis en un
tiempo de 20 días aproximadamente. Debe
cambiarse a otro neuroléptico con estructura
química diferente.
La clozapina, que es un neuroléptico atípico
puede producir agranulocitosis mortales, por
lo que su uso es bastante restringido en mu-
chos países
En forma más frecuente que agranulocitosis
suelen observarse leucopenias transitorias
dosi-dependientes que aproximadamente en
un 10% de los pacientes tratados con clor-
promazina aparecen en 6-12 semanas, se
diferecian de la agranulocitosis en que los
granulocitos polimorfonucleares no desapare-
cen de la sangre ni de la médula ósea, y que
suelen ser reversibles sin suspender el trata-
miento.
Pigmentaciones oculares y cutaneas: Se
ha observado en tratamientos prolongados y
con dosis altas de clorpormazina una pigmen-
tación azul grisásea de zonas expuestas de la
piel, por acumulación de un pigmento seme-
jante a melanina. Pueden aparecer depósitos
de un pigmento pardo claro en determinadas
regiones oculares, como algunas zonas del
cristalino y la retina. Aunque en general no
afectan la visión.
Reacciones alérgicas: Cutáneas: pueden
aparecer reacciones urticariales, reacciones
maculopapulares, petequias. Con la clorpor-
mazina puede aparecer con bastante frecuen-
cia fotosensibilización.
Ictericia colestásica: Puede aparecer en las 4
primeras semanas del tratamiento, en la ac-
tualidad ha disminuido la frecuencia de icteri-
cia probablemente por la menor cantidad de
impurezas de las preparaciones . La ictericia
puede ocurrir 24 semanas después de retirada
la droga y tiene muchas características de
una reacción alérgica, es no dependiente de
la dosis, puede acompañarse de fiebre, rash
y eosinofilia, aunque también ha sido implica-
do un mecanismo tóxico directo. La hepato-
toxicidad puede producirse con fenotiazinas,
así como con otros agentes, incluso con clor-
promazina, que la literatura sugería que era
de menor toxicidad.
Los neurolépticos tienen una baja incidenc ia
de efectos adversos con excepción de los
extrapiramidales, muchos de los efectos que
ocurren son molestos como.la sedación y
sequedad bucal, anteriormente fueron descrip-
tas las disquinesias, extrapiramidalismo y el
temblor.
Los neurolépticos pueden alterar el ritmo de
sueño-vigilia. Por el bloqueo de receptores H1
de la histamina, de acuerdo a la dosis pueden
producir sedación e incluso sueño.
Intoxicación aguda: El índice terapéutico de
estos agentes es alto. No se han reporteado
muertes por sobredosis aguda de haloperidol
ni clorpromazina. Una importante excepción
es la ingestión conjunta con alcohol, antide-
presivos tricíclicos o agentes antiparkins onia-
nos.
34
En la intoxicación aguda con antipsicóticos
solos, las complicaciones más serias son
arritmias cardíacas, shock y convulsiones.
Pueden ocurrir reacciones extrapiramidales
agudas con agentes de alta potencia como
haloperidol o flufenacina. Otras serías compli-
caciones pero menos frecuentes son íleo
paralítico e hipotermia. La insuficiencia renal
aguda ha sido reporteada, aunque es reversi-
ble y puede ser secundaria a la hipotensión.
Tolerancia y dependencia física: Los neu-
rolépticos no producen hábito ni compulsión,
pueden producir cierta dependencia física que
se manifiesta por molestias musculares e
insomnio después de la supresión brusca,
también se han reporteado cefalea, náuseas,
vómitos, diarrea, dolor abdominal y rinorrea.
En algunas ocasiones los síntomas son se-
mejantes a la abstinencia a benzodiacepinas:
cambios de apetito, mareos, vé rtigo, gusto
amargo, fiebre, taquicardia y ansiedad. Algu-
nos de estossíntomas se han descripto con
la retirada simultánea de anticolinérgicos.
Una recaída psicótica se puede observar lue-
go de 2 semanas de retirado el agente (raro).
Los síntomas físicos de la retirada del agente,
en cambio se pueden observar a las 48 horas.
Un síndrome de abstinencia severo se ha
descripto en niños que consiste en: náuseas,
vómitos, artaxia y diskinesia coreiforme prima-
ria que afecta a las extremidades, tronco y
cabeza luego de la retirada brusca del trata-
miento.
La tolerancia aparece luego de 1-2 semanas
para los efectos sedantes, hipotensor y anti-
colinérgico. Muchas veces en tratamientos
prolongados aprece una menor respuesta a
los agentes, pero serían debidos a un deterio-
ro que va produciendo la esquizofrenia.
Embarazo: Todos los neurolépticos cruzan la
placenta y llegan al feto en significativas can-
tidades. Sin embargo estudios controlados
indican que pueden ser usados en el embara-
zo. Con drogas tan ampliamente utilizadas se
han reporteado casos de malformacioneses-
tructurales, como reducción de los miembros,
por lo que deben evitarse en el primer trimes-
tre del embarazo. También se ha demsotrado
que estas drogas utilizadas en el embarazo
pueden producir teratogenicidad del com-
portamiento. La mejor recomendación es
evitar estos agentes en el primer trimestre y si
se debe indicar valorar los riesgos-beneficios
de la utilización. Si se debe indicar es prefe-
rible utilizar clorpromazina o trifluoperazina, ya
que son las drogas más ampliamente usadas.
Cuando la madre ha usado estos agentes en
la semana previa al parto, pueden observar en
el neonato una variedad de efectos como por
ejemplo depresión neonatal y reacciones dis-
tónicas agudas que pueden interferir con el
nacimiento normal. La hipotonía puede persis-
tir por meses y puede responder a difenhidra-
mina 5 mg/k/día. Icetericia neonatal, hiperbili-
rrubinemia y depósitos de melanina en los
ojos pueden observarse cuando se usaron
antipsicóticos a lo largo del embaraz o.
Lactancia: Los neurolépticos pasan la leche
materna en bajas dosis, pero la cantidad se
relaciona con la dosis ingerida por día.
FARMACOCINÉTICA
El prototipo es la clorpromazina.
Absorción: Cuando se administra por vía oral,
la absorción es lenta e irregular, se modifica
con alimentos, con antiácidos, anticolinérgi-
cos, café, té, etc. El pico máximo en plasma
se registra luego de 2-4 horas. Tiene un impor-
tante efecto de primer paso hepático e intest i-
nal que puede metabolizar hasta un 60% de
una dosis. Es por ello que por vía i.m. la bio-
disponibilidad se obtiene en 10-30 minutos.
Distribución: No es uniforme, la drog se ac u-
mula en cerebro, pulmón y otros tejidos con
gran irrigación. En cerebro puede tener una
concentración 10 veces mayor que en la san-
gre. Tienen alta unión a proteínas plasmáticas
(98%), es difícil su eliminación por diálisis en
casos de intoxicación. Pasa a la circulación
fetal y a la leche materna.
Metabolismo: es hepático, por oxidación
microsomal y conjugación con ácido glucuró-
nico.
Excreción: los metabolitos se eliminan princi-
palmente por orina y en menor proporción por
bilis.
La tioridazina por sus efectos anticolinérgicos
puede tener retardada su propia absorción,.
El haloperidol tiene menor efecto de primer
paso por el hígado que la clorpormazina. Se
metaboliza principalmente por N-
desalquilación. Los metabolitos pueden ser
conjugados con ácido glucurónico.
Indicaciones:
1-Psiquiátricas: Cuadros esquizofrénicos,
trastorno bipolar (maníaco-depresivo) . Otras
enfermedades que cursen con trastornos ps i-
quiátricos como alucinaciones o delirio como
puede suceder con .la depresión, algunas
intoxicaciones, demencias, etc.
También están indicados en las psicosis de
los ancianos que son cuadros con agitación y
35
delirio, en las psicosis tóxicas producidas por
alucinógenos como LSD, amfetaminas, co-
caína y fenciclidina. El agente más utilizado
es el haloperidol.
También son útiles en algunas psicosis indu-
cidas por el alcohol (alucinaciones) pero es
peligroso usar estos neurolépticos en la reti-
rada del alcohol porque son potencialmente
convulsivantes y se pueden producir convul-
siones graves.
En estados maníacos e hipomaníacos Las
sales de litio son los agentes de elección
aunque tiene una latencia en su comienzo de
acción, por eso para calmar el paciente se
suelen utilizar neurolépticos en las fases
iniciales del tratamiento. Su empleo como
antimaníaco es una de las indicaciones más
características de estos agentes. Como en
otras emergencias psiquiátricas se suele usar
haloperidol parenteral, en dosis altas.
Son drogas de elección en la enfermedad de
Guilles de Latourette, enfermedad rara carac-
terizada por crisis de tics (faciales, de brazos
y piernas) vocalizaciones como ladridos y
coprolalia, relacionada aparentemente con
hiperfunción de sistemas dopamínicos.
2- No Psiquiátricas: Enfermedad de Hunting-
ton, vómitos refractarios e hipo incontrolable.
Algunos neurolépticos pueden ser utilizados
para aliviar cierto tipo de dolor crónico o term i-
nal. Algunos derivados de neurolépticos se
utilizan como antihistamínicos, en anestesia
(neuroleptoanestesia), para disminuir la tem-
peratura corporal en el quirófano. En general
estos derivados no se usan en psiquiatría y no
todos conservan el carácter neuroléptico.
Podemos decir que los neurolépticos o antip-
sicóticos son drogas de elección para el tra-
tamiento de la esquizofrenia. Su efecto es
sintomático, sin alterar marcadamente el cur-
so de la enfermedad, aunque controlarían la
sintomatología en un alto porcentaje de pa-
cientes, en tratamientos prolongados pueden
reducir las recidivas. Son agentes más efecti-
vos ante los síntomas positivos(alucinaciones,
delirio) que frente a los síntomas negativos
(retraimiento, embotamiento afectivo, pobreza
de lenguaje). No se puede predecir cuales
pac ientes no responderán y muchas veces se
deben probar uno u otro agente. Parece que
la clozapina, remoxipride y risperidona son
más favorables para los síntomas negativos,
por lo que deben dejarse como drogas de
reserva. Si no se consiguen mejorías deben
suspenderse ya que estos agentes tienen
efectos adversos importantes (cardiovascula-
res, vegetativos, extrapiramidales o las disqui-
nesias tardías). Existen preparados inyecta-
bles de liberación lenta que son útiles cuando
existen problemas en el cumplimiento del
tratamiento, aunque se debe tener cuidado
con las dosis para evitar una mayor inciden-
cia de efectos adversos. Además de la acción
antiesquizofrénica que puede tardar semanas
o meses en aparecer y que puede lograrse
con dosis bajas o moderadas, los neurolépti-
cos pueden reducir la agitación psicótica,
esquizofrénica o de otra naturaleza (manía,
psicosis tóxica por drogas ps icoestimulan-
tes)en forma inmediata.

36
CAPITULO 4
DROGAS ANTICONVULSIVANTES o ANTIEPILÉPTICAS
M.Valsecia- L.Malgor
La epilepsia es una enfermedad crónica origina-
da en la sustancia gris cerebral que afecta al
0,5 - 2% de la población (afecta cerca de
40.000 personas en EEUU), esta enfermedad
es más común en niños y aún no existe una
droga ideal para el tratamiento de la misma. Es
un conjunto de trastornos neurológicos crónicos
que tienen en común la existencia de episodios
repentinos y transitorios de descargas anorma-
les y sincrónicas de un punto del SNC con o
sin pérdida de la conciencia. Estos fenómenos
se conocen con el nombre de crisis o comicios
y pueden ser de origen motor (convulsiones o
mioclonos), sensitivo, autonómico o psíquico
(ilusiones, alucinaciones).
Esta enfermedad se caracteriza por una súbita
despolarización paroxística con movimientos
desviados de Na +, Ca ++, K + y Cl- ; en una pobla-
ción de neuronas inestables.
La incidencia de esta afección es máxima en
edades tempranas, se estabiliza en la edad
adulta y vuelve a aumentar en las últimas déca-
das de la vida.
El rasgo común en todos los comicios o ata-
ques es la descarga neuronal anormal e hiper-
sincrónica en el cerebro.
Toda crisis tiene 2 elementos, por un lado la
excitación reticular y su difusión al resto de la
corteza y por otro lado el sistema inhibidor que
acabará por suprimirla.
Como vimos, las crisis se relacionan con des-
cargas anormales y excesivas de un punto del
SNC llamado foco epileptógeno que corres-
ponde a un grupo de neuronas afectadas, las
cuales pueden descargar estímulos eléctricos
muy importantes con potenciales generadores
que se transmiten a neuronas vecinas y pueden
desencadenar reflejos inhibitorios probablemen-
te mediados por GABA o adenosina o pueden
entrar en resonancia produciendo una potencia-
ción postetánica expandiéndose la actividad
eléctrica muy rápidamente a todo el SNC .
Crisis o Ataque: Descarga anormal, excesiva
e hipersincrónica rítmica, de un grupo de neu-
37
ronas de la sustancia gris reticular (crisis gene-
ralizada) o de la corteza (crisis focal).
Convulsión: “Toda contracción involuntaria de
los músculos”. Estas contracciones pueden ser
tónicas o clónicas y tener un origen cerebral o
espinal. Su origen puede ser anóxico (convul-
siones en los síncopes), tóxico (convulsiones
por estricnina), psíquicos (convu lsiones histéri-
cas) o epilépticas.
Epilepsia: Afección crónica, de diferentes
etiologías, caracterizada por la repetición de las
crisis, debidas a una descarga excesiva de
neuronas cerebrales . No todos los episodios
súbitos que comprometen la conciencia son de
origen epiléptico; una crisis convulsiva única y
las crisis convulsivas accidentales (como las
convulsiones febriles, las crisis de la eclampsia
puerperal, los espasmos del sollozo, las crisis
histéricas o los síncopes) pueden ser confundi-
dos con epilepsia. Tampoco deben considerar-
se como epilepsia la repetición más o menos
frecuente de crisis comiciales en el curso de
una enfermedad aguda (no debe hablarse de
epilepsia urémica o encefálica).
Actualmente se habla de síndrome epiléptico,
esto permite clasificar al enfermo de acuerdo a
la edad de inicio, características de las crisis,
trazado electroencefalográfico crítico e intercrí-
tico, existencia o no de trastornos neurológicos
y psíquicos permanentes y la eventual etiolo-
gía. Permitiendo así un tratamiento correcto y
precoz y con futuras posibilidades de supre-
sión de la medicación a largo plazo.
El progreso en la terapéutica de la epilepsia en
los últimos 10 años lo constituye el mejor co-
nocimiento de la farmacocinética, la posibilidad
de medir niveles plasmáticos y el conocimiento
de las interacciones farmacológicas con otros
fármacos y aún de los antiepilépticos entre sí.
El mayor conocimiento de las interacciones
entre drogas ha llevado a realizar en gran núme-
ro de casos monoterapia que muchas veces
sustituye con gran ventaja las biterapias y a
las peligrosas politerapias.
En la mayoría de las epilepsias no existe una
causa clara y la terapia antiepiléptica está
dirigida a controlar los síntomas de las crisis,
por ello es muy práctica la clasificación de los
distintos tipos de crisis, que se han divido en 2
grupos fundamentales: parciales y generaliza-
das.
Clasificación de las crisis: Las manifesta-
ciones neurológicas de las crisis epilépticas
son variables y dependen de las áreas com-
prometidas en la descarga, pueden ir desde una
breve falta de atención acompañada o no de
síntomas sensoriales, sensitivos o autónomi-
cos, hasta una prolongada pérdida de la con-
ciencia con movimientos tónicos, clónicos o
tónico-clónicos generalizados.
En las crisis parciales hay evidencia clínica o
EEG de inicio local. La descarga anormal ge-
neralmente parte de una porción de un hemisfe-
rio y puede extenderse a otras partes del cere-
bro durante una crisis. En las crisis generaliza-
das no hay indicio de un comienzo localizado.
1- Crisis parciales (focal, local)
a-Crisis parciales simples o jacksonianas:
no hay alteración de la conciencia o la orienta-
ción, ni afecta la esfera psíquica.
• Con síntomas motores (contracción de un
grupo muscular: dedo, mano y brazo dere-
cho; la lesión es contralateral.
• Con signos y síntomas autonómicos: crisis
enurética, sialorrea intensa
• Con síntomas somatosensoriales: pareste-
sias, vértigo, alucinaciones simples audit ivas
o visuales.
• Con síntomas psíquicos: sensación de
haber ya pasado previamente (dejá vu), deli-
rios, etc.
b- Crisis parciales complejas o del lóbulo
temporal o epilepsia psicomotora: En gene-
ral hay alteración de la conciencia o desorien-
tación. Puede haber un aura (olor), dejá vu,
ilusión sensorial (micropsia: objetos más pe-
queños o macropsia: objetos más grandes).
Pueden presentarse automatismos: caminar sin
objetivos, chasquear los labios. La persona
puede cometer delitos, ejecutar piezas mus ica-
les y cuando la crisis termina tiene amnesia y
pueden pasar horas hasta recuperar plenamen-
te la conciencia. En general estas crisis se
originan en lóbulos temporales: principalmente
hipocampo y amígdala u otras partes del sis-
tema límbico, aunque algunas pueden tener
origen parasagital o también frontal orbital.
• Inicio parcial simple seguido de una altera-
ción de la conciencia.
• Con alteración de la conciencia desde un
principio
c- Crisis parciales simples o complejas que
evolucionan a generalizadas tónico clóni-
cas
• Crisis parciales simples que evolucionan a
secundarias generalizadas
• Crisis parciales complejas que evolucionan a
secundarias generalizadas.
• Crisis parciales simples que evolucionan
parciales complejas y luego generalizadas.
2- Crisis generalizadas
a -Primarias o idiopáticas
• Crisis de Ausencias típicas ( petit mal)
•
Ausencias atípicas
• Crisis mioclónicas
• Convulsiones clónicas o tónicas
• Convulsiones tónicoclónicas (gran mal)
• Atónicas o akinéticas
b- Epilepsia generalizada secundaria a
lesiones: (tumores, accidentes cerebrovascula-
res, traumatismos)
3- Crisis sin clasificar
4- Status epilepticus: Accesos prolongados o
repetitivos, puede dividirse en parcial (por ejem-
plo jacksoniano) o generalizado (status de au-
sencia o tónico clónico)
MECANISMOS CELULARES IMPLICADOS EN
LA GÉNESIS DE LAS CONVULSIONES
Teniendo en cuenta la variedad de causas, sín-
tomas y posibilidades de evolución de las epi-
lepsias, se supone que existen múltiples me-
canismos celulares implicados. Aunque la ma-
yoría de las epilepsias son idiopáticas y sin
causa orgánica conocida, se han desarrollado
modelos experimentales que tratan de reprodu-
cir aspectos de la epilepsia humana, aunque
ninguno la reproduce exactamente.

38

Preparaciones de hipocampo in vitro: El
hipocampo es una estructura del paleocortex
que presenta una gran plasticidad sináptica. Se
estudia la potenciación postetánica o poten-
ciación a largo plazo (LTP), es la persistencia
de respuestas independientemente del estímu-
lo, que se asocia a epileptogénesis y a proce-
sos de aprendizaje.
Kindling: Breves estimulaciones cerebrales
técnicas y localizadas en una zona cerebral
que conducen a una “epilepsia” permanente que
acaba siendo independiente de la estimulación
(kindling). Su relación con la epilepsia humana
es incierta, presenta analogía con la evolución
crónica de ciertos tipos de epilepsia y con las
crisis parciales y su generalización.
Aplicación de sustancias químicas: El desa-
rrollo de focos epileptógenos se puede realizar
con la aplicación de sustancias químicas en la
superficie de la corteza o inyectándolas en el
cerebro.
Estímulo eléctrico o químico: en el ratón se
pueden inducir convulsiones por estímulo eléc-
trico o químico. La estimulación eléctrica de
todo el cerebro (electroshock máximo) en rato-
nes induce una extensión tónica de las patas
traseras del animal. La administración sistém i-
ca (intraperitoneal) de pentilentetrazol induce la
aparición de contracciones clónicas generaliza-
das.
Existen cepas de animales predispuestas a
sufrir crisis convulsivas espontáneas o en fo rma
refleja a determinados estímulos.
Los datos experimentales permiten vislumbrar
algunos de los posibles mecanismos involucra-
dos tanto en la iniciación de la descarga epilép-
tica como en su propagación por el cerebro:
1- Las puntas EEG que caracterizan a la activi-
dad epiléptica se relacionan con la producción
de descargas neuronales de potenciales de
acción de frecuencia anormalmente alta. Hay
neurona intrínsecamente hiperexcitables (“epi-
lépticas”) que desencadenan una actividad
excesiva y presentan despolarizaciones desvia-
das llamadas PDS (paroxysmal despolarization
shifts). Estos PDS son despolarizaciones len-
tas anormalmente amplias y prolongadas y
generan ráfagas de potenciales de acción de
alta frecuencia, la estimulación de receptores
de aminoácidos excitatorios como el NMDA (N-
39
Metil - D - Aspartato) produce también este
patrón de respuestas.
2- Una consecuencia de las crisis inducidas por
estímulos eléctricos, químicos o lesiones cere-
brales es la producción de brotes axónicos
(sprouting) en varias áreas del SNC. Este fenó-
meno también se observa en el cerebro humano
epiléptico. Los pasos intermedios entre el estí-
mulo de NMDA y la aparición de los brotes fue
relacionado con estimulación de genes (c-fos,
c-jun), su expresión favorecería la formación de
factor de crecimiento neural (Nerve Groth
Factor) , que actuando sobre sus propios recep-
tores favorecería la aparición de los brotes axó-
nicos. Los fármacos anticonvu lsivantes que
bloquean la inducción del c-fos y el kindling
también bloquean el “sprouting”.
3- Se cree que se ponen en marcha varios me-
canismos homeostáticos para contrarrestar la
hiperexcitabilidad y que probablemente se rela-
cionen con el RNAm de distintos péptidos que
tras una serie de pasos transcripcionales podrí-
an ocasionar un aumento de la transmisión
inhibitoria (gabaérgica) o una disminución de la
excitatoria (glutamatérgica). Parecería que exis-
te una disminución de glutamato en el foco
epileptógeno y un aumento en los alrededores
del foco. En cambio los niveles de GABA esta-
rían inalterados.
Mecanismos de acción
La actividad epiléptica es producida, como vi-
mos, por una hipersincronía excesiva neuronal,
que podría ser producida por alteraciones biofí-
sicas de la célula o por una transmisión sináp-
tica anormal. Ambos mecanismos estarían
implicados en la génesis del foco epileptógeno.
El mejor marcador del evento epiléptico es la
desviación de la despolarización paroximal
(DPS). Cuando esta se produce, el potencial de
reposo de la neurona se eleva por encima del
umbral del potencial de acción normal. El pri-
mer período de la DPS comienza con la apertu-
ra de canales de Na+ y luego despolarización,
unos milisegundos después se produce la aper-
tura de canales de Ca++, el calcio entra al cito-
sol, se une a proteínas fijadoras de CA++ y es
secuestrado en la mitocondria, previniendo una
excesiva concentración de calcio que sería
citotóxica. Se abren canales de K+ que produ-
cen la repolarización neces aria para una nueva
despolarización. Las drogas antiepilépticas
inhiben esta secuencia de eventos a través de
diferentes mecanismos de acción:

• Prolongación del período de inactivación de los
canales de Na+ voltaje - dependientes.
• Aumento de la inhibición gabaérgica.
• Bloqueo de los canales T de calcio.
• Disminución de la acción de neurotransmis o -
res excitatorios
Otros mecanismos no bien conocidos.
Prolongación del período de inactivación
de los canales de sodio voltaje dependien-
tes:
La carbamazepina, fenitoína, ácido valproico,
benzodiacepinas, fenobarbital y primidona, po-
seen la capacidad de bloquear los trenes de
potenciales de acción repetitivos de alta fre-
cuencia que se generan en la neurona epilépti-
ca, aunque solo carbamazepina, ácido va l-
proico y fenitoína lo hacen en dosis farmac o-
lógicas.
Fármacos que aumentan la inhibición GA-
BAérgica:
• Agonistas GABAérgicos directos:
a ) Progabida
• Agonistas GABAérgicos indirectos :
b ) Benzodiacepinas: a través de receptores Ben -
zodiacepínicos ubicados en el receptor GABA-
A.
c) Barbitúricos (fenobarbital, primidona): apertura
de canales de Cl - del receptor GABA-A .
d ) Inhibidores de la Captación de GABA: Tiagabi-
da, ácido valproico.
e ) Inhibidores de la GABA transaminasa (GABA-
T): Vigabatrina, ácido valproico.
Las benzodiacepinas actúan estimulando la
transmisión inhibitoria gabaérgica en forma
indirecta, poseen receptores llamados Bz1 u
omega 1, Bz2 u omega 2; dentro de la molécula
receptora GABA-A, que al ser activado por un
agonista facilita la transmisión GABAérgica,
permitiendo una mayor apertura de canales de
Cl- y mayor afinidad del GABA por su receptor.
Los barbitúricos en cambio tienen su sitio acep-
tor directamente en el canal de cloro del recep-
tor GABA-A y lo abren, con un efecto dosis
dependiente, a mayor dosis de fenobarbital
mayor efecto inhibitorio.
La vigabatrina es un análogo del GABA que
inhibe en forma irreversible a la enzima GABA
transaminasa (GABA-T) evitando la degradación
del neurotransmisor GABA, debido a que la
inhibición es irreversible, el efecto se prolonga
40
hasta que se sintetice nueva enzima. El ácido
valproico también inhibe la GABA-T entre otros
mecanismos antiepilépticos.
Otra forma de aumentar la neurotransmisión
GABA es la inhibición de la recaptación del
neurotransmisor, que es el principal mecanismo
para que termine la acción del GABA, de este
modo aumenta la concentración de GABA en la
sinapsis. El ácido nipecótico (tiagabida) tiene
este efecto, este agente se halla en fase II de
experimentación. El ácido valproico también
tiene este efecto, aunque es de menor impor-
tancia que la inhibición de la GABA-T.
Bloqueo de los canales T de calcio:
La etosuximida a dosis terapéuticas bloquea
los canales T de calcio 9Transient low voltage
activated), a nivel de las neuronas talámicas.
Esta droga posee gran efectividad en las crisis
de ausencia, lo que ha sugerido que las neuro-
nas talámicas tendrían un importante rol en la
generación de la ritmicidad en las crisis de
ausencia. El ácido valproico también tiene este
efecto pero es menos marcado que sus efectos
sobre los canales de sodio o sobre la GABA-T.
Disminución de la acción de neurotransm i-
sores excitatorios:
Los receptores para aminoácidos excitatorios
(glutamato, aspartato) se hallan altamente
concentrados en áreas del cerebro implicadas
en la epileptogénesis. Se están ensayando
numerosas drogas que disminuyen la acción
excitatoria de estos neurotransmisores y que
por este mecanismo tienen un efecto antiepilép-
tico. Estos agentes disminuyen los efectos del
glutamato por varios mecanismos:
• Disminución de la síntesis de ácido glutámico.
• Inhibición de la liberación del neurotrans misor.
(gltamato=lamotrigina)
• Aumento de la recaptación
• Antagonismo competitivo (CGP 37849 y CGP
39551) o no competitivo (MK 801) de los recep -
tores postsinápticos.
Efectos del felbamato (bloquea NMDA) y la
gabapetina (aumenta GABA y disminuye
Na):
El felbamato es un nuevo agente antiepiléptico
que se halla en el comercio, es un dicarbamato
que en modelos animales es capaz de inhibir
las crisis producidas por electroshock máximo,
por pentilentetrazol y por la picrotoxina. No se
conoce su mecanismo de acción.
La gabapentina es un análogo del GABA que
demostró ser anticonvulsivante en numerosos
modelos experimentales. Su mecanismo de
acción también es poco conocido. Se ha en-
contrado en algunos experimentos un aumento
del recambio de GABA en algunas regiones
cerebrales de rata y que la droga se une al sitio
de alta afinidad para el GABA. Algunos investi-
gadores han postulado un efecto sobre el meta-
bolismo de la serotonina cerebral.
CLASIFICACIÓN DE AGENTES ANTICON-
VULSIVANTES Son agentes de composición
química heterogénea.
CARBAMAZEPINA (Tegretol, Carbamat Confor-
mal, Carbagramon )
OXCARBAZEPINA (Trileptal)
BARBITÚRICOS:
Fenobarbital (Gardenal,Luminal)
Primidona (Mysoline)
FENITOÍNA o difenilhidantoína
(Lotoquis simple, Epamín)
ACIDO VALPROICO (Depakene, Valcote, Logical)
SUXINIMIDAS: Etosuximida
BENZODIACEPINAS:
Diazepam (Valium)
Clonazepam (Rivotril)
Clobazam (Karidium, Urbadan)
Nitrazepam (Mogadan)
Lorazepam (Trapax)
VIGABATRIN (Sabril)
GABAPENTINA (Neurontin)
FELBAMATO (Felbatol)
LAMOTRIGIDE (Lamictal)
Nuevos agentes antiepilépticos :
TIAGABINA
ZONISAMIDA
TOPIRAMATO (Topamac)
CARBAMAZEPINA
Es el único anticonvulsivante químicamente
relacionado a los antidepresivos tricíclicos. La
aprobación del uso de anticonvulsivantes fue
retrasada en EEUU debido a reportes iniciales
41
sobre toxicidad y muertes hematológicas y
hepáticas. Aparentemente su toxicidad puede
ser baja.
La carbamazepina inhibe la propagación del
foco epiléptico, disminuye las descargas epilép-
ticas e impide la potenciación postetánica del
foco (PPT). La potenciación postetánica, se
cree que es un mecanismo que refuerza de
manera positiva las descargas focales y facilita
la transmisión de los impulsos a zonas sinápti-
camente alejadas y se considera un mecanis-
mo de propagación de un estímulo.
Se han sugerido varios mecanismos para expli-
car el efecto antiepiléptico, de ellos el más
probable es el bloqueo de los canales de Na+
voltage-dependientes. La carbamazepina al
igual que la fenitoina produce un bloqueo de los
canales de sodio que dependen de voltaje y un
bloqueo de la frecuencia de apertura del canal,
de manera que hay mayor inhibición cuando la
célula está despolarizada y cuando se activa
repetidamente.
Aunque no se sabe con seguridad que este sea
el mecanismo, la carbamazepina, se une a los
canales de sodio inactivados e impide la transi-
ción a un estado de cierre desde el cual pueden
abrirse. Los otros mecanismos propuestos no
explican fácilmente su efecto antiepiléptico,
aunque son producidos a dosis farmacológicas.
La carbamazepina es también antagonista de
los receptores A1 de adenosina e interacciona
con receptores de benzodiacepinas periféricos.
Además de su efecto anticonvulsivo, la carba-
mazepina por su acción en la sincronización
no sináptica (bloquea las descargas en un me-
dio sin calcio), es una droga útil en la neuralgia
del trigémino y del glosofarínageo. por su se-
mejanza con los antidepresivos triciclicos, por
lo que muchas veces se emplea en pacientes
maníaco-depresivos.
Es un agente útil en las convulsiones tónico-
clónicas generalizadas y en las convulsiones
parciales simples o complejas. Tiene poco efec-
to sobre la ausencia, y efectos variables sobre
convulsiones de otros tipos o combinadas. La
carbamazepina parece ser especialmente útil
para las convulsiones parciales complejas en
niños que experimentan sedación excesiva con
otros agentes, o en pacientes con síntomas
depresivos. La carbamaz epina ha reemplazado
tanto a la fenitoína como al fenobarbital como
anticonvulsivante de primera elección para una
serie de alteraciones convulsivas pediátricas.

A pesar de la presencia de un metabolito activo
(carbamazepina epóxido), hay un rango tera-
péutico estrecho cuando se usa la carbamaze-
pina como monoterapia. El rango terapéutico es
más bajo, (4-8mg/l) cuando se la combina con
otras drogas. El monitoreo de la droga es m i -
portante.
La carbamazepina se absorbe bien, tiene una
distribución de volumen aparente similar a la del
agua corporal, y se une moderadamente a las
proteínas plasmáticas (60-80%). Se metaboliza
en el hígado a por lo menos un metabolito acti-
vo (epóxido) a una velocidad variable. La vida
media plasmática tienen un amplio rango (8-
60h) y puede ser más corta y variable en recién
nacidos y niños pequeños. Su clearance meta-
bólico puede estar genéticamente controlado.
El metabolismo puede ser inducido por otras
drogas así como por la misma carbamazepina.
En algunos pacientes la autoinducción puede
acortar la vida media lo sufi ciente como para
justificar dos o aún tres administraciones dia-
rias. Los cambios en el EEG no se correlacio-
nan con la eficacia, pero el monitoreo de la
droga es útil para guiar el ajuste de dosis y
demostró incrementar la eficacia.
El conocimiento de la toxicidad de la carbama-
zepina está evolucionando. Es común la leuco-
pemia transitoria, pero la depresión de la médu-
la ósea (incluyendo agranulocitosis fatal) es
rara.
Se han reportado muchos efectos adversos,
incluyendo nistagmus, ataxia, diplopía, visión
borrosa, opacidad del cristalino, disturbios gas-
trointestinales, serias reacciones de piel, daño
hepático, función cardiovascular alterada, hipo-
natremia por secreción de ADH ni apropiada,
disfunción de la vejiga, y empeoramiento de las
convulsiones a altas concentraciones. La dis-
función cognocitiva es mucho menos común
que con la fenitoína o el fenobarbital, pero pue-
de ocurrir aún dentro del rango terapéutico,
especialmente si se usa la carbamazepiana en
politerapia.
En ratas sometidas a dosificación crónica se
han encontrado atrofia testicular y tumores
gentitales. Se ha visto decoloración de la vejiga
en perros a altas dosis. La importancia de es-
tos hallazgos para los humanos aún no está
clara, pero la posibilidad de toxicidad gonadal a
largo plazo es de suma importancia en niños.
Además del monitoreo de la droga se reco-
mienda el seguimiento periódico de los recuen-
42
tos sanguíneos y plaquetarios, función renal y
hepática, y exámenes oftalmológicos. La apari-
ción de rashes menores de piel, probablemente
resuelvan solas. También se han comunicado
reacciones dermatológicas serias tales como
sindrome de Stevens-Johnsons, dermatitis exfo-
liativa, eritema multiforme, eritema nudoso y
lupus eritematoso.
Otros problemas con la carbamazepina es su
capacidad para alterar la biodisponibilidad del
valproato, la carencia de una preparación para
administración e.v., lo cual limita su utilidad, y
la posibilidad de efectos teratogénicos, lo que
ha aumentado la preocupación con respecto a
su uso en mujeres embarazadas. Existen repor-
tes que comunican la aparición de espina bífida
cuando se utiliza carbamazepina durante el
embarazo.
Aún siendo cambiante, el rol de la carbamaze-
pina en el tratamiento de las convulsiones con-
tinúa siendo promisorio debido a su eficacia en
múltiples tipos de convulsiones, tox icidad limi-
tada y aparente capacidad para mejorar el áni-
mo, función motora y conducta. Lo último es
especialmente útil para pacientes institucionali-
zados o retardados.
HIDANTOINAS (fenitoína o difenihidantoína)
La fenitoína ejerce sus acciones anticonvulsi-
vantes sin producir una depresión generalizada
del SNC.
La fenitoína no afecta el umbral del estímulo (no
“inhibe” el comienzo de las descargas epilépti-
cas), limita la propagación de la actividad con-
vulsiva. Esta droga es capaz de bloquear la
potenciación postetánica del foco (PPT) del
mismo modo que la carbamacepina.
Se piensa que la acción anticonvulsiva de la
fenitoína está mediada principalmente por el
bloqueo de canales de sodio operados por volta-
je. La fenitoína produce una inhibición del canal
de sodio dependiente del voltaje (mejor en cél u-
las despolarizadas) y también inhibe mejor los
canales que se abren y cierran contiinuamente
(dependiente de frecuencia). Por ello la fenitoína
es selectiva para neuronas hiperexcitadas y a
concentraciones farmacológicas no modifica la
excitabilidad celular normal (solo la modifica a
concentraciones tóx icas).
Aunque la fenitoína se une poco canales de
sodio en estado de reposo (cerrados), también
tiene baja afinidad por el estado abierto del
canal y bloquea principalmente los canales
cuando están inactivados. No se sabe la mane-
ra exacta por la cual la fenitoína bloquea cana-
les de sodio inactivados, probablemente evita
que el canal pase al estado de reposo para que
pueda volver a abrirse.
Otras acciones de la fenitoína como bloquear
canales de calcio voltaje y frecuencia depen-
dientes (tipo T) y actuar sobre receptores ga-
baérgicos o sobre aminoácidos excitatorios no
parecen influir en su efecto anticonvulsivante.
En resumen, fenitoína actúa en canales de
sodio voltaje sensibles estabilizando las mem-
branas neuronales contra la hiperexcitabilidad,
reduce la potenciación postetánica y previene
la detonación de focos corticales a áreas adya-
centes.
De las hidantoínas solo tres han tenido un uso
apreciable. La fenitoína fue la primera que se
introdujo y es la más prescripta. La fenitoína
mediante un mecanismo desconocido suprime
las convulsiones parciales simples, parciales
complejas y las tónico-clónicas secundariamen-
te generalizadas. La fenitoína también es de
alguna utilidad en estados epilépticos, pero su
eficacia no se ha definido cuando se la compa-
ra a agentes como las benzodiacepinas.
La concentración óptima se determina en cierto
grado por la severidad y duración de las convul-
siones. Los pacientes con convulsiones leves o
infrecuentes se pueden tratar mejor a concen-
traciones menores. Algunos estudios han do-
cumentado una frecuencia incrementada de
convulsiones a concentraciones mayores de
fenitoína. Dicha correlación negativa entre con-
centración y efecto puede ser un artificio de
selección del paciente. Los pacientes que no
tienen convulsiones no toman su medicación y
los pacientes difíciles de controlar toman más
drogas. Sin embargo, en algunos pacientes la
frecuencia de convulsiones aumenta con el
incremento de las concentraciones de anticon-
vulsivantes (niveles de respuesta bifásica o la
llamada convulsión paradójica). Cuando esto
ocurre usualmente se asocia a concentraciones
de fenitoína por encima de 35 ug/ml. Esto pue-
de producir una ausencia incrementada o con-
vulsiones tónico-clónicas generalizadas. Es
importante considerar a este fenómeno siempre
que se incremente la frecuencia de convulsio-
nes junto con concentraciones máximas o por
encima del rango terapéutico, especialmente
porque esto puede ocurrir sin otros signos de
toxicidad (por ejemplo nistagmus).
43
Las características de absorción de la fenitoína
se complican por sus características químicas,
las diversas preparaciones disponibles, y su
farmacocinética. Se han documentado proble-
mas con la biodisponibilidad de la fenitoína. La
vía intramuscular de administración produce
una absorción impredecible y por lo tanto debe
ser evitada. Aunque hay muchos productos
genéricos que se absorben bien es mejor evitar
cambiar los productos ya que el clearance de-
pendiente de la dosis de la fenitoína hace que
los cambios de biodisponibilidad se vuelvan
potencialmente peligrosos.
Del mismo modo que con fenobarbital, se ne-
cesitan dosis diarias de feniotoína mayores y
más frecuentes para mantener niveles tera-
péuticos en algunos pacientes. Probablemente
por las diferencias en la composición del cuer-
po, absorción, tamaño relativo de los órganos,
distribución y metabolismo de la droga más
rápidos.
La fenitoína es metabolizada casi completa-
mente (hidroxilada) en el hígado a metabolitos
inactivos. por un proceso que es saturable,
donde los pequeños cambios en la dosis pro-
ducen cambios desordenados en la concentra-
ción sanguínea, clearance y en el efecto.
Los pequeños cambios en la dosis o en la can-
tidad absorbida pueden resultar en grandes
cam bios tanto en la concentración eve ntual
como en el tiempo que toma alcanzar concen-
traciones máximas.
Se han ideado una serie de métodos para dosi-
ficar a la fenitoína.
Esta droga es un clásico ejemplo en el cual
puede ser útil el monitoreo de su concentración.
Hay un escaso rango terapéutico, gran variabili-
dad interpacientes en el clearance y algunos
efectos tóxicos (por ejemplo disfu nción congoci-
tiva) solo se sospechan clínicamente ante con-
centraciones elevadas. Se deben medir las
concentraciones de la droga luego de iniciar la
terapia y luego de cualquier cambio en la con-
dición clínica, regimen de dosis, formulación
usada o administración conjunta de otras dro-
gas.
El monitoreo de la droga es especialmente
importante en niños, ya que estos parecen
necesitar mayores dosis de mantenimiento que
los adultos, el cumplimiento frecuentemente es
un problema, el tiempo de transito intestinal es
variable. Muchos efectos neuropsicológicos
son difíciles de reconocer en niños lo mismo
que otros efectos tóxicos, incluyendo hipertrofia
gingival, hipertricosis, metabolismo vitamínico
alterado, sangrado neonatal y posibles efectos
teratogénicos o inmunogénicos.
Los efectos colaterales tóxicos más comunes
son neurológicos y están relacionados con las
concentraciones sanguíneas. La incidencia real
de toxicidad a diversas concentraciones sanguí-
neas es desconocida. Sin embargo, general-
mente, los signos neurológicos son poco co-
munes por debajo de 15 ug/ml, el nistagmus
aparece por arriba de 30 ug/ml, las convulsio-
nes paradójicas por arriba de 35 ug/ml, y los
cambios mentales por arriba de los 40 ug/ml.
Los efectos neurológicos menos comunes ni -
cluyen neuropatía periférica, embotamiento,
insomnio, nerviosismo, irritabilidad, contracción
muscular, diplopía, fatiga, depresión, temblor,
dolor de cabeza, y disturbios psicóticos. La
toxicidad parece estar relacionada tanto a las
concentraciones plasmáticas o séricas como a
la duración de la terapia. Es posible que los
niveles excesivos prolongados produzcan lesio-
nes permanentes en el SNC, incluyendo dege-
neración de las células de Purkinje. Esta
posibilidad es de particular m i portancia en un
niño que se encuentra en desarrollo. Sin
embargo, aunque toda la toxicidad al SNC sea
reversible, el efecto de la temporaria alteración
cognocitiva o psicomotora durante el periodo de
aprendizaje merece especial consideración.
Debido a que hay tratamientos alternativos, se
debe tener especial precaución antes de usarse
la fenitoína en cualquier niño en el cual los
signos tempranos de toxicidad al SNC sean
difíciles de reconocer.
También se describen numerosos síntomas
gastrointestinales no específicos y síntomas
dermatológicos. También ocurren reacciones de
hipersensibilidad cruzada entre los barbituricos
y las hidantoínas estructuralmente similares.
Raramente ocurren alteraciones hematológicas
incluyendo trombocitopenia, leucopenia o leu-
cocitosis, granulocitopenia, pancitopenia, eosi-
nofilia, monocitosis, y anemias, como alteracio-
nes linfoproliferativas malignas o premalignas.
También han sido comunicadas otras reaccio-
nes pocos comunes, incluyendo metabolismo
de vitamina D alterado en pacientes que reciben
múltiples drogas y tienen limitada exposición al
sol (osteomalacia y raquitismo).
44
Los dos efectos colaterales más comunes
(hirsutismo e hipertrofia gingival), son cosméti-
cos, pero pueden ser molestos. El monitoreo
de la droga y la buena higiene oral pueden dis-
minuir pero no eliminar las posibilidades de
sufrir estos efectos adversos.
La fenitoína parece ser más segura que los
barbituricos en sobredosis agudas. Causan
delirio cerebelar agudo, pero raramente coma.
La sobredosis oral raramente causa la toxicidad
cardíaca vista con una administración endove-
nosa rápida. Esto se debe, por lo menos en
parte, a que la toxicidad de la fenitoína endo-
venosa es secundaria al diluyente usado en la
preparación parenteral (40% de propilenglicol y
un pH >12 ).
El uso durante el embarazo puede estar aso-
ciado al sangrado neonatal o a teratogénesis.
Aunque el riesgo teratogénico se incrementa el
doble o el triple en madres epilépticas tratadas
con fenitoína es difícil discernir los riesgos de la
enfermedad de los de la droga. Las decisiones
de tratamiento durante el embarazo se basan
en los riesgos relativos de drogas alternativas o
de tratamietno sin drogas y convu lsiones versus
el riesgo incrementado de malformaciones (es-
pecialmente labio leporino y lesiones cardíacas
congénitas). Tanto la dosis requerida como las
concentraciones efectivas de la droga deben ser
menores en mujeres embarazadas.
Se ha descripto un síndrome de Hidantoína
fetal con hipoplasia mediofacial, puente nasal
bajo, hipertelorismo, arco de cupido en labio
superior, hipoplasia de las falanges distales,
retraso del crecimiento intrauterino y deficiencia
mental.
La fenitoína es una droga muy efectiva. El uso
de hidantoína se limita más por la toxicidad que
por la carencia de eficacia, y se puede evitar
solo algo de esta toxicidad con monitoreo clíni-
co y de laboratorio cuidadosos. La mefenitoína
es química y farmacológicamente muy similar a
la fenitoína. Su metabolismo parece ser más
rápido que el de la fenitoína pero fue menos
estudiado. Se dice que la mefenitoína es tera-
péuticamente superior a la fenitoína, pero la
toxicidad seria, (especialmente rashes y di s-
crasias sanguíneas fatales) limitan su uso. Su
metabolito N-dimetilado es activo y responsable
de algo de su terapéutica así como también de
sus efectos tóxicos. La mefenitoína es similar a
muchas otras hidantoínas que son efectivas
pero que se usan solo raramente debido a su
toxicidad. La etotoína por otra parte parece ser
menos tóxica y menos eficaz que la fenitoína.
Numerosas drogas incrementan las concen-
traciones o los efectos de la fenitoína debido a
alteraciones del metabolismo o de unión a las
proteínas. Pueden producir interacciones: iso-
niazida, anticoagulantes cumarínicos, disulfiran,
cloranfenicol, cloridiazepóxido, metilfenidato,
clorpromazina, estrógenos, etosuximida, y e f-
nilbutazona. Han sido descriptos niveles de
fenitoína disminuídos con fenobarbital, prim i-
dona, carbamazepina, y ácido valproico.
BARBITURICOS: Fenobarbital
El fenobarbital inhibe las crisis inducidas por
electroshock máximo y por pentilentetrazol.
Eleva el umbral de estímulo y limita la propaga-
ción de la actividad del foco epileptógeno.
Su mecanismo de acción anticonvulsivo se
intenta explicar teniendo en cuenta que aparece
en dosis más bajas que las sedantes y que no
se desarrolla tolerancia para este efecto. El
fenobarbital facilita la inhibición GABAérgica
actuando sobre el sitio aceptor para barbitúricos
en el canal de Cl- del receptor GABA-A. Los
barbitúricos aumentan las probabilidades de
apertura del canal de Cl- y el tiempo de perma-
nencia de abierto. Otros efectos sobre canales
de K y calcio (tipo N) podrían ser importantes
pero aún no se aclaró su rol.
El fenobarbital también disminuye la excitación
producida por el glutamato , pero este efecto se
produce por unión a los receptores no-NMDA y
no explicaría su efecto anticonvulsivo, porque
los fármacos bloqueantes de los receptores de
NMDA son los que poseen efecto anticonvulsivo
(podría ser quealgunos receptores de aminoá-
cidos excitatorios no-NMDA y AMPA, estén
implicados en epilepsia). También se deberían
considerar razones farmacocinéticas como
sería la posible importancia del pH más ácido
que presenta el cerebro epiléptico, porr lo que
fármacos con el pKa más bajo (como el feno-
barbital) tendrían más formas no ionizadas, que
difundirían mejor al cerebro que otros barbitúri-
cos con el pKa más alto.
Desde la introducción del fenobarbital, se han
sintetizado miles de compuestos asociados.
Solo unos pocos son anticonvulsionantes útiles
a dosis subanestésicas. El fenobarbital, es un
metabolito tanto del mefobarbital como de la
primidona. Estos barbituricos son efectivos para
45
las convulsiones tonico-clónicas generalizadas
y para estados epilépticos. Son menos útiles
para convulsiones parciales, mioclónicas, o
akinéticas. Sin embargo, a pesar de los años
de uso existen relativamente pocos estudios
rigurosos o comparativos de eficacia o toxici-
dad.
Los rangos terapéuticos se definen pobremente
debido a muchos factores, incluyendo la pre-
sencia de metabolitos activos, ionización y
distribución dependientes de pH, y aparición de
tolerancia farmacodinámica y metabólica. Las
características de ionización de estas drogas,
especialmente el fenobarbital, son tales que los
cambios fisiológicos en el pH alteran tanto la
distribución de la droga como la eliminación.
Otras drogas, o estados de enfermedad pueden
alterar la cinética o los efectos de los barbituri-
cos.
La absorción es rápida y completa. No se han
identificado problemas significativos en la bio-
disponibilidad. La eliminación renal tiene relati-
vamente poca importancia, por lo menos para
las droga madre sin cambios, ya que el clea-
rance es principalmente por metabolismo hepá-
tico. Sin embargo, cuando el metabolismo es
lento, el clearance renal se vuelve mportante
i
(por ejemplo en casos de sobredosis y en re-
cién nacidos).
Puede producir autoinducción o inducción en-
zimática para otras drogas. Aún en niños pe-
queños el fenobarbital se elimina tan lentamen-
te que una sola dosis diaria es normalmente
adecuada, salvo en el caso raro del niño que
presenta respuestas farmacológicas indesea-
bles (sedación o hiperactividad).
El fenobarbital es una droga muy útil. Es segu-
ra, barata, y efectiva. Su uso en niños está
limitado por la aparición relativamente común de
alteraciones en la conducta o función cognociti-
va, y excitación "paradójica" del SNC.
También puede producir depresión. Su larga
vida media permite una sola toma diaria, y
usando dosis de ataque de (10-20mg/kg) se
adquiere rápidamente un estado estable si-
guiendose luego con dosis mucho menores (2-
6mg/kg/día) de mantenimiento. Sin dosis de
ataque en dos semanas se alcanza el estado
estable.
Aunque estructuralmente son ligeramente dife-
rentes, la primidona se puede considerar un
barbiturico. Por medio de un proceso saturable
se metaboliza a fenobarbital. No está claro
cuanta actividad anticonvulsivante itene la pri-
midona en humanos por encima de sus dos
metabolitos activos (fenil-metil-malona-mida, y
fenobarbital). Las dosis iniciales deben ser pe-
queñas con incrementos graduales que depen-
den de la eficacia, toxicidad, y de la apreciación
de que los metabolitos (especialmente el feno-
barbital) continuarán acumulándose durante
semanas antes de que se adquiera el estado
estable. Las concentraciones de primidona son
difíciles de interpretar sin medición de sus me-
tabolitos activos, especialmente el fenobarbital.
El efecto tóxico más común de los barbituricos
es la excitación y la conducta hiperactiva. El
efecto adverso del fenobarbital sobre la inteli-
gencia luego de su uso por largo tiempo, aun-
que de pequeña magnitud, es importante. La
incidencia de excitación e hiperactividad es
difícil de establecer, pero ocurren frecuentemen-
te en niños pequeños. Las reacciones de tole-
rancia e hipersensibilidad (especialmente ras-
hes), y hemorragia también pueden aparecer en
infantes nacidos de madres tratadas con feno-
barbital. Los efectos menos comunes o menos
documentados incluyen malestar gastrointesti-
nal, ictericia y anemia megaloblástica (que
responde al tratamieto con ácido fólico).
Otro efecto colateral importante de los barbituri-
cos es su capacidad inductora del metabolismo
de fármacos, incluyendo a los mismos barbitu-
ricos. Este efecto debe ser considerado cuando
se ajusta la dosis de una droga que se adminis-
tra conjuntamente, especialmente al comenzar
o terminar con el tratamiento con barbituricos
en un paciente ya estabilizado.
ACIDO VALPROICO (valproato)
Fue descubierto como anticonvulsivante, en la
Argentina en el año 1972.
El ácido valproico (ácido acético 2-propilvalérico
dipropilo) es un ácido carboxílico alifático satu-
rado simple cuyo mecanismo de acción se
desconoce. Se han hecho muchas sales del
ácido. La sal de sodio (valproato de sodio) se
vende actualmente, pero también se usan el
ácido libre así como las sales de calcio y mag-
nesio. Las preparaciones difieren ligeramente
en su velocidad y cantidad de absorción y en la
incidencia de molestias gastrointestinales, pero
no está claro si difieren o no en forma significa-
tiva en sus efectos clínicos.
46
Numerosos estudios han documentado la efica-
cia del ácido valproico en la mayoría de los
tipos de convulsiones. Parece ser especialmen-
te útil en las crisis de ausencia, pero también
es útil para las convulsiones tónico-clónicas
generalizadas, simples parciales y complejas
parciales, mioclónicas menores y acinéticas.
Existen algunas evidencias que indican que la
producción de metabolitos hepatotóxicos de-
pende de la dosis o de la concentración.
La absorción es rápida pero se retarda por la
comida. La droga se distribuye en el agua cor-
poral, y el 85-95% se une a proteínas plasmáti-
cas. Se conjuga con el glucuronido en el hígado
y luego se excreta en la orina. Se recupera muy
poca droga sin cambios. Los metabolitos que
han sido descriptos incluyen al diácido (ácido 2-
propi glutúrico), y un metabolito cetona que
causa una reacción de cetona falso positiva en
orina.
Se sabe poco acerca de los efectos de los
estados de enfermedad sobre la cinética o efec-
tos del ácido valproico. Pueden ser de impor-
tancia la enfermedad hepática, así como tam-
bién las alteraciones en la glucuronidación o en
el metabolismo de los ácidos grasos de cadena
corta determinadas genéticamente o por enfer-
medades. La sobredosis se asocia a vida media
prolongadas.
La vida media varía desde 6 a 15 horas, con
vida media más corta (y mayor toxicidad) en
pacientes que reciben múltiples drogas.
Se deben individualizar las dosis sobre la base
de la respuesta. Puede tardarse semanas en
ver los efectos completos.
Puede ser necesario administrar múltiples dosis
por día con la comida para disminuir los efectos
colaterales gastrointestinales (nauseas y vómi-
tos).
Se han descripto efectos adversos como seda-
ción, hipersalivación, pérdida del cabello, au-
mento de peso, edema periférico, pancreatitis,
alteraciones en la función plaquetaria, edema
periférico, somnolencia, hiperamoniemia, au-
mento de transaminasas y hepatitis fulminante.
En animales hay efectos teratogénicos relacio-
nados a la dosis así como toxic idad testicular.
Ha sido documentada la teratogenicidad en
humanos (defectos en el túbo neural, espina
bífida).
Han sido descriptas numerosas interacciones
entre drogas con el ácido valproico. Acortan la
vida media del ácido valproico la fenitoína, feno-
barbital, primidona y carbamazepina. El ácido
valproico también incrementa las concentracio-
nes totales de carbamazepina y enobarbital.
f administración oral o rectal, aunque no intra-
Cuando se la combina con clonazepan, el val-
proato puede inducir estados de ausencia.
A. Valproico: (Depakene, Valcote, Logical)
Presentación: caps. de 250 y 500 mg, compr.
400 mg, jarabe 50 mg/ml, gotas 200 mg/ml.
Dosis: Comenzar con 15 mg/kg/día, subir hasta
60 mg/kg/día (dosis de mantenimiento
BENZODIAZEPINAS (clonazepan y diazepan)
Las benzodiacepinas suprimen la actividad
convulsiva producida por un foco epileptógeno
pero no inhiben la descarga anormal del foco.
Su actividad anticonvulsiva se relaciona con su
acción facilitadora de la transmisión gabaérgica
a través de sus receptores que están dentro del
receptor GABA-A.
Un aspecto importante de la benzodiacepina
anticonvulsiva más empleada para el tratamien-
to crónico de la epilepsia el clonazepam, es
que desarrolla tolerancia a partir de 1-6 meses
de tratamiento.
El clobazam produce efecto anticonvulsivante
semejante al diazepam, tiene menos efectos
sedativos y miorrelajantes, pero no se sabe
cual es el mecanismo de acción anticonvulsiva.
El diazepan endovenoso es la droga de elección
para los estados epilépticos, pero el lorazepan
puede ser igualmente o más efectivo.
Ambos tiene una eficacia de corta duración
para las convulsiones mioclónicas, akinéticas,
y de ausencia.
Todas las benzodiazepinas son compuestos
heterocíclicos químicamente similares, muchos
de los cuales pueden ser interconvertidos me-
tabólicamente. Todos tienen propiedades far-
macocinéticas similares al diazepan. Muchos
metabolitos son activos. La configuración quí-
mica de las benzodiazepinas es similar a la de
la fenitoína. Todas estas drogas intervienen con
la cinética de muchos neurotransmisores, es-
pecialmente ácido gama-aminobutírico (GABA).
Existen receptores endógenos específicos para
la benzodiazepina, especialmente en el sistema
47
límbico, tálamo, e hipotálamo, en asociación
con receptores GABA y el canal de cloro.
El diazepan es un compuesto liposoluble, que
se absorbe rápida y completamente luego de la
muscular. Se distribuye rápidamente en los
tejidos grasos. Se metaboliza lentamente en el
hígado a un metabolito activo (N-
desmetildiazepan) el cual es hidroxilado (t1/2=
25 - 50 hs) a otro metabolito activo: oxazepan.
Este es glucuroconjugado y luego excretado
por vía renal. Algunos metabolitos son someti-
dos a recirculación hepática.
La vida media plasmática se prolonga a edades
extremas y por la presencia de enfermedad
hepática. La dosis oral diaria de diazepan (0,1-
1,0 mg/kg) usualmente se administra en dosis
divididas, aunque puede ser posible la adminis-
tración una vez por día.
Cuando se usa clonazepan en forma crónica,
se sugiere una dosis inicial baja (0,02 mg/kg)
para minimizar el embotamiento, pero a veces
se requieren dosis crónicas de hasta 0,2
mg/kg. Sin embargo, el regimen de dosis debe
ser individualizado sobre la base de efectos
adversos de la droga más que concentraciones
de la misma.
El diazepan es la droga de elección en los es-
tados epilépticos, donde se deben administrar
0,2-0,5 mg/kg (no diluído) directamente en la
vena más grande posible. La administración
rectal, aunque no la intramuscular, de la prepa-
ración endovenosa también es efectiva y podría
ser considerada para uso no hospitalario.
El clonazepan parece ser tan efectivo como el
diazepan para el tratamietno de estados epilép-
ticos a dosis e.v. muy bajas. (0,05-0,02 mg/kg).
En comparación a las drogas anticonvulsivantes
ya discutidas, las benzodiazepinas son drogas
muy seguras. Los efectos colaterales más co-
munes son la sedación y la hipersalivación.
Pueden aparecer otros síntomas neurológicos
y psiquiátricos, muchos de los cuales pueden
ser difíciles de reconocer en niños, especial-
mente en aquellos con funciones neurológicas
anormales o con problemas emocionales. Pue-
de haber excitación paradójica, irritabilidad, o
agresión a cualquier edad pero son más comu-
nes a edades extremas. Pueden producir tras-
tornos respiratorios, y están relacionados a
depresión respiratoria e hipersecreción. En
raras ocasiones puede aparecer hirsutismo,
pérdida de cabello, rash cutáneo, edema perifé-
rico y síntomas no específicos gastrointestina-
les, urinarios, musculoesqueléticos, hemátopo-
yéticos y hepáticos.
Pueden producir dependencia y síndrome de
abstinencia ante la retirada brusca, aunque la
tolerancia farmacológica es quizás la propiedad
más limitante.
Su uso para prevenir o para tratar convulsiones
febriles (especialmente por vía rectal) sería
interesante en vista a la preocupación reciente
sobre la seguridad y eficacia del fenobarbital.
Clobazam
Es un agente benzodiacepínico ansiolítico que
fue introducido en 1975 y mucho tiempo des-
pués se reconocieron sus propiedades antiepi-
lépticas. Está disponible como coadyuvante
antiepiléptico en más de 50 países, incluso
Inglaterra y Canadá, excepto EEUU. Tiene es-
tructura química diferente al diazepam y clona-
zepam, es menos probable que cause sedación
y debilidad psicomotora. Sus efectos anticon-
vulsivantes se deben en parte a la potenciación
de la transmisión gabaérgica.
Varios ensayos clínicos doble ciego controla-
dos han demostrado que el clobazam puede ser
efectivo en epilepsias refractarias. Los estudios
abiertos han indicado que esta droga es útil en
crisis parciales, aunque se vio que la droga es
útil en pacientes con crisis de ausencia típicas
y atípicas, en aquellas con convu lsiones mio-
clónicas y crisis tónico-clónicas secundaria-
mente generalizadas ; en crisis atónicas y en
aquellas con síndrome de Lenox -Gastaud. El
clobazam ha sido usado como monoterapia en
un ensayo clínico, en el cual 11 de 24 niños
estuvieron libres de crisis.
El clobazam puede administrarse intermitente-
mente, como profilaxis de la epilepsia catame-
nial, en dosis de 30 mg/d antes de la mens-
truación y por 5-7 días después. Una dosis de
30-60 mg/d puede ser efectiva en pacientes
predispuestos a sufrir de clusters convulsivos
en un solo día. Cloabazam, es un agente segu-
ro, barato y efectivo como coadyuvante antiepi-
léptico, con escasos efectos adversos.
El clobazam se absorbe por vía oral, se une en
un 80% a proteínas plasmáticas, se metaboliza
principalmente por desalkilación e hidroxilación
a N-desmetil-clobazam, que es un metabolito
activo y luego se transforma en 4-hidroxi-
clobazam. La vida media del clobazam y su
48
metabolito activo es de 30-46 horas, respecti-
vamente, y es un poco más prolongada en an-
cianos.
Como con las otras benzodiacepinas, puede
desarrollarse tolerancia antiepiléptica, dentro de
los 3 meses. A veces, se soluciona incremen-
tando la dosis, puede prevenirse con la adminis-
tración intermitente. Los efectos adversos más
comunes son sedación y mareos, también pue-
de producir cambios de carácter con irritabili-
dad, depresión, agresión y desinhibición.
SUCCINIMIDAS (etosuximidas, fensuximida,
y metsuximida)
Las suxinimidas son alternativas menos tóxicas
que las oxazolidindionas para el tratamiento de
las crisis de ausencia. Los estudios controla-
dos indican que la etosuximida es la droga de
elección (sobre la fensuximida) para las crisis
de ausencia. La metsuximida también puede
útil para las convulsiones complejas parciales
refractarias a otras drogas.
El mecanismo de acción anticonvulsivo de las
succinimidas ha sido recientemente aclarado
(Coulter y col. 1989). La etosuximida se com-
porta como un antagonista selectivo de los
canales de calcio voltaje dependientes de tipo T
(son canales de bajo umbral de activación y de
inactivación rápida con despolarización mante-
nida), en neuronas talámicas. Al ser un fármaco
útil solamente para las crisis de ausencia, po-
dria especularse que las crisis de ausencia
podrían ser producidas por los mecanismos
bloqueados por la etosuximida. Sin embargo, el
valproato, que no bloquea estos canales de
calcio, también es efectivo para las crisis de
ausencia, lo que demuestra que hay además
otros mecanismos en la génesis de esta afec-
ción.
Debido que las crisis de ausencia raramente
ocurren fuera de edad pediátrica, se ha descri p-
to el rango terapéutico de la etosuximida en
niños, la mayoría de los pacientes están con-
trolados con concentraciones de etilsuximida
de 40-120 ug/ml.
El clearance de la etosuximida ocurre por me-
tabolismo hepático, el cual parece ser más
rápido en niños (t1/2 = 39 h) que en adultos
(t1/2 = 60 h).
Se conoce poco acerca de la eficacia o toxici-
dad de la droga en estados de enfermedad.

Las dosis iniciales deben ser pequeñas y el
incremento debe ser gradual y guiado por el
monitoreo de las concentraciones de la droga.
La frecuencia de las convulsiones puede dismi-
nuir dramáticamente con bajas concentracio-
nes.
Los efectos colaterales más comunes son eo-
sinofilia (10%), nauseas, vómitos, ataxia, y
somnolencia. Pueden ocurrir alteraciones serias
de la médula ósea, hepáticas, renales, disqui-
nesias neurológicas y alteraciones psiquiátri-
cas. Se recomiendan recuentos sanguíneos y
tests de función renal y hepátic a a repetición.
Los efectos colaterales menos comunes inclu-
yen alteraciones dermatológicas, neuropsiquiá-
tricas y urinarias. Algunos de los efectos en la
conducta son difíciles de distinguir.
OXAZOLIDINDIONAS (trimetadiona y para-
metadiona)
La era de los anticonvulsivantes selectivos co-
menzó con la introducción de la trimetadiona.
Aunque es químicamente similar a los barbitu-
ricos y a las hidantoínas, las oxazolidindionas
(trimetadiona y parametadiona) solo son efecti-
vas para las crisis de ausencia. Otros tipos de
crisis, incluyendo las crisis de ausencia atípi-
cas (sindrome de Lennox-Gastaut), no respon-
den.
Tanto la trimetadiona como la parametadiona se
absorben bien, se distribuyen libremente en el
agua del cuerpo, y se eliminan principalmente
por dimetilación hepática a metabolitos activos
(especialmente dimetadiona), los cuales se
eliminan luego por el riñón. La toxicidad aumen-
ta en casos de disfunción renal o hepática. Es
posible administrar una dosis diaria de trimeta-
diona ya que se dimetila lenta (y casi totalmen-
te) a dimetadiona la cual a su vez se elimina
muy lentamente.
Se ven comunmente efectos colaterales espe-
cialmente visuales. Se reportaron cambios
renales glomerulares, proteinuria, y sindrome
nefrótico, especialmente con parametadiona.
Las reacciones menos comunes, pero más
serias involucran la piel, médula ósea, e hígado.
Se debe considerar con preocupación cualquier
rash porque pueden ocurrir sindrome tipo lupus,
eritema multiforme, alopecía, prurito o dermati-
tis exfoliativa severa. Se han reportado fatalida-
des secundarias a estas enfermedades derm a-
49
tológicas así como también a hepatitis, nefro-
sis, y discrasias sanguíneas.
Aparecen solos o previos a toxicidad más seria,
síntomas gastrointestinales inespecíficos tales
como hipo, nauseas, vómitos, dolor abdom inal
o anorexia.
Puede producir cambios de la personalidad,
dolor de cabeza, fatiga, y parestesia así como
también sindrome miasténico. A menudo se
recomienda un tratamiento profiláctico junto con
la droga para las convulsiones tónico-clónicas
generalizadas porque se sabe que las crisis de
ausencia pueden incrementarse ligeramente, y
que otros tipos de convulsiones (especialmente
las tónico-clónicas generalizadas) pueden co-
menzar o incrementarse cuando se administran
estas drogas.
Aunque estas drogas son teratogénicas, esto
raramente es un problema debido a que las
crisis de ausencia son poco comunes en muje-
res en edad reproductiva y porque hay disponi-
bilidad de drogas alternativas.
Estas drogas se usan raramente. El uso futuro
de estas drogas dependerá de los resultados de
estudios comparativos y de percepciones clíni-
cas de la efectividad de otros agentes menos
tóx icos.
NUEVAS DROGAS ANTIEPILÉPTICAS
Aunque los estudios iniciales a menudo de-
muestran la eficacia de los nuevos agentes, se
debe recordar que el entusiasmo inicial para
muchas drogas se puede esfumar con el tiempo
(por ejemplo GABA gama vinílico, progabide,
cinromide). Muchas de estas y otras drogas
(flunarazina zonisamida, gabapentina, lamotrigi-
ne, org 6370) aún están siendo investigadas o
usadas en algunos países. Se están investi-
gando otras drogas en modelos anim ales. La
vigabatrina, un inhibidor de la GABA transami-
nasa que recientemente fue introducido en el
Reino Unido ha sido llamada el "primer abordaje
racional exitoso para el tratamiento de la epi-
lepsia crónica".
VIGABATRINA
Es una droga inhibidora irreversible de la enzi-
ma GABA-T (GABA transaminasa). Ha demos-
trado poseer eficacia en el control de las crisis
parciales, simples y complejas logró reducir un
50% de las crisis a más de un 50% de pacien-
tes con epilepsia parcial simple o compleja
refractaria a otras drogas.

Se administra por vía, se absorbe en el tracto
GI, el pico plasmático se observa a las 0,5 - 3
horas. No se liga a proteínas plasmáticas y su
eliminación es renal. Su vida media es de 7-13
horas.
Está indicada en las crisis parciales con o sin
generalización, refractarias a otras drogas.
Sus principales efectos adversos son centrales:
somnolencia, mareos, cefaleas, excitación
psicomotriz, agitación, insomnio y depresión y
aumento de peso. no es inductor ni inhibidor
enzimático.
Su empleo en monoterapia parece alentador,
sobre todo en el tratamiento de las crisis par-
ciales complejas, que en adultos son las más
refractarias a tratamiento.
En 9 estudios europeos controlados con place-
bo y en un largo estudio colaborativo multicén-
trico en EEUU, la vigabatrina fue efectiva en las
crisis parciales, la frecuencia de las crisis fue
reducida en más de un 50%, en la mitad de los
pacientes. En Europa está indicada en crisis
parciales en adultos y ha sido efectiva en niños
con espasmos infantiles (síndrome de West) y
en otras formas de epilepsia catastrófica (carac-
terizada por crisi incontrolables y con severo
deterioro neurológico). La vigabatrina también
fue fectiva como monoterapia en pequeños es-
tudios randomizados involucrando pacientes
con diagnóstico reciente de epilepsia.
Como la vigabatrina inhibe en forma irreversi-
ble la GABA-T, su vida media 4-8 hs se rela-
ciona poco con la duración de su acción farm a-
cológica. La acción de vigabatrina parece ser
máxima en dosis de 3g/día, en la mayoría de
los pacientes y luego de 3 días de suspendida
la droga se restaura la enzima GABA-T inhibi-
da.
FELBAMATO
Fue aprobado en 1993 como droga coady uvante
o como monoterapia en adultos con crisis par-
ciales simples o secundariamente generaliza-
das asociadas con síndrome de Lenox-
Gastaud.
Es un análogo de meprobamatos. Su meca-
nismo de acción anticonvulsivante es descono-
cido, pero podría unirse a los sitios de enlace
de glicina en el receptor de N-metil -D-aspartato
(NMDA). En animales antagoniza convulsiones
50
producidas por electroshock máximo, pentilen-
tetrazol o picrotoxina. En animales no produce
toxicidad ni letalidad. Aparentemente bloquea
receptores de NMDA y aumenta la transmisión
GABA.
El felbamato induce el citocromo P450 y au-
menta el metabolismo de la carbamazepina con
una disminución de niveles plasmáticos de 25-
30%. Inhibe competitivamente el metabolismo
aumentando los niveles de fenitoína en un 30-
45% y también puede aumentar los niveles de
ácido valproico en un 18-30%.
El felbamato ha demostrado poseer eficacia en
el tratamiento del síndrome de Lennox Gastaut,
una encefalopatía epiléptica que se presenta en
la infancia y en la cual los pacientes tienen
diversos tipos de crisis, como crisis atónicas,
ausencias, mioclónicas, etc. La droga es un
coadyuvante eficaz en el tratamiento de las
crisis parciales refractarias. Como monoterapia
en convulsiones parciales puede reducir 50-60%
de la frecuencia de crisis.
Su biodisponibilidad oral es superior al 90%.
Se une a proteínas en un 20-25%, vida media
de 20 horas aproximadamente.
Los efectos adversos más comunes son gas-
trointestinales como anorexia, náuseas y vómi-
tos. Sobre sistema nervioso central puede pro-
ducir cefalea, mareos, insomnio, fatiga, somno-
lencia.
El felbamato fue aprobado en 1993 por la FDA
para utilizarse en monoterapia o en combina-
ción para el tratamiento de crisis parciales con
o sin generalización secundaria en adultos,
también para el manejo de Lennox Gastaut en
chicos, debido a la predisposición a producir
anemia aplástica e insuficiencia hepática agu-
da, los fabricantes junto con la FDA han adver-
tido que esta droga puede ser iniciada o conti-
nuada en el manejo de tales crisis solo cuando
son refractarias a otras drogas (agosto de
1994). La retirada de la droga debe ser gradual
para evitar la aparición de crisis de rebote.
El felbamato es un nuevo anticonvulsivante útil
para controlar las diferentes crisis que se pro-
ducen en el síndrome de Lennox Gastaut.
También es efectivo como coadyuvante y en
monoterapia en crisis parciales que son refrac-
tarias a carbamazepina y/o fenitoína. Los efec-
tos adversos son generalmente leves y autolimi-
tados. Fue bien tolerado en los diferentes ensa-
yos clínicos, pero después de tratar a más de
100.000 pacientes aparecieron 2 efectos adver-
sos serios que previamente no habían sido
descriptos : Anemia aplástica en 32 pacientes,
10 de los cuales murieron (inc idencia 1 en 3500
a 1 en 5000) y serios efectos hepatotóxicos en
19 pacientes, 5 de los cuales murieron (inci-
dencia 1 en 24.000 a 1 en 34.000). La FDA
recomienda que solo se prescriba felbamato a
pacientes con crisis refractarias a otras medi-
caciones. Se deben hacer test hematológicos y
hepáticos cuando se prescribe este agente.
El felbamato interacciona con otros antiepilépti-
cos : el ácido valproico reduce el clearance de
felbamato, la carbamacepina, fenitoína y feno-
barbital pueden incrementar el clearance de
felbamato.
OXCARBAZEPINA
Es un 10-keto análogo de la carnbamazepina,
de eficacia antiepiléptica similar, pero con m
i -
portantes diferencias en la biotransformación.
Es una prodroga que rápidamente es reducida
en el hígado a dihidro-hidroxicarbamazepina.
En ensayos clínicos donde se ha comparado la
oxcarbamazepina con la carbamazepina po-
seen eficacia similar.
La oxcarbazepina se reduce rápidamente a su
metabolito monohidroxilado, que se elimina por
glucuronocopnjugación. A diferencia de la ma-
yoría de las drogas antiepilépticas la oxcarba-
zepina no es oxidada y su eliminación es inde-
pendiente del citocromo P450. La cetorreducta-
sa que lo transforma en su metabolito activo, no
es inducible. Por esta razón no presenta la
mayoría de las interacciones farmacológicas
que se observan a este nivel con los demás
antiepilépticos.
Al igual que la carbamazepina no es efectiva en
las crisis de ausencia o en sacudidas mioclóni-
cas. Ensayos clínicos abiertos demostraron,
que posee la misma eficacia en niños que en
adultos.
Un efecto colateral que puede aparecer es la
hiponatremia, por liberación de hormona antidi-
urética. Este efecto es usualmente leve o asin-
tomático. No produce autoinducción en enzi-
mas metabolizadoras hepáticas.
LAMOTRIGINA (Lamictal)
51
Aunque no se relaciona químicamente con
otros antiepilépticos, tiene semejanzas con
la fenitoína.
Actúa en canales de sodio voltaje sensibles,
estabiliza las membranas neuronales e inhibe la
liberación de neurotrasnmisores excitatorios,
especialmente glutamato, posee actividad anti-
fólica.
Reduce las descargas inducidas por estimula-
ción focal de corteza/hipocampo en animales
de experimentación. Disminuye el número y
duración de respuestas “Kindling” (estímulo que
regularmente aplicado lleva a la producción de
convulsiones motoras generalizadas, análogas
a crisis parciales en el hombre)
Lamotrigina es efectiva como terapia coadyu-
vante en el tratamiento de crisis generalizadas
y crisis parciales refractarias a fenitoína, car-
bamazepina, fenobarbital o primidona. Presenta
una completa absorción a nivel gastrointestinal,
se une en un 50% a proteínas plasmáticas y su
vida media es de 12 a 50 horas. Sus concen-
traciones plasmáticas pueden disminuir cuando
se administra con fenitoína o carbamazepina y
pueden aumentar cuando se asocia a ácido
valproico, tiene escaso metabolismo hepático
se excreta por vía renal en un 71-94% y por vía
fecal 2%.
Lamotrigina también es efectiva como monote-
rapia. En un estudio (N.Engl.J.Med Vol 334, 24
de junio de 1996) una dosis de 200 a 500 mg de
lamotrigina por día fuew más efectiva que el
placebo, en pacientes con crisis parciales intra-
tables, también hay reportes de utilización de
lamotrigina por vía i.v. para tratar el status epi-
lepticus.
Lamotrigina es bien tolerada, sus efectos ad-
versos son leves y autolimitados. Es un agente
nuevo y podría ser de utilidad en crisis parcia-
les. Es efectiva como monoterapia, reciente-
mente se analizó un ensayo clínico doble ciego
cruzado que comparaba lamotrigina con carba-
mazepina en pacientes con diagnóstico recien-
te de crisis parciales o crisis tónico-clónicas
generalizadas, la eficacia de las dos drogas fue
similar. Fue efectiva en chicos con múltiples
tipos de epilepsia, incluso en síndrome de Le-
nox -Gastaud.
Se absorbe bien por vía oral, su vida media es
de aproximadamente 25 horas. Los agentes
con capacidad inductora de enzimas metaboli-
zadoras hepáticas (fenobarbital, fenitoína, car-
bamacepina) pueden reducir hasta un 50% la
vida media de lamotrigina. El ácido val[proico,
por el contrario, disminuye el metabolismo de
lamotrigina y puede polongar su vida media por
más de 60 horas, haciendo necesaria la reduc-
ción de la dosis.
Los efectos adversos reporteados hasta la e f-
cha son rash, astenia, diploplía, cefalea, som-
nolencia, ataxia y en menor frecuencia mareos,
náuseas, nerviosismo. Algunos pacientes pa-
decen cefaleas o nauseas con dosis bajas,
mientras que otros toleran dosis tan altas como
800 mg/día (con concentraciones plasmáticas
mayores a 10 ug/ml). El temblor puede ser un
signo de dosis alta. En un 5% de pacientes
adultos puede desarrollarse rash, que desapa-
rece a pesar de la continuación del tratamiento,
en otros el rash puede ser más serio, puede ir
acompañado de fiebre, artralgias y eosinofilia.
En menos de 1% puede ocurrir síndrome de S.
Jhonson.
Los pediatras tienen especial interés en la al-
motrigina por ser efectiva en niños con convul-
siones generalizadas idiopáticas, ya que parece
no alterar la parte cognoscitiva.
GABAPENTINA (Neurontin)
Fue aprobada para su utilización en 1994 en
EEUU. Es un nuevo agente antiepiléptico. Igual
que lamotrigina se expende como tratamiento
coadyuvante para crisis parciales (t ónico, clóni-
cas) o generalizadas mal controladas con anti-
epilépticos clásicos, su eficacia como coadyu-
vante es similar al ácido valproico o a la vigaba-
trina.
La gabapentina es un aminoácido estructura-
lemnte relacionado con el GABA. A diferencia
de la vigabatrina, la gabapentina no es agonista
de receptores GABA. aunque aumenta su con-
centración en el cerebro. Su mecanismo prec i-
so de acción no se conoce bien, se piensa que
se une a receptores propios en el cerebro, in-
hibe corrientes de sodio voltaje dependientes.
En 3 ensayos clínicos doble ciego controlados
se ha demostrado al eficacia de gabapentina
en adultos. En uno de los estudios con dosis
incrementadas de 600, 1200 y 1800 mg/día se
observó que hubo una disminución de las crisis
dosis dependiente, con una disminución de un
50% de las mismas en los pacientes que to-
maban altas dosis comparada con un 9% en
los pacientes que recibieron placebo. (N.Engl.
J.M, Vol 334, 1583-89; No 24, jun, 1996)
52
La gabapentina se absorbe por un sistema de
captación de aminoácidos saturables a nivel
intestinal. Las concentraciones plasmáticas
alcanzan su punto máximo a las 3 horas de una
dosis oral. Su vida media es de 6 horas, se
debe repetir la dosis 3 veces al día. No se une
a proteínas plasmáticas y no estimula enzimas
microsomales hepáticas. Se elimina en forma
intacta por orina. Se deben reducir las dosis en
insuficiencia renal. Es eficientemente eliminada
por diálisis. Los efectos adversos más comunes
son somnolencia, vért igo y ataxia, en menor
frecuencia fatiga, nistagmo, temblor y diplopía.
Se recibieron comunicaciones de depresión,
agresividad, confusión, delirio y alucinaciones.
No se han comunicado casos de erupciones
alergicas ni aumento de peso.
No se hallaron interacciones con otros anticon-
vulsivantes, debido a la falta de metabolismo
hepatico. Aunque pueden producirse interaccio-
nes farmacodinámicas (efectos aditivos).
En estudios aleatorios controlados con crisis
parciales resistentes al tratamiento con fenitoí-
na, carbamazepina y valproato, la gabapentina
como terapia suplementaria en dosis de 600 a
1800 mg/día redujo en un 30% la frecuencia de
las crisis, en comparación de 6-17% del grupo
placebo.
Los antiácidos reducen la biodisponibilidad de
la gabapentina en un 20%, la cimetidina reduce
la eliminación de gabapentina en un 12%, cam-
bio que tiene escasa significación clínica.
La gabapentina agregada al tratamiento antiepi-
léptico como fenitoína reduce un tercio la fre-
cuencia de ataques parciales o generalizados
secundarios, mal controlados con la terapia
normal. Al parecer es tan eficaz como otros
antiepilépticos coadyuvantes o secundarios
como lamotrigina y vigabatrina, aunque podría
producir menos efectos secundarios. Las dosis
se pueden aumentar rápidamente sin necesidad
de medir concentraciones plasmáaticas. Es
temprano para determinar si este agente es útil
como monoterapia para pacientes con crisis
parciales o generales secundarias.
TIAGABINA
Este agente fue diseñado específicamente para
bloquear la captación del GABA, prolongando
su acción después de su liberación. Tiagabina
puede aumentar ciertas formas de inhibición,
pero los efectos presinápticos sobre receptores
de GABA son variables dependiendo de que
liberación de neurotransmisor sea inhibida.
Los ensayos clínicos están investigando como
coadyuvante en adultos en epilepsias focales o
parciales intratables. En un ensayo clínico en
fase II se observó que la tiagabina puede reducir
en un 50% las crisis focales y las tónico-
clónicas. Los efectoas colaterales fueron confu-
sión, debiliadd, mareos y trastornos gastroin-
testinales.
ZONISAMIDA
Está aprobada para su utilización en Japón, Su
espectro de actividad parece ser similar a car-
bamazepina y fenitoína. Su mecanismo de
acción no se conoce bien, aunque se vio que
puede bloquear canales de sodio y calcio. Va-
rios estudios abiertos en Japón han mostrado
que la droga es efectiva en convulsiones parcia-
les simples o secundariamente generalizadas.
En estudios multicéntricos realizados en Euro-
pa se observó que la zonisamida redujo en un
50% la frecuencia de crisis en pacientes con
crisis parciales incontrolables. Se está eva-
luando en este momento en EEUU y en Europa
para el tratamiento de crisis parciales.
Este agente se absorbe bien por vía oral, su
vida media es larga 50-68 hs, se reduce a 27-38
hs en pacientes que reciben antiepilépticos
inductores enzimáticos. Se observó aparición
de cálculos renales en 1.9 % de los pacientes
en Europa y EEUU, en cambio en japón fue del
0.2 %. El ensayo clínico en EEUU primero fue
suspendido pero luego resolvieron continuar con
incrementado énfasis en elegir los pacientes sin
condiciones preexistentes que puedan predis-
poner a cálculos renales y monitorear los pa-
cientes para evitar la parición de los mismos.
TOPIRAMATO (Topamac)
El topiramato tiene un espectro de actividad
semejante a la fenitoína y carbamacepina pero
también parece tener efectos aditivos cuando
se combina con estas drogas. Su mecanismo
de acción no se conoce bien pero puede blo-
quear los canales de sodio atenuando las res-
puestas de kainato en receptores de aminoáci-
dos excitatorios y aumenta las acciones de
GABA.
Es un agente que según los ensayos clínicos
parece ser efectivo en crisis parciales y en
secundarimente generalizadas. La mayoría de
los efectos colaterales son leves a moderados y
no requirieron discontinuación de la droga.
53
Hasta la fecha aproximadamente 1808 pacien-
tes fueron expuestos a topiramato, principla-
mente pacientes con epilepsia parcial. De estos
pacientes 665 fueron tratados por más de un
año, 177 por más de 3 años y 67 por más de 5
años. El perfil de efectos adversos se basó en 5
ensayos clínicos controlados, doble ciego, con
placebo, en los cuales 360 pacientes recibían
dosis que oscilaban entre 200 y 1000 mg/día,
los efectos adversos más com unes se relaci o-
naban con SNC y en dosis superiores a 600
mg. El 1.5 de los pacientes presentó nefroliti a-
sis, que no requirió cirugía para su tratamiento,
también se asoció a topiramato una pérdida de
peso leve.
El riesgo de formación de cálculos renales se
incrementa en 1-2% similar al riesgo de la ace-
tazolamida y es especilmente alto en personas
con predisposición a nefrolitiasis. Fue aproba-
da en 1995 en Inglaterra como coadyuvante de
tratamiento en crisis parciales refractarias, está
en revisión para su aprobación en EEUU.
Otras drogas nuevas para la epilepsia:
Existen varias drogas nuevas como la losiga-
mona, remacemida y leviracetam, están en
estadios tempranos de investigación clínica.
Dos formulaciones nuevas están por ser apro-
badas por FDA: Fosfenitoína, es una fenitoína
hidrosoluble, prodroga de la fenitoína que puede
administrarse por vía intramuscular e intraveno-
sa y parece ser menos irritante que la fenitoína.
Tegretol-oros es una forma de liberación lenta
de carbamacepina diseñada para administra-
ción oral, 2 veces/día.
EFECTOS ADVERSOS POR EL TRATAMIEN-
TO CRÓNICO CON ANTIEPILÉPTICOS
Entre los efectos producidos por el uso crónico
de estas drogas, uno de los más importantes
son las alteraciones cognoscitivas. Estas son
más frecuentes con el fenobarbital y las benzo-
diacepinas. Su incidencia aumenta en los pa-
cientes tratados con politerapia.
El uso crónico de fenitoína puede producir
hiperplasia gingival e hipertricosis. El efecto
quelante de Ca++ de esta droga , así como la
disminución de las concentraciones de vitam ina
D, pueden producir interferencia con el creci-
miento óseo normal. El déficit de folatos (por
inhibición de su absorción) puede producir
anemia megaloblástica. También puede produ-
cir una polineuropatía sensitiva e hiperplasia de
los ganglios linfáticos.
El uso crónico de ácido valproico produce fre-
cuentemente trastornos gastrointestinales, que
han reducido su incidencia desde que aparecie-
ron comprimidos con capa entérica. Las lesio-
nes hepáticas se pueden producir por dos me-
canismos:
-Uno es dosis dependiente, reversible y se ma-
nifiesta en general por aumento de transamina-
sas séricas.
-El segundo, más infrecuente: 1 cada 30.000
pacientes, es la hepatitis fatal. Estaría implica-
do un metabolito, el ácido 2-n-propyl-4-
pentenoico, aunque no están identificados o t-
dos los factores predisponentes ni se conocen
los mecanismos involucrados. Este efecto es
más frecuente en niños menores de 2 años, en
pacientes con alteraciones metabólicas previas
o en pacientes con politerapia, esto último po-
dría a deberse que varios antiepilépticos son
inductores enzimáticos, aumentando la produc-
ción del metabolito tóxico.
El ácido valproico, pero con menor frecuencia
que los trastornos hepáticos puede producir
pancreatitis medicamentosa y trastornos de la
coagulación y también alopecía que son rever-
sibles con la suspensión de la droga.
El uso crónico de carbamazepina puede produ-
cir trastornos gastrointestinales y aumento de
la presión ocular. Puede producir hiponatremia
(síndrome de secreción inapropiada de hormona
antidiurética), también se observó esto último
con oxcarbamazepina.
TRATAMIENTO DEL ESTADO EPILÉPTICO
El estatus epiléptico es una crisis convulsiva
que dura más de 30 minutos o varios episodios
más breves, cabalgando uno sobre otros, sin
que se recupere la conciencia entre ellos. Es
un trastorno que pone en peligro la vida del
paciente. Su mortalidad varía entre el 3 y 35%
(Working group on status epilepticus, 1993).
La finalidad del tratamiento es la terminación
rápida de la actividad convulsiva clínica y eléc-
trica, cuando más se retarde el tratamiento,
más difícil será controlar la crisis y más proba-
ble que ocurra lesión permanente.
Es importante llevar a cabo un plan bien defini-
do, con fármacos adecuados y control de la
hipoventilación e hipotensión, incluso se puede
brindar asistencia respiratoria temporal en caso
de hipoventilación sumada por fármacos em-
pleados. En general se deben utilizar fármacos
54
por vía i.v., si esto no es posible, una alternati-
va es la administración de diazepam o paraal-
dehído por vía rectal.
En general se comienza con una benzodiaz epi-
na, la droga de elección es el diazepam (0,2
mg/kg de peso), el diazepam entra rápido al
cerebro y detiene las convulsiones, pero se
redistribuye con excesiva rapidez en tejidos
grasos y su efecto desaparece en 15-60 minu-
tos, pudiendo hacer una recurrencia las convul-
siones. En algunos países se comenzó a prefe-
rir el lorazepam (0,1 mg/kg de peso) que tiene
un efecto más prolongado; puede administrarse
por vía sublingual y posee buena absorción por
vía i.m.. Luego de la benzodiacepina suele
administrarse fenitoína, para prevenir las recu-
rrencias. En caso de fallar cualquiera de las
anteriores se administra fenobarbital i.v.(20
mg/kg de peso) o fenitoína i.v. (15 a 20 mg/kg
de peso). Debe instaurarse además un trata-
miento general de apoyo (oxígeno, monitoriza-
ción cardíaca, valores iónicos plasmáticos,
etc.).
Una vez abolidas las convulsiones se debe
realizar un tratamiento de mantenimiento por vía
oral.
Con diazepam y/o fenobarbital también se pue-
den controlar las urgencias convulsivas relacio-
nadas con intoxicación farmacológica y las
convulsiones inducidas por fármacos (por ejem-
plo anéstésicos locales) en pacientes que an-
tes no habían tenido convulsiones y no eran
epilépticos.
TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA EN EL
EMBARAZO
En la embarazada se deben tener en cuenta los
efectos teratogénicos de los fármacos y el peli-
gro de la hipoxia durante una crisis motora o
incluso estatus epiléptico si la crisis no está
bien controlada. En general se trata de dismi-
nuir la dosis del antiepiléptico, en forma indivi-
dualizada y controlar siempre cualquier defi-
ciencia de ácido fólico.
Muchos recién nacidos de madres tratadas
nacen con trastornos de la coagulación, por
alteraciones de factores K dependientes, se
evita administrando vitamina K a la madre, pre-
via al nacimiento.
En el recién nacido lactante el efecto más fre-
cuente es somnolencia, en general no se acon-
seja la lactancia materna en estas circunstan-
cias.
EFECTOS DE FÁRMACOS ANTICONVULSI-
VANTES SOBRE EL EMBRIÓN O FETO:
Existe la posibilidad de producir teratogénesis
por drogas antiepilépticas utilizadas durante el
embarazo. El riesgo de la población expuesta a
malformaciónes se halla incrementado en ma-
dres epilépticas y que además toman drogas
antiepilépticas en una proporción de 3:1. El
tratamiento con polidrogas incrementa el riesgo
en una proporción de 10:1 con respecto a la
población general. Diversos anticonvulsivantes
pueden provocar alteraciones fetales, aunque es
difícil diferenciar el efecto teratógeno de las
drogas, de los efectos teratogénicos de las
crisis convulsivas a repetición y los factores
genéticos.
Aproximadamente 1 de cada 200 mujeres es
epiléptica y el 95,7 de ellas están bajo terapia
anticonvulsivante que se continúa durante el
embarazo y la lactancia. Las evidencias indican
que las drogas anticonvulsivantes pueden pro-
ducir 2 a 3 veces mayor incidencia de malfor-
maciones en los chicos de madres epilépticas.
Con excepción del síndrome de alcoholismo
fetal, las malformaciones inducidas por anticon-
vulsivantes, específicamente el síndrome de
hidantoína fetal, representa la más comúnmen-
te reconocida malformación inducida por terató-
genos. Es sabido que el hijo de madre epilépti-
ca tiene alto riesgo de padecer una malforma-
ción estructural y retardo del crecimiento intrau-
terino. También es difícil determinar individual-
mente la droga responsable de las malforma-
ciones porque en estos casos generalmente se
usa más de una droga.
-Oxazolidindionas (Trimetadiona, parameta-
diona): son agentes de tercera elección en el
tratamiento de las crisis de ausencia o "petit
mal epiléptico". Son las drogas anticon-
vulsivantes que mayores manifestaciones tera-
togénicas producen. El 80% de los niños ex-
puestos a estos agentes durante el período
prenatal han presentado muerte intrauterina o
malformaciones características: facies con
hipoplasia medio-facial, nariz corta y respinga-
da, sinofridia con cejas en V y anomalías de las
cejas, retardo del crecimiento intrauterino y
déficit mental. También se observó que estos
agentes aumentan la incidencia de otras mal-
formaciones como labio leporino, fisura palatina,
malformaciones cardíacas y urogenitales, prác-
55
ticamente son agentes que han caído en des-
uso.
-Hidantoínas: La fenitoína (difenilhidantoína) es
probablemente uno de los más eficaces y am-
pliamente utilizados anticonvulsivantes. Si con-
sideramos que la fenitoína pasa fácilmente a
través de la placenta a los tejidos fetales y a
través del epitelio mamario a la leche materna
es justificable decir que esta droga es poten-
cialmente teratogénica. En el año 1975 fue
descripto el "síndrome de hidantoína fetal".
Desde las primeras descripciones se observó
una variabilidad interindividual, aproxi-
madamente el 5-10% de los fetos expuestos
presenta afectación grave. El cuadro es más
frecuente en determinadas familias, mientras
que en otras los chicos no son afectados, pro-
bablemente por diferencias genéticas en la
capacidad metabolizadora de drogas y en la
interacción droga receptor. Los niños afect ados
presentan una facies característica: hipoplasia
medio-facial, puente nasal bajo, hipert elorismo
y arco del labio superior acentuado (arco de
Cupido), fisura labio-palatina, microcefalia,
hipoplasia de las falanges distales y displasia
ungüeal, retraso del crecimiento intrauterino y
deficiencia mental.
Estudios en humanos han demostrado que la
exposición in útero a hidantoína puede inducir,
entonces, malformaciones anatómicas. Ade-
más se ha demostrado claramente que la ad-
minis tración peripartum de fenitoína puede pro-
ducir defectos bioquímicos y del comportamien-
to a largo plazo, en dosis con baja capacidad
de inducir malformaciones estructurales. Pu-
diendo aparecer déficit neurológicos y del com-
portamiento con retraso del desarrollo motor,
disfunción locomotora persistente y déficit en el
aprendizaje, así como reducida fertilidad, esto
indica que la fenitoína puede tener una acción
teratogénica sobre el des arrollo cerebral.
Además de sus acciones anticonvulsivantes, la
fenitoína tiene también acción inductora de las
enzimas monooxigenasas (citocromo P-450,
por ejemplo) que normalmente metabolizan
ácidos grasos, prostaglandinas, esteroides y
xenobióticos, pudiendo causar un defecto per-
manente en la capacidad metabolizadora de
drogas, muchas veces conocido como defecto
"silencioso" en el sistema de monoxigenasas,
el cual bloquea la respuesta a diferentes induc-
tores. Entonces la exposición a fenitoína puede
alterar en forma irreversible un importante me-
canismo homeostático que normalmente res-
ponde diariamente a agentes inductores endó-
genos y exógenos. -Carbamacepina: Comunicaciones recientes
han demostrado que la carbamacepina al igual
-Barbitúricos: La exposición perinatal a feno- que el ácido valproico puede producir espina
barbital o primidona, puede producir disfuncio- bífida.
nes neurológicas que incluyen comportamiento También se ha descripto un síndrome fe tal por
sexual subnormal, déficit en el aprendizaje y carbamazepina.
memoria relacionados con daños del SNC. Se
ha demostrado que la exposición prenatal al Síndrome
fenobarbital puede producir disfunciones repro- Microcefalia
ductivas con un retardo en la aparición de la carbama - Pliegue epicanto
pubertad, ciclos menstruales irregulares y redu- zepina Fisura palpebral inclinada
cida fertilidad. Estos cambios biológicos se hacia arriba
asocian con alteraciones séricas en los niveles fetal Nariz corta
de hormona luteinizante, estradiol y progestero- Dedos hipoplásicos
na, así como receptores de estrógeno. En el Philtrum largo
sexo masculino puede causar retardo en el Retardo en el desarrollo
descenso testicular por una disminución de la
secreción de testosterona y gonadotrofinas, y
en la vida adulta pueden asociarse a infertilidad. -Benzodiazepinas: (Diazepam, clonazepam,
Estas disfunciones sexuales reproductivas ex- lorazepam). Estos agentes psicofarmacológicos
presadas en el adulto pueden ser el resultado ansiolíticos, miorrelajantes y anticonvulsivantes
de interferencia teratogénica en diferenciación pueden producir teratogenicidad del compor-
sexual normal del cerebro perinatal. tamiento. Algunos autores asocian a las ben-
zodiazepinas con una mayor incidencia de labio
-Ácido valproico: Es un antiepiléptico que se leporino o fisura labio-palatina, aunque los estu-
utiliza como droga de primera elección para las dios no son concluyentes.
crisis de ausencia en nuestro país y combina-
do con otros agentes en otros tipos de epilep- Malformaciones y anomalías asociadas a
sia. Este agente se asocia con la aparición de agentes antiepilépticos
espina bífida.
Ciertos individuos poseen "riesgo genético", Malformación y anom alía Droga
esto implica que es más fácil que ocurra una Hipertelorismo Fenitoína
malformación espontáneamente y que la expo- Hipoplasia digital distal
sición a fármacos u otros xenobióticos puede
Espina bífiday otros defectos Valproato
causar la misma malformación.
del tubo neural Carbamazepina
Hipoplasia craneo facial Fenobarbital
El ácido valproico actualmente se asocia con
Paladar hendido Fenobarbital
una constelación de anormalidades craneofacia-
Labio leporino Fenitoína
les y anormalidades de los miembros, constitu-
Defecto septal ventricular Primidona
yendo un "síndrome valproico fetal". Aunque
no relacionado con este síndrome existe un
riesgo de espina bífida, como vimos.

El uso combinado de carbamacepina, ácido TRATAMIENTO DE LAS CONVULSIONES

valproico y fenitoína o fenobarbital, se asocia FEBRILES
con una mayor incidencia de alteraciones facia-
les y retraso mental. La convulsión febril se asocia a fiebre pero sin
evidencia de infección intracraneana o enferme-
dad neurológica reconocida.
Síndrome
La mayoría de las convulsiones febriles son
valproico Anomalias craneofaciales
tónico-clónicas o tónicas, de corta duración
fetal Pliegue epicanto inferior
(menos de 15 minutos), se dividen en simples y
Puente nasal plano
complejas.
Nariz pequeña antevertida
Boca caída y plegada
El 80% son de tipo simple y se caracterizan
Labio superior grueso
por:
Philtrum poco profundo
a- Menos de 15 minutos de duración.

56
b- Crisis generalizadas tónico-clónicas o tóni-
cas.
c- Una sola crisis en el mismo episodio febril.
d- No dejan secuelas
La convulsión febril compleja se caracteriza por:
a- Duración mayor de 15 minutos
b- Crisis parciales
c- Repite en el mismo episodio febril
d- Puede dejar un déficit neurológico
La mayoría de los niños tienen una sola convul-
sión febril en su vida, pero entre un 30-40 tienen
una segunda y solo un 10% hace 3 o más cri-
sis. La recurrencia es más frecuente entre los
niños que presentaron su primera crisis antes
del año de edad sin que se haya demostrado
que la repetición de las crisis aumenten la po-
sibilidad de tener epilepsia posterior.
El tratamiento profiláctico de las convulsiones
febriles se recomienda en los niños que presen-
tan uno o más factores de riesgo (antecedentes
familiares de epilepsia, desarrollo neurológico
anormal, convulsión febril compleja).
Para algunas escuelas, la droga de elección es
el fenobarbital en forma diaria (5 mg/kg/día). La
segunda droga que se puede administrar, es el
ácido valproico (15-40 mg/kg/día en 3 dosis).
Su uso está limitado por el costo y por la toxi-
cidad hepática.
La carbamacepina y la fenitoína no previenen la
recidiva de las convulsiones febriles.
La duración del tratamiento debe ser un año
como mínimo ya que el 70% de los que repiten
lo hacen en este año siguiente o preferiblemen-
te 2 años con lo que se cubriría el 92%.
Los niños que no tienen factores de riesgo pue-
den desarrollar epilepsia alrededor de un 1%.
Los que tienen un factor de riesgo solo tienen
epilepsia posterior el 2% y los que tienen 2 o
más factores de riesgo el 10% de probabilida-
des de desarrollar epilepsia posterior
Las convulsiones febriles se producen general-
mente en niños de 3 meses a 5 años (2-4% de
esta población). Para otras escuelas, la admi-
nistración debe ser intermitente, es decir cuan-
do el niño tiene fiebre. Un tratamiento aceptado
es administrar diazepam por vía rectal, preferen-
temente en solución, cuando comienza el epi-
sodio convulsivo. El riesgo de recidiva es relati-
vo por lo que el tratamiento profiláctico para
57
prevenir las recidivas se debe hacer individuali-
zado, en general se emplea fenobarbital, val-
proato o diazepam. El fenobarbital es el agente
más ampliamente prescripto para prevenir las
convulsiones febriles, actualmente se tienen
muy en cuenta sus efectos adversos sobre el
área cognoscitiva .
Es por ello la tendencia actual de administrar
diazepam solo durante los episodios febriles
como agente seguro y efectivo para prevenir las
recurrencias de convulsiones febriles.
El diazepam oral o rectal administrado solo
cuando hay fiebre, reduciría el riesgo de recu-
rrencias. Se debe administrar diazepam oral en
los primeros síntomas de enfermedad febril y se
debe continuar mientras dure la fiebre y se debe
parar después de 1 o 2 días si no se desarrolla
fiebre. La dosis recomendada es de 0,33 mg/kg
cada 8 horas. (N. Engl. J. Med. 1993, 329:79-
84)
En conclusión:
La terapia con anticonvulsivantes está cam-
biando. Se están procesando a través de inves-
tigación clínica y preclínica una variedad de
compuestos químicamente únicos y algunos
relacionados, en la búsqueda de anticon-
vulsivantes menos tóxicos. Debido a los efec-
tos adversos y las interacciones que producen
los fárm acos es preferible la monoterapia .
Cuando se usan en niños conviene evitar fárma-
cos que produzcan alteraciones en la capaci-
dad cognoscitiva y retraso del aprendizaje (feni-
toína, fenobarbital, etc).
El tratamiento de la epilepsia es largo (2-4
años) y no existen criterios stándard sobre la
retirada del tratamiento, que debe ser lenta para
evitar recidivas o fenómenos de rebote.
Existen controversias sobre el tiempo que debe
permanecer libre de crisis un epiléptico antes
de la suspensión del tratamiento.
En general se considerada la retirada de la
medicación, cuando el paciente permanece
asintomático por más de 4 años y con EEG
normal, con ello se obtiene un control total de
un 60-70% de los casos.
Sin embargo, tratamientos más cortos de 2
años libres de crisis han demostrado similares
resultados.
El tratamiento corto (2 años) se recomienda en
niños con factores de buen pronóstico: ausen-
cia de daño neurológico, antecedentes negati-
vos de daño del SNC, desarrollo psicomotor
normal, crisis poco frecuentes, control de las
mismas después del tratamiento, etc. La con-
vulsiones febriles deben distinguirse de la epi-
lepsia que se caracteriza por la recurrencia de
crisis no febriles.
En el futuro la terapia con anti-
convulsivantes debería ser menos tóxica,
más racional y efectiva.

EFECTOS ADVERSOS DE LAS NUEVAS DROGAS ANTIEPILEPTICAS

DROGA PRINCIPAL EFECTO ADVERSO EFECTO ADVERSO RA-

RO
GABAPENTINA Somnolencia, fatiga, ataxia, mareos, trastornos gas-
trointestinales
LAMOTRIGINA Rash, mareos, tremor, ataxia, diplopía, cefaleas, tras- Sindrome de Stevens-
tornos gastrointestinales Johnson
FELBAMATO Irritabilidad, insomnio, anorexia, náuseas, cefaleas Anemia aplástica, insufi-
ciencia hepática
CLOBAZAM Sedación, mareos, irritabilidad, depresión, desinhibi-
ción
VIGABATRINA Cambios de carácter, depresión, sedación, fatiga, Psicosis
aumento de peso, trastornos gastrointestinales
OXCARBAZEPINA Mareos, diplopía, ataxia, cefalea, debilidad, rash,
hiponatremia
ZONISAMIDA Somnolencia, cefalea, mareos, ataxia, cálculos rena-
les
TIAGABINA Confusión, mareos, trastornos gastrointestinales,
anorexia, fatiga
TOPIRAMATO Dificultades cognitivas, tremor, mareos, ataxia, cefa-
lea, fatiga, trastornos gastrointestinales, cálculos
renales.

58
CAPITULO 5
FARMACOLOGÍA DE LAS DROGAS ANTIPARKINSONIANAS
L. Malgor- M.Valsecia
Los fármacos antiparkinsonianos son drogas
de utilidad terapéutica en la enferm edad de
Parkinson. Esta enfermedad neurológica fue
descripta en 1871 por James Parkinson y
afecta a millones de personas. Su incidencia
es generalmente mayor después de los 60
años, edad en la que se estima que
aproximadamente el 1 - 1,5 % padecen la
enfermedad. El advenimiento de fármacos
antiparkinsonianos, principalmente los do-
paminérgicos, modificó totalmente el pronós-
tico de esta enfermedad neurológica. Aun-
que las drogas no son curativas, sino supre-
soras, evitan, cuando son bien administra-
das, haciendo uso racional de los conoci-
mientos farmacológicos de las mismas, el
progreso de la enfermedad, permitiendo una
mejor calidad de vida. En la actualidad no
se observan o no se deben ver más los pa-
cientes en la etapa terminal de la enferme-
dad de Parkinson, conocida como parálisis
agitante, verdadera tragedia humana, que
hasta no hace mucho tiempo constituía la
fase final inevitable de este padecimiento
neurológico.
FISIOPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD
DE PARKINSON. Síndrome de deficiencia
nigro-estriatal de dopamina.
La enfermedad de Parkinson es una disfun-
ción crónica de la función motora, de carác-
ter progresivo cuyas características sinto-
matológicas fundamentales son el temblor,
la rigidez y la aquinesia (o bradiquinesia).
El temblor, de carácter permanente, ocurre
a pesar de la hipertonicidad de los músculos
agonistas y antagonistas, por lo que los
movimientos se hacen lentos y dificultosos.
El temblor es estático o de reposo y por lo
general desaparece durante un movimiento
voluntario. La aquinesia se desarrolla al
mismo tiempo que el temblor. Los movimien-
tos asociados, automáticos y los movimien-
tos auxiliares involuntarios se reducen mar-
59
cadamente con lo que la dificultad para mo-
verse aumenta progresivamente.
Por ello para algunos autores la bradicinesia
es el signo más importante de la enferme-
dad de Parkinson. El paciente tiende a per-
manecer inmóvil y cuando se mueve lo hace
más lentamente que las personas normales.
La rigidez, el otro signo específico también
aparece y se intensifica con el tiempo. Toma
principalmente los músculos del tronco. La
rigidez evoluciona progresivamente y deter-
mina que el paciente vaya adoptando poco a
poco una posición de flexión (encorvado
hacia adelante) con un desplazamiento del
centro de gravedad que lo obliga, progresi-
vamente a caminar en puntas de pie, a pe-
queños pasos, flexionado hacia adelante.
La pérdida de la función motora ocasiona los
signos y síntomas más importantes: Cara
de máscara ( o máscara facial), sin movi-
mientos, no hay parpadeo (mirada reptilia-
na), al mirar hacia un lado el paciente mueve
los ojos pero no la cabeza, disminución de
la convergenc ia ocular, microfonia o casi
afonía, microfagia (ingestión de bocados
muy pequeños) y al caminar lo hace sin
balancear los brazos.
Al mismo tiempo hay un desarrollo de sín-
tomas autonómicos: sialorrea, (que ocasio-
na un “babeo” muy molesto), hiperhidrosis y
seborrea.
El paciente en las etapas avanzadas, ya no
puede caminar, queda como congelado” en
una silla de ruedas con un temblor cada vez
más intenso que hace que ya no pueda
atender a sus necesidades diarias y depen-
de totalmente de la atención de sus familia-
res. La esfera psíquica también se afecta
marcadamente con el desarrollo de un cua-
dro de depresión de intensidad creciente,
que puede llegar a ser muy grave. Un 30%
de los pacientes sin tratamiento puede llegar
a la demencia.
Etiología
La mayoría de los casos de enfermedad de
Parkinson pueden ser clasificados como
idiopáticos, es decir que las causas no son
conocidas con exactitud. Los casos de en-
fermedad de Parkinson conocidos se rela-
cionan con hipoxia cerebral crónica (por
arterioesclerosis senil o prolongada expos i-
ción a manganeso) y trastornos neurológi-
cos remanentes de encefalitis de diversas
etiologías. Entre 1918 a 1926 hubo una pan-
demia de una encefalitis letárgica, descripta
por Von Economo, que dejó millones de
casos de enfermedad de Parkinson. Final-
mente un síndrome de Parkinson puede
desarrollarse como consecuencia del uso
de drogas , principalmente los neurolépti-
cos (fenotiazina, butirofenonas y otros) que
son bloqueadores de los receptores de do-
pamina D2 y la reserpina, que provoca una
depleción de la dopamina, por inhibición de
la recaptación granular, en los núcleos de la
base y la sustancia nigra.
También se ha demostrado la existencia de
algunas sustancias químicas tóxicas capa-
ces de desencadenar la enfermedad de Par-
kinson como el N-metil-fenil-tetrahidropiridina
(MPTP) y se ha sugerido que ésta u otras
sustancias tóxicas exis tentes en el medio
ambiente podrían ser responsables de un
porcentaje de casos de Parkinson.
Neuroquímica del Sistema Motor Extra-
piramidal
El principal tras torno de la enfermedad de
Parkinson consiste en una afectación de la
vía extrapiramidal, a nivel de los núcleos de
la base. El sistema motor extrapiramidal
constituye un mecanismo de integración de
los movimientos involuntarios y el tono pos-
tural. Este sistema comprende zonas corti-
cales del SNC, núcleos vestibulares, la for-
mación reticular, el núcleo rojo y los gan-
glios o núcleos de la base.
Los ganglios de la base son un conjunto de
estructuras grises del encéfalo constituidas
por:
1. El cuerpo estriado o neoestriado, formado a
su vez por el núcleo caudado y el putamen,
60
que es la parte más externa del núcleo len-
ticular.
2. El globus pallidus (parte interna del núcleo
lenticular)
3. La sustancia nigra o locus niger, es una
masa nuclear que contiene numerosas neu-
ronas dopaminérgicas cuyos axones se
conectan principalmente con el cuerpo es-
triado. El cuerpo o núcleo subtalámico de
Luys también forma parte de los núcleos de
la base.
Los núcleos de la base también tienen co-
nexiones eferentes con la médula es pinal,
con el tálamo, la corteza cerebral y el hipo-
tálamo. Las conexiones aferentes provienen
de la corteza cerebral, del tálamo y de la
sustancia nigra, de donde llegan axones al
neoestriado con colaterales al globus palli-
dus y a la corteza.
Las funciones de los núcleos de la base son
complejas y de gran importancia en los me-
canismos de la actividad motora involuntaria.
El cuerpo estriado y el globus pallidus apa-
recen como centros fundamentales de los
dispositivos extrapiramidales y para la inte-
gración del movimiento.
El cuerpo estriado forma parte de un meca-
nismo inhibidor de la actividad motora, es-
tando sus núcleos conectados con la sus-
tancia nigra desde donde llegan axones
neuronales. La sustancia nigra hace sentir
sus influencias al cuerpo estriado a través
de la síntesis y liberación del neurotransmi-
sor dopamina que interacciona en esa
zona con receptores D2 principalmente.
El globus pallidus, en cambio forma parte de
un mecanismo excitador o estimulador de la
actividad motora, siendo la acetilcolina, el
neurotransmisor responsable de esta acción
excitadora. En el putamen, el caudado y el
pallidus existen cantidades grandes de las
enzimas colinacetilasa y aceticolinesterasa
y por supuesto acetilcolina.
La dopamina y acetilcolina se liberan coor-
dinadamente, manteniendo la integración de
los movimientos y el tono postural, a través
de los mecanismos extrapiramidales. La
dopamina inhibe la actividad de las neuronas
del estriado y la acetilcolina la facilita.
Parece existir un antagonismo mutuo entre
las influencias dopaminérgicas y colinérgi-
cas que convergen sobre las neuronas del
estriado. En la enfermedad de Parkinson se CLASIFICACIÓN DE DROGAS
ha demostrado claramente que por destruc- ANTIPARKINSONIANAS
ción de la sustancia nigra se pierde la in- I-Drogas que aumentan el tono dopaminérgico
fluencia inhibitoria de la dopamina, mientras
permanece inalterada la acción estimulatoria 1- AUMENTAN LA SÍNTESIS DE DOPAMINA:
L-Dopa (Larodopa, Doparkine)
de la acetilcolina. La concentración de do-
L-Dopa + Carbidopa (Sinemet)
pamina en las neuronas de la sustancia
L-Dopa + Benzerazida (Madopar)
nigra y las terminaciones axónicas de la vía
nigro-estriada, se halla muy disminuida, 2- AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS DIRECTOS
determinando que el balance del sistema se a. ERGOLÍNICOS
rompa a favor de la acetilcolina. Ello ocurre Bromocriptina (Parlodel)
por una degeneración progresiva de las neu- Lisurida (Dopagon)
ronas dopaminérgicas de la sustancia nigra. Pergolida
Cuando la depleción de dopamina supera el Cabergolina (de acción prolongada)
80-90% los síntomas de la enfermedad de
Parkinson se hacen evidentes en forma pro- b. NO ERGOLÍNICOS
gresiva. En este estado, las neuronas del Apomorfina
pallidus, liberadas de la influencia inhibitoria N-propilnoraporfina
de la dopamina, aumentan su actividad en- -Ropirinol (Requip) Aprobada por FDA
viando impulsos excitadores que actúan por -Pramipexol ((Mirapex) aprobada FDA
medio de dos vías: 1-A través de los nú-
c. AUMENTAN LA LIBERACIÓN DE DOPAMINA:
cleos ventrales talámicos anterior y lateral,
Amantadina (Virosol)
sobre la corteza cerebral motora que resulta
estimulada y 2-A. Por influencias palidales 3- INHIBEN LA DEGRADACIÓN DE L-DOPA Y
que llegan al tegumento mesencefálico ven- DOPAMINA:
trolateral, estimulando la formación reticular a. IMAO-B : Deprenil o Selegilina (Jumex)
activadora de donde surgen impulsos facil i- b. I-COMT: Entacapone
tadores de las neuronas fusimotoras. Tolcapone

La disminución de las concentraciones y 4- ANTIMUSCARÍNICOS ACCIÓN CENTRAL

producción de dopamina, resulta evidente a- Bloqueantes muscarínicos:
por la disminución de sus metabolitos. El Trihexifenidilo (Artane)
metabolito más importante de la dopamina Biperideno (Akineton)
es el ácido homovanílico (HVA) que se Cicrimina
forma principalmente por acción de la mo- Prociclidina
Caramifeno
noaminooxidasa (MAO) sobre la dopamina.
Fenglutarimica
En la sustancia nigra existe el neurotrans-
misor, el HVA, las enzimas tirosina- b- Anticolinérgicos con acción antihistamínica agre-
hidroxilasa y dopa-decarboxilasa, las que en gada
la enfermedad de Parkinson están disminui- Dietazina (Diparcol)
das francamente. Benzatropina
Difenhidramina y sus derivados: Clorfenoxamina,
Considerando la fisiopatología de la enfer- Orfenadrina y Mometazona
medad de Parkinson y las bases de una
terapéutica farmacológica racional a la luz c- Fenotiazinas
de los conocimientos actuales, en estos Etopropazina
momentos se lleva a cabo el tratamiento de Profenamina
la siguiente manera con:
DROGAS DOPAMINÉRGICAS
1. DROGAS DOPAMINÉRGICAS: Incre- La dihidroxifenilalanina o DOPA es el pre-
mentan la actividad dopaminérgica disminui- cursor inmediato de la dopamina en el pro-
da en los núcleos de la base. ceso biosintético de las catecolaminas. Su
administración clínica constituye actualmen-
2. DROGAS ANTICOLINÉRGICAS CEN- te el tratamiento primordial de la enfermedad
TRALES: Disminuyen la actividad de la de Parkinson.
acetilcolina.

61
Otras drogas de acción dopaminérgica son
la amantadina, que produce un incremento
de la liberación de dopamina en los núcleos
de la base, la bromocriptina y derivados
que son agonistas de los receptores dopa-
minérgicos o el de prenil que es un inhibidor
de la MAO-B, que inhibe la degradación de
la dopamina y facilita su repleción en las
neuronas.
Receptores dopaminérgicos
Las técnicas de biología molecular han per-
mitido seguir identificando subtipos de re-
ceptores de dopamina. Muy recientemente
(Van Tol y cols., 1991; Sunahara y cols.
1991) han descripto los receptores D4 (simi-
lares a los D2 y D3) y los receptores D5
(similares a los D1). Los receptores D4 pre-
dominan en amígdala y corteza frontal (dos
áreas morfológicas donde se han encontrado
con frecuencia anomalías en esquizofréni-
cos).

Existen por lo menos 5 subtipos de recep-

tores dopaminérgicos: D1, D2, D3, D4 y D5. Tirosina
La dopamina se une con similar afinidad a
estos receptores. Tirosinhidroxilasa
Cofactores:Tetrahidropteridina,O2Fe+
La activación de los D1, lleva a la activación
de una proteína G estimulatoria (Gs) que DOPA
Dopa-decarboxilasa
induce la activación de la adenilciclasa con
Cofactor:Fosfato de piridoxal
la producción del segundo mensajero celular (vit.B6)
AMPc. Este subtipo de receptores predomi-
na en el cuerpo estriado, el núcleo acum- Dopamina
bens y el tubérculo olfatorio, siendo menor
su concentración en la corteza frontal, el
hipocampo y el cerebelo y el tegmento ven- MAO dopamino b-hidroxilasa
tral.

Los receptores D2 estarían relacionados DOPAC Noradrenalina

con la activación de una proteína G inhibito-
ria (Gi) que inhibe la enzima adenilciclasa
con la disminución de la producción de
AMPc. Algunas investigaciones recientes
demostraron que el receptor D2 estaría
N-Metil-transferasa
acoplado a más de un tipo de mecanismo
Catecol–O-metil
trasductor. Algunos receptores D2 estarían
transferasa
relacionados además de la inhibición de Acido homovanílico Adrenalina
adenilciclasa, con la estimulación del er - (HVA)
cambio de fosfoinositoles como el inositol
trifosfato y el diacilglicerol (IP3 y DAG), con (DOPAG: Acido dihidroxifenilacético)
la apertura de canales de potasio y modifi-
caciones de canales de calcio. Es decir que
son receptores heterogéneos. Los recepto-
res D2 predominan en el cuerpo estriado, el
lóbulo anterior de la hipófisis, la retina, y el I-DROGAS QUE AUMENTAN EL TONO
área límbica. El antagonista selectivo de DOPAMINÉRGICO
este subtipo de receptor es la sulpirida.
L-DOPA
El receptor D3 se ha caracterizado recien-
temente, es semejante al D2, por ello los Es la forma levógira de la 3-4 dihidroxifenila-
fármacos antipsicóticos bloqueantes D2 lanina. Se sintetiza a partir de la L-tirosina
también bloquean el D3. Este subtipo de por acción de la tirosin-hidroxilasa, que ne-
receptores (D3) se localiza principalmente cesita una tetrahidropteridina, O 2 y Fe ++
en el sistema límbico, es pre y postsinápti- como cofactores. La L-Dopa es a su vez un
co y está asociado con funciones cognosci- sustrato de la Dopa-decarboxilasa (una de-
tivas, emocionales y endócrinas. Parece carboxil asa de aminoácidos arom áticos) y
estar implicado en los efectos antipsicóticos necesita como cofactor al fosfato de piri-
de los neurolépticos. doxal (vitamina B6).

62

La L-Dopa es un profármaco que en el orga-
nismo se transforma en dopamina, que sería
el metabolito activo, cuya deficiencia provo-
ca la enfermedad de Parkinson. La dopami-
na puede unirse a diversos receptores: α, ß
y dopaminérgicos. La dopamina actuaría
como terapéutica de reemplazo en esta
enfermedad.
Farmacocinética de L-Dopa y papel de
la benserazida y carbidopa.
La L-Dopa cuando se administra por vía oral
es absorbida en el intestino delgado a través
de un sistema transportador de am inoácidos
aromáticos los que pueden competir por el
mismo transportador, disminuyendo la ab-
sorción de la L-Dopa. El uso de agentes
bloqueadores muscarínicos en forma conjun-
ta o de antidepresivos tricíclicos que poseen
acciones anticolinérgicas puede interaccio-
nar con la L-Dopa ya que enlentecen el va-
ciamiento gástrico retrasarían la absorción
de la L-Dopa.
Una vez absorbida la L-Dopa sufre rápida
biotransformación por la MAO y la COMT
con una vida media de pocos minutos y se
produce el metabolito ácido homovanílico
(HVA) que se excreta por orina. Sin embar-
go, la mayor parte de una dosis de L-Dopa
se decarboxila a dopamina por acción de la
dopa-decarboxilasa . Esta enzima se halla
ampliamente distribuida en los tejidos, sien-
do intestino, hígado y riñones los órganos
más importantes de decarboxilación. Si la
levodopa se administra sola, la mayor parte
es transformada a dopamina periféricamente
(y no atraviesa la barrera hematoencefálica)
alcanzando el SNC solo una pequeña parte.
Se requieren entonces dosis muy altas con
63
una mayor incidencia de efectos adversos
debido a su transformación periférica a do-
pamina. Debido a esto se han desarrollado
agentes inhibidores de la Dopa-
decarboxilasa periférica que no atraviesan la
barrera hematoencefálica: La carbidopa y
la bensera zida.
Es coherente y racional desde el punto de
vista farmacológico la administración conjun-
ta de L-Dopa con un inhibidor de la Dopa
decarboxilasa, como la carbidopa o la ben-
serazida, que no atraviesan la barrera hem a-
toencefálica y bloquean o disminuyen signi-
ficativamente la formación de dopamina peri-
férica.
La carbidopa es la α metil-dopa hidracina y
la benserazida la DL- serina (2,3,4 trihidroxi-
bencil) hidracida. Se absorben bien por la vía
oral. La administración de cualquiera de
ellos en combinación con levodopa, resulta
en un significativo aumento de la vida media
de levodopa, ya que la misma no se metabo-
liza, o lo hace escasamente, a nivel periféri-
co. De esta manera los afectos adversos de
la levodopa, que son principalmente periféri-
cos (cardiacos gastrointestinales y vascula-
res), disminuyen marcadamente y además
las dosis pueden ser reducidas ya que la
droga permanece por mucho mayor tiempo
en plasma, aumentando por esa razón su
pasaje al SNC, a través de la barrera H-E.
Se estima que la dosis óptima efectiva de
levodopa puede ser reducida en un 75 % y
es alcanzada mas rápidamente. Como resul-
tado, el porcentaje de pacientes que expe-
rimenta una clara mejoría aumenta marca-
damente. Por supuesto, los efectos adver-
sos centrales, fluctuaciones motoras, dis-
quinesia, trastornos psíquicos, y confusión
mental entre otros, aparecen con la misma
frecuencia y algunos pueden ser mas inten-
sos y precoces.
En resumen, realizaron asociaciones fijas de
L-Dopa con estos agentes y se obtienen así
los siguientes beneficios:
- Dosis de L-Dopa mucho menor, permitien-
do que la mayor parte ingrese al SNC.
-Se hace más prolongada la vida media de la
L-Dopa (1-3 hs).
- Se reduce la incidencia de efectos adver-
sos de la dopamina a nivel periférico princi-
palmente cardiovasculares y digestivos.
La Levodopa es transportada a través de la
barrera hematoencefálica por un transporta-
dor de aminoácidos grandes neutros sodio
dependiente y saturable. Puede existir com-
petencia entre levodopa y otros aminoáci-
dos. Una vez en SNC la levodopa es decar-
boxilada a dopamina a nivel de las termina-
les dopaminérgicas.
Aproximadamente un 10% de L-Dopa se
transforma en 3-O-metildopa por acción de
la COMT (catecol- O - metiltransferasa).
Este metabolito tiene una vida media prolon-
gada (15 hs) y tiende a acumularse más que
la L-Dopa en tratamientos crónicos. La 3-O-
metildopa atraviesa la barrera hematoencefá-
lica usando el mismo transportador que la L-
Dopa y puede limitar el ingreso de esta en
tratamientos prolongados.
ACCIONES FARMACOLÓGICAS.
1. Efectos neurológicos:
Los efectos neurológicos de la levodopa son
evidentemente los mas importantes en la
enfermedad de Parkinson. Los mismos de-
penden de la efectiva conversión de la dopa
en dopamina a nivel central para mejorar la
deficiencia de este neurotransmisor en los
núcleos de la base. La enzima dopa-
decarboxilasa presente en las neuronas de
la substancia nigra, aunque disminuida en
su concentración conserva aún suficiente
actividad como para biotransformar la dopa
en dopamina. Se estima que solamente el 1
% de la levodopa puede atravesar la barrera
H-E, mientras que el 95% de la dosis admi-
nistrada se decarboxila en la periferia, fo r-
mando importantes cantidades de dopami-
na,. origen a su vez de numerosos efectos
adversos. Por eso es conveniente y racional
desde el punto de vista farmacológico, la
administración conjunta de levodopa con un
64
inhibidor periférico de la dopa-decarboxilasa,
como la carbidopa y la benserazida, que no
atravi esan la barrera H-E y bloquean o dis-
minuyen marcadamente la formación perifé-
rica de dopamina.
la levodopa mejora rápidamente la bradiqui-
nesia y la rigidez y en menor grado el tem-
blor. Con la continuidad del tratamiento,
mejora progresivamente la actividad motora
del paciente, su capacidad funcional, los
movimientos asociados, el habla, la marcha,
la escritura, la deglución y la expresión fa-
cial. El tratamiento debe comenzar con do-
sis bajas de levodopa, a fin de minimizar los
efectos adversos iniciales.
2. Efectos psicológicos:
A medida que progresa el tratamiento, los
efectos de la levodopa también se extienden
al área psíquica. Mejora la apatía, el interés
personal, el vigor general, la función mental
y los síntomas depresivos. En la fase cróni-
ca de la terapéutica con levodopa, pueden
aparecer efectos adversos de tipo psicológi-
co, que deben ser tenidos en cuenta, como
trastornos de conducta, síntomas maníacos
o hipomaniacos, ansiedad, paranoia y otros.
3. Efectos cardiovasculares:
La decarboxilación periférica de la levodopa
y el inc remento consecutivo de la dopamina,
origina una serie de efectos en el área car-
diovascular, que a veces constituyen verda-
deros efectos adversos, que deben ser con-
trolados en el paciente en tratamiento anti-
parkinson. La dopamina activa los recepto-
res adrenérgicos α y β , además de los
dopaminérgicos periféricos. Por eso los
pacientes tratados con levodopa pueden
padecer de efectos cardiacos estimulantes
como taquicardia, arritmias, efecto inotrópi-
co positivo, incremento del consumo mio-
cárdico de O2 (efectos estimulantes beta)
vasodilatación renal y mesentérica, aumento
del flujo sanguíneo renal, hipotensión ortos-
tática (efectos dopaminérgicos). En trata-
mientos crónicos, es frecuente observar la
aparición progresiva de tolerencia a estos
efectos cardiovasculares, especialmente a la
hipotensión ortostática.
4. Otras acciones farmacológicas:
La dopamina inhibe la secreción de prolacti-
na, posiblemente a través de una acción
modulatoria de la actividad hipotálamo hipo-
fisaria. Por eso, la bromocriptina, agonista
dopaminérgico ha sido utilizado para supri-
mir la secreción láctea y por el contrario los
antagonistas dopaminérgicos, como los
neurolépticos, pueden producir galactorrea.
La dopamina también estimula la zona qui-
mioreceptora gatillo en el tronco encefálico,
por lo que es frecuente el des arrollo de nau-
seas, vómitos y anorexia. La dopamina
estimula la liberación de somatotrofina, so-
bre todo en personas normales, pero en el
enfermo de Parkinson esta efecto carece de
importancia. Para todos estos efectos tam-
bién aparece tolerancia en tratamientos
prolongados.
EFECTOS ADVERSOS.
Los efectos adversos mas comunes de la
terapéutica con levodopa en las primeras
semanas de tratamiento son nauseas,
vómitos e hipotensión ortostática. Estos
efectos se relacionan con la rapidez en al-
canzar los picos plasmáticos de levodopa,
por lo que es racional administrar el fármaco
después de las comidas, para retrasar su
absorción. Las nauseas y vómitos se produ-
cen por estímulo de la dopamina en la zona
quimiorreceptora gatillo (ZQG) en el piso del
cuarto ventrículo cuyas neuronas estimulan
el centro del vómito. La ZQG se halla fuera
de la barrera hematoencefálica y recibe iner-
vación dopaminérgica. Los mismos pueden
ser controlados con la administración de
domperidona, que bloquea los receptores D2
en la zona quimioreceptora gatillo, la dom-
peridona no llega a los núcleos de la base
porque prácticamente no atraviesa la barrera
H-E, no se exacerba el parkinsonismo, si-
tuación que sí puede ocurrir con otros blo-
queantes dopaminérgicos como la metoclo-
pramida o la sulpirida. La domperidona pue-
de administrarse en dosis de 10 ó 20 mg, 1
hora antes de la levodopa. Luego de algunos
meses de tratamiento, el desarrollo de tole-
rancia a los efectos adversos mencionados,
permite suspender la administración de
domperidona.
Otro efecto adverso frecuente es la hipoten-
sión ortostática, que puede afectar a un 30
% de los pacientes tratados con levodopa.
Para el tratamiento de este molesto efecto
adverso un incremento de las ingesta de
agua y sal puede ser suficiente. En algunos
casos puede ser de utilidad la administra-
65
ción de corticosteroides, buscando retención
de agua y sodio, por cortos periodos de
tiempo. También pueden observarse arrit-
mias cardiacas, extrasistolia auricular y
ventricular, taquicardia y eventualmente an-
gina de pecho.
Efectos adversos centrales de levodopa.
El tratamiento crónico con levodopa se aso-
cia frecuentemente con trastornos motores,
sobre todo disquinesia, fluctuaciones en la
movilidad, confusión mental y alteraciones
psíquicas. La incidencia y severidad de es-
tos efectos no se modifica con la adminis-
tración conjunta de carbidopa o benserazida,
ya que estos inhibidores de la dopa decar-
boxilasa no atraviesan la barrera H-E.
Los trastornos psíquicos mas frecuentes
son la confusión mental, alucinaciones so-
bre todo visuales, paranoia, episodios ma-
níacos y trastornos de la conducta. Paradó-
jicamente en algunos pacientes puede apa-
recer o incrementarse la depresión psíquica.
Algunos enfermos desarrollan progresiva-
mente una demencia de muy difícil trata-
miento y reacciones psicóticas graves. Se
han observado algunos síntomas premonito-
rios de las reacciones psicóticas, como
pesadillas, sueños vívidos y trastornos del
sueño.
Estos efectos adversos se han descripto
con mayor frecuencia en pacientes de edad
avanzada y como los mismos son ocasio-
nados por la terapéutica antiparkinsoniana,
la única posibilidad de solución es la supre-
sión del tratamiento o la reducción de las
dosis. Como los síntomas psicóticos son un
fenómeno nocturno, se ha sugerido disminuir
las dosis de levodopa de la tarde y noche,
en principio. El tratamiento de las psicosis
con neurolépticos está contraindicado por
los efectos parkinsonianos que los mismos
desarrollan. Se ha sugerido el uso del antip-
sicótico clozapina, que no bloquea o lo hace
muy escasamente, a los receptores D2 de
los núcleos de la base , pero sus acciones
son inconsistentes y se corre el riesgo de la
aparición de agranulocitosis, efecto adverso
de la clozapina.
Otras reacciones adversas importantes son
las fluctuaciones motoras o disquine-
sias. Aproximadamente el 50 % de los pa-
cientes tratados por mas de 5 años con
levodopa, puede presentar algún tipo de
fluctuación motora. Son fenómenos dosis-
dependientes y se ha sugerido que ocurren
por supersensibilidad de los receptores do-
paminérgicos postsinápticos. Son movimien-
tos involuntarios, a veces de tipo coreoate-
tósico, que pueden limitarse a un miembro,
o son bucolinguales, muecas, inclinaciones
de cabeza, movimientos distónicos de los
brazos. A veces tienden a generalizarse y
coinciden, aparentemente, con los picos de
máxima concentración plasmática de la
levodopa. Por eso se ha indicado subdividir
las dosis, administrando la levodopa en do-
sis menores, pero mas frecuentes, para
disminuir los picos plasmáticos elevados
manteniendo la misma dosis diaria. Muchas
veces es indispensable la disminución de
las dosis, o la supresión de la levodopa y su
sustitución por otros agonistas dopaminérgi-
cos.
Las disquinesias del tratamiento crónico del
Parkinson con levodopa, tiene a veces ca-
rácter bifásico con la característica del
desarrollo de episodios de disquinesia -
mejoría - disquinesia en el periodo interdo-
sis. Otro efecto adverso descripto es el
fenómeno on - off, en el cuál se alternan
periodos de dis quinesias y movilidad (on)
con periodos de completa aquinesia (off). El
fenómeno denominado “freezing” (conge-
lado) consiste en la aparición de episodios
de completa aquinesia sin periodos previos
de disquinesia. Estos fenómenos son im-
predecibles y no se conoce su mecanismo
de producción.
Interacciones farmacológicas. Contrain-
dicaciones y precauciones.
Una interacción que resulta inconveniente en
la terapéutica de la Enfermedad de Parkin-
son, puede ocurrir con el fosfato de piri-
doxal, piridoxina o vitamina B6. El fosfato de
piridoxal es un cofactor de la enzima dopa -
decarboxilasa y por lo tanto facilita su ac-
ción. Por eso, si se administra piridoxal a
pacientes tratados con levodopa, se poten-
cia la acción de la dopa - decarboxilasa y se
incrementa la conversión periférica de la
levodopa a dopamina. Así, la disponibilidad
cerebral de la levodopa puede disminuir
marcadamente o anularse por completo y el
efecto terapéutico antiparkinsoniano se
revierte o desaparece. La vitamina B6 forma
parte de muchos preparados multivitamíni-
cos y suplementos alimentarios que pueden
indicarse empíricamente a pacientes parkin-
66
sonianos. Los medicamentos multivitamíni-
cos que en realidad carecen de eficacia
terapéutica demostrada, pueden en este
caso ser francamente perjudiciales.
Los inhibidores inespecíficos de la MAO,
como la fenelzina, isocarboxazida, nialamida
y otros están contraindicados en pacientes
en tratamiento con levodopa. Se recomienda
un intervalo de por lo menos 2 semanas sin
inhibidores de la MAO antes de com enzar la
administración de levodopa. La MAO meta-
boliza la dopamina, adr enalina, noradrenali-
na y otras catecolaminas, y por lo tanto la
administración conjunta con levodopa (que
induce un aumento de dopamina periférica y
cerebral) puede generar una grave intoxica-
ción catecolamínica si la MAO se encuentra
inhibida. Puede ocurrir una crisis hipertensi-
va severa, hiperpirexia, taquiarritmias y
otras manifestaciones cardiacas. Esta inter-
acción no ocurre con el deprenil o selegilina,
inhibidor específico de la MAO - B , isoen-
zima de predomina en el SNC. Por el contra-
rio, el deprenil puede ser de utilidad en la
terapéutica de enfermos de Parkinson trata-
dos con levodopa, ya que inhibe localmente
la degradación metabólica de la dopamina.
Las drogas neurolépticas o antipsicóticas,
como los derivados fenotiazínicos, o de la
butirofenona están también contraindicados
en la enfermedad de Parkinson. Estos agen-
tes son bloqueadores competitivos de los
receptores D2 en los núcleos de la base,
inducen un síndrome de Parkinson y se
oponen a los efectos de la levodopa. Por
ello, estos agentes no deben ser usados
para el tratamiento de las reacciones psicó-
ticas, ni los vómitos y nauseas que pueden
presentar los enfermos de Parkinson, como
consecuencia de la terapéutica con levodo-
pa.
Los agentes antiparkinsonianos anticolinér-
gicos centrales como el biperideno y el
trihexifenidilo actúan sinergísticamente con
la levodopa y pueden ser administrados
conjuntamente. Sólo debe tenerse en cuenta
la prolongación del tiempo de evacuación
gástrica que pueden producir, dificultando la
absorción de la levodopa.
La levodopa no debe emplearse, o usarse
con extrema precaución, en pacientes con
glaucoma de ángulo estrecho por la midria-
sis que puede producir, o en pacientes con
psicosis, o úlcera gastrodudenal, o melano-
mas (la levodopa es también un precursor de
la melanina), en pacientes con enfermeda-
des cardiovasculares descompensadas,
insuficiencia hepática o renal crónica. El uso
conjunto con antihipertensivos puede poten-
ciar la hipotensión ortostática.
La levodopa puede alterar algunas pruebas
de laboratorio: elevación de la uremia, tran-
saminasas, bilirrubina, láctico deshidroge-
nasa, fosfatasa alcalina, y test de Coombs
positivo.
Preparados
Levodopa + carbidopa (10:1) (Sinemet) comp. 250 mg
de L-Dopa
Levodopa + carbidopa (4:1) (Sinemet CR) comp.de
liberación prolongada de 200 mg de L-Dopa.
Levodopa + Benserazida (4:1) (Madopar) Compr. de
200 mg de levodopa; (Madopar HBS): comprimidos
de liberación prolongada de 100 mg de levodopa, con
liberación mayor a 8 horas.
FÁRMACOS QUE AUMENTAN LA LIBE-
RACIÓN DE DOPAMINA (agonistas indi-
rectos):
AMANTADINA (VIROSOL)
La amantadina es un agente antiviral utiliza-
do para la profilaxis del virus de la Influenza
tipo A2, que posee efectos antiparkinsonia-
nos.
Mecanismo de acción: Se han descripto va-
rios mecanismos antiparkinsonianos para
amantadina, pero el más importante es el
aumento de la liberación de dopamina de los
depósitos neuronales. In vitro, en dosis al-
tas, inhibe la recaptación axonal de dopami-
na.
La amantadina posee también propiedades
anticolinérgicas.
Este agente tiene menor eficacia que la L-
Dopa y la bromocriptina, aunque es más
potente que los anticolinérgicos.
Debido a que es capaz de aumentar la libe-
ración de dopamina, la amantadina puede
ser de indicación en los primeros estadíos
de la enfermedad, para retardar el comienzo
de la terapéutica con L-Dopa o como coad-
yuvante de otros agentes antiparkinsonia-
nos.
67
Este agente actúa sobre el temblor, la aqui-
nesia y la rigidez. Sus acciones antiparkin-
soninas tienden a declinar en 8 a 12 sem a-
nas de tratamiento continuo, por ello se
emplea solo por 2-3 semanas.
La amantadina no se metaboliza, se excreta
por orina, debe reducirse la dosis en insufi-
ciencia renal.
La suspensión brusca de amantadina puede
producir graves exacerbaciones del Parkin-
son.
Efectos adversos: Tiene una baja incidencia
de efectos adversos. Puede producir dismi-
nución de la capacidad de concentración,
confusión, insomnio, alucinaciones, mareos,
letargia, edema periférico, hipotensión ortos-
tática, sequedad de boca, anorexia, náu-
seas, vómitos, sequedad de boca, constipa-
ción, rash, leucopenia, psicosis tóxica, con-
vulsiones y visión borrosa.
Preparados y dosis:
Amantadina (Virosol). Compr. de 100 mg
Se administran con frecuencia 200 mg 2
veces al día.
INHIBEN LA DEGRADACIÓN DE DOPAMINA
(IMAO-B):
DEPRENIL O SELEGILINA
Este fármaco es un inhibidor se lectivo de la
monoamino oxidasa tipo B (IMAO-B), la
mayor parte de las monoamino oxidasas
presentes en los ganglios de la base son de
tipo B (80%), gran parte de las MAO del
aparato gastrointestinal son de tipo A. Los
inhibidores de MAO no selectivos potencian
los efectos tóxicos de la L-Dopa, pudiendo
provocar crisis hipertensivas del mismo mo-
do que al ingerir alimentos ricos en tiramina,
en cambio la selegilina o deprenil al inhibir
selectivamente la MAO-B evita la degrada-
ción intracerebral de dopamina e impide la
activación del metabolito N-metil 4 fenilt e-
trahidropteridina (MPTP) que estaría involu-
crado en la patogenia de la enfermedad de
Parkinson y que requiere MAO-B para cau-
sar neurotoxic idad.
En algunos ensayos clínicos controlados
con placebo de pacientes con Parkinson
incipiente, fue observado que la selegilina o
deprenil podía retrasar la necesidad de L-
Dopa durante 6 meses (Tetrud, J., Langston,
Science 1989, 245:519; Myllila V., et al,
Neurology, 1992; 42: 339,Perkinson Study la incidencia de fluctuaciones motoras. Pue-
Group, N.Engl.J. Med 1993, 328:176) Aún de administrarse a los pacientes que se
no se ha establecido plenamente si solo está deteriorando la respuesta a la L-Dopa.
redujo los síntomas o se debe a un enlente- Para no aumentar la toxicidad de L-Dopa se
cimiento en la progresión de la enfermedad deben adm inistrar a dosis iniciales de 2,5
(Olanow C., Calne D., Neurology 1992, 42, mg/día y aumentar gradualmente hasta 5
suppl. 4:13) mg/2 veces al día. La dosis habitual es de 5
mg con el desayuno y 5 mg con el almuer-
Algunos clínicos empiezan el tratamiento zo, para reducir la posibilidad de insomnio
con selegilina cuando diagnostican la enfer- no debe administrarse a la tarde.
medad de Parkinson y reservan la adminis-
tración de L-Dopa cuando los síntomas son Los efectos colaterales más frecuentes son
incapacitantes. Debido a su mecanismo de la excitación psicomotriz, insomnio y tras-
acción inhibidor del metabolismo cerebral de tornos psiquiátricos.
dopamina, se puede administrar conjunta-
mente con L-Dopa-carbidopa en aquellos Deprenil o Selegilina (Jumex)
pacientes donde se producen fluctuaciones Compr. de 5 mg
para disminuir los efectos “on-off” y prolongar
la eficacia del la L-Dopa. Birkmayer y col. AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS DIRECTOS:
(J.Neural Transm. 654(2):113-27, 1985), BROMOCRIPTINA
reportearon que pacientes que recibieron LERGOTRILO
deprenil con levodopa parecen tener una LISURIDA
PERGOLIDA
más larga expectativa de vida que los trata-
dos con L-Dopa sola (neuroprotección?).
La L-Dopa, amantadina y deprenil o selegili-
Ante estos hallazgos y la nueva hipótesis
na podrían ser considerados agonistas indi-
respecto al rol del stress oxidativo, que pro-
rectos de la dopamina, ya que su aumento
pone que la enfermedad de Parkinson es
depende de la concentración de dopamina
producida por un exceso de sustancias oxi-
en la terminal sináptica. La eficacia terapéu-
dativas que lesionan la terminal dopaminér-
tica de estos agentes depende de la que
gica se diseñaron ensayos clínicos multi-
haya suficientes neuronas dopaminérgicas
céntricos, controlados, para examinar la
funcionantes, debido a que el sistema ni-
posibilidad que el deprenil solo o en combi-
groestriatal sufre una degeneración progres i-
nación con un antioxidante, el tocoferol (vi-
va, a veces las escasa neuronas existentes
tamina E), pueda retardar la progresión del
no pueden sintetizar suficiente dopamina y
proceso degenerativo de la enfermedad de
se pierde gradualmente la repuesta a los
Parkinson. En estos 2 estudios (Parkinson
fármacos mencionados.
Group Study, N.Engl.J. 1993, 378-176) el
Deprenil (selegilina) y el tocoferol (vitamina
Sin embargo los agonistas dopaminérgicos
E) fueron administrados a pacientes no tra-
directos producen algunos trastornos, debi-
tados previamente. Luego de 12 meses de
do a que no son agonistas selectivos pue-
seguimiento el 76% de los pacientes pudie-
den ocupar receptores de 5_HT o adrenérgi-
ron permanecer sin L-Dopa, mientras que
cos, muchas veces se comportan como
los tratados con placebo solo el 50% no
agonistas parciales (recordar que existen
requirieron L-Dopa (p<0.0001). El deprenil
varios subtipos de receptores de la dopami-
retardó significativamente la aparición de
na) y se debe tener en cuenta que los recep-
síntomas discapacitantes prolongando la
tores dopaminérgicos no solo están en la vía
iniciación de la L-Dopa terapia, el efecto
nigroestriatal lesionada sino en otras áreas
neuroprotectivo y barredor de radicales libres
cerebrales , lo que podría producir numero-
fue controvertido. Es decir que no se puede
sos efectos colaterales al ser activados.
probar si los beneficios son debido a la dis-
(Nauseas, vómitos por activar ZQR, psicosis
minución de los síntomas (incremento de
tóxica, alteraciones endocrinas, cefalea,
transmisión dopaminérgica) o a un efecto
sedación, congestión nasal, etc)
protectivo (disminución de la tasa de muerte
neuronal)
Los agonistas dopaminérgicos directos, en
general, se utilizan como tratamiento coad-
En general, el deprenil o selegilina se usa
yuvante con L-Dopa en pacientes que pre-
asociado a L-Dopa con el objeto de aumen-
sentan fluctuaciones motoras.
tar la efectividad de ésta última y disminuir

68

En un estudio clínico doble ciego con 22
pacientes no tratados con dopaminérgicos
anteriormente, se vio que iniciar el tratamien-
to con L-Dopa más bromocriptina, no era
más eficaz que si se trataban con L-Dopa
sola,.
BROMOCRIPTINA
La bromocriptina es un derivado de los alc a-
loides del ergot, agonista potente de los
receptores de dopamina (D2) en el SNC,
aunque también es agonista parcial alfa
adrenérgico y triptaminérgico y es antago-
nista de los receptores D1. Este fármaco
ejerce un poderoso efecto sobre la hipófisis
anterior, donde la dopamina inhibe la libera-
ción de prolactina. Siendo de utilidad en el
diagnóstico y tratamiento de las hiperprolac-
tinemias, la supresión de la lactación, en la
ginecomastia, en la acromegalia (aumenta la
liberación de hormona del crecimiento, pero
en acromegalia, la disminuye), en el sín-
drome de tensión premenstrual, en la ence-
falopatía hepática y síndrome de Cushing.
También es de utilidad en el tratamiento de
la enfermedad de Parkinson.
La bromocriptina se comporta como la L-
Dopa con efectos farmacológicos y colatera-
les similares. Su duración de acción es más
prolongada. Se suponía que la bromocripti-
na podría ser útil en pacientes resistentes a
L-Dopa, debido a pérdida progresiva de neu-
ronas dopaminérgicas del cuerpo estriado,
pero no fue demostrado con claridad.
Se utiliza sobre todo en pacientes que no
responden a L-Dopa, también puede combi-
narse con L-Dopa con dosis submáximas
(más pequeñas) de ésta, disminuyendo o
desapareciendo los efectos adversos y con-
servando buenos resultados. Es decir como
tratamiento coadyuvante.
Farmacocinética
Se administra por vía oral, se absorbe n i-
completamente a nivel digestivo (30%), en la
primera porción del intestino delgado, se une
en un 90-96% a proteínas plasmáticas, se
metaboliza en el hígado y su eliminación
principal es biliar. Su vida media es de 4-6
horas.
La administración se inicia con dosis bajas
(1,25 mg /día), de acuerdo a la respuesta ir
aumentando, la dosis diaria oscila entre 15 y
69
30 mg/día, fraccionados 2 veces al día con
las comidas.
Efectos adversos: Puede producir hipoten-
sión ortostática (que puede limitar su uso).
A veces puede ocurrir el fenómeno de la
“primera dosis”. Puede producir efectos do-
paminérgicos periféricos como arritmias
cardíacas y náuseas, que pueden ser blo-
queados con el antagonista dopaminérgico
domperidona. Los efectos adversos “ergóti-
cos” como eritema, edema, dolor y espas-
mos digitales en las extremidades, son de
poca frecuencia, lo mismo que la aparición
de fibrosis retroperitoneal que fuera comuni-
cada.
La bromocriptina puede producir psicosis y
confusión, y pueden potenciar la psicosis
tóxica y la disquinesia de la L-Dopa. Causa
menos disquinesia que L-Dopa porque activa
los receptores dopaminérgicos D2, pero
bloquea los D1.
Interacciones: Pueden producir interacciones
con antihipertensivos.
Bromocriptina (Parlodel, Axialit, Patrinel,
Serocryptin) Compr. 2,5 y 5 mg.
LISURIDA
Es agonista D2 y antagonista D1, se une
también a receptores adrenérgicos y tripta-
minérgicos, pero la mayoría de sus efectos
son por activación de receptores D2 de do-
pamina.
Es más hidrosoluble que bromocriptina, por
lo que puede utilizarse por vía parenteral,
tanto para pruebas diagnósticas como para
situaciones donde no se puede usar la vía
oral (postoperatorios). Su vida media es de
alrededor de 2 horas.
La lisurida es efectiva en revertir todos los
síntomas mayores del parkinsonismo y e ha
utilizado sola en los primeros estadíos de la
enfermedad y también como coady uvante a
L-Dopa cuando la eficacia de ésta diminuye.
La lisurida puede disminuir en este caso la
severidad de las fluctuaciones motoras, los
movimientos involuntarios anormales y dis-
tónicos que aparecen con el tratamiento
crónico con L-Dopa.
Lisurida (Dopagon) Compr. 0,2 mg
PERGOLIDA
Es un agonista dopaminérgico de receptores Los anticolinérgicos son útiles para controlar
D1 y D2. No se comercializa en nuestro el temblor y la rigidez, pero no la aquinesia.
país. Son útiles para aliviar el parkinsonismo pro-
ducido por los neurolépticos, ya que la L-
LERGOTRILO Dopa antagoniza la acción antips icótica.
Es otro dopaminérgico que ha sido retirado
del mercado a causa de la grave toxicidad Son problemáticos para su utilización en la
hepática que producía. enfermedad de Parkinson, por lo que solo
son utilizados como coadyuvantes en en-
Dosis equivalentes: fermos que presentan fluctuaciones motoras
Bromocriptina: 5-10 mg poco por L-Dopa, sobre todo para disminuir
Lisurida: 0.5-1 mg el temblor y el babeo. Comparados con la
Pergolida: 0.5-1 mg atropina estos fármacos ejercen menos
efectos periféricos.
Son equivalentes a 100 mg de L-Dopa + 25
mg de carbidopa o 25 mg de benserazida. Efectos colaterales: Con mayor frecuencia
son centrales: confusión, alucinaciones,
APORFINAS: delirio, alteración de la memoria reciente,
APOMORFINA
psicosis tóxica e hipertermia, aunque pue-
N-PROPILNORAPORFINA
den producir sequedad bucal, visión borrosa,
empeoramiento del glaucoma, constipación,
La apomorfina es un agonista dopaminérgi-
retención urinaria y taquicardia, sobre todo
co, derivado semisintético de la morfina. Se
en pacientes geriátricos.
emplea generalmente como emetizante en
el tratamiento de las intoxicaciones, es ne-
En casos de sobredosis se puede utilizar
frotóxica y no se emplea en el tratamiento
fisostigmina por vía parenteral (2-4 mg)
de la enfermedad de Parkinson, su derivado,
la N-propilnoraporfina parece ser mejor tole-
Algunos antihistamínicos bloqueantes del
rado, aunque su empleo es aún experimen-
receptor H1 suelen emplearse en el trata-
tal.
miento de la enfermedad de Parkinson, so-
bre todo en pacientes que no toleran los
II-DROGAS QUE DISMINUYEN EL TONO COLINÉR-
GICO O ANTICOLINÉRGICAS CENTRALES anticolinérgicos más potentes.
La Dietazina (Diparcol) y la Orfenadrina (Dis-
BLOQUEANTES MUSCARÍNICOS: talene), por sus efectos anticolinérgicos,
Trihexifenidilo (Artane) reducen el temblor y son débiles sedantes si
Biperideno (Akineton) se administran al acostarse.
Cicrimina
Prociclidina Trihexifenidilo (Artane) Compr. de 5 mg
Caramifeno Biperideno (Akineton) Compr. de 5 mg,
Fenglutarimica cápsulas de liberación prolongada de 4 mg y
Benzotropina ampollas de 5 mg.

ACCIÓN ANTIHISTAMÍNICA AGREGADA

La suspensión brusca de cualquiera de es-
Dietazina (Diparcol)
tos fármacos puede ocasionar una ex acer-
Orfenadrina (Distalene)
bación grave de los síntomas.
En la enfermedad de Parkinson hay un dis-
MANEJO DE LAS REACCIONES ADVER-
balance dopaminérgico-colinérgico a nivel
SAS DE LA TERAPÉUTICA DEL PARKIN-
del estriado, y el responsable primario de
SON
este efecto sería el déficit estriatal de do-
Los problemas más comunes que ocurren
pamina, llevando a una liberación de las vías
durante las primeras semanas de tratamien-
colinérgicas que normalmente están inhibi-
to son náuseas e hipotensión. Estos efectos
das por las dopaminérgicas. Por ello los
colaterales se asocian, en general, a con-
agentes anticolinérgicos tendrían su indica-
centraciones pico de los agentes dopam i-
ción en esta patología. Estos agentes fueron
nomiméticos y pueden minimizarse adminis-
la terapéutica más importante para el Par-
trando el agente con las comidas.
kinson antes que se descubriera la L-Dopa.

70
Las náuseas pueden disminuirse o eliminar-
se con domperidona , que inhibe los recep-
tores D2 en la zona quimiorreceptora gatillo,
como no cruza la barrera hematoencefálica
no exacerba el parkinsonismo.
Se administran 10-20 mg (2 o 3 veces por
día) de domperidona, 30 a 60 minutos antes
que la droga dopaminérgica. Después de
unas pocas semanas o meses las náuseas
y vómitos disminuyen, y se puede parar la
administración de domperidona.
La domperidona no tiene efectos sobre la
hipotensión ortostática producida por L-Dopa
o por otros agentes dopaminérgicos. Para
disminuir este efecto colateral, se puede
incrementar la ingesta de agua y sal, o ad-
ministrar corticoides o agonistas alfa adre-
nérgicos, tratando de disminuir la hipoten-
sión.
Los efectos colaterales psiquiátricos son
muy difíciles de manejar (confusión, aluci-
naciones, paranoia)Los pacientes ancianos
son generalmente propensos a estos efec-
tos. Los problemas psiquiátricos general-
mente comienzan generalmente como fe-
nómenos nocturnos, se pueden disminuir si
no se administran los agentes al atardecer.
Los neurolépticos en general están contrain-
dicados ya que exacerban el parkinsonismo.
La clozapina es una excepción, es un an-
tipsicótico atípico con poca tendencia a
causar parkinsonismo. La clozapina tiene
acciones sobre numerosos receptores: his-
tamina, serotonina, acetilcolina y dopamina.
Tiene 10 veces más afinidad sobre recepto-
res D4 que por los D2 o D3. Ha mostrado
ser útil en el tratamiento de la psicosis indu-
cida por L-Dopa, sugiriendo que sus benefi-
cios terapéuticos se deben a un bloqueo de
los receptores de dopamina que no son
esenciales para la regulación motora pero si
con los efectos psicóticos de la L-Dopa. La
clozapina disminuye también el temblor en
pacientes psicóticos y no psicóticos. Esta
droga es controvertida en su utilización por
la pos ibilidad de producir agranulocitosis.
También se ha utilizado la terapia electro-
convulsiva para disminuir la psicosis.
Antidepresivos
La depresión acompaña frecuentemente a la
enfermedad de Parkinson y debe ser tratada
para que el enfermo se beneficie con el tra-
tamiento antiparkinsoniano.
71
Normalmente los fármacos de elección son
los antidepres ivos tricíclicos (imipramina o
análogos) o la trazodona. Se han descripto
empeoramiento de los síntomas del Parkin-
son con fluoxetina. Los IMAO-A no deben
administrarse porque pueden producir osci-
laciones de la presión arterial en pacientes
con L-Dopa.
Nuevos tratamientos en investigación para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson
I- Trasplantes
Tejido fetal
Cultivos celulares
II- Vías de administración no convencionales
-Inyección
-Infusión
-Inhalación
III- Nuevas drogas
-Agonistas dopaminérgicos de larga duración de
acción: Cabergolina
-Agonistas de dopamina no derivados del ergot:
Ropinirol
-Agonista parcial de dopamina: Tergurida
-Inhibidores de la COMT: Ro 40-7592
-Inhibidores de la liberación de glutamato: Lamotri-
gina
-Antagonistas del receptor NMDA: 3-propil-N-
fosfonato
I- Trasplantes de tejido mesencefálico
fetal
La posibilidad de implantar células dopami-
nérgicas de tejido cerebral de fetos humanos
en el cerebro de pacientes con enfermedad
de Parkinson avanzada, para aliviar sínto-
mas motores, es un área de interés interna-
cional en investigación.
El optimismo inicial sobre los beneficios de
trasplantes autólogos de médula adrenal fue
declinando al tener moderada mejoría clínica
y limitada sobrevida del material injertado.
Los datos obtenidos en animales de experi-
mentación con alteraciones motoras simila-
res a las que ocurren en el Parkinson, de-
mostraron que el injerto de tejido
mesencefálico ventral fetal que contiene
neuronas dopaminérgicas puede sobrevivir
en el parénquima cerebral, reinervar el stria-
tum deplecionado de dopamina, mejorar el
comportamiento y tener manifestaciones
electrofisiológicas como un cerebro intacto.
Luego se iniciaron estrategias terapéuticas
para implantar células productoras de do-
pamina de donantes fetales criopreservados
en pacientes con enfermedad de Parkinson
idiopática o en aquellos con parkinsonismo
inducido por MPTP (metil fenil tetrahidro
piridina). Los resultados demostraron mode-
rada y variable mejoría clínica.
Los estudios proveen evidencias de sobre-
vida de un gran número de neuronas dopa-
minérgicas fetales en pacientes con enfer-
medad de Parkinson idiopática que tienen
mejoría clínica después del injerto. La o t-
mografía de emisión de positrones revela
incremento de la captación de fluorodopa
dentro del injerto y de las regiones cerebra-
les reinervadas. En estos pacientes dismi-
nuyeron los síntomas y signos del Parkin-
sonismo durante 18 meses de evaluación.
(N.Engl.J Med. 1992, 327:1541-8; 1449-55).
Después de la muerte de un paciente por
embolia pulmonar, se hizo un análisis neu-
ropatológico demostrando la sobrevida del
injerto en cada una de las áreas implanta-
das, con organización neuronal típica y cre-
cimiento de neuritas alrededor. Esta es una
demostración de que las células dopam i-
nérgicas implantadas pueden sobrevivir por
más de 18 meses y reinervar el striatum del
huésped. Una pérdida de la larga sobrevida
del injerto podría estar asociada a un dete-
rioro de la mejoría clínica y ser debida a una
progresiva degeneración como ocurre en el
Parkinson y no se sabe la causa. Estos
estudios clínicos servirían para establecer
las bases científicas para ulteriores implan-
tes de tejido fetal en pacientes con severa
enfermedad de Parkinson. (N.Engl.J Med.
1995, 332:;1163-4).
Existen numerosas consideraciones éticas
para la utilización de tejido fetal criopreser-
vado, proveniente de abortos, (edad gesta-
cional 7 a 11 semanas).
Además se ha comunicado que hay una
reducción en la medicación después del
injerto pero no hay comunicaciones de pa-
cientes libres de L-Dopa. Aunque los resul-
tados son alentadores, los injertos de tejido
fetal aún son un tratamiento experimental
para la enfermedad de Parkinson.
Cultivos celulares
Incluye la implantación de células desarro-
lladas en cultivos celulares y con un perfil de
propiedades biológicas deseables desarro-
lladas por ingeniería genética.
Procedimientos quirúrgicos
También se encuentra en investigación la
palidotomía posteroventral en varios centros
de estudio de enfermedad de Parkinson.
72
II- Vías de administración no conve ncio-
nales
Hace varios años que se estudia la adminis-
tración de drogas antiparkinsonianas por
inyección, infusión , absorción transdérmi-
ca, nasal o sublingual. Se han obtenido
beneficios y menores efectos adversos con
apomorfina. Ninguno de estos estudios ha
aportado un mayor avance en la terapéutica.
III- Nuevas drogas
-Agonistas dopaminérgicos de larga dura-
ción de acción: Cabergolina, es un nuevo
agonista dopaminérgico con una vida media
de 72 hs.
-Agonistas de dopamina no derivados del
ergot: Ropinirol, con estructura totalmente
diferentes a los agentes conocidos.
-Agonista parcial de dopamina: Tergurida,
es un agente que parece ser útil para el
tratamiento de las diskinesias.
El Talipexol, es un agonista dopaminérgico
que parece tener alta afinidad por receptores
presinápticos, más que otras drogas.
-Inhibidores de la COMT: Ro 40-7592 y ni-
tecapone son inhibidores de la catecol-o-
metil transferasa, enzima que produce la
degradación extracelular de dopamina y
levodopa. El Ro-40-7592 entra al cerebro.
-Inhibidores de la liberación de glutamato:
Lamotrigina, algunos estudios sugieren
que la reducción en la influencia de am inoá-
cidos excitatorios como el glutamato podría
proteger las neuronas nigro-estriatales de
daño tóxico. Los antagonistas de glutamato
también potencian la acción de L-Dopa en
monos con parkins onismo inducido por dro-
gas.
-Antagonistas del receptor NMDA: 3-propil-
N-fosfonato, este agente es un inhibidor del
receptor de glutamato, especialmente el
NMDA, lamotrigina impide la ilberación de
glutamato, ambas drogas son potenciales
agentes antiparkinsonianos en humanos.
Consideraciones farmaco-clínicas de la
enfermedad de Parkinson
El manejo clínico y la estrategia terapéutica
de la enfermedad de Parkinson, asentadas
principalmente en el avance de la farmacolo-
gía molecular, se ha modificado sustancial y
favorablemente en los últimos 20-25 años.
Paralelamente se modificó el pronóstico y la
evolución de un padec imiento neurodegene-
rativo, como el Parkinson, que en su fase
terminal constituía la expresión patética de
una de las más profundas desgracias que
puede afectar al ser humano: la parálisis
agitante , como se describió anteriormente.
Un paciente que a su sufrimiento agrega el
de toda su familia, que luego de muchos
años desea la muerte, la que finalmente
llega, como una liberación, generalmente por
complicaciones causadas por la inmovilidad,
como una embolia pulmonar por trombosis
venosa profunda, o por una neumonía bron-
coaspirativa o hipostática, entre otras.
El conocimiento actual de la neuroquímica
cerebral en general, y particularmente el del
sistema motor extrapiramidal, que ha diluci-
dado el rol de los neurotransmisores, enzi-
mas, procesos biosintéticos y mec anismos
de acción de los centros nerviosos que con-
trolan los movimientos involuntarios, ha per-
mitido el desarrollo de nuevas entidades
moleculares de utilidad terapéutica en la
enfermedad de Parkinson.
El uso racional de los fármacos disponibles,
si bien no lleva a una curación, permite sin
embargo un control efectivo de la enferm e-
dad. La combinación de las drogas antipar-
kinsonianas, basada en el conoc imiento de
sus mecanismos de acción a nivel molecu-
lar, permite un manejo terapéutico beneficio-
so para el paciente.
Todos los fármacos antiparkinsonianos pue-
den combinarse en la terapéutica, utilizando-
los individualmente como monofá rmacos. La
levodopa constituye la base del tratamiento.
La amantadina que casi carece de efectos
adversos con los esquemas terapéuticos
habituales puede utilizarse con fines dia-
gnósticos o como apoyo sinergístico en las
primeras etapas de la enfermedad.
Los agonistas dopaminérgicos bromocripti-
na, lisurida y otros, también potencian la
acción de la L-Dopa. Ambos, amantadina y
ergolinas, en general permiten una reducción
de las dosis de L-Dopa para un mejor control
de los efectos adversos de la misma.
Los anticolinérgicos antiparkinsonianos
coadyuvan en el control de signos clásicos
de Parkinson y el temblor. Pueden combi-
narse con L-Dopa buscando siempre la re-
ducción de las dosis de ésta, también como
único tratamiento pero son menos eficaces
que L-Dopa.
El deprenil, inhibidor de MAO-B, preserva la
dopamina en los ganglios de la base, permi-
te una reducción de las dosis de L-Dopa,
una prolongación de los intervalos interdosis.
73
Lamentablemente es poco útil en las etapas
avanzadas de la enfermedad. Es una arma
terapéutica más, a tener en cuenta y utilizar
en los tiempos oportunos.
En resumen, la estrategia terapéutica de la enferme-
dad de Parkinson, correctamente orientada, contando
con el arsenal terapéutico actual y las nuevas pers-
pectivas de tratamiento, aunque no conduzcan a una
curación, permiten alcanzar los objetivos que el
médico puede aspirar por el momento:
1- Aliviar positivamente al enfermo, mejorar la condi-
ciones clínicas, físicas y mentales del mismo y a sus
familiares del suf rimiento asistencial.
2- Evitar definitivamente el progreso de la enferme-
dad para no alcanzar el estado final de parálisis
agitante.
3- Mejorar la calidad de vida de todos.
Referencias bibliográficas
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1989. N.Engl.J Med. 321: 1364-71.
Spencer D., Robbins R. and co workers. Unilateral
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Parkinson’s disease Research Group in the United
Kindom. Comparisons of therapeutic effects os
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early, mild Parkinson’disease: three year interin re-
port. BMJ. 1993, 307: 469-72.
CAPITULO 6
FARMACOLOGÍA DE LAS DROGAS ANTIDEPRESIVAS
L.A. Malgor - M E. Valsecia
Definiciones y marco conceptual:
La depresión psíquica puede ser definida como
un cuadro clínico caracterizado por una serie de
manifestaciones ideativas, de conducta y afecti-
vas, con disminución de la autoestima, presen-
cia de angustia y tristeza como síntomas pre-
dominantes, inhibición psicomotora y algunas
maifestaciones somáticas típicas.
En forma mas o menos rápida frecuentemente,
o insidiosamente otras veces, el paciente co-
mienza a padecer abatimiento, tristeza, desga-
no, pérdida de interés por todo lo que lo rodea,
e incapacidad para experimentar placer. La
tristeza es habitualmente de intensidad progre-
siva, hasta llegar a veces a un estado de “tris-
teza infinita “ como manifiestan algunos pacien-
tes con depresión mayor.. El pensamiento se
vuelve lento, la ideación monotemática, con
expresiones de dolor, culpa y vivencias de
ruina inminente. Al mismo tiempo se comienza
a descuidar las obligaciones laborales y familia-
res, con desaliño, falta de aseo, y manifesta-
ciones similares, creándose un agudo problema
social. También es factible observar diversos
trastornos físicos y orgánicos como anorexia,
perdida de peso, trastornos funcionales digesti-
vos y respiratorios, insommio, falta de energia,
embotamiento intelectual y franca disminución
de la líbido. El cuadro clínico se completa fi-
nalmente con ideas de autodestrucción, pen-
samientos relacionados con la muerte y el sui-
cidio.
La depresión psíquica es una de la mas fre-
cuentes enfermedades psiquíatricas, afectando
en algún periodo de la vida, al 5-10 % de las
poblaciones. Se estima que es mas frecuente
en las mujeres. Por supuesto, la enfermedad
depresiva debe ser diferenciada claramente del
estado de decepción, tristeza o desmoraliza-
ción que también frecuentemente afectan al ser
humano por diferentes motivos propios del nor-
mal transcurrir de la vida y que no constituyen
una enfermedad psiquiátrica.
CLASIFICACIÓN. FORMAS CLÍNICAS.
74
Existen varias clasificaciones de la depresión.
Por su relación fármaco-terapéutica es necesa-
rio definir algunos conceptos al respecto. Ante-
riormente la depresión podía ser Primaria o
Secundaria dependiendo de la existencia de
una causa desencadenante. También se la
clasificaba como Psicótica o Neurótica, si
afectaba al juicio crítico o no. Una clasificación
muy utilizada, aún en el presente, es la que
consideraba a las depresiones en dos formas
clínicas diferentes: Reactiva que posiblemente
ocurre en personas con una predisposición
genética, obedece a una causa o motivo central
(fallecimiento de un ser querido, grave traspié
económico, etc.) y aunque la intensidad de la
depresión puede ser muy elevada, su pronósti-
co es en general, bueno y Endógena , que es
la forma mas grave, no obedece a una causa o
motivo central desencadenante, de evolución
cíclica con periodos de normalidad. Se la con-
sidera como integrando la fase depresiva del
sindrome maníaco-depresivo, que cuando ocu-
rre aisladamente sería el mismo fenómeno psi-
cótico, sin la expresión maníaca. Su pronóstico
es reservado. Las dos formas clínicas tienen
varias diferencias. Una importante es que en la
depresión endógena los sintomas se intensifi-
can, o el cuadro clínico es mas grave, en las
primeras horas del dia, mientras que la depre-
sión reactiva se agrava al atardecer.
En la actualidad se utiliza preferentemente la
clasificación de la American Psychiatric Asso-
ciation de 1987 conocida como DSM - III - R
(Diagnostic and Statistical Manual for Mental
Disorders), que establece los siguientes tipos:
1. Trastornos Bipolares: Son las psicosis
maníaco-depresivas, diferenciándose los cua-
dros de :
a) Trastorno bipolar mixto.
b) Trastorno bipolar maníaco.
c) Trastorno bipolar depresivo (los episodios
depresivos son siempre mayores)
d) Ciclotimia (depresión moderada e hipom ania)
Las características fundamentales son las si-
guientes: alternancia de episodios maníacos y
depresivos, no existe causa determinante, no
se observan alteraciones somáticas, son de
comienzo solapado e intensidad progresiva, con
antecedentes familiares, edad de comienzo
entre los 15 y 30 años, evolucionan en fases
periódicas con periodos de normalidad, son
habituales los trastornos del sueño y sin trata-
miento el tiempo que transcurre entre cada
episodio se va acortando.
El trastorno bipolar mixto comprende episodios
depresivos y maníacos de aparición cíclica, a
veces con periodos de aparente normalidad
psíquica, o con episodios actuales maníacos o
depresivos (trastorno bipolar maníaco o depres i-
vo). La ciclotimia, a la que algunos autores la
consideran como una variante mas benigna,
tiene la característica de ser crónica, 2 o mas
años de evolución, con alternativas de depre-
sión moderada y de hipomania.
2. Trastornos Depresivos: Se diferencian los
siguientes tipos:
a) Sindrome de depresión mayor o depresión
endógena, episodio único.
b) Sindorme de depresión mayor recurrente, o
de tipo melancólico o melancolía.
c) Distimia o neurosis depresiva.
La primera forma clínica es un sindrome depre-
sivo completo, de dias o meses de duración,
que puede ser de gran intensidad pero que no
se repite en el tiempo. La depresión mayor
recurrente, se caracteriza por la presencia de
episodios del sindrome depresivo mayor, se-
guidos por periodos de completa recuperación.
El humor depresivo es permanente, casi todos
los dias. Se observan trastornos del sueño,
sobre todo insommio, a veces hipersommia,
pérdida del interés por las cosas cotidianas de
la vida, emperoramiento matinal, despertar tem-
prano, falta de respuesta a los estímulos pla-
centeros, pensamientos recurrentes de muerte
e ideación suicida. Una característica importan-
CLASIFICACIÓN DE LOS ESTADOS DEPRESIVOS
DSM III R (Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders - American Psichiatric Asso-
ciation - 1987)
TRASTORNOS BIPOLARES
1. TRASTORNO BIPOLAR MIXTO
2. TRASTORNO BIPOLAR MANÍACO
3. TRASTORNO BIPOLAR DEPRESIVO (Los trastornos depresivos son mayores).
4. CICLOTIMIA (Depresión moderada con episodios hipomaníacos)
75
te de la depresión mayor es que se observa una
mejor respuesta a la terapéutica antidepresiva,
ya sea con los fármacos antidepresivos, sales
de litio o terapia electroconvulsiva, en compar a-
ción con las depresiones reactivas o neuróticas.
La distimia se caracteriza por un estado de
ánimo depresivo mas o menos crónico, un sin-
drome incompleto de depresión, en el que el
paciente, a pesar de padecer síntomas depresi-
vos típicos, espera una mejoría definitiva en
algún momento.
3. Depresión Secundaria: son depresiones
sintomáticas, de diversa etiología:
a) De origen endocrino: Hiper e hipotiroidismo.
Hiper o hipoaldosteronismo. Hiperfunción supra-
renal.
b) Tumorales: tumores del aparato digestivo.
c) De origen neurológico: Enfermedad de Par-
kinson, esclerosis múltiple, Corea de Hunting-
ton.
d) Enf. sistémicas o autoinmunitarias: Lupus
eritematoso diseminado.
e) Por agentes químicos y tóxicos: plomo,
mercurio, monóxido de carbono, alucinógenos.
f) Por fármacos:
Antihipertensivos: Reserpina,
alfa metil dopa, clonidina, guanetidina, beta
bloqueantes.
Corticoides.
Neurolépticos.
Anticonceptivos hormonales.
Analgésicos.
Antineoplásicos.
Depresores del SNC (alcohol).
Estas formas de depresión, como su nombre lo
indica, son secundarias a la enfermedad o pro-
blema de fondo, son de buen pronóstico ya que
en general, desaparecida la etiología determi-
nante el cuadro depresivo también desaparece.
TRASTORNOS DEPRESIVOS

1. DEPRESIÓN MAYOR. DEPRESIÓN ENDÓGENA (EPISODIO ÚNICO).

2. DEPRESIÓN MAYOR RECURRENTE (DE TIPO MELANCÓLICO O MELANCOLÍA).

3. DISTIMIA O NEUROSIS DEPRESIVA

DEPRESIÓN SECUNDARIA

1. DE ORIGEN ENDOCRINO: Hiper e hipotiroidisdmo. Hiper o hipoaldosteronismo. Hiperfun-

ción suprarrenal.

2. TUMORALES: Tumores del aparato digestivo.

3. DE ORIGEN NEUROLÓGICO: Enfermedad de Parkinson, Esclerosis Múltiple, Corea de Hun-

tington.

4. POR ENFERMEDADES SISTÉMICAS O AUTOMINUNITARIAS: Lupus Eritematoso Disemina do.

5. POR TÓXICOS: Plomo, mercurio, monóxido de carbono, alucinógenos.

6. POR FÁRMACOS: Antihipertensivos: Reserpina, alfametildopa, clonidina,guanetidina, beta-

bloqueantes. Glucocorticoides. Anticonceptivos hormonales. Neurolépticos. Analgésicos.
Antineoplásicos. Drogas depresoras del SNC.

FARMACOS ANTIDEPRESIVOS

En la actualidad existen numerosas drogas ORIGEN, QUÍMICA Y FARMACOCINÉTICA.

antidepresivas de eficacia terapéutica demos-
trada, aún para las formas mas graves de de-
presión. Se cuentan con agentes antidepresivos
tricíclicos, los mas antiguos pero aún no supe-
rados en eficacia específica, los tetrac íclicos
de reciente aparición, los inhibidores de la re-
captación de serotonina o 5-HT, cuya principal
ventaja es la disminución de la incidencia de
varios efectos adversos, los inhibidores de la
MAO, algunos específicos de la MAO-B, de
acción reversible, y las sales de litio de acción
profiláctica o preventiva de los trastornos bipola-
res mixtos y de la depresión mayor o endóge-
na. También tiene aplicación terapéutica la
terapia electroconvulsiva, que aunque muy limi-
tada, posee indicaciones precisas.
Finalmente debe considerarse especialmente a
la psicoterapia como un arma terapéutica mas.
En la casi totalidad de los pacientes con depre-
sión psiquica, la psicoterapia actúa sinergísti-
camente con las drogas antidepresivas.
Antidepresivos tricíclicos: Las drogas de
este grupo son todas derivadas de la dibenzoa-
cepina o iminodibencilo, nucleo heterocíclico
con dos anillos bencénicos, semejante a la
fenotiazina en el que se reemplaza el átomo de
azufre de ésta por un puente de etileno en la
estructura cíclica central. Al igual que las feno-
tiazinas el iminodibencilo tiene una cadena
lateral ligada al nitrógeno, con 3 átomos de
carbono y un nitrógeno terminal. La imiprami-
na tiene 2 grupos metilos en el N terminal.
Huhn describió en Suiza en el año 1957, que la
imipramina carece de efectos en la esquizofre-
nia, para la que originalmente fué sintetizada,
pero en cambio resultó sumamente efectiva en
el tratamiento de la depresión psíquica mayor,
iniciando otra línea de avance terapéutico en
psiquiatria de gran tras cendencia.

76
 clorimipramina. La supresión de un metilo en
Imipramina la cadena lateral de la imipramina, demetila-
6 5 4 ción, da origen a la desipramina. El agregado
7 3 de un metilo en la cadena lateral da lugar a la
trimipramina. El reemplazo en la molécula de
2 la imipramina del puente de nitrógeno ( N-CH2-
8 10
N 1 ...), en posición 5 por un puente de carbono
9
CH3 (C=H2-....), origina la a mitriptilina y la demeti-
(CH2) 3 - N
CH3 lación de ésta la nortriptilina.
Estos agentes son inhibidores de la recaptación
Amitriptilina axonal de NA y 5-HT que constituye el principal
6 5 4
mecanismo de inactivación fisiológica de los
7 3
neurotransmisores, con distinta potencia y se-
2 lectividad. También son antagonistas de los
8 receptores muscarínicos, de los Alfa 1 y de los
10
9 1 histaminérgicos H1 y H2, con potencia de mo-
CH3 derada a elevada.
CH - CH2 - CH2- N
CH3
Se absorben bien por via oral. Debido a su ele-
Tranilcipromina vada lipofilia se distribuyen ampliamente. La
CH2 máxima concentración plasmática se alcanza
en 8 a 12 horas. Poseen una vida media en
CH - CH - NH2 general, prolongada, de 20 a 30 horas. La vida
media de los derivados demetilados, como la
desipramina o la nortriptilina es por lo menos el
doble de los congéneres metilados. Los tricícli-
cos se metabolizan en hígado, con la participa-
ción de enzimas microsomales. El mecanismo
mas importante es la oxidación y posterior con-
CH2 jugación con ácido glucorónico. Un paso inter-
N medio también muy importante es la demetila-
ción ya que los metabolitos, como la desipra-
Mianserina mina por ejemplo, poseen acciones farmacoló-
N gicas y adquieren mayor capacidad de inhibi-
ción de recaptación de NA, que los congéneres
iniciales.

Antidepresivos tetracíclicos: Son derivados

de la imipramina. La maprotilina posee un
CH2- CH2 - NH - CH3 puente de etileno que atraviesa la estructura
central de la molécula. Antagoniza principal-
CH mente la recaptación de NA. Su vida media es
prolongada. La mianserina posee una es-
O
tructura cíclica adicional unida al ciclo central
Fluoxetina de la molécula, lo que le confiere la caracterís-
tica tetracíclica. Es un anatagonista de los
receptores presinápticos Alfa 2, por lo que acti-
va la liberación de NA. Bloquea también los
Alfa 1, los 5-HT 2, los 5-HT 1c y los H 1 y tiene
CF3
escasas acciones antimuscarínicas. Su vida
media es intermedia duración.

Antidepresivos inhibidores selectivos de la

Pequeñas modificaciones en la cadena lateral
recaptación de 5-HT o Serotonina. Estos
de la imipramina, que determinan cambios de
agentes carecen casi por completo de actividad
tipo farmacocinético principalmente, dan lugar
sobre la recaptación de otros neurotrasmisores
al resto de los componentes del grupo. El agre-
aminérgicos. Tampoco tienen afinidad por adre-
gado de un Cl en posición 7, origina la mono-
noceptores postsinápticos, o receptores mus-

77
carínicos, histaminérgicos, GABAérgicos o de
5-HT. La fluoxetina fué el primer agente utili-
zado y el prototipo del grupo. También es un
potente inhibidor de una enzima citocromo P-
450 hepática, conocida como CYP2D6, que
metaboliza a los antidepresivos tricíclicos, al-
gunos neurolépticos, antiarrítmicos y betablo-
quentes. Ello explica las conocidas interaccio-
nes de la fluoxetina con los tric íclicos cuando
se los administra conjuntamente (aumento de
los niveles plasmáticos de éstos y potenciación
de sus acciones) y sugiere la posibilidad de
otras interacciones.
La fluoxetina se absorbe completamente por via
oral pero su biodisponibilidad se reduce por su
gran metabolización de primer paso por el híga-
do. Se metaboliza por oxidación y conjugación
posterior. La vida media de la fluox etina y de su
metabolito norfluoxetina es prolongada, de 40 a
70 horas. Se ligan firmemente a proteinas tisu-
lares, por lo que despues de suprimir su admi-
nistración, la eliminación del organismo es
muy prolongada
La sertralina, derivado 1.-amino-
tetrahidronaftaleno, diferente químicamente de
la fluoxetina, es otro potente inhibidor de la
recaptación de 5-HT. Se absorbe bien por via
oral, aunque mas lentamente que los otros
agentes del grupo. Su metabolito demetilado
pierde gran parte de su actividad farmacológica.
La vida media plasmática es aproximadamente
la mitad de la fluoxetina, es decir de 22 a 30
horas.
La fluvoxamina es otro inhibidor de la recap-
tación de 5-HT cuya composición química es
diferente de sertralina y fluoxetina. Es una aril-
cetona-2-aminoetil oxima. Se absorbe bien y
rápidamente por via oral. Se une firmemente a
proteinas plasmáticas y tisulares. Se metaboli-
za en hígado, en forma similar a los otros agen-
tes pero no produce metabolitos activos. Su
vida media es corta, 24 horas, aproximadamen-
te.
Todos los inhibidores de la recapatación de 5-
HT pueden interaccionar con los antidepres ivos
tricíclicos y producir efectos adversos de so-
bredosis o intoxicación por tricíclicos de acuer-
do al mecanismo metabólico explicado prece-
dentemente. Lo mismo puede ocurrir, y a través
del mismo mecanismo, con el uso simultaneo
de neurolépticos. La administración conjunta de
estos agentes con fármacos -MAO I pueden
acusar importantes efectos adversos, siendo el
principal el llamado “si ndrome de la seroto-
78
nina”, producido por un marcado incremento
de serotonina en el espacio intersináptico, ca-
racterizado por hipertermia, temblores, mioclo-
nos, ansiedad, inquietud, incoordinación ,
ataxia, delirios, extrema agitación y coma .
Este sindrome puede ser fatal.
Inhibidores de la MAO (Monoaminoxidasa).
Estos fármacos inhiben la desaminación ox ida-
tiva de las monoaminas. Existen 2 isoenzimas
de la MAO. La MAO-A es la forma mas común
en el intestino y desdobla selectivamente la 5-
HT y la NA. La MAO-B es mas común en el
cerebro y sus substratos preferidos son la feni-
letilamina y la bencilamina. El resto de las ami-
nas biógenas son metabolizxadas indistinta-
menhte por las 2 isoenzimas.
Los primeros utilizados (fenelzina, nialamida y
posteriormente tranilcipromina) son inhibidores
irreversibles de ambos tipos de MAO, siendo
éste su principal inconveniente, ya que la reac-
tivación de la actividad enzimática depende
prácticamente de nueva síntesis de la misma,
proceso que necesita 2 - 3 semanas para al-
canzar la situación inicial. Durante ese tiempo
las monoaminas se acumulan por falta de me-
tabolización y pueden causar importantes efec-
tos adversos. Los inhibidores reversibles de la
MAO sólo lo hacen por unas horas, menos de
24, por lo que su uso es mas seguro.
La fenelzina y nialamida son derivadas de la
hidrazina, y como ella son hepatotóxicos. Por
eso la utilización de estos agentes a disminuido
ampliamente. La tranilcipromina es un inhibi-
dor de MAO, que resulta de la ciclización de la
anfetamina. No es un derivado hidrazínico. Son
agentes no selectivos que inhiben indistinta-
mente a la MAO-A como a la MAO-B. La m o-
clobemida es un derivado benzamídico, inhibi-
dor selectivo de la MAO-A, de acción reversi-
ble. Inhibe selectivamente la desaminación de
la 5-HT, NA y DA. El deprenil o selegilina es
una fenilisopropil-N-metilpropinilamina, inhibidor
altamente selectivo de la MAO-B. Esta isoen-
zima predomina en ciertas regiones del SNC ,
como los ganglios de la base. Por eso, la sele-
gilina ha demostrado utilidad en la enfermedad
de Parkinson ya que inhibe selectivamente la
degradación de la dopamina intracerebral.
Algunas benzodiacepinas del grupo de las tria-
zolobenzodiacepinas han demostrado poseer
también acciones antidepresivas, aunque su
uso en esa indicación es limitado. El rol del
alprazolam ha sido evaluado en tal sentido
demostrando ciertas acciones antidepresivas y
para el control de las crisis de pánico. Un com-
puesto relacionado, el adinazolam, ha demos-
trado en forma experimental sensibilizar a neu-
ronas hipocampales a la serotonina, de tal
manera que posiblemente sea un agente poten-
cialmente útil como antidepres ivo.
MECANISMOS DE ACCIÓN.
El mecanismo de la acción timoanaléptica de
los antidepresivos es aún un tema de discusión.
Previamente se consideraba que la depresión
psiquica se originaría en una desregulación del
sistema noradrenérgico cerebral, sobre todo de
las neuronas localizadas en el locus coeruleus,
cerca del piso del IVº ventrículo, neuronas que
se proyectan ampliamente a centros cerebrales
superiores. Posteriormente cobró vigencia la
desregulación del sistema serotoninérgico,
localizado principalmente en el cerebro medio y
núcleo del rafe, que también se proyecta am-
pliamente en el cerebro. Sin embargo, como los
sistemas monoaminérgicos cerebrales están
interconectados, es posible que el origen del
problema depresivo incluya a mas de un siste-
ma. Existen también hormonas como el cort i-
sol, la T3, y sus factores hipotalámicos de libe-
ración que juegan un rol en la genesis de las
depresiones.
De acuerdo con las acciones que producen los
agentes antidepresivos, parece lógico relacionar
dichas acciones con mecanismos de adapta-
ción o regulación de receptores, sobre todo los
de NA y 5-HT.
Los antidepresivos que se utilizan actuan de
acuerdo a uno de los siguientes mecanismos:
reducen la degradación de neurotransmisores,
como por ejemplo los inhibidores de la MAO, o
bloquean la recaptación de los mismos en las
sinapsis, como por ejemplo los tricíclicos o la
fluoxetina. Otros como los tetracíclicos, ade-
más bloquean autoreceptores como los Alfa 2
adrenérgicos. En cualquier caso, la concentra-
ción de los neurotransmisores en el espacio
intersináptico se incrementa marcadamente.
Sin embargo, aunque esta acción ocurre inme-
diatamente, la respuesta clínica antidepresiva
se observa recién después de varias semanas.
Esto indica que se desarrollan mecanismos de
adaptación, compensación o autoregulación de
los receptores involucrados y que dichos meca-
nismos son mas importantes que la disponibili-
dad inmediata de los neurotransmisores en las
sinapsis para la determinacioón del comienzo
de la acción antidepresiva..
79
Los siguientes efectos sobre los receptores a
monoaminas se desarrollan por la acción de los
agentes antidepresivos tricíclicos y por los in-
hibidores de la recaptación de 5-HT.
1. Bloqueo de la captación axonal de NA y de
5-HT , lo que produce aumento de la concentra-
ción y mayor disponibilidad de los neurotrans-
misores en la sinapsis.
2. Como consecuencia, se produce un estímulo
desencadenado por la NA y 5-HT sobre los
autoreceptores presinápticos Alfa 2 y de 5-HT.
3. Como el tratamiento es continuado, la activi-
dad de las neuronas sufre una progresiva adap-
tación, que incluye una desensibilización de los
receptores presinápticos, continuamente acti-
vados.
4. Ello da lugar a un retorno progresivo al esta-
do previo y un aumento de la respuesta a los
agonistas Alfa 1 y posiblemente a una aumen-
tada sensibilidad a la 5-HT.
5. En la administración crónica, por la mayor
disponiblidad de NA, se reduce el número y la
sensibilidad de los receptores Beta adrenérgi-
cos, por regulación en descenso.
6. También se observa un aumento de la res-
puesta de los receptores Alfa 1, por aumento
del número y sensiblidad de los mismos. Ello
ocurre porque los antidepresivos tricíclicos son
también bloqueadores Alfa 1, lo que origina una
regulación en ascenso de estos receptores,
situación opuesta a lo que ocurre con los recep-
tores Beta.
7. En tratamientos prolongados, la inhibición de
la recaptación de 5-HT, sobre todo por los agen-
tes inhibidores específicos, se traduce por un
aumento de la disponibilidad de 5-HT y poten-
ciación de la transmisión serotoninérgica pos t-
sináptica. También disminuye la sensibilidad de
los autoreceptores presinápticos de 5-HT.
8. Los antidepresivos tricíclicos producen efe c-
tos similares sobre la transmisión serotoninér-
gica y los inhibidores de MAO disminuyen la
sensibilidad de los receptores presináticos de la
5-HT y en consecuencia, tambien incrementan
la actividad de 5-HT postsináptica.
9. En resumen, el efecto neto de los agentes
mencionados, es incrementar la transmisión
serotoninérgica.
10. Los agentes tetracíclicos no parecen inter-
ferir con la recaptación axonal de catecolami-
nas. La mayor disponibilidad de NA en la si-
napsis se debería a un bloqueo de los recept o-
res Alfa 2 presinápticos.
11. Los tricíclicos también son antagonistaqs
de los receptores muscarínicos y de los hista-
minérgicos H1 y H2. Como fuera especificado
precedentemente, también bloquean los Alfa

DROGAS ANTIDEPRESIVAS
Fármaco Inhibe Recap- Acción Anti- Acción
tación de: colinérgica Sedativa

1. TRICÍCLICOS
Imipramina NA y 5-HT +++ +
Monoclorimi- NA y 5-HT ++ +
pramina
Desipramina NA + ++
Trimipramina NA + +
Amitriptilina NA y 5-HT +++ +++
Nortripilina NA (potente) ++ ++
5-HT (débil)
Protriptilina NA ++ +
Doxepina NA y 5-HT ++ ++
2. TETRACÍCLICOS

Mianserina Antag. Alfa 2 _ +++

Maprotilina NA (potente) ++ ++
3. INHIBIDORES RECAPTACIÓN DE 5-HT

Fluoxetina 5-HT (potente) _ _

Sertralina 5-HT “ _ _
Fluvoxamina 5-HT _ _
Trazadona 5-HT (Antag.
central) _ _
4. INHIBIDORES DE MAO - A Y MAO B

Tranilcipromina (no hidrazínico)

Pargilina (no hidrazínico)
Nialamida (hidrazínico)
Fenelzina (hidrazínico)

5. INHIBIDORES SELECTIVOS DE MAO - A REVERSIBLES

Moclobemida (RIMA)
Brofaromina
Toloxatone

6. INHIBIDORES DE MAO - B
Deprenil o Selegilina

7. SALES DE LITIO
Carbonato de Litio.

12. Ninguno de los antidepresivos parece ejer-

cer acciones importantes en el sistema dopa- En resumen, la acción de los antidepresivos
minérgico, al contrario de los neurolépticos que ocurriría por un aumento de la disponibilidad de
son antagonistas de la DA. NA y sobre todo 5-HT en la hendidura sináptica,

80
por inhibición de la recaptación axonal de las
monoaminas. El desarrollo de los efectos anti-
depresivos demora 2-3 semanas o a veces mas
en aparecer, porque el incremento de la con-
centración de los neurotransmis ores en el es-
pacio intersináptico activa los autoreceptores
presinápticos, que inhiben la liberación de los
mismos y se recupera el equilibrio inicial.
Sin embargo, el mantenimiento de la terapéuti-
ca origina una adaptación progresiva de los
receptores presinápticos por disminución de la
sensibilidad y por regulación en descenso.
De esa manera, luego de 2-3 semanas de tra-
tamiento, a pesar de la mayor concentración
de los neurotransmisores en la hendidura, no se
produce la autoregulación negativa de la libera-
ción fisiológica. El resultado final, luego de ese
tiempo, es el incremento de la transmisión
noradrenérgica y serotoninérgica principalmen-
te, o su potenciación en las estructuras cere-
brales involucradas.
El bloqueo de los receptores muscarínicos, de
los H1 y H2 y de los Alfa 1, por los fármacos
tricíclicos, se relaciona primariamente con los
efectos adversos de estos agentes (efectos
anticolinérgicos, sedación, hipotensión ortostá-
tica) y no con sus acciones antidepresivas.
El incremento de la transmisión serotoninérgica
por parte de los agentes antidepresivos es co-
incidente con las teorias que involucran a la
serotonina en la genesis de la depresión. Algu-
nos investigadores postulan que la depresión
psíquica esta relacionada con una función n i-
crementada de los autoreceptores presinápticos
de 5-HT que trae como consecuencia una
inhibición de la transmisión serotoninérgica.
Coincidentemente con esta postulación, tam-
bién fue demostrado que la supresión del tripto-
fano, precursor en la síntesis de la 5-HT, de la
dieta, produce una depresión moderada o leve
en personas normales, y agrava la depresión de
pacientes deprimidos . La administración del
triptofano hace desaparecer el cuadro clínico o
provoca una importante mejoria. La 5-HT es
también esencial para el mantenimiento de
funciones orgánicas como el sueño, ritmos
circadianos y la temperatura corporal, funciones
que se encuentran alteradas en los pacientes
con depresión. Todos estos hallazgos y el me-
jor conocimiento los mecanismos de acción de
las drogas antidepresivas, tienden a ratificar la
relación entre déficit de la transmisión de la
transmisión serotoninérgica y la génesis de la
depresión psíquica.
81
ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Sistema Nervioso Central:
Acción Psicotrópica Antidepresiva: En per-
sonas normales los antidepresivos no producen
efectos muy aparentes, salvo ligera euforia y
discreta sedación o sonmolencia n i icial, can-
sancio, efectos anticolinérgicos y dificultad
para la concentración, principalmente on los
tricíclicos.. En cambio en pacientes con de-
presión, luego de un periodo de latencia de 2 a
3 semanas, el estado de ánimo comienza a
mejorar, el humor también mejora, y aparece
paulatinamente una sensación de bienestar.
Los trastornos del sueño tienden a desaparecer
y disminuye el número de veces que el paciente
se despierta. Disminuye el número de REM
(movimientos oculares rápidos) y aumenta la
latencia o tiempo de aparición de los REM, una
vez iniciado el sueño.La amitriptilina, la clorimi-
pramina y la trazadona son especialmente se-
dantes, en tal sentido. También los IMAO corri-
gen los trastornos del sueño, insomnio o hiper-
somnia.
Por acción de los antidepresivos, el apetito
mejora progresivamente, lo mismo que se eleva
la autoestima y disminuyen las ideas de culpa.
No todos los pacientes responden con una
mejoría similar. Aparentemente la depresion
mayor recurrente es la forma clínica que res-
ponde mejor. Un escaso número de pacientes
no responde al tratamiento, aunque también es
frecuente observar insuficientes dosis y aban-
dono precoz del tratamiento por no obtenerse
respuesta rápidamente.
En algunos pacientes, el efecto antidepresivo
puede desencadenar un cuadro de excitación
hipomaníaca o manía franca, sobre todo en
pacientes con trastornos bipolares y con dosis
altas. Debe considerarse en tal sentido, que la
fluoxetina y congéneres tienen efectos estimu-
lantes, y se presume (ya que no existen evi-
dencias definitivas), que también incrementan
en los pacientes la hostilidad y agres ividad.
Excluyendo estos pacientes, la incidencia de
hipomanía o manía es de menos del 1 %.
Acciones sobre SNA:
Los derivados tricíclicos poseen un potente
efecto anticolinérgico , particularmente anti-
muscarínico de tipo atropínico. Los pacientes
tratados con tricíclicos pueden desarrollar cons-
tipación, disminución de la secreciones exocri-
nas, de la salivación, por ejemplo, midriasis,
visión borrosa, taquicardia, palpitaciones y re-
tención urinaria. Este último efecto puede ser
importante en pacientes de edad, sexo mascu-
lino, con adenoma de benigno de próstata, ya
que la complicación es frecuente en los mis -
mos.
La fluoxetina y los inhibidores específicos de
la recaptación de 5-HT, prácticamente carecen
de efectos anticolinérgicos.
Los agentes tetracíclicos también ejercen
escasas acciones antimuscarínicas pero como
bloquen los receptores Alfa 2 presinápticos, los
Alfa 1, los 5-HT2, y los H1, poseen acciones
sedativas marcadas.
Los IMAO, aunque no son bloqueadores de los
receptores muscarínicos, producen con fre-
cuencia sequedad de boca, visión borrosa,
constipación y trastornos de la micción. Tam-
bién se ha observado aumento de la secreción
sudoral localizada por activación de los recepto-
res Alfa 1 de las glándulas sudoríparas.
Acciones cardiovasculares.
Los agentes tricíclicos pueden producir hipo-
tensión ortostática, efecto relacionado con sus
acciones bloqueadoras Alfa 1 y taquicardia
sinusal por bloqueo muscarínico. Estas accio-
nes son frecuentes (5 al 20 %). También pue-
den producir algunos trastornos del ritmo car-
díaco, particularmente en pacientes con patolo-
gía preexistente como un bloqueo de rama por
ejemplo, y desencadenar un bloqueo A-V com-
pleto. Los triciclicos son además cardiodepre-
sores, efecto tipo quinidina, que es potencial-
mente peligroso por las interacciones con otras
drogas, de acción similar. El ECG de los pa-
cientes tratados con tricíclicos puede demos-
trar prolongación de los tiempos de conducción
(P-R ; QRS y Q-T), e inversión o aplanamiento
de la onda T. La mayor disponibilidad de cate-
colaminas a nivel miocárdico puede resultar en
varias formas de cardiotoxicidad. Por las razo-
nes aludidas, el estado funcional cardiovascular
de los pacientes tratados crónicamente con
antidepresivos tricíclicos debe ser periódica-
mente evaluado.
La fluoxetina y otros inhibidores de la recap-
tación de 5-HT producen pocos efectos cardía-
cos. La trazadona incluso produce una leve
bradicardia.
82
Los IMAO no selectivos, del tipo de la tranilci-
promina o los hidrazínicos como la fenelz ina,
producen frecuentemente hipotensión ortostáti-
ca, invocándose varias razones como causa:
inhibición dde la liberación de NA por activación
de los receptores Alfa 2 presinápticos, forma-
ción de octopamina, inhibición de la tirosin-
hidroxilasa , todo ello por mayor disponibilidad
neuronal de la NA y DA. Por el mismo mec a-
nismo los IMAO, son agentes antihipertensivos,
aunque su uso en tal sentido es limitado. Ade-
más la inhibición irreversible de MAO, determi-
na que el efecto persiste por 2-3 semanas, ya
que la recuperación depende de nueva síntesis
de de MAO. Ello puede llevar a una acumula-
ción de tiramina, precursor de las catecolami-
nas en el proceso biosintético y también pre-
sente en numerosos alimentos. El exceso de
tiramina puede desencadenar uno de los efec-
tos adversos mas serios de los IMAO, la crisis
hipertensiva. Los IMAO-A, de acción revers i-
ble poseen menos efectos adversos cardiovas-
culares. La MAO-A metaboliza preferentemen-
te a la tiramina y como la acción de inhibidores
reversibles, como la meclobemida , dura sólo
unas horas el efecto adverso mencionado es
mucho mas dificil de ocurrir. Por otra parte, los
inhibidores de la MAO-B, como el deprenil, a
las dosis que son necesarias en terapéutica,
dejan de ser selectivos y afectan preferente-
mente el metabolismo de la DA, por lo que son
de utilidad en la enfermedad de Parkinson.
Otras acciones:
La fluoxetina y los inhibidores de la recaptación
de 5-HT desarrollan efectos anorexígenos, que
deben ser cons iderados en la institución del
tratamiento. Su indicación sería mas convenien-
te en pacientes obesos. Estos agentes también
fueron involucrados en la regulación del consu-
mo de alcohol en alcohólicos crónicos, redu-
ciendo el consumo.
EFECTOS ADVERSOS
Antidrepresivos Tricíclicos:
La incidencia de efectos adversos de los agen-
tes tricíclicos es relativamente elevada, 5 %
aproximadamente. Los mismos dependen prin-
cipalmente de las acciones que se generan por
el bloqueo de los receptores sobre los que ac-
tuan. Pueden mencionarase los siguientes:
1. Trastornos de la acomodación visual, midri a-
sis y posibilidad de desarrollo de glaucoma o
complicación de un glaucoma de ángulo estre-
cho.

2. Retención urinaria ,sobre todo en ancianos
con hipertrofia prostática. Micción retardada.
3. Trastornos aparato digestivo: sequedad bu-
cal , trastornos para hablar, constipación, dis-
minución de las secreciones, retardo del tiempo
de vaciamiento gástrico, interacciones entre
drogas a nivel de la absorción.
4 Efectos sobre SNC: Trastornos de la mem o-
ria, confusión, debilidad, fatiga, delirio (tipo
atropínico). Sedación. Además, potenciación de
la acción depresora de otros agentes como el
alcohol, barbitúricos o benzodiacepi-
nas.ansiolíticas. Reacciones extrapiramidales.
Temblor, (que responde a los betabloqueantes),
convulsiones tónico-clónicas, sobre todo en
niños. Hipomanía o mania franca.
5. Efectos sobre aparato cardiovascular: hipo-
tensión ortostática, taquicardia, modificaciones
del ECG (prolongacion del P-R, QRS y Q-T).
Bloqueo A-V. Depresión miocárdica. Precipita-
ción de una insuficiencia cardiaca en pacientes
predispuestos.
6. Trastornos de la función sexual: disminución
de la líbido, anorgasmia, impotencia.
7. Erupciones cutaneas, agranulocitosis, icte-
ricia colestásica, aumento de peso (efecto co-
mún de los antidepresivos, a excepción de la
fluoxetina y congéneres). Sudoración excesiva,
de causa no bien determinada.
Inhibidores de MAO:
1. Hipotensión ortostática, por la desregulación
noradrenérgica. Posibilidad de crisis hipertensi-
va, sindrome tiramínico o “sindrome del queso”,
sobre todo con los IMAO irreversibles. La crisis
hipertensiva por IMAO debe ser tratada con un
bloqueador de los receptores Alfa 1, de acción
rápida y corta vida media como la fentolamina
(Regitina) , i.v., 5-10 mg
2. Hepatotoxicidad: ictericia hepatocelular (mas
grave con los compuestos hidrazínicos).
3. Irritabilidad, hiperreflexia, trastornos de la
eyaculación y de la líbido, agitación y alucina-
ciones, sobre todo en casos de sobredosifica-
ción.
Inhibidores de la Recaptación de 5 -HT.
83
La fluoxetina y sus congéneres no producen
efectos anticolinérgicos. Tampoco producen
hipotensión ortostática o trastornos del ritmo
cardíaco. Por ello son considerados agentes
mas seguros que los tricíclicos o IMAO.
1. Sin embargo, son frecuentes otros efectos
adversos como la nausea, anorexia y diarrea.
También ansiedad, nerviosismo, insomnio, ma-
reos, fatiga o astenia, sudoración y disfunción
sexual como disminución de la líbido y trastor-
nos de la eyaculación. La frecuencia de estos
los efectos adversos es de 5 a 30 %. Un pe-
queño porcentaje de pacientes debe suspender
la administración de fluoxetina por los efectos
adversos, pero debido a la vida media relativa-
mente prolongada de este agente y su metabo-
lito activo, norfluoxetina, la desaparición de los
efectos adversos puede demorar en resolverse.
Otros efectos frecuentes derivan de sus accio-
nes estimulantes: ansiedad, nerviosismo, tem-
blor e insomnio.
2. Pueden desencadenar hipomanía o manía
franca , sobre todo en pacientes con trastornos
bipolares. También reacciones psicóticas o
paranoides. Se han registrado reacciones dis-
tónicas, convulsiones, disquinesia orolingual,
acatisia y empeoramiento de reacciones extra-
piramidales en pacientes tratados con neurolép-
ticos.
3. Poco después de la comercialización de la
fluoxetina, se describieron sospechas acerca
que podría inducir ideación suicida y compor-
tamiento violento. El primer efecto (ideación
suicida), ha sido descartadio en la actualidad
pero se sigue dudando que no aumente la agre-
sividad y la hostilidad.
INTERACCIONES ENTRE DROGAS.
Los agentes antidepresivos pueden provocar
graves interacciones cuando se administran
conjuntamente y además interaccionan con
otros fármacos o comidas por lo que su uso
terapéutico debe ser cuidadoso en todos los
casos.
La interacción de antidepresivos tricíclicos con
IMAO puede desencadenar graves efectos ca-
racterizados por hiperpirexia, excitación del
SNC, convulsiones, hipertensión arterial y co-
ma. Su mecanismo no es bien conocido. Se
aconseja un periodo libre de fármacos de por lo
menos 14 dias para prescribir el otro. En la
actualidad se ha experimentado con la combi-
nación de IMAO con tricíclicos, en dosis pe-
queñas, vigilando sus efectos.
Los tricíclicos también potencian la acción del
alcohol y otros depresores del SNC. Los efec-
tos de los tricíclicos pueden potenciarse si se
administran conjuntamente con fenitoina, fenil-
butazona, aspirina, neurolépticos derivados de
la fenotiazina, ya que los mismos desplazan a
los tricíclicos del transportador plasmát ico, la
albúmina, incrementando su fracción libre. De la
misma manera también potencian sus efectos
por inhibición del metabolismo los anticoncepti-
vos hormonales y otros esteroides, el metilfeni-
dato, otros neurolépticos, la cimetidina, el pro-
pranolol. Finalmente, los barbitúricos y el taba-
quismo activan su metabolismo por inducción
enzimática.
Los IMAO producen producen un marcado n i-
cremento de las concentraciones de las aminas
biógenas en el sistema nervioso. Por lo tanto la
administración conjunta de agentes como las
anfetaminas, efedrina, tiramina (presente en
muchas comidas , vinos añejos, quesos est a-
cionados), levodopa, aminas simpaticomiméti-
cas , nafazolina, pseudoefedrina y otras, produ-
cen un desplazamiento de las catecolaminas
almacenadas que pasan al espacio intersinápti-
co y pueden desencadenar graves reacciones
hipertensivas. Se han descripto accidentes
cerebrovasculares y muerte por este mecanis-
mo.
Los inhibidores de la recaptación de 5-HT,
fluoxetina y derivados, también pueden producir
84
graves interacciones. La interacción con tricícli-
cos ya fué mencionada. La fluoxetina inhibe un
citocromo P-450 , conocido como CYP2D6,
enzima que metaboliza a los tricíclicos. El re-
sultado de la administración conjunta puede
entonces producir un aumento de la concentra-
ción plasmática de los tricíclicos de 4 a 5 veces
la concentración inicial con efectos de intoxica-
ción por estos últimos. La interacción con neu-
roléticos puede tambien ser de gravedad. Es un
efecto de inhibición enzimática de la fluoxetina
para los neurolépticos y viceversa. Por ejemplo
la concentración de haloperidol puede incre-
mentarse marcadamente si se lo administra en
conjunto con fluoxetina.
La administración conjunta de fluoxetina e
IMAO, puede desencadenar el “sindrome de la
serotonina” caracterizado por gran ansiedad,
inquietud extrema, temblores, escalofrios, in-
coordinación, insomnio y efectos cardiova scula-
res. Puede ser fatal. Ha ocurrido incluso en
pacientes que han suprimido la fluoxetina una o
dos semanas antes de los IMAO. La combina-
ción de fluoxetina y carbamazepina puede tam-
bien desencadenar el sindrome de la serotoni-
na.
Otros agentes no psicotrópicos, como algunos
betabloqueantes como el metoprolol y varios
antiarrítmicos son también metabolizados por la
enzima CYP2D6 y por lo tanto su combinación
con fluoxetina puede resultar en intoxicación
por dichos fármacos.
CAPITULO 7

FÁRMACOS QUE PUEDEN CAUSAR SÍNTOMAS PSIQUIÁTRICOS

M.Valsecia - L. Malgor

Muchos fármacos frecuentemente utilizados

pueden producir síntomas mentales graves
entre los que se incluyen: depresión y tras-
tornos que pueden semejar esquizofrenia.
Estos efectos adversos pueden estar rela-
cionados con la dosis o pueden ser idiosin-
crásicos.
Los síntomas psiquiátricos que aparecen
mientras los pacientes toman un fármaco
desaparecen normalmente al suspender el
tratamiento, pero algunos compuestos pue-
den ocasionar síntomas al interrumpir su
administración. La suspensión del alcohol o
sedantes pueden producir psicosis de absti-
nencia en aquellos pacientes que ingresan
al hospital. Con algunos fármacos de acción
prolongada como el diazepam, las reaccio-
nes de abstinencia pueden aparecer más
tardíamente.
Algunos síntomas psiquiátricos pueden ser
causados por el fármaco o por el proceso
patológico. Los pacientes con lupus eritema-
toso diseminado pueden desarrollar sínto-
mas psiquiátricos debido a la cerebritis
lúpica o al corticoide utilizado para tratar la
enfermedad; la situación clínica determ inará
si debe aumentarse o reducirse la dosis del
fármaco. Muchos medicamentos pueden
ocasionar ataques de porfiria y asociarse a
síntomas psiquiátricos.
En la tabla siguiente se enumeran fárm acos
que pueden ocasionar síntomas psiquiátri-
cos. No se incluye el alcohol y alucinógenos
o interacciones entre drogas que pueden
ocasionar síntomas psiquiátricos..

Fármacos Reacciones
Aciclovir, ganciclovir Alucinaciones, temores, confusión, A dosis altas, especialmente
insomnio, hiperacusia, paranoia, en pacientes con IRC.
depresión
Alprazolam y otras ben- Amnesia, confusión mental, compor- Durante el tratamiento o en la
zodiacepinas tamiento agresivo, excitación psíqui- abstinencia, más frecuente en
ca, paranoia, depresión, pesadillas, ancianos
manía.
Amantadina Alucinaciones visuales, ilusiones Más frecuente en ancianos
paranoicas, pesadillas, manía, exa-
cerbación de la esquizofrenia
Amfotericina B Delirio Con uso I.V. o intratecal
Acido aminocaproico Delirio agudo alucinaciones Después de administrar inyec-
ción i.v. en dosis alta
Amiodarona Delirio alucinaciones
Antidepresivos tricíclicos Delirio tipo atropínico
Anabólicos esteroides Agresión, manía , depresión, psico-
sis
Amfetamínicos Conducta extravagante, alucinacio- Generalmente con sobredosis
nes, paranoia, agitación, ansiedad, y abuso. También en casos de
síntomas maníacos, depresión. abstinencia
Anticolinérgicos Confusión, amnesia, desorientación, Sobre todo en niños y ancia-
despersonalización, delirio, alucina- nos en dosis altas. También
ciones auditivas y visuales, temor, fue comunicado con escopo-
paranoia, agitación, conducta extra- lamina transdermica
vagante. Habla incoherente.
Anticonceptivos orales depresión
Anticonvulsivos Agitación, confusión, delirio, depre- Con dosis altas o picos plas-

85
 sión, psicosis, agresividad, manía, ma´ticos elevados
encefalopatía tóxica.
Antihistamínicos Alucinaciones Con sobredosis
Antiinflamatorios no este- Paranoia, depresión, confusión, an-
roides siedad, desorientación y alucinacio-
nes
Atenolol, propranolol, etc Depresión, insomnio, confusión, pe- Con dosis normales, incluso
sadillas, alucinaciones, paranoia, con el uso oftálmico.
delirio, manía, hiperactividad.
Biperideno (Akinetón) Confusión, amnesia, desorientación,
despersonalización, delirio, alucina-
ciones auditivas y visuales, temor,
paranoia, agitación, conducta extra-
vagante. Habla incoherente.
Bromocriptina Manía, delirio, paranoia, alucinacio- No relacionado con la dosis y
nes, conducta agresiva, recaída es- puede persistir durante sem a-
quizofrénica, ansiedad. nas después de suspender el
tratamiento.
Buprenorfina y opiáceos Pesadillas, ansiedad, agitación, eufo- Generalmente con dosis altas
ria, disforia, depresión, paranoia y
alucinaciones
Buspirona (Bespar) Delirio, manía, ataques de pánico
Captopril, enalapril, etc. ansiedad grave, alucinaciones, in- En pacientes deprimidos
somnio, manía
Carbamacepina Agitación, confusión, delirio, depre-
sión, psicosis, agresividad, manía,
encefalopatía tóxica.
Cefalosporinas Confusión, desorientación paranoia,
alucinaciones
Ciclosporina Alucinaciones manía
Cimetidina, ranitidina, Confusión, alucinaciones
Famotidina
Ciprofloxacina y otras Delirio, psicosis
quinolonas
Clomifeno Síntomas de esquizofrenia, paranoia
Clonidina, alfa metil dopa delirio, alucinaciones, depresión,
amnesia, pesadillas, psicosis
Clorambucil Alucinaciones, letargia, convulsiones, con dosis altas
estupor
Cloroprocaína y procaína Alucinaciones, convulsiones, delirio,
depresión, pánico
Clozapina Delirio Puede evitarse dando lenta-
mente la dosis
Corticoides manía, depresión, confusión, para-
noia, alucinaciones, catatonia
Dapsona Insomnio, agitación, alucinaciones,
manía, depresión
Digitálicos Pesadillas, confusión, paranoia, de- Con dosis altas y en ancianos
presión, alucinaciones visuales
Diltiazem, Nifedipina Depresión, ideas suicidas, irritabili-
dad, pánico.
Flecaínida Alucinaciones visuales
Fluoxetina Manía, hipomanía, despersonaliza-
ción
Gentamicina, y otros Confusión, desorientación, alucina-
amoniglucósidos ciones

86
Interferón Delirio, paranoia, depresión, ansie-
dad, ideas suicidas
Iodoexol Confusión, desorientación
Isocarboxazida Manía insomnio, ansiedad, delirio
paranoico
Isoniazida Agitación, paranoia, depresión, an-
siedad.
Dinitrato de isosorbide Alucinaciones, depresión, ideas sui-
cidas
Isotretinoina Depresión
Ketoconazol Confusión, alucinaciones
LevoDOPA delirio, depresión, agitación, pesadi- Frecuente con uso prolongado
llas, terror nocturno, alucinaciones, y en ancianos
paranoia
L-Glutamina Grandiosidad, hiperactividad, hiper- En sexo masculino
sexualidad
Lovastatina, pravastatina Depresión
Metoclopramida Manía, depresión grave, llanto, delirio
Metronidazol Depresión, agitación, llanto incontro-
lable, desorientación, alucinaciones
Misoprostol Delirio
Ac. Nalidíxico Confusión, depresión, alucinaciones
Naloxona Conducta violenta
Podofilina Delirio, paranoia, conducta extrava- Uso oral en niños y tópico en
gante adultos
Politiazidas y otros diuré- Depresión, ideación suicida
ticos
Prazosin Alucinaciones, depresión, paranoia
Quinidina Confusión
Reserpina Depresión, pesadillas
Salbutamol Alucinaciones, paranoia
Sulfas y TMPS Confusión, desorientación, depresión,
euforia, alucinaciones, psicosis
Tamoxifen delirio
Teofilina Delirio, abstinencia, hiperactividad,
mutismo, ansiedad, manía
Tiabendazol Psicosis
Hormonas tiroideas Manía, depresión, alucinaciones,
paranoia
Trazodona Delirio, alucinaciones, paranoia, ma-
nía
Vincristina Alucinaciones
Zidovudina AZT Manía, paranoia, alucinaciones

87
CAPÍTULO 8:
FARMACODEPENDENCIA - DROGADICCIÓN
L.A.MALGOR-M.E.VALSECIA
La farmacodependencia o drogadicción
forma parte de los que se considera FARMA-
COLOGÍA SOCIAL que es una rama de la
farmacología que se ocupa del estudio del
uso de los fármacos en relación con el medio
ambiente social y cultural. En las sociedades
actuales, la Farmacología social, se relaciona
principalmente con el uso indebido de drogas
o el abuso del consumo de fármacos por el
ser humano, frecuentemente con fines no
médicos.
La disponibilidad de drogas usadas con fines
terapéuticos y de otras sustancias químicas
que representan peligros toxicológicos para
los individuos es controlada y regulada, en
general en las sociedades modernas por el
gobierno. Las drogas que son consideradas
científicamente peligrosas por su actividad
toxicomanígena, son controladas estrecha-
mente en su producción, distribución y venta
y aquellas que no tienen actividad terapéutica
útil son prohibidas por completo.
Existe una gran cantidad de fármacos que
pueden modificar el estado de ánimo, los sen-
timientos, las emociones, el pensamiento y el
juicio crítico.
Muchos de estos fármacos son de pres-
cripción médica, útiles para el tratamiento de
enfermedades que afectan al ser humano, y
que también pueden producir dependencia y
adicción. Estas drogas deben utilizarse con
estrecho control médico por su potencialidad
toxicomanígena y adictiva. Podemos mencio-
nar a los ansiolíticos, drogas que actualmente
son de prescripción masiva y abus iva, a los
hipnóticos, hipnoanalgésicos, estimulantes
psicomotores y otros.
Algunas otras drogas también con capacidad
toxicomanígena no tienen uso médico o si lo
tienen es muy limitado, pero son drogas per-
judiciales para la salud como el alcohol, la ni-
cotina y las xantinas (cafeína). Estas drogas
son aceptadas socialmente , dicho esto en
el sentido de ser "permitidas legalmente" para
88
su consumo a pesar de sus efectos toxico-
manígenos e indeseables.
Y por último podemos decir que existen fár-
macos ilegales, que no tienen aplicación en
medicina humana y que sin embargo son to-
xicomanígenas, capaces de causar graves
síndromes de dependencia y adicción. Entre
ellos puede mencionarse la cocaína, mari-
huana, heroína, y el LSD-25. Existe un mer-
cado científico que se mueve al margen de la
sociedad y de las leyes, que se encarga de la
producción ilegal de estas drogas, a veces
con máximo grado de pureza y sofisticada
tecnología.
Surge así la necesidad de clarificar acerca de
los fármacos que pueden producir adicción y
en tal sentido serán considerados no solo
aquellos más conocidos por la comunidad,
por su publicidad como tales, o por la ilegali-
dad de su tenencia o tráfico sino también
aquellos fármacos que son comúnmente utili-
zados en medicina, "inocentes" desde el pun-
to de vista médico-legal y que sin embargo
por su amplio uso son capaces de provocar
todos y cada uno de los fénomenos de la dro-
ga dependencia con los efectos deletéreos
para el individuo y la sociedad.
La drogadicción o farmacodependencia es en-
tonces una enfermedad BIOPSICOSOCIAL
que se caracteriza por un abuso se sustan-
cias químicas que modifican el estado de
ánimo, capaces de provocar una compulsión
irracional e irresistible para continuar con el
uso de dichas sustancias y que genera inevi-
tablemente un daño para el individuo y para la
sociedad.
DEFINICIONES Y CONCEPTOS BÁSICOS.
DROGA o FARMACO: Existen numerosas
definiciones según el enfoque que se desee
destacar. La más general es la siguiente:
Droga o fármaco es toda sus tancia química, natu -
ral, semisintética o sintética, utilizada para el dia -
gnóstico, la prevención o el tratamiento de enfer-
medades que afectan a los seres humanos.
Se excluyen de esta definición a numerosas
drogas que no tienen uso médico muchas de
las cuales pueden afectar a las personas
desde el punto de vista toxicológico o adict i-
vo, por eso otra definición sería:
Droga o fármaco es toda sustancia que puede
modificar o afectar la salud de los seres vi-
vientes.
En medicina, el término droga o fármaco sig-
nifica simplemente el principio activo o la sus-
tancia química que forman parte de los medi-
camentos que se utilizan habitualmente en te-
rapéutica clínica.
Sin embargo a nivel popular el término DRO-
GA fue identificandose poco a poco con aque-
llas sustancia químicas capaces de provocar
adicción o farmacodependencia en algunas de
sus formas. En realidad este es un concepto
incorrecto que puede originar confusiones y
por ello preferimos el agregado del término
toxicomanígenas :
Drogas toxicomanígenas son todos
los fármacos, de uso médico o no,
capaces de provocar adicción o far-
macodepen dencia.
USO INDEBIDO DE FÁRMACOS. AUTOAD-
MINISTRACIÓN Y ABUSO:
En las sociedades modernas el hombre vive
rodeado de sustancia químicas que se utili-
zan con las finalidades más diversas. El uso
indebido se refiere a la situación frecuente
mediante la cual se utilizan fármacos con fi-
nes no médicos o con fines médicos pero en
forma irracional, sin tener en cuenta los as-
pectos farmacocinéticos y farmacodinámicos
de las drogas en relación con la fisiopatología
de la enfermedad que se pretende tratar. El
uso indebido se relaciona también con la au-
toadministración, situación en la que los pa-
cientes utilizan drogas de acuerdo a a su pro-
pio criterio, o a veces guiandose por el criterio
de terceras pers onas no médicas. Dentro de
este contexto existen personalidades predis-
puestas, frecuentemente psicopáticas, en las
que se desarrolla una tendencia al uso per-
manente e indiscriminado de drogas para re-
solver problemas de salud y muchas veces
89
otros problemas de la vida cotidiana. Frecuen-
temente se crea un ambiente propicio para el
uso indebido de los fármacos, muchas veces
inducido por el mismo médico, generandose
diversos efectos adversos o distintas formas
de dependencia o franca drogadicción como
por ejemplo con el uso de ansiolíticos o psi-
coestimulantes.
HÁBITO O ACOSTUMBRAMIENTO: El uso
reiterado, repetitivo de una droga en forma in-
discriminada, genera en personas predispues-
tas el hábito o el acostumbramiento a la
misma. Es una situación que se caracteriza
por el deseo, generalmente no compulsivo de
tomar una o más drogas que a veces genera
efectos adversos.
En el acostumbramiento no se desarrollan to-
das las características de la fa rmacodepen-
dencia pudiendo generarse un daño más que
nada individual y no social. En este tema
existe una gran variación. Algunas personas
se abstienen después de experimentar el uso
de una droga, otras la siguen utilizando como
un hábito simple sin establecer dependencia
y otros individuos se convierten rápidamente
en drogadictos compulsivos. Por ello el hábito
o acostumbramiento al uso de drogas consti-
tuye un verdadero peligro para la sociedad.
Muchos factores influyen en la mayor o menor
vulnerabilidad que presentan los seres huma-
nos para la habituación o para el uso indiscri-
minado o compulsivo de una droga. Existen
factores sociales como por ejemplo la mayor
o menor aceptación social del uso de una
droga (nicotina, alcohol, benzodiacepinas,
yerba mate, café, etc.) o factores que surgen
de la prohibición legal del uso de algunas sus-
tancias químicas o actitudes de tipo recre a-
tivas que inducen el uso de distintas sustan-
cias químicas, a veces en mezclas irraciona-
les como alcohol, marihuana, antitusivos, an-
tiparkinsonianos, antihistamínicos, anticoli-
nérgicos y otros.
También pueden ser importantes para la habi-
tuación factores ambientales o de la comuni-
dad que originan en los individuos tensiones
psíquicas permanentes, frustraciones, etc. En
estos casos los individuos con personalidad
predispuesta la hábito para el consumo de
drogas, sea esta legal o ilegal, desarrollan
con mayor frecuencia una tendencia al con-
sumo irracional de drogas. Por ejemplo se ha
observado que los fumadores de tabaco son
más proclives a u f mar marihuana que los no
fumadores. La mayor o menor aceptación del
uso de drogas preligrosas por la sociedad
también influye significativamente en el abuso
de drogas. Así, en ambientes muy permisivos
donde casi se acepta socialmente el uso de
marihuana, se incrementa rápidamente el uso
de otras drogas como la cocaína, los alucinó-
genos, el LSD-25 o la heroína.
Por lo tanto el hábito simple o la habituación
al consumo de drogas constituye con fre-
cuencia el camino inicial a formas mucho
más graves de drogadicción.
La habituación o acostumbramiento al uso de
drogas tiene las siguientes características:
Hábito o acostumbramiento:
a) No existe compulsión, sino un simple deseo.
b) No dependencia física, ni síndrome de absti-
nencia.
c) Efectos perjudiciales solamente para el ind i-
viduo.
TOLERANCIA: La tolerancia es un fenómeno
farmacológico que consiste en la pérdida pro-
gresiva de los efectos de una droga ante su
uso reiterado en el tiempo, lo que obliga a in-
crementar las dosis para recuperar el efecto
inicial. Ante el uso permanente de la dosis
mayor, nuevamente el efecto tiende a perder-
se con el transcurrir del tiempo, lo que obliga
a un nuevo aumento de dosis y así sucesiva-
mente.
La tolerancia es un fenómeno que se des arro-
lla frecuentemente en los pacientes habitua-
dos o adictos a drogas y merced a su desa-
rrollo un individuo puede finalmente tolerar do-
sis tan grandes que serían mortales en mu-
chos casos, si se las utiliza de entrada. Por
ejemplo es común que un morfinómano reciba
diariamente dosis de 300 a 500 mg, siendo
que la dosis terapéutica que desarrolla todas
las acciones farmacológicas en un paciente
es de 10 a 20 mg y la dosis mortal para un
individuo no tolerante es de 80-100 mg. La
administración de 500 mg de morfina a cual-
quier persona, por primera vez, sería inevita-
blemente letal en el térm ino de pocas horas,
por depresión respiratoria y cardiovascular.
Los mecanismos de la tolerancia han sido es-
tudiados profundamente a nivel celular, subce-
lular y aún molecular. Existen en tal sentido
90
dos grandes formas o tipos de tolerancia a las
drogas:
a) Tolerancia farmacocinética o metabó-
lica:
Ocurre generalmente por inducción enzimáti-
ca, en este caso las drogas que desarrollan
tolerancia incrementan la tasa metabólica o
ade biotransformación, perdiendo sus efe ctos
y eliminandose del organismo en forma mu-
cho más rápida e intensamente en relación
con el transcurso del tiempo. Por inducción
enzimática estas drogas tienen la pr opiedad
de estimular en el hígado, y más particular-
mente en el llamado sistema enzimático mi-
crosomal hepático, la síntesis de las enzimas
que las metabolizan o biotransforman. Los
mecanismos de la inducción enzimática fu e-
ron considerados anteriormente en el tema de
Farmacología General (biotransformación o
metabolización de las drogas).
A raíz de las administraciones diarias y conti-
nuas y con el transcurrir de los días, la sínte-
sis de las enzimas se incrementa progresi-
vamente y la metabolización de las mismas
cantidades de la droga administrada se hace
muy intensa y rápida perdiendose sus efectos
iniciales. Estos efectos solo pueden recupe-
rarse aumentando las dosis a un nivel capaz
de superar la acción enzimática, iniciándose
un nuevo ciclo.
b)Tolerancia farmacodinámica:
Esta forma de tolerancia es la consecuencia
de cambios adaptativos de las células afe cta-
das por la acción de una droga determinada.
En este caso las células desarrollan meca-
nismos intrínsecos moleculares, enzimáticos,
de regulación de receptores específicos y
otros, mediante los cuales las células se
adaptan a la acción de una droga determ inada
y no responde con la misma intensidad a la
acción de la droga. La neuroadaptación a los
opiáceos o al alcohol es un ejemplo de este
tipo de tolerancia.
Una diferencia fundamental entre ambos tipos
de tolerancia es la concentración plasmática
de la droga utilizada crónicamente. Mientras
que en la tolerancia farmacocinética o meta-
bólica la concentración plasmática disminuye
progresivamente, por incremento de la bio-
transformación de la droga, en la tolerancia
farmacodinámica la concentración plasmática
es proporcional a las dosis adm inistrada.
La tolerancia puede ser también Tolerancia
simple , que es aquella en que el mecanismo
se desarrolla exclusivamente para la droga en
uso y tolerancia cruzada , que es aquella en
que la tolerancia a una droga determina la
existencia del mismo fenómeno para otras
drogas, como por ejemplo morfina y heroína
o metadona. Barbitúricos y alcohol.
DEPENDENCIA PSIQUICA:
En la dependencia psíquica solo hay un de-
seo de administrarse una droga, sin necesi-
dad imperiosa, en este caso el paciente utili-
za la droga como un apoyo psicológico y a
veces para sentir cierta sensación de bienes-
tar al que se ha habituado y le es útil para en-
frentar las situaciones de las actividades coti-
dianas. En la dependencia psíquica no resulta
difícil la supresión de la droga ya que no hay
desarrollo de un verdadero síndrome de absti-
nencia ante la situación, sino solamente cier-
ta inquietud psicológica. Es el primer paso
hacia la dependencia física y el desarrollo de
formas más completas de adicción. La de-
pendencia psíquica, en las personalidades
predispuestas estimula el uso de otros fárma-
cos adictivos. Para el tratamiento de este tipo
de dependencia es fundamental la psicotera-
pia.
DEPENDENCIA FÍSICA:
Este tipo de dependencia constituye la altera-
ción orgánica más importante en adicción a
drogas. Se desarrolla después de la adminis-
tración crónica de numerosos fármacos adicti-
vos. Es un estado que se caracteriza por la
necesidad inevitable de administrarse un fár-
maco para mantener un funcionamiento orgá-
nico general, dentro de límites más o menos
normales.
En el estado de dependencia física ha sido
posible detectar algunos cambios bioquími-
cos y fisiológicos a nivel celular en diversos
tejidos y sistemas orgánicos comprometidos
por la droga. El funcionamiento de diversos
órganos y sistemas se compromete con di-
chos cambios y dependen luego de adquirido
el estado de dependencia física de la exis-
tencia de cierta concentración de la droga en
el organismo. Por eso la supresión brusca de
la droga puede producir importantes alteracio-
nes en el funcionamiento celular que por su-
puesto repercute en el funcionamiento de di-
versos órganos, originándose una alteración
91
orgánica, generalmente grave, conocida como
síndrome de abstinencia .
Los mecanismos de la dependencia física
son variados y dependen de las drogas utili-
zadas y de los órganos y sistemas involucra-
dos. Generalmente el sistema nervioso cen-
tral se encuentra especialmente afectado. En
tal sentido diversos neurotransmisores juegan
un rol importante en la generación de la de-
pendencia física y el síndrome de abstinen-
cia. Puede decirse que el mec anismo princi-
pal de la dependencia física, neuroadaptación
o contradaptación de mecanismos neuronales
que originan un estado definido como de: hi-
perexcitabilidad latente. Este es un fenó-
meno que se pone de manifiesto ante la su-
presión de la droga que origina efectos "rebo-
tes" o de una respuesta exagerada. En gene-
ral el mecanismo íntimo de la dependencia
física y del síndrome de abstinencia es difícil
de explicar. Para cada tipo celular o tejido
afectado y para cada droga en especial, los
cambios son complejos e involucran neuro-
transmisores diferentes.
Algunos ejemplos pueden mencionarse en lo
referente a estos mecanismos íntimos de
neuroadaptación en la dependencia física:
1) La droga puede provocar la inhibición de
una enzima necesaria para la síntesis de un
neurotransmisor, enzima cuya producción es
autorregulada por la concentración del propio
neurotransmisor.
2) Al estar inhibida la enzima, se reduce la
síntesis del neurotransmisor.
3) Esto origina por autorregulación, una induc -
ción enzimática e incremento de la síntesis
de la enzima para reparar la situación.
4) Las enzimas de nueva producción son a su
vez inhibidas parcialmente por la droga.
5) En el balance, la síntesis del neurotransmi-
sor, aunque comprometida se sigue efectuan-
do.
6) Ante la supresión brusca de la droga se
crea una situación especial a nivel celular ya
que existe una gran cantidad de la enzima
que queda en disponibilidad para incrementar
rápidamente la síntesis del neurotransmisor.
7) Se desarrollan entonces efectos "rebote"
ocasionados por el exceso del neurotransmi-
sor.
Estos cambios adaptativos y contradaptativos
pueden observarse por ejemplo por el uso de
opioides u opiáceos en algunas regiones ce-
rebrales como por ejemplo el locus ceruleus.
En este caso se produce la inhibición de la
adenilciclasa, mediada por la proteína inhibi-
toria Gi, un efecto que es también producido
por agonistas alfa 2 adrenérgicos. La adminis-
tración crónica de morfina, produce un au-
mento compensatorio de la adenilciclasa y de
la producción del AMPc. Durante la supresión
de los opiáceos estos mecanismos desarro-
llan la hiperexcitabilidad rebote en el locus ce-
ruleus. Este mecanismo intracelular común
permite explicar la utilidad de la clonidina y de
agonis tas alfa 2 adrenérgicos de acción cen-
tral similares, para el tratamiento del síndro-
me de abs tinencia originado por la supresión
de los opiáceos.
Otros mecanismos también pueden desarro-
llarse como consecuencia de la dependen-
dencia física a los opiáceos. En tal sentido
pueden ocurrir cambios en la afinidad de los
receptores a los opiáceos o mecanismos de
down o up regulation de estos receptores. In-
cluso se ha demostrado una disminución de
la síntesis de proencefalina por la adm inistra-
ción crónica de morfina, situación que puede
generar cambios neuroadaptativos ante la
brusca supresión.
Otro mecanismo de la dependencia física in-
cluyen el bloqueo de la vía metabólica o de un
neurotransmisor por la droga que provoca la
dependencia, en este caso de desarrolla pro-
gresivamente una vía suplementaria o redun-
dante que reemplaza al mecanismo primario,
manteniéndose una situación normal. La su-
presión de la droga ocasiona la liberación de
la vía primaria con persistencia de la vía re-
dundante, lo que puede explicar la hipersen-
sibilidad rebote.
Otros mecanismos han sido también postula-
dos para explicar los cambios ocurridos por la
dependencia física y el síndrome de abstinen-
cia. Estudios neurofarmacológicos han de-
mostrado que la dopamina cerebral juega
un rol importante en los efectos de las dro-
gas de abuso como los opiáceos, la amfeta-
mina, cocaína, fenciclidina, etanol y nicotina.
92
Estas drogas tienen en común la propiedad
de incrementar las concentraciones extracelu-
lares de dopamina, preferentemente en el nú-
cleo accumbens en el sistema límbico. En
realidad estas drogas adictivas estimulan la
liberación de dopamina preferentemente en el
sistema dopaminérgico mesolímbico y es-
ta propiedad probablemente se relaciona con
los efectos psicoestimulantes y de recom-
pensa, ya que son anulados cuando se admi-
nistran antagonistas de dopamina, particular-
mente, de los receptores D1. La activación de
receptores 5HT3 puede también relacionarse
con la liberación de dopamina y el efecto de
drogas de abuso. Se ha demostrado que la
activación de estos receptores en ciertas
áreas potencian la capacidad de las drogas
de liberar dopamina mesolímbica. Antagonis-
tas de receptores 5HT3 han demostrado la
capacidad de anular el incremento de libera-
ción de dopamina producida por drogas como
la morfina y nicotina en las neuronas dopami-
nérgicas del sistema mesolímbico. Sin em-
bargo este efecto no ocurre con amfetamina y
cocaína, que estimulan la liberación de do-
pamina en forma independiente del sistema
triptaminérgico. Esto podría posibilitar el uso
de antagonistas de la 5HT3 en casos de de-
pendencia a estas drogas e incluso en tras-
tornos psiquiátricos caracterizados por gran
ansiedad o síndromes esquizoafectivos.
SÍNDROME DE ABSTINENCIA:
La supresión brusca de la administración de
la droga en el adicto, genera el desarrollo del
síndrome de abstinencia. Este síndrome ca-
racterístico para cada droga es temido por el
adicto por lo desagradable de sus síntomas,
por la gravedad de algunos de ellos, por la
posibilidad cierta de un desenlace mortal en
algunas circunstancias. El síndrome de abs-
tinencia origina la necesidad absoluta de se-
guir consumiendo la droga para evitar este
síndrome.
El síndrome de abstinencia de una droga se
caracteriza en general por desencadenar una
serie de efectos que son habitualmente con-
trarios a los efectos primarios de la droga in-
volucrada. Así por ejemplo el síndrome de
abstinencia a los opiáceos genera síntomas
que demuestran excitabilidad del sistema ner-
vioso central e incluso efectos periféricos,
como inquietud, irritabilidad, temblores, mi-
driasis, piloerección cutánea, a medida que
progresa el síndrome puede notarse anorexia,
naúseas, vómitos y diarrea. También otros
depresores del SNC como los barbitúricos y
las benzodiacepinas producen síntomas de
rebote con diversos grados de excitabilidad,
alteraciones paroxísticas del EEG, insomnio
pertinaz, gran irritabilidad y ansiedad y oc a-
sionalmente convulsiones tónico clónicas y
delirio. El síndrome de abstinencia al alcohol
es posiblemente uno de los más conocidos y
estudiados con aparición de un síndrome
tembloroso, convulsivo y alucinatorio conocido
como delirium tremens, que puede poner en
peligro la vida del adicto. El cuadro de aluc i-
naciones puede ser muy grave y se llama
alucinosis alcohólica.
Por el contrario, la adicción la drogas que son
estimulantes del SNC producen un cuadro
caracterizado `por depresión, a veces muy in-
tensa, somnolencia, fatiga general, malestar,
disforia, hiperfagia, apatía grave y falta de in-
terés y placer por la vida. Este cuadro se ob-
serva ante la supresión brusca de anfetam i-
nas, cocaína y otros estimulantes.
SÍNDROME DE REFORZAMIENTO:
El desarrollo progresivo de dependencia física
genera en los adictos un estado particular de
ansiedad ante la posibilidad de la aparición de
un síndrome de abstinencia por la falta de la
droga. Es común que los adictos padezcan
síntomas iniciales de la abstinencia por irre-
gularidades temporales de la administración
de los fármacos. En estos casos la adminis-
tración de la dosis correspondiente produce
una sintomatología especial de alivio rápido y
muchas veces placentero que induce en el
adicto una conducta de re forzamiento para
la continuidad del uso de la sustancia quími-
ca adictiva. Cada vez que la administración de
la droga alivia el malestar inicial de la absti-
nencia se recibe un refuerzo psicológico y
neurológico adicional. No es indispensable
que la sensación de disconfort sea muy in-
tensa para que la admiistración de la droga
refuerce la conducta adictiva.
Los efectos reforzadores de las drogas involu-
cran también a los sistemas dopaminérgicos
del área tegmental ventral (ATV) del cerebro.
En esta región se produce la liberación de do-
pamina y una estimulación del sistema meso-
corticolímbico por el uso de las drogas que
producen reforzamiento y esta liberación pro-
duce efectos placenteros de recompensa y
alivio sintomático.
93
USO COMPULSIVO:
Como una consecuencia de la dependencia fí-
sica y de la posibilidad de la aparición de un
síndrome de abstinencia, que muchas veces
el adicto ha experimentado, surge la necesi-
dad impostergable, imperiosa, de administrar-
se la droga adictiva en tiempos y formas
apropiados. Esta situación induce en el sujeto
una compulsión con el objeto de conseguir
la droga a cualquier precio y en cualquier si-
tuación. En la etapa final de la farmacodepen-
dencia el objetivo primordial de la vida del
adicto es evitar la aparición del síndrome de
abstinencia. Si en los comienzos, la droga
utilizada era capaz de provocar algunos efe c-
tos euforizantes y agradables en esta etapa
final y por el desarrollo de tolerancia a mu-
chos de los efectos ya no se perciben prácti-
camente los mismos. Sin embargo el adicto
debe continuar imperiosamente con la admi-
nistración de la droga con la finalidad exclusi-
va de evitar el temido síndrome de abstinen-
cia. Es decir que llegado a esta etapa, el pa-
ciente adicto utiliza la droga solo para poder
continuar una vida relativamente normal de-
biendo tener la droga en forma imprescindible.
EFECTOS NOCIVOS PARA EL INDIVIDUO Y
LA SOCIEDAD:
Los efectos de la drogadicción constituyen un
grave problema médico-social. Las conse-
cuencias finales son como vimos, perjudicia-
les en primera instancia para el propio indivi-
duo y posteriormente para su familia, su am-
biente laboral y para la comunidad. El pacien-
te adicto abandona pronto sus ambiciones,
ideales y proyectos, adoptando como objetivo
principal la tenencia de la sustancia a la que
es adicto.
La célula básica de toda organización social,
la familia, tiende a disgregarse rápidamente
cuando un miembro fundamental de la misma,
el padre o la madre, desarrollan una drogadic-
ción. Con mayor frecuencia los ó j venes ado-
lescentes se sienten impulsados a experi-
mentar los efectos de sustancias químicas
que modifiquen su estado de ánimo, muchas
veces mezclando las mismas. Es común el
uso conjunto, en el inicio de esta experien-
cias, de alcohol, ansiolíticos, tabaco, algunos
antitusivos o antiparkinsonianos, con efectos
sobre SNC, para experimentar sensaciones
extravagantes. Este es el camino inicial para
el consumo de drogas peligrosas e ilegales
como marihuana o cocaína, las que frecuen-
temente inducen a su vez el consumo de las
llamadas drogas pesadas como la heroína,
LSD25, fenciclidina y otros alucinógenos.
Aparecen entonces tras tornos de conducta,
el abandono escolar, cambio de amigos por
otros con conductas similares, necesidades
especiales de dinero y con frecuencia hechos
delictivos, prostitución, promiscuidad y enfer-
medades de transmisión sexual. La utiliz a-
ción de la vía i.v. y las jeringas compartidas
generan frecuentemente sepsis, hepatitis y el
temido síndrome de inmunodeficiencia adqui-
rida SIDA.
Todos los recursos disponibles del adicto
son utilizados para conseguir la droga, la
compulsión hace que todo se subordine al
uso de la droga toxicomanígena, de tal mane-
ra que el individuo adicto generalmente term i-
na por abandonar su familia, deja de cumplir
sus obligaciones laborales y sociales, arras-
trando a la miseria a quienes lo rodean. Así,
la actitud social del drogadicto lo convierte en
un ser negativo, peligroso para la sociedad,
que ha aprendido a moverse en un mundo ile-
gal, alejado del sector productivo en un am-
biente delictivo de traficantes y otros adictos
como él.
Este cuadro desolador desde el punto de vista
médico social es aún más grave si recorda-
mos que para algunas drogas la situación de
dependencia es persistente y frecuente incu-
rable. Los pacientes adictos a heroína por
ejemplo, luego de ser sometidos a intensos
tratamientos adecuados en Institutos especia-
lizados, con toda una metodología de reinser-
ción social luego de la curación, sufren fre-
cuentemente una recaída al mismo típo de
adicción estimandose que el 80% de ellos
vuelve al consumo de heroína antes de los 12
meses del alta.
Luego de considerados todos los conceptos
referentes a drogadicción se puede caracteri-
zar el fenómeno de la farmacodependencia en
los siguientes puntos:
1- Uso compulsivo: Existe un deseo extremo
y la necesidad de seguir consumiendo la dro-
ga para evitar el síndrome de abstinencia.
94
2-Tolerancia: Existe una tendencia a au-
mentar las dosis para seguir obteniendo los
mismos efectos iniciales.
3- Dependencia psíquica, física y síndro-
me de abstinencia: El funcionamiento or-
gánico general y psicológico depende a nivel
celular y molecular de los efectos de la droga
adictiva.
4- Efectos sociales nocivos: Existe un evi-
dente deterioro individual y social, tanto desde
el punto de vista familiar como laboral, y con
frecuencia una predisposición genética adicti-
va en la descendencia. El paciente adicto es
individuo costoso para la sociedad por su per-
manente mantenimiento y sus frecuentes re-
caídas.
Finalmente y en base a todo lo considerado
podemos considerar la siguiente definición:
ADICTO: es un paciente acostumbrado al uso
habitual y excesivo de una sustancia química,
autoadministrada indiscriminadamente, siendo
incapaz de liberarse por si mismo de dicha
dependencia perjudicial para su salud.
CLASIFICACIÓN GENERAL DE DROGAS TOXI-
COMANÍGENAS
1- HIPNOANALGÉSICOS O ANALGÉSICOS
OPIÁCEOS
2- HIPNÓTICOS Y SEDATIVOS
3- ANSIOLÍTICOS O TRANQUILIZANTES MENO-
RES
4- PSICOESTIMULANTES
5- ALUCINÓGENOS O DROGAS PSICODÉLICAS
6-VAPORES DE LÍQUIDOS VOLÁTILES
7- ALCOHOL
8- NICOTINA (TABACO)
9- MISCELÁNEOS
1-HIPNOANALGÉSICOS O ANALGÉSICOS OPIÁ-
CEOS
a. Alcaloides naturales del opio
Morfina
Codeína
Tebaína
b.Semisintéticos
Heroína
Hidromorfona
Oxicodona
Hidrocodona
c.Sintéticos
Meperidina
Fentanilo
Propoxifeno
Metadona
Pentazocina
 Buprenorfina Clorfentermina
Nalbufina Mazindol
Alfentanil c. Metilfenidato
d. Xantinas:
2.HIPNÓTICOS Y SEDATIVOS Cafeína
a.Barbitúricos Teofilina
Fenobarbital Teobromina
Pentobarbital
Secobarbital 5- ALUCINÓGENOS O DROGAS PSICODÉLICAS
Amobarbital Dietilamida del ácido lisérgico (LSD 25)
b.No barbitúricos Mezcalina
Glutetimida Psilocibina
Metiprilon Bufotenina
Metacualona Marihuana (delta -9-tetrahidrocannabibol,
Eti lclorovinol cannabidiol)
Fenciclidina (PCD, polvo de ángel)
3.ANSIOLÍTICOS O TRANQUILIZANTES MENO-
RES. 6. VAPORES DE LÍQUIDOS VOLÁTILES
Diazepam Gasolina
Nitrazepam Tinhners
Lorazepam Quitaesmaltes
Flurazepam Acetona
Alprazolam Cementos sintéticos
Clorazepato Pegamentos
Bromazepam Fluido para encendedores
Midazolam Bencina
Flunitrazepam

4. PSICOESTIMULANTES 7.ALCOHOL
a. Cocaína
b. Derivados de la fenilisopropilamina: 8.NICOTINA (TABACO)
Amfetamina
Dextroamfetamina 9.MISCELÁNEOS:
Metamfetamina Anticolinérgicos sintéticos
Anorexígenos: Antiparkinsonianos
Dietilpropión Antitusivos diversos
Fenmetrazina

95
CAPÍTULO 9:
BASES FISIOPATOLÓGICAS Y TERAPÉUTICAS DE LA
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Dra. Mabel Valsecia - Dr. Arnaldo Luis Fernandez
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Alzheimer es un proceso
neurodegenerativo multisistémico descubierto
por Alois Alzheimer en 1906, además de prin-
cipal causa de demencia senil (60-70%) y
tercer problema de salud en occidente -detras
de los accidentes cardiova sculares y el cán-
cer- se ha convertido en el paradigma de in-
vestigación científica en los programas de
neurociencias de muchos países desarrolla-
dos. Esta devastadora enfermedad muestra
una prevalencia del 3-10% en mayores de 65
años y supera al 25% después de los 85 años
con una incidencia del 1-2% en la población
general.
La enfermedad de Alzheimer (EA) o demencia
degenerativa primaria destaca entre sus sín-
tomas trastornos de la memoria y otras áreas
cognitivas, cambios conductuales, funcionales
y de la personalidad.
La Argentina junto con China es uno de los
países en desarrollo con mayor expectativa de
vida (cercana a los 73-75 años) y con pobla-
ción mayor de 60 años que asciende al
12,5%. Por ende debemos considerar que
esta enfermedad será una realidad cada vez
más frecuente de observar en nuestro medio.
Si bien es un proceso degenerativo, existen
otras causas de demencias como las vascula-
res, infecciosas, inmunológicas y metabóli-
cas, endócrinas, etc. con las cuales es prec i-
so hacer un diagnóstico diferencial. Uno de
cada nueve individuos mayor de 60 años y de
cada 5 mayor de 85 años padecen un cuadro
demencial, el 55-60% de los mismos corres-
ponde a un deterioro demencial degenerativo
primario tipo Alzheimer.
Esto nos habla de la importancia de realizar
un diagnóstico temprano para poder ofrecer al
paciente geriátrico una terapéutica oportuna,
con base fisiopatológica.
EPIDEMIOLOGÍA
Prevalencia y mortalidad
La prevalencia de la demencia moderada-
severa es del 5% y la leve del 10% en perso-
nas mayores de 65 años, La variabilidad de
las prevalencias en los diferentes estudios se
96
explica por los diferentes criterios diagnósti-
cos de demencia, metodología epidemiológi-
ca, y estructura etaria de las poblaciones.
Aunque la circunstancia que modifica de ma-
nera muy aparente la prevalencia es el criterio
diagnóstico de demencia leve. La prevalencia
de demencia moderada y severa es más es-
table.
La información sobre la prevalencia de de-
mencia tipo Alzheimer es escasa, siendo muy
recientes los estudios a nivel poblacional que
analizan este tipo específico de demencia y
carecen de comprobación histológica. Recien-
temente se ha publicado una amplia serie
necrópsica de diagnóstico clínico de EA en
diversos artículos que pueden indicar la fiabili-
dad de este diagnóstico. El estudio más im-
portante sería el de Pfeffer que utiliza criterios
diagnosticos de demencia precisos, realiza-
dos con tests validados, muestreo riguroso y
seguimiento durante 2 años, para confirmar el
diagnóstico. La prevalencia de demencia tipo
Alzheimer que se obtienen en él es la más
elevada, el 15,3% en los sujetos mayores de
65 años, alcanzando el 35,8% en las perso-
nas may ores de 80 años.
El hallazgo de que la demencia tipo Alzheimer
es mas prevalente en el sexo femenino que en
el masculino en algunas series, no es corro-
borado por otras que incluyen demencia leve,
ni por series necrópsicas, en las que se inve s-
tigan marcadores histológicos de EA. Existe
poca información sobre las variaciones racia-
les y geográficas de la EA. Parece más preva-
lente en las personas de raza negra americ a-
na. Sin embargo la demencia, y sobre todo la
EA, resulta excepcional en los negros africa-
nos, aunque este hecho puede deberse al
reducido número de personas que logran la
senectud en África.
Las cifras de mortalidad por EA obtenidas en
los certificados de defunción no deben consi-
derase un exponente fiable de su prevalencia,
porque muchos médicos no inscriben esta
categoría diagnóstica ni como causa funda-
mental ni última del deceso
Existe un conocimiento limitado de la preva-
lencia de la demencia y de la EA. La edad es
el mayor condicionante de la prevalencia de
EA, siendo baja antes de los 60 años , se
eleva en forma exponencial a partir de esta
edad (se duplica cada 5 años), así a partir de
los 80 años supera el 20%, y probablemente
se acerca al 50% en los centenarios.
Incidencia
La incidencia de demencia (de cualquier etio-
logía) se acerca al 1% anual en grupos de
edades superiores a 60-65 años. Tanto las
series de diversos autores, como la investiga-
ción prospectiva de Baltimore y el estudio
poblacional de Rochester manifiesta que la
incidencia de demencias, pero sobre todo de
EA, se incrementa exponencialmente con la
edad a partir de los cuarenta años.
Algunos estudios sugieren que esta inciden-
cia sufriría una “meseta” en algunos grupos
de edad, sobre todo en la séptima década de
la vida y superados los 90 años.
Se sugiere una mayor incidencia de EA en
mujeres sin que por el momento este dato sea
seguro. También se ha descrito una mayor
incidencia de EA en los judíos de origen euro-
peo y americano, que en los de origen asiáti-
co o africano.
Factores de riesgo en la EA
Edad
Es el único bien conocido. La asociación en-
tre EA y envejecimiento es tan notoria que se
ha llegado a plantear si aquella no es sim-
plemente un envejecimiento prematuro o ex a-
gerado.
Incidencia familiar
Alrededor de un 40% de los enfermos de EA
presentan una acusada incidencia familiar de
demencia. Existe un aumento del riesgo de
padecer demencia entre los familiares de los
pacientes con EA, en especial cuando esta
comienza antes de los 70 años. Se ha confir-
mado en trabajos recientes que el riesgo fam i-
liar de padecer EA se aprox ima al 50% en los
probandos que alcanzan los 85-90 años, lo
cual sería compatible con una herencia auto-
sómica dominante; y la descripción en el
cromosoma 21 del gen relacionado con la
depleción de amiloide en la EA familiar, sugie-
ren que la EA podría ser una enfermedad ge-
néticamente condicionada. Existen datos
(ausencia de concordancia en los estudios de
gemelos) que indican la posible influencia de
factores ambientales; también cabría la pos i-
bilidad de que fuera una enfermedad heterogé-
nea.
Síndrome de Down y edad de los padres
97
Algunos estudios han descrito una mayor
prevalencia de síndrome de Down en fam ilia-
res de pacientes con EA. Un estudio reciente
constata que la intensidad de la asociación
EA-síndrome de Down es mayor en los casos
preseniles de demencia tipo Alz heimer.
Traumatismo craneal
En la encefalopatía de los boxeadores (trau-
matismo craneal repetido) se han descrito
lesiones semejantes a la degeneración neuro-
fibrilar de la EA.
Otros factores de riesgo
La investigación de otros factores de riesgo
posibles en la EA (tóxicos, fármacos, exposi-
ción a rayos X, stress, infección, alteraciones
inmunológicas, etc) ha sido tan exhaustiva
como negativa.
ETIOPATOGENIA
Etiología
La epidemiología analítica y la biología mole-
cular permiten entrever posibles causas y
mecanismos. Se destaca especialmente la
perspectiva de la EA como una afección de-
terminada genéticamente, expresada de forma
dependiente de la edad e influída quizás por
aconteceres plurales que regulan y modifican
su expresión a lo largo de la existencia del
individuo.
Patogenia
Dos podrían ser los hipotéticos orígenes del
daño neuronal: Un proceso degenerativo pri-
mario, capaz de dañar selectivamente deter-
minados grupos neuronales del hipocampo,
complejo amigdalar y cerebro anterobasal
(teorí a A), o bien el evento primario pudiera
ser la secreción de la proteína específica A4
(βp), condicionando secundariamente el pro-
ceso de degeneración neuronal (teoría B).
Teoría A
El proceso degenerativo sería un evento pri-
mario, iniciandose en las neuronas gigantes
colinérgicas del cerebro anterobasal, ocasio-
nando disminución crítica en la actividad de la
enzima colinacetiltransferasa (CAT) y el co-
mienzo de las dificultades cognoscitivas. El
defecto fundamental se centraría en una sín-
tesis alterada de RNA, disminuida en un 50%
a nivel neuronal en su fracción eucromatina.
Tal defecto en la síntesis proteica es selectivo
para las neuronas de determinadas áreas
cerebrales, pero no para la astroglia fibrilar. Se
vería así compromet ida la incorporación de
determinadas proteínas específicas, como la
denominada proteína Tau, necesarias para la
configuración del citoesqueleto celular y la
formación de microtúbulos. La interferencia
con el ensamblado normal de los microtúbulos
traería graves consecuencias para la neurona,
interrumpiendose por una parte el flujo axo-
plásmico, vehiculizado a su través y el proce-
so de transmisión interneuronal a través de
mensajes químicos. Por otra parte, el arma-
zón celular quedaría derrumbado tras la for-
mación de ovillos neurofibrilares (ONF) intrace-
lulares, un paso previo a la propia muerte neu-
ronal. Las razón última por la que se forman
ONF es desconocida, pero determinados
aminoácidos excitotóxicos como el glutamato
y aspartato son capaces de inducir la forma-
ción de ONF en cultivos de médula espinal
fetal humana, semejantes a los de la EA. Una
vez que la neurona muere quedan los ONF en
posición extracelular envueltos en las prolon-
gaciones astrocitarias próximas, resultando
ahora reconocidos por anticuerpos de la pro-
teína fibrilar ac ídica en vez de epítopes para la
proteína Tau y neurofilamentos.
El defecto último de la síntesis proteica del
RNA, perturbando el ensamblado de microtú-
bulos y la formación de ONF y muerte neuro-
nal podría explicarse por un defecto en el gen
sintetizador de las proteínas necesarias,
haciendose crítica su dificultad en la síntesis
proteica al alcanzar edades relativamente
avanzadas.
Teoría B
Se ha profundizado en el estudio genético de
la EA, descubriendose un gen FAD (Familial
Alzheimer Disease) en la región centromérica
del brazo largo del cromosoma 21, vinculado
en la EA familiar (EAF) de frecuente aparición
precoz (EAP) (antes de los 65 años). Este
gen localizado en el segmento 21q11.2-21q
21, no suele aparecer en la EA tardía (EAT) o
en la EA esporádica (EAE), ni siquiera en
todos los casos de EAF; de tal manera que la
heterogeneidad genética de la enfermedad
está dificultando su estudio.
Desde un punto de vista fenotípico, se distin-
guen varios tipos de EA: EAP, autosómica
dominante ligada al cromosoma 21, EAT,
EAAT autosómica dominante probable no
ligada al cromosoma 21, EA tipo vascular, EA
fenocópica, demencia extrapiramidal tipo Alz-
heimer, y demencia senil tipo Lewy-
Alzheimer.
Desde 1987 se conoce con cierto detalle la
biología molecular del APP (Amyloid Precur-
sor Protein). Este precursor de la proteína
beta-amiloide o proteína A4 de Masters se
98
codifica en un gen localizado en el segmento
21q21-21q22.1 en la región telomérica del
brazo largo del cromosoma 21. El APP pre-
senta tres formas isoméricas: APP-770, APP-
751 y APP-695. De este precursor de 695-770
aminoácidos deriva la proteína beta/A4, un
péptido de 39-42 a.a., purificado y secuencia-
do con Genner y Wonger. El origen de la be-
ta/A4 es todavía controvertido y parece ser
tanto de origen cerebral com o vascular. La
beta/A4 es un constituyente natural de la
membrana neuronal cuyo clivaje anómalo
podría ser en parte la causa de la formación
de depósitos amiloides y subs ecuente muerte
celular en la EA.
Las isoformas APP-770 y APP -751 incluyen
dominios par a inhibidores de proteasas tipo
Kunitz en la región extracelular de la moléc u-
la. A estos ectodominios de las isoformas de
APP se les denomina proteasas nexínicas.
Las proteasas que clivan el APP para dar
lugar a la beta/A4 forman parte de la ruta se-
cretora del procesamiento del APP y se les
conoce como APP-secretasas o APPasas. La
proteinkinasa C participa en el proceso de
fosforilación sobre un residuio de serina en el
fragmento intracitoplasmático (endodominio)
del APP. Recientemente se han descubierto 3
mutaciones en el exón que codifica al APP-
770. Una de estas mutaciones ocurre en po-
sición 717 a nivel del fragmento transmembral
del APP. La valina, que comúnmente ocupa
esta posición es sustituida en la EAF por
isoleucina, fenilalanina o glicina. A esta muta-
ción se le atribuye cierta responsabilidad en la
etiopatogenia de la EA, pero parece improba-
ble que sea la causa final de la enfermedad
porque solo ocurre en la EAF.
En el ectodominio del APP se produce otra
mutación que da lugar a la amiloidosis cere-
bral holandesa. El punto de clivaje normal de
la beta/A4 por la APPasa se halla por fuera de
esta posición mutante. La creación de ratones
transgénicos que sobreexpresan isoformas del
APP, dando lugar a un modelo animal de EA,
hizo pensar que los depósitos de beta/A4
podrían ser la causa determinante de la EA;
pero en estos momentos se está cuestionan-
do la validez etiopatogénica de los transgéni-
cos y la propia capacidad de la beta/A4 para
producir EA. Probablemente la mutación APP-
717 podría producir EA, pero no parece ser la
causa universal de la enfermedad porque solo
ocurre en la EAF. Lo más probable es que
nos hallemos ante una entidad que se expre-
sa con un fenotipo cuyo trasfondo genotípico
es diverso (poligénico?, multilocativo?). Tam-
bién se ha podido comprobar que el gen APP
puede ser activado por factores neuroinmunes
(interleukina 1: IL1) y o factores neurotróficos
(NGF: nerve growth factor). Este hallazgo
involucra a los genes IL1 y NGF como promo-
tores del gen APP.
El cómputo global de datos disponibles sobre
la EA a nivel molecular sugiere una teoría
etiopatogénica integral que explicaría la fisio-
patología de la EA desde un nivel molecular,
hasta su expresión fenotípica.
Esta teoría etiopatogénica integral incluiría las
siguientes condiciones: a) Existencia de un
grupo de genes funcionalmente relacionados
con la EA. b) Presencia de inductores endó-
genos (genéticos) o exógenos (tóxicos) que
producirían una inducción de los genes vulne-
rables en épocas de madurez biológica, c)
Alteración del procesamiento de la informa-
ción genética, d) Alteración del procesamiento
de proteínas intracitoplasmáticas con disrup-
ción del citoesqueleto neuronal, e) Proces a-
miento anómalo del APP con exposición de
epítopes erróneos de membrana, f) Recono-
cimiento por parte de la microglia reactiva de
epítopos aberrantes y alteración de la casca-
da neuroinmune induce por IL1, g) Agresión
neuroinmune y muerte neuronal, h)Astrogliosis
reactiva, i) Formación de placas neuríticas, j)
Alteración de síntesis y función de factores
neurotróficos, neuroinmunomoduladores y
neurotransmisores, k) Desintegración de cir-
cuitos neuronales intrínsecos intracorticales y
corticosubcorticales, con desconexión corti-
cohipocámpica, l) Alteración en el proces a-
miento de la información con inicio de expre-
sión clínica de la enfermedad.
FISIOPATOLOGÍA
No se sabe con exactitud la causa de la en-
fermedad de Alzheimer, una aproximación
fisiopatológica podría ser:
Una mutación en el gen APP o alguna altera-
ción en la transcripción de los RNAm produc i-
ría un exceso de beta-amiloide, el cual se
acumularía. Esta acumulación también podría
darse por falla en la degradación del precur-
sor.
Esto provocaría la aparición de la sustancia
amiloide, la cual podría tener la propiedad de
atracción de los elementos nerviosos situados
en la proximidad de la placa y provocaría alte-
raciones tóxicas en las neuronas, con la apa-
rición de anomalías en el citoesqueleto, con
un exceso de producción de proteínas Tau, y
anormalidades en la fosforilación, lo cual pro-
vocaría la muerte de las neuronas, en especial
en corteza e hipocampo, lo cual acarrearía el
deterioro de las redes neuronales en las es-
99
tructuras directamente afectadas por el proc e-
so patológico, pero también de las estructuras
distantes que reciben aferencias de ellas. Por
estos mecanismos aparecerían síntomas
relacionados con las estructuras primarias
afectadas, como la pérdida de la memoria.
La muerte de las neuronas corticales e hipo-
cámpicas podría acarrear una degeneración
retrógrada de los sistemas de neurotransmi-
sisón de proyec ción difusa, tales como los
sistemas colinérgicos y peptidérgicos. Se
cree que esta degenerescencia se debe a que
las células corticales e hipocámpicas segre-
gan normalmente factores tróficos i ndispensa-
bles para la supervivencia de los sistemas de
proyección difuso.
Esta teoría no descarta que los procesos
genéticos inicien los cambios fisiopatológicos,
ni descarta que factores virales, inmunológi-
cos, tóxicos, etc, puedan alterar la expresión
genética o la degradación del APP gen y pro-
vocar los cambios patológicos de la EA.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico clínico de la EA, en ausencia
de marcadores biológicos específicos, debe
realizarse por exclusión, por lo que la confir-
mación diagnóstica definitiva deberá esperar el
estudio histopatológico. En algunos trabajos
donde se ha correlacionado la validez de los
diagnósticos clínicos de EA con su confirma-
ción histopatológica se han encontrado
aproximaciones diagnósticas i mportantes
(75%, 82%), pero evidenciando a la vez nota-
bles márgenes de error.
La importancia de un diagnóstico clínico de
certeza en la EA se ha incrementado entre
otras razones, por la necesidad de homoge-
neizar los diagnósticos de los pacientes para
su inclusión en estudios prospectivos y para
la justa evaluación de las respuestas ter apéu-
ticas en los ensayos clínicos. Es por ello que
el NINCDS-WORK GROUP elaboró unos crite-
rios diagnósticos, actualmente ya clásicos,
según el grado de certeza diagnóstica, dife-
renciando entre casos : probables, posibles y
definitivos (en la tabla 1 se presenta un resu-
men de los mismos).
Tabla 1: Criterios para el diagnóstico para
la enfermedad de Alzheimer (EA) *
Criterios para el diagnóstico clínico de EA pro-
bable:
1.Demencia establecida por examen clínico,
documentada por test MMS, escala de deterioro
de Blesset y confirmada test Neuropsicológicos.
2.Deficit en 2 o más áreas cognitivas.
3.Empeoramiento progresivo de la memoria y
otras funciones cognitivas
4.No hay trastornos de conciencia
5.Inicio entre 40-90 años, más a menudo de s -
pués de 65 años.
6.Ausencia de otras e nfermedades sistémicas o
neurológicas que pudieran explicar los déficit
cognitivos.
El diagnóstico de EA es apoyado por:
1.Deterioro de funciones cognitivas específicas:
afasia, apraxia y agnosia.
2.Incapacidad para desarrollar las tareas coti-
dianas y alte raciones conductuales
3.Historia familiar, particularmente si está co n -
firmada neuropatológicamente
4.Resultados de laboratorio: Punción lumbar
normal, EEG normal o con cambios inespecífi-
cos, TAC con evidencia de atrofia y su progresión
documentada por estudios seriados.
Criterios para el diagnóstico clínico de EA pos i-
ble:
1.Síndrome de demencia en ausencia de otras
enfermedades neurológicas, psiquiatricas o
s istémicas que puedan causar una demencia,
con variaciones en el inicio, la presentación o el
curso evolutivo.
2.En presencia de otra enfermedad sistémica o
neurológica potencialmente causante de de -
mencia, la cual no sea considerada causa de la
mis ma.
Criterios para el diagnóstico clínico de EA defi-
nitiva:
1.Cumplir los criterios clínicos de una EA prob a -
ble
2.Evidencias histopatológicas obtenidas por
biopsia o necropsia
*Criterios diagnósticos del NINCDS-ADRDA
Work Group
La EA probable comprende aquellos casos
caracterizados por la instauración insidiosa y
progresiva de un síndrome de deterioro cogni-
tivo, habiendose descartado aquellas enfer-
medades neurológicas y/o sistémicas poten-
cialmente causantes de alteraciones de las
funciones mentales superiores. El término de
EA posible se reserva para aquellos casos
compatibles con EA, aunque de instauración
o evolución atípicas, o bien aquellos en que
es coincidente con otra enferm edad poten-
cialmente causante de demencia la cual no se
considera causa de la misma. Finalmente, la
EA definitiva, es aquella EA probable confir-
mada mediante biopsia o necropsia.
Estudios recientes en los que se ha evaluado
la validez de estos criterios mediante compro-
bación histopatológica han mostrado altas
correlaciones en el diagnóstico clínico-
patológicos de hasta el 100%.
100
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
En el diagnóstico diferencial de la EA deben
tenerse en cuenta aquellas entidades que
pueden simular una demencia, entre las que
cabe destacar el olvido senil benigno, la seu-
dodemencia depresiva, un síndrome cognitivo
focal y un síndrome confusional.
El olvido senil benigno se caracteriza por la
dificultad en rememorar aspectos precisos de
un acontecimiento (un nombre, un lugar, etc),
pero preservando el recuerdo global del mis-
mo. Este trastorno queda enmarcado en el
proceso de nevejecimiento cerebral fisiológico.
La pseudodemencia depresiva define aquellos
trastornos conductuales de una depresión,
caracterizados por falta de motivación, fallos
atencionales, bradipsiquia, asociandose fre-
cuentemente a síntomas vegetativos. Aquí los
resultados cognitivos de las escalas y test
administrados pueden constatar bajos rendi-
mientos, aunque sea característica la ausen-
cia de afasia, apraxia y agnosia.
No olvidar que una EA puede debutar con una
depresión.
Un síndrome cognitivo focal (afasia, apraxia,
síndrome frontal, etc) puede producir una alte-
ración cognitiva conductual severa que simule
una verdadera demencia pero, la cosntatación
de una exploración cognitiva detallada, la pre-
servación de otras funciones y por lo general
un mayor grado de funcionalismo socio - labo-
ro - familiar, deben evidenciar el carácter focal
del trastorno a diferencia de la afectación glo-
bal característica de la EA. La etiología del
cuadro se busca por la forma de instauración,
la exploración neurológica, las pruebas com-
plementarias, etc. Mención especial merecen:
los síndromes cognitivos focales de instaura-
ción ins idiosa y progresiva de tipo afásico,
apráxico o agnósico. Aquí la diferenciación
clínica se basará en una detallada exploración
cognitiva y un seguimiento prolongado.
Un síndrome confusional se caracteriza por
alteraciones del nivel de la conciencia y de la
atención. Si hay disminución del nivel de la
conciencia, la diferenciación con una demen-
cia es inmediata. El diagnóstico de síndrome
confusional generalmente es de eti ología tóx i-
ca, metabólica o infecciosa y por ende poten-
cialmente reversible.
El síndrome demencia puede ser causado por
múltiples entidades como: Demencias dege-
nerativas, vasculares, infecciosas, hidrocefa-
lias, neoplasias cerebrales, metabólicas, ca-
renciales, tóxicas, traumáticas, desmielinizan-
tes y psiquiátricas.
Potencial nuevo test diagnóstico no inva-
sivo de EA: ( Scinto, Daffner, Dressler, Ran-
sil, Rentz, Wintraub, Mesulan and Potter “A
potential Noninvasive Neurobiological Test for
Alzheimer Disease”, Science, Vol: 266,
nov.1994)
Frecuentemente la EA afecta a más de 20
millones de personas en el mundo, las cuales
pueden ser diagnosticadas definitivamente por
examen histológico de tejido cerebral obtenido
o autopsia o biopsia. Existe una gran neces i-
dad para la realización de un test diagnóstico
de EA que sea temprano, prec iso, sencillo, no
invasivo y de fácil realización. Los autores han
reporteado que los pacientes con diagnóstico
de EA probable por criterios clínicos standard
exhibieron una hipersensibilidad marcada en
su dilatación pupilar en respuesta al agente
tropicamida , un antagonista de los recepto-
res colinérgicos administrado en sus ojos en
forma de colirio. Con este método fue posible
distinguir 18 de 19 pacientes (95%) que clíni-
camente fueron diagnosticados como EA o
clasificados como supuesta EA por estudios
neuropsicológicos de 30 a 32 controles nor-
males ancianos (94%).
Si bien este método de diagnostico necesita
mayores estudios, abriría un nuevo campo en
el área de diagnóstico de esta patología. La
dilatación pupilar con tropicamida podría
identificar tempranamente pacientes con EA
antes que comiencen los síntomas clínicos
de demencia. Los pacientes podrían benefi-
ciarse con la terapia y de este modo retrasar
la progresión de la enfermedad.
A diferencia de otros test bioquímicos y psico-
lógicos bien desarrollados la dilatación pupilar
es segura, relativamente noinvasiva, sencilla y
fácilmente cuantificable.
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
Comprenden examenes neurofisiológicos,
neuroradiológicos y posibles marcadores bio-
lógicos.
Examenes ne urofisiológicos
Electroencefalograma (EEG)
Se han descrito los siguientes cambios: Lenti-
ficación de la actividad de fondo, lentificación
del ritmo alfa (7Hz) asimetrías y anomalías
focalea (theta temporal izquierdo), reacción H
101
a la estimulación luminosa intermitente a más
de 18 Hz y raramente actividades paroxísticas
(delta bifrontal intermitente, ondas bi o trifás i-
cas). La utilidad del EEG se incrementa si
sus hallazgos se correlacionan con la clínica.
Potenciales evocados
Los llamados potenciales evocados taríos o
endógenos son los que más se han aplicado
al estudios de la EA. El más utilizado ha sido
la onda P300. En los pacientes con EA pare-
ce registrarse un aumento de la latencia de la
P300 significativamente mayor que en los
controles. La amplitud es más pequeña, si
bien se ha encontrado también reducida en
pacientes esquizofrénicos y deprimidos por lo
que la P300 resulta poco sensible y no utili-
zable como métodfo diagnóstico definitivo.
Los potenciales visuales convencionales
(PEV) también se estudiaron en la EA donde
se encontraron una combinación inusual de
retraso en el componente P2 de los PEVs
obtenidos por flash, mientras que la latencia
de los PEVs obtenidos por pattern es normal.
Análisis espectral computarizado del EEG
y de potenciales evocados
Los hallazgos relevantes en la EA son los
siguientes: En primer lugar hay anomalías en
las fases precoces de la enfermedad cuando
el EEG es normal, localizadas en áreas preci-
sas que son diferentes para los seniles y pre-
seniles; en los jóvenes aparec en en la región
posterior derecha, mientras que los seniles
poseen diferencias en las areas frontales me-
dias y anteriores donde aumentan las fre-
cuencias theta y delta.
Métodos de Imágen Cerebral
Tomografía axial computarizada (TAC)
Muchos trabajos han tratado de dilucidar la
diferencia de la atrofia cerebral que muestran
personas adultas a partir de los 60 años de
muchos, pacientes en las fases iniciales o
avanzadas de la EA con atrofia e incluso TAC
normal. Algunos autores comporbaron que la
inspección visual es tan fiable como los índi-
ces ventriculares lineales para disti nguir a los
pacientes sanos en la EA presenil no dema-
siado avanzada. En los pacientes seniles es
poco realista seguir investigando este punto.
Aquí el principal interés de la TAC reside en
descartar otras lesiones, tumores, infartos
etc. que pueden presentarse con demencia.
Resonancia magnética nuclear (RMN)
La RMN es superior a la TAC, en el cerebro
posee un poder de resolución mayor menos
artefactos, discrimina mejor la sustancia blan-
ca y muestra lesiones desmielinizantes o
isquémicas que escapan a la TAC, sin em-
bargo su aporte al diagnóstico de EA es mí-
nimo.
Técnicas de aclaramiento de Xenón (Xe)
Prohovnik sostiene que la medición del flujo
sanguíneo regional (FSR) por el método de
inhalación de xenón pudiera constituir un mar-
cador diagnóstico de la enfermedad en los
primeros estadíos. Mediante este método
pudieron diferenciar a los enfermos de otros
grupos de ancianos sanos en un 90% lo que
concede a la prueba validez y especificidad.
Los ancianos sanos mostraban diferencias en
la perfusión de las regiones frontales respecto
a los jóvenes, lo que sugiere que la EA es
cualitativamente diferente de los efe ctos de la
edad. Este método es más barato que el PET
y el SPECT y más accesible a hospitales
pequeños.
Tomografía por emisión de positrones
(PET)
En la EA se observan profundas modific acio-
nes focales en el metabolismo de la F-
fluorodeoxiglucosa (FDG) y en el flujo sanguí-
neo cerebral que no son de origen isquémico.
Hay consenso entre los autores que las alte-
raciones más importantes en la EA se obser-
van en regiones temporales posteriores y pa-
rietales.
Tomografía por emisión de fotones aisl a-
dos
Mediante esta técnica se obtienen los mis-
mos resultados respecto al flujo cerebral que
con el PET.
Marcadores biológicos
Neurotransmisores
Los hallazgos más constantes se refieren a
las alteraciones colinérgicas, monoaminérgi-
cas y peptidérgicas.
Zubenko encontró como característico de la
EA disminución del ácido dihidroxifenilacético
(DOPAC) metabolito de la dopamina y de la
enzima convertidora de la angiotensina (ECA)
con elevación del ácido homovanílico (HVA)
en el líquido cefalorraquídeo.
Sistema colinérgico
En la EA la acetilcolina disminuye. En el LCR
se ha encontrado disminuida la acetilc olines-
102
terasa. La determinación de la tasa entre coli-
na de los hematies/colina plasmática se ha
encontrado elevada en relación con individuos
no demenciados, aunque estos resultados
requieren confirmación.
Aminas biógenas
Los niveles de noradrenalina, serotonina y
dopamina y sus metabolitos han aparecido
alterados en la EA. De todos ellos la tasa del
ácido homovanílico es la que parece estar
disminuida en forma constante aunque no es
específica de EA, pudiendo encontrarse en
otras demencias.
Neuropéptidos
Los resultados son contradictorios, lo más
constante parece ser una disminución de la
tasa de som atostatina en LCR.
Proteínas anormales
Wolozin describió una proteína de 68 kd de
PM (proteína A68) en el cerebro de individuos
con EA. Posteriormente est e autor halló la
misma proteína en el LCR de estos enfermos
y no en las enfermedades de Pick, de Hung-
tinton o en la demencia multiinfarto.
Pruebas funcionales
La prueba de supresión de la secreción de
cortisol por la administración de dexametaso-
na a individuos con EA resultaron no ser su-
presoras contrariamente a los depresivos y
ancianos sanos.
Cultivo de fibroblastos
Aún pendientes de confirmación y valoración
se han encontrado aumento en la producción
de CO 2, de la superóxidodismutasa y del cal-
cio intracelular, con disminución de la capta-
ción de calcio y de la reparación de ADN.
Marcadores genéticos
Se considera actualmente que la EA presenta
una forma esporádica, otra hereditaria con
carácter autosómico dominante y una tercera
con agregación familiar.
Se ha podido encontrar el gen responsable de
los casos familiares situados en el cromoso-
ma 21, este hallazgo abre las puertas para un
futuro diagnóstico incluso intraútero de la EA
así como de posibles manipulaciones genéti-
cas para impedir la expresión del gen.
NEUROPATOLOGÍA
La neuropatología clásica de la EA compren-
de 6 tipos de lesiones: Ovillos neurofibrilares,
placas seniles, degeneración granulovacuolar,
cuerpos de Hirano, angiopatía congofílica y
pérdida neuronal.
Ovillos neurofibrilares
Consiste en la acumulación en el cuerpo neu-
ronal de masas de fibrillas entrelazadas que
se tiñen intensamente por los métodos de
plata para la demostración de neurofibrillas.
Los ovillos ocupan preferentemente el cito-
plasma perinuclear, adquiriendo forma de lla-
ma en las neuronas corticales y de ovillo en
las subcorticales.
Estas fibras no se hallan en neuronas norma-
les, y están compuestas de dos filamentos
enredados como lianas, recibiendo el nombre
de filamentos pareados helicoidales. Los ovi-
llos neurofibrilares persisten tras la muerte de
las neuronas que los contiene apareciendo
libres en el neuropilo como “ovillos lápida”
(Tombstone tangles). Se han encontrado en
los ovillos componentes del citoesqueleto
neuronal: Proteínas de neurofilamentos, y las
proteínas asociadas a microtúbulos MAP2 y
Tau. El péptido ubicuitina y la proteína Mr de
68000 son dos componentes adicionales de
los ovillos.
Placas seniles
Las placas seniles aparecen en cortes histo-
lógicos como zonas circulares de disrupción
del neuropilo, con un diámetro de 50-100 nm,
en su forma clásica se componen de un nú-
cleo central de amiloide y una corona de neu-
ritas anormales entre las cuales hay células
microgliales. Además de la forma clásica de
la placa senil se encuentran placas primitivas
que son acúmulos de neuritas anormales
carentes de suficiente amiloide, y placas am i-
loideas en las que un núcleo de amiloide no
se acompaña de neuritas anormales.
Se han descrito placas denominadas placas
A, en la que aún existiendo disrupción del
neurópilo no se demuestra ni neuritas anorma-
les ni amiloide.
Degeneración gránulo-vacuolar
Numerosas neuronas del hipocampo y la
amígdala en la EA presentan en su citoplas-
ma múltiples vacuolas centradas por un gránu-
lo central, los cuales contienen tubulina y
ubicuitina.
103
Cuerpos de Hirano
Son formaciones ovoideas intensamente eos i-
nofílicas que aparecen en el neurópilo hipo-
campal, están compuestas de actina y varias
proteínas ligadas a la actina, entre ellas la
tropomiosina.
Pérdida neuronal
La desaparición de neuronas en la EA es
evidente con la simple inspección de seccio-
nes del hipocampo. Algunos autores conside-
ran que la muerte neuronal es la responsable
de la demencia y las placas ovillos y otras
alteraciones solo representan marcadores de
los mecanismos nocivos que eventualmente
conducen a la pérdida neuronal.
Angiopatía congofílica
Las arterias pequeñas y arteriolas de la corte-
za cerebral y las meninges presentan depós i-
tos de amiloide en su capa media, que se
tiñen con rojo congo.
Distribución de las lesiones
Las lesiones de la EA predominan en la cor-
teza, pero también afectan otras regiones del
cerebro, así encontramos ovillos neurofibrila-
res en los núcleos subcorticales de pr oyec-
ción a corteza: Núcleo basal de Meynert (coli-
nérgico), núcleo locus coeruleus (nor adrenér-
gico) y núcleos del rafe (serotoninérgicos).
Las placas aparecen en regiones donde pro-
yecta la corteza: neostriatum, hipotálamo y
cuerpos mamilares.
La corteza no se afecta de forma homogénea,
el hipocampo, la corteza entorrinal y la amíg-
dala (sistema límbico) sufren el máximo im-
pacto. Dentro del neocortex las regiones de
asociación en la corteza parietal y temporal
son más afectadas que las áreas motoras y
sensoriales primarias. En áreas como el giro
dentado y la corteza entorrinal las lesiones
son perfectamente delimitadas.
En cuanto a los tipos celulares afectados en
la EA Braak y Braak demostraron que los
ovillos neurofibrilares solo se desarrollan en
neuronas piramidales, mientras que las no
piramidales tienden a desaparecer en la EA.
CUADRO CLÍNICO
El paciente con EA no se queja de sus limita-
ciones cognoscitivas, intenta minimizar sus
incapacidades, o disfrazarlas, tiende a com-
pensar las deficiencias cognoscitivas por “tru-
cos” como papelitos de notas, desconcertan-
do a los parientes que no perciben el inicio,
los trastornos, ni la extensión de la enferme-
dad. El enfermo presenta tendencia a sobreva-
lorarse, como compensación de sus deficien-
cias cognoscitivas. Su estado de ánimo es
indiferente, con labilidad y pobreza emocional
notables. Pérdida de interés y de habilidades
sociales, son frecuentes en las etapas tardías
de la EA. Hay deterioro del pensamiento abs-
tracto, de la capacidad de juicio, con un len-
guaje vago, con circunloquios, alteraciones de
la personalidad, la irritabilidad es característi-
ca.
La demencia degenerativa primaria, siendo
una enfermedad lenta y progresiva pasa por
varias fases. Pudiendo considerarse 5 fases:
Una fase prodrómica, con alteración en la
orientación, juicio crítico y resolución de pro-
blemas, pero las dismnesia progresiva es la
alteración más precoz, llamativa y caracterís-
tica. En esta fase no hay trastornos del len-
guaje ni neurológicos.
La fase temprana cursa con compromiso fu n-
cional, dificultad en las relaciones sociales,
pocos marcados son los cambios del humor,
orientación y juicio. Puede haber alteración
del lenguaje, pero no hay síntomas neurológi-
cos.
La fase intermedia, hay un compromiso mayor
del área cognoscitiva, con desorientación
temporo espacial, los rostros familiares son
desconocidos, olvido de datos muy persona-
les. Puede haber parafasia, afasia, apraxia y
agnosia. El sueño es interrumpido y hay de-
ambulación nocturna.
En la fase tardía hay indiferencia afectiva y
signos neurológicos.
En la fase terminal hay confinamiento a la
cama, incontinencia esfinteriana y muerte.
TRATAMIENTO
En la enfermedad de Alzheimer es preciso
reconocer, que hasta el momento no existe
ningún tratamiento eficaz.
Los ensayos con agentes que incrementan el
sistema colinérgico han demostrado modera-
dos beneficios en algunos pacientes con EA,
pero no todos los pacientes responden a este
tipode tratamiento. La EA no es meramente el
resultado de un déficit colinérgico, también
104
fueron demostradas deficiencias de otros neu-
rotransmisores. Los hallazgos de déficit del
sistema noradrenérgico han conducido a en-
sayos con combinaciones de drogas colinér-
gicas-noradrenérgicas. Actualmente las in-
vestigaciones están dirigidas a la prevención
de la EA o a la disminución de su progresión.
Existen potenciales intervenciones para dis-
minuir la progresión incluyendo la intervención
en la producción de beta-amiloide, prevención
de la toxicidad mediada por neurotransmis o-
res excitatorios, y la utilización del nerve
growth factor (NGF). La identificación de un
gen permitiría conocer la población de alto
riesgo mucho tiempo antes del comienzo de
la enfermedad y podría constituir un primer
paso para erradicar esta patología.
En la actualidad, los agentes aumentadores
del sistema colinérgico poseen un rol limitado
en la EA, en numerosos ensayos se ha de-
mostrado que no todos los pacientes respon-
den a los inhibidores de la colinesterasa como
por ejemplo la tacrina, y aquellos respondedo-
res lo hacen moderadamente, debido a que el
déficit no es puramente colinérgico, sino que
se hallan involucrados num erosos neuro-
transmisores como norepinefrina, serotonina y
somatostatina.
El enfoque del tratamiento de la EA es por un
lado sintomático y por otro lado específico,
aunque no se halla disponible hasta la fecha
un verdadero tratamiento específico.
Los tratamientos sintomáticos han sido los
más ayudadores. Pequeñas dosis de antips i-
cóticos, ya sea solos o combinados con an-
siolíticos pueden detener los trastornos de
comportamiento, mejorar el cuidado personal
y restaurar un ciclo de sueño vigilia normal. La
depresión además de enmascarar la EA pue-
de complicarla. Los antidepresivos tricíclicos
con acción anticolinérgica pueden incrementar
la confusión mental. Los IMAO pueden produ-
cir hipotensión ortostática peligrosa. No hay
mucha experiencia con los nuevos antidepre-
sivos como fluoxetina o bupropion, aunque
aprentemente poseen menos efectos adver-
sos.
Con respecto al tratamiento específico, histó-
ricamente se han ensayado diversos agentes,
en una época los mejoradores del flujo san-
guíneo cerebral tuvieron su auge sin mayores
sucesos en esta patología.
 Luego se han utilizado precursores de neuro-
transmisores como levo-dopa, 5-
hidroxitriptofano y la colina sin mayores ade-
lantos.
En el presente, la hipótesis del deficit colinér-
gico comenzó a estudiarse con fisos tigmina
(con resultados conflictivos) y la tetrahidroa-
minacrina (tacrina) y análogos de este inhibi-
dor de la colinesterasa de larga duración de
acción.
En algunos estudios clínicos la tacrina no fue
mejor que el placebo (Chatellier, 1990; Gaut-
hier, 1990); sin embargo la FDA en 1991
aprobó el uso limitado de este agente y que
continúen los ensayos clínicos.
La tacrina tiene múltiples y complejas accio-
nes en la transmisión colinérgica. Su acción
más importante es la inhibición reversible de
la butilcolinesterasa y la acetilcolinesterasa.
Esta inhibición enzimática puede ocurrir en
las placas seniles y en los ovillos neurofibrila-
res, así como en las neuronas corticales. La
tacrina tiene efectos directos en receptores
nicotínicos y muscarínicos pudiendo incre-
mentar la actividad sináptica colinérgica. La
tacrina se une a otros receptores como por
ejemplo el de fenciclidina, adenosina y N-
metil -D-aspartato. La tacrina afecta canales
de potasio pudiendo por este mec anismo
aumentar la actividad colinérgica y disminuir la
liberación de GABA.
En altas concentraciones la tacrina también
inhibe la actividad de la MAO cerebral. El
subtipo MAO-A es más inhibido que MAO-B.
La inhibición de la MAO es interesante en el
tratamiento de la EA. La MAO-B está marca-
damente aumentada en cerebros con EA y
tanto el L-deprenil (inhibidor relativamente
selectivo MAO-B) como la moclobemida (in-
hibidor MAO-A) se han mostrado eficaces en
el tratamiento de EA. En la actualidad se
investiga la lazabemida (inhibidor selectivo
MAO-B) en el tratamiento de la EA.
La tacrina se asocia con un aumento de la
liberación de dopamina, serotonina y noradre-
nalina in vitro. Estos efectos monoam inérgicos
pueden ser debidos a varios mecanismos:
Bloqueo de la recaptación, depleción monoa-
minérgica o mecanismos colinérgicos. La
tacrina es más potente que la desipramina en
inhibir la recaptación de noradrenalina y sero-
tonina y es 3 veces más potente en inhibir la
recaptación de dopamina.
105
El uso de la tacrina en la EA podría ser bené-
fico en estadios tempranos o moderados de la
enfermedad, es decir cuando más intactas se
encuentren las neuronas colinérgicas. Debido
a que la enfermedad de Alzheimer es de con-
dición heterogénea la respuesta a la tacrina
depende muchas veces del paciente (variación
interindividual ). En estudios de utilización de
tacrina se halló que las dosis más altas (80-
120 mg) son las que en pacientes responde-
dores diferencian este tratamiento con el pla-
cebo. Los pacientes que reciben tacrina de-
ben ser monitoreados estrechamente en las
funciones hepáticas, particularmente las con-
centraciones séricas de aminotransferasa. La
droga debería retirarse temporalmente en
pacientes que eleven 5 veces la concentración
de aminotransferasas por encima del límite
normal (especialmente ALAT o GTP)
Debido a la toxicidad de la tacrina, se sinteti-
zaron derivados de la misma como la velnacri-
na y suronacrina, que tendrían la ventaja de
menor acumulación hepática y mejor elimina-
ción. Estos agentes, de todos modos, son
menos potentes inhibidores de la acetilcoli-
nesterasa que la tacrina..
Se necesitan estudios clínicos a largo plazo
para determinar si estos agentes mejoran o
disminuyen el curso de la enfermedad.
También se ensayaron neuropéptidos como
los fragmentos de ACTH, fragmentos de vas o-
presina, encefalinas y somatostatina, pero los
resultados clínicos no confirmaron los benefi-
cios observados en animales de experimenta-
ción.
Se debe considerar la psicoterapia como una
parte del tratamiento incluyendo la psicotera-
pia familiar, y las intervenciones sociales.
CONCLUSIONES
Como vimos la EA es un trastorno neurode-
generativo. Es un proceso lento, debilitante,
irreversible que lleva a la inmovilización y fi-
nalmente a la muerte, en un lapso de 4 a 12
años de su comienzo.
Si esta patología se diagnostica precozmente
sería parcialmente controlable, al menos en lo
que se refiere a retrasar su evolución fatal.
Con un adecuado soporte biomédico, psic o-
social y familiar es posible prolongar la super-
vivencia del enfermo y sobre todo mejorar la
calidad de vida en el seno de la comunidad.
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CAPÍTULO 10
UTILIZACIÓN DE FÁRMACOS EN ENFERMEDADES H EPÁTICAS
M.Valsecia - L.Malgor
Es sabido que la metabolización o biotrans-
formación de la mayoría de los fármacos se
realiza en el hígado, por lo que cualquier
modificación en su función puede repercutir
sobre los efectos beneficiosos o tóxicos de
los fármacos, por ello debe plantearse la
posibilidad de que la respuesta a un fárm aco
se vea alterada en pacientes con alteraciones
hepáticas, sobre todo en el caso de insufi-
ciencia hepática.
PRESCRIPCIÓN EN LOS ENFERMOS
HEPÁTICOS
Las enfermedades hepáticas pueden facilitar
o entorpecer la acción de los fármacos, sin
embargo hasta la fecha es imposible predecir
cual va a ser el resultado para un fármaco
determinado y una patología concreta.
En la insuficiencia hepática, al contrario de lo
que ocurre en la insuficiencia renal, no exis-
ten parámetros de laboratorio o clínicos con-
cluyentes que suministren al médico la info r-
mación necesaria para ajustar las dosis en
estos pacientes. La aparición de síntomas
claros de hipertensión portal, colestasis,
ascitis, hiperbilirrubinemia, hipoalbuminemia,
tiempo de protrombina alargado, etc, sola-
mente avisan que se extremen las precaucio-
nes.
Hasta que se disponga de más información
acerca de como ajustar las dosis y prevenir la
toxicidad se debe tener en cuenta los si-
guiente:
a- Ante la necesidad de instaurar un trata-
miento evaluar los riesgos y el beneficio. Si el
riesgo supera el beneficio, no comenzar el
tratamiento.
b- Evitar las sustancias hepatotóxicas.
c-Selec cionar en lo posible fármacos que se
eliminen inalterados por el riñón.
d-Evitar los fármacos que actúen sobre el
SNC.
e-Comenzar tratamientos con dosis peque-
ñas. Algunos fármacos deben administrarse a
dosis bajas durante toda la enferm edad.
107
DAÑO HEPÁTICO POR FARMACOS
Según los estudios de farmacovigilancia en
las comunicaciones voluntarias con fichas
amarillas aproximadamente el 10% de las
mismas corresponden a trastornos hepát icos.
Estos efectos probablemente se producirían
por:
a-Mayor susceptibilidad, por ser el hígado el
mayor metabolizador de drogas, con gran
circulación, por lo que el hepatocito recibe
más cantidad de droga que otras células del
organismo.
b-También se generan en el hígado metaboli-
tos que son tóxicos y sobresaturan las célu-
las.
c-Cuando se utiliza la vía oral, la primera vena
donde se absorben es la vena porta que des-
emboca en el hígado.
d-Además puede haber susceptibilidad propia
del individuo.
Tipos de daño hepático:
1-Hepatitis (destrucción de hepatocitos):
-Aguda
-Crónica
-Semejante a hepatitis viral, puede haber
destrucción masiva de hepatocitos y el hí-
gado ya no puede detoxificar, se puede
producir encefalopatía (halotano, isoniazida)
-Granulomatosis
-Anormalidades asintomáticas en los tests
de función hepática (todas las mediciones
pueden dar elevación de transaminasas, si
son discretas no son equivalentes a hepati-
tis, si se mantienen en el tiempo, sí)
2-Colestasis:
-Daño de conductos biliares (haloperidol)
-Hepatitis colestásica (eritromicina, clorpro-
macina)
3-Alteraciones vasculares:
-Enfermedad venooclusiva(azatioprina)
-Esclerosis hepatoportal (retinol)
-Peliosis hepática (anticonceptivos)
4-Tumores
Las lesiones más importantes son la hepati-
tis (si no se suspende a tiempo la medic a-
ción se puede agravar la lesión) y la colesta-
sis. Puede establecerse en clínica si el tipo
de daño hepático es citolítico o colestásico o
ambos a través de la relación entre:
R= Valor de aminotransaminasa más alto
valor fosfatasa alcalina
Si R es > que 5 el daño es citosólico
Si R es < que 2 el daño es colestásico
Si está entre 2 y 5 , la lesión es mixta.

Mecanismos de daño hepático

Toxicidad directa Idiosincrasia

Metabólica Inmunológica
Incidencia alta baja baja
Reproducible en anima- si no? no
les
Si se identifica el meta- no
bolito tóxico se puede
probar
Tiempo de aparición breve plazo variable 10-15 días eritromicina,
es variable, menor de 6
meses.
Tiempo de aparición al vuelve a desarrollar el el mismo tiempo en la 2da. exposición a
readministrar el fármaco daño en el mismo tiem- eritromicina aparece a
po los 3-4 días, ocurre en
tiempo más breve.
Relación dosis - efecto +++ + -- ?
muy marcada a > dosis > cantidad de no hay relación
metabolitos tóxicos.
Características de hi- no no si (no necesariamente
persensibilidad acompaña a la reac-
ción)

Las cefalosporinas pueden aumentar tempo-

En el daño hepático idiosincrático metabólico
se forma un metabolito reactivo inestable
capaz de unirse covalentemente con elemen-
tos celulares entonces el hepatocito se rom-
pe y la célula muere. En el inmunoalergénico
el metabolito formado se une a proteínas
celulares activando el sistema inmunológico y
los linfocitos sensibilizados producen la ne-
crosis celular.
En la colestasis, que raramente se transfor-
ma en hepatitis colestásica, se produce icte-
ricia, prurito, orina oscura.
Por uno u otro mecanismo todas las drogas
pueden dar trastornos hepáticos. La OMS
aconseja que en el tratamiento de la TBC se
deben seguir mensualmente las transamina-
sas.
108
ralmente las transaminasas, pero es raro que
produzcan daño hepático.
Las reacciones hepáticas a las drogas pue-
den dividirse en previsibles e imprevisibles. La
previsibles dependen:
a-De la toxicidad hepatocelular directa;
b-De la interferencia específica con el meta-
bolismo del hem a bilirrubina y
c-De la eliminación del producto metabólico
por la bilis, se pueden reproducir fácilmente
en animales de experimentación y sistemas
modelos. Las reacciones imprevisibles inclu-
yen hipersensibilidad (tipo inmunológica) solo
afectan una proporción muy pequeña de per-
sonas expuestas a la droga, el efecto no
depende de la dosis, pero es más frecuente
después de una exposición repetida, el co-
mienzo del efecto suele retrasarse y casi
siempre hay una cuadro de reacciones de
hipersensibilidad asociadas (ej: exantemas
cutáneos)
Como vimos, el hígado posee un rol pivote en
el procesamiento de sustancias extrañas ya
que también es susceptible de dañarse por
estos xenobióticos. Algunos agentes quími-
cos tienen hepatotoxinas predecibles o n i-
trínsecas: la injuria que ellos producen es
generalmente dosis dependiente y puede ser
reproducible en animales de experimentación.
Estos agentes pueden producir injuria tisular
que produce defectos metabólicos y muerte
celular o disfunción. Por ejemplo los hidroca-
buros clorinados (tetracloruro de carbono) y
paracetamol.
FACTORES DE RIESGO DE HEPATOPATÍ-
AS POR FÁRMACOS
Factores
Para numerosos medicamen-
tos hay un umbral de dosis
Dosis (por ejemplo las tetraciclinas
en dosis mayores de 1,5g iv/d
pueden producir da hepático)
Duración del Si el uso continúa después de
uso la aparición de síntomas de
daño hepático, el daño es más
severo .
Edad Son más susceptibles las
personas mayores de 40 años,
son raras las reacciones hepa-
totóxicas en niños.
Sexo Mayor incidencia de reaccio-
nes idiosincráticas en mujeres.
Otras sustan- La ingestión crónica de alco-
cias hol, barbitúricos, aumenta las
enzimas microsomales, au-
menta la proporción de meta-
bolitos tóxicos
Nutrición La desnutrición y el alcoholis-
mo puede llevar a depleción de
las moléculas hepatoprotecto-
ras como glutatión facilitando
el daño.
Características Pueden existir diferencia en el
genéticas metabolismo hepático hereda-
do.
Daño hepático Hay poca evidencia que afe cte
preexistente la susceptibilidad.
Hepatoprotectores? Nunca tienen indica-
ción, no se ha demostrado su utilidad.
Otros agentes pueden actuar indirectamente
por interferencia con la actividad metabólica
esencial de la función celular y sobrevida.
109
Otro grupo de agentes químicos dependen de
la idiosincrasia del huésped para producir su
toxicidad: la injuria generalmente no es dosis-
dependiente, se observa solo en unos pocos
pacientes expuestos a la droga (generalmen-
te des pués de una a 4 semanas de comen-
zado el tratamiento con la droga) y puede ser
difícil de reproducir en otras especies. Como
ocurre con algunas fenotiaz inas que inducen
injuria hepática acompañada de reacciones
de hipersensibilidad (fiebre, rash, eosinofilia,
linfocitosis, y li nfoadenopatía). En algunos
casos la participación del sistema inmune
puede ser documentada y de este modo pue-
de confirmarse la presencia de verdadera
alergia a la droga. La biopsia obtenida duran-
te la enfermedad también puede ser típica de
una reacción alérgica, con infiltración eos ino-
fílica y/o granulomatosa y necrosis celular.
Con algunas drogas la injuria hepática de-
pende de la idiosincrasia metabólica que lleva
a la acumulación de un metabolito que es
capaz de iniciar daño hepáti co intrínseco o
una reacción alérgica.
Esta reacción aparecería en un período mu-
cho más prolongado que el esperado en una
reacción de hipersensibilidad y puede ser
debido a diferencias genéticas o adquiridas
en el manejo cuanti o cualitativo de las dr o-
gas . Por ejemplo los pacientes con daño
hepático inducido por fenitoína son incapaces
de detoxificar un metabolito potencialmente
tóxico, el óxido arene, esto está relacionado
con una actividad disminuída de la epoxihi-
drolasa en individuos afectados.
La biopsia hepática en enfermedades hepáti-
cas inducidas por drogas generalmente
muestra injuria colestásica o citotóxica, la
citotoxicidad puede ir acompañada de necro-
sis o esteatosis, las lesiones colestásicas
pueden ser exudativas o blandas, pueden
producirse lesiones menos comunes como:
lesiones vasculares (oclusión de grandes o
pequeñas venas, hepatitis peliósica u otras
lesiones sinusoidales); granulomatosas; o
neoplásicas (benignas o malignas) El propó-
sito de una biopsia hepática en pacientes con
una posible lesión inducida por drogas es
para establecer el diagnóstico, sugerir o es-
tablecer otra causa de la lesión y ocasio-
nalmente establecer el estadío de la lesión.
Aunque los patrones histológicos de la lesión
hepática pueden ser de utilidad para determi-
nar la presencia de una enfermedad hepática
inducida por drogas, se debe recordar que el VII.Psicofármacos
hígado tiene un limitado repertorio de res- Clorpromazina y derivados fenoti azínicos
puestas a la injuria y que los hallazgos en las Tioxanteno
biopsias de lesión inducida por drogas pue- Imipramina
den imitar otras infecciones metabólicas o Desipramina
Antidepresivos tricíclicos
infecciosas. Estas similaridades histológicas
IMAO
entre diferentes condiciones pueden sugerir
VIII. AINEs
una vía común de injuria. Fenamatos: A.Mefenámico
D.Propiónicos: Ibuprofeno, naproxeno
Por ejemplo el cambio graso microvesicular Sulindac
es un hallazgo histológico característico en
pacientes con insuficiencia hepática inducida IX. Antihipertensivos
por ácido valproico y el síndrome de Reye, Alfa- metildopa
que son frecuentemente observados en niños. Perhexilina
Debido a que un cuadro semejante se ha
observado en animales de experimentación X.Arsenicales orgánicos:
tratados con ácido 4-pentanoico, la hipótesis Arsfenamina
fue puesta en el 4to. metabolito de la omega Neoarsfena mina
oxidación de ácidos grasos como responsa- Triparsamina
ble de este tipo de hepatotoxicidad .
B. DROGAS QUE PUEDEN PROVOCAR REACCIÓN
HEPATOCELULAR
A.DROGAS QUE PUEDEN PROVOCAR REACCIÓN
COLESTÁSICA:
I.Derivados hidrazínicos:
IMAO: isocarboxazida, fenelzina, nialamida
I.Agentes antimicrobianos:
Isoniazida
Estolato de eitromicina
Triacetiloleandomicina
II.Drogas antiTBC
Sulfamidas
Etionamida
Penicilinas
Pirazinamida
Nitrofurantoína
Acido aminosalicílico Isoniazida
Etionamida Rifampicina
Pirazinamida
Amitiozona III.Antimicrobianos
Anfotericina B Sulfas
Fluocitocina Tetraciclinas
Cicloserina
IV.Anestésicos Generales
Halotano
II.Anticoagulantes
Enflurano
Fenindiona
Metoxiflurano
Difenadiona
Derivados halogenados
Cloroformo
II.Andrógenos y anabólicos
Metiltestosterona
V.Antiepilépticos
Oximetolona
Carbamazepina
Nandrolona
Esteroides con sustituyentes 17 -O-Metil Hidantoína
Valproato
IV. Hormonas sexuales femeninas
Estrógenos (naturales y sintéticos) VI.AINEs
Progestágenos Indometacina
Anticonceptivos hormonales Fenilbutazona
Oxifenbutazona
Paracetamol
V. Drogas antitiroideas
Ibuprofen
Metimazol
Propiltiouracilo

VII.Drogas citotóxicas
VI. Hipoglucemiantes orales
Antineoplásicos
Tolbutamida
Cloropropamida
VIII. Tóxicos

110
Aflatoxinas Insecticidas clorados
Amanita Hexaclorobenceno y otros
Faloidina Clorobenceno
Alcaloides de pirrolicina Mercuriales inorgánicos
Nitrosaminas: dimetilnitrosamina
Hidrocarburos aromáticos D.REACCIONES HEPÁTICAS MENOS COMUNES
Tiocetamida
Tetracloruro de carbono I.Hepatitis crónica
A.Tánico Alfametildopa
Fósforo amarillo Nitrofurantoína
Dericados del benceno Isoniazida
Dinitrofenol Halotano
Etilenglicol Propiltiouracilo
Paracetamol
IX.Inhibidores de la síntesis proteica
Etionina II.Cirrosis
A.orótico Metotrexato
Alcohol
X.Misceláneas Clorpromazina
Nepacrina Arsfenamina
Cincofeno Drogas que pueden dar hepatitis crónica
Bióxido de torio
Oxifenisatina III.Tumores
Alcohol (etanol) Anticonceptivos hormonales (hepatomas be -
nignos)
C. DROGAS QUE PUEDEN PROVOCAR REACCIÓN Omeprazol
PORFIRÓGENA O PORFIRIA Polivinilo (angiosarcoma)
Aflatoxinas (carcinomas)
I.Drogas de acción endócrina
Andrógenos IV.Peliosis
Estrógenos Esteroides anabólicos
Proge stágenos Estrógenos
Anabólicos
Metirapona V.Granulomatosis
Esteroides de 19-21 átomos de C Difenilhidantoína
Estolato de Eritromicina
II.Antimicrobianos Oxacilina (penicilina)
Sulfas Allopurinol
Cloramfenicol Indometacina
Griseofulvina Fenilbutazona
Cloroquina

III.Antidiabéticos Remoción de constituyentes dañinos de

Cloropropamida la dieta
Tolbutamida
Acetohexamina
Los constituyentes ordinarios de la dieta
pueden ocasionalmente producir injuria hepá-
IV.Hipnoanalgésicos
tica o efectos colaterales tóxicos en indivi-
Pentazocina
duos genéticamente susceptibles. El trat a-
V.Antiepilépticos miento puede ser dirigido a la remoción de
Fenobarbital tales sustancias de la dieta. Por ejemplo la
Fenitoína remoción de carbohidratos que contienen
galactosa evita la ictericia, ascitis y hepato-
VI. Ansiolíticos megalia en infantes con galactosemia. (Wal-
Diazepam ker, 1961). La remoción de proteínas puede
revertir el coma en niños con déficit en el
VII.Misceláneos ciclo enzimático de la urea o en pacientes
Alcaloides del cornezuelo de centeno y deriva - cirróticos con encefalopatía sistémica portal.
dos La reducción de ingesta de carbohidratos
Alfa metildopa dificulta la infiltración grasa y la hepatomega-
Clordane, lindano y otros
lia en pacientes que tienen susceptibilidad
111
genética a hiperlipidemia tipo IV inducida por
carbohidratos.
Evitar ciertas sustancias tóxicas alimenta-
rias: Algunos compuestos naturales orgáni-
cos también han sido asociados con injuria
hepática en el hombre. El alcaloide senesio
que se halla en ciertos tés de hierbas puede
producir oclusión d ela vena hepática. La
aflatoxina, producida por un hongo el Aspergi-
llus flavus que en ciertos granos y en las
nueces. En animales, el consumo prolonga-
do de aflatoxina puede llevar a la cirrosis o
hepatoma. En humanos el nivel de aflatoxina
en la dieta ha demostrado ser cocarcinógeni-
co junto con hepatitis B en un estudio epide-
miológico de carcinoma hepatocelular rural en
China (Yeh et al, 1989). El hongo del género
amanita contiene varias toxinas, de las cua-
les la alfa -amanita puede producir extensa
necrosis hepatocelular y frecuentemente
fatal.
Remoción de sustancias “tóxicas” endó-
genas: Varios sustancias endógenas (cobre,
hierro, amonio, ácidos biiares, porfirina) pue-
den acumularse en trastornos del metabolis-
mo intermedio o enfermedad hepática adqui-
rida. Pueden contribuir a ulterior lesión hepá-
tica y llevar a otros efectos sistémicos. La
terapia dirigida a la remosión de estas sus-
tancias es benéfica, principalmente si se
instituye durante el período precirrótico de
algunas de estas enfermedades. Por ejemplo
la D-penicilamina puede remover cobre de
pacientes con enfermedad de Wilson, la fl e-
botomia es empleada para reducir el hierro en
pacientes con hemocromatosis idiopática
(Bassett et al, 1980).
Reemplazo de constituyentes depleci o-
nados. Rol de la dieto-terapia: Aunque la
remoción de sustancias hepatotóxicas es
crítica en algunos trastornos hepáticos, tam-
bién se pueden reponer sustancias que están
en forma deficiente en pacientes con enfe r-
medad hepática. Pueden considerarase tres
categorías de deficiencias: 1)Vitaminas y
minerales que son deplecionados por defi-
ciencia en la dieta, 2)Vitaminas y nutrientes
que son disminuídos por las dificultades en la
circulación enterohepática y 3) Sustacias
endógenas que son deplecionadas por altera-
ción de la función hepática.
Los pacientes con enfermedad hepática co-
lestásica son incapaces de excretar bilis a
una frecuencia normal y se produce un déficit
112
de sales biliares en la luz intestinal. Como
consecuencia la absorción de vitaminas lipo-
solubles y otros lípidos se ve dificultada
pdiendo desarrollarse una deficiencia. La
malabsorción de vitamina K lleva a un déficit
de la síntesis de factores de la coagulación
K-dependientes. De modo similar la malab-
sorción de vitamina D puede producirun sín-
drome típico de deficiencia. En estadíos
tempranos de la colestasis es difícil detectar
estas deficiencias.
El daño hepático más severo se asocia gene-
ralmente a dificultades en la producción de
proteínas plasmáticas que son sintetizadas
en el hígado. La administración i.v. de albú-
mina pobre en sal, plasma o fracciones de
plasma pueden ser necesarias especialmente
en pacientes hepáticos con importante déficit
en la generación de factores de la coagula-
ción k-dependientes.
Regeneración hepática?
Una de las más importantes y poco entendi-
das propiedades del hígado es su capacidad
de regenerarse. Después de la remoción
quirúrgica de los 2/3 del hígado de rata, la
masa hepática es restaurada a los 7-10 días.
Un porcentaje similar puede ser removido en
el hígado humano y puede ocurrir suficiente
regeneración soportando una función hepática
“normal”. Los clínicos pueden tomar ventaja
de esta capacidad regenerativa tan remarca-
ble. Hay muchas ocasiones en que se hace
una decisión deliberada de no tratar al pa-
ciente con drogas, siguiendo los procesos
fisiológicos normales para restablecer la
homeostasis. La decisión de no dar una dro-
ga, es una decisión terapéutica que pone en
la balanza la eficacia y la toxicidad, del mis-
mo modo que en otras terapéuticas se con-
sidera la relación riesgo-beneficio.
El médico que controla a un paciente con
lesión hepática tiene la oportunidad de obser-
var la evolución de la enfermedad y juzgar
cuando la misma se resolvería espontánea-
mente y cuando progresaría a una enferme-
dad fulminante.
PROFILAXIS
La hepatitis viral puede ser prevenida o ate-
nuada por profilaxis posexposición con suero
inmune o hiperinmune. Otros ejemplo de
profilaxis en pacientes con enfermedades
hepáticas incluye el diagnóstico y tratamiento
de pacientes asintomáticos que tienen
hemocromatosis y enfermedad de Wilson. De
todos modos las medidas profilácticas no son
tan específicas como para prevenir severas
complicaciones en estados avanzados. Por lo
tanto, se deben evitar altas dosis de diuréti-
cos potentes en la ascitis, ya que pueden
desarrollar una insuficiencia renal, esto sería
una prudente pero no específica decisión
terapéutica. También está el uso de enemas
limpiadoras y antibióticos “no absorbi-
bles”para prevenir la encefalopatía hepática
en pacientes cirróticos con sangrado GI , lo
mismo que evitar la cirugía en pacientes ci-
rróticos descompensados, en quienes el
stress de la anestesia puede precipitar insufi-
ciencia hepática irreversible. La prevención de
la hemorragia GI con bloqueantes H2 de la
histamina en pacientes con severa insuficien-
cia hepática sería otro ejemplo.
MANEJO DE LAS COMPLICACIONES EN
ENFERMEDAD HEPÁTICA AVANZADA
Hipertensión portal: Es generalmente una
consecuencia de la relación entre el flujo
sanguíneo prtal y la disrupción de la arquitec-
tura lobular y sinusoidal que acompaña a
veces a la cirrosis. La hipertensión portal
también puede ser el resultado de hiperten-
sión u obstrucción en algún nivel de la circu-
lación venosa hepática, por obstrucción trom-
bótica de la vena porta (causa presinusoidal)
u obliteración o trombosis de una vena hepá-
tica mayor o terminal (causa postsinusoidal).
La mayor cosnecuencia de la hipertensión
portal incluye: 1-Desarrollo de circulación
colateral a través de la submucosa del tracto
GI, superficie peritoneal y pared abdominal
anterior. 2-Incremento en el flujo linfático sa-
liendo a través del conducto torácico y 3-
Incremento en el volumen de plasma y volu-
men minuto cardíaco con una pérdida del
tono efectivo arterial.
Se podría predecir por la ley de Poiseuille
que los cambios en la presión portal gene-
ralmente son causados por cambios en la
resistencia vascular o en el flujo sanguíneo,
ya que los cambios a lo largo de los vasos
sanguíneos o en la viscosidad de la sangre
no son eventos significativos hemodinám ica-
mente en muchas situaciones clínicas. En
pacientes con cirrosis e hipertensión portal
hay un estado hiperdinámico con alto flujo
sanguíneo y baja resistencia vascular . Esto
se acompaña de incremento en el volumen
plasmático y aumento de la resistencia y del
flujo sanguíneo a través de la circulación
portal como resultado de la expansión de
113
canales colaterales. Las complicaciones
clínicas serias que acompañan a este estado
son hemorragia GI, várices (predominant e-
mente esofágicas, rarmente hemorroidales)
encefalopatía hepática y ascitis.
Los pacientes que desarrollan hepatopatías
con signos y síntomas de hipertensión portal
pueden ser candidatos a trasplante hepático
Debido a que la mortalidad al año del desarro-
llo de várices hemorrágicas, encefalopatía o
ascitis, varía entre un 20 a un 80% se pue-
de mejorar la calidad y cantidad de vida por
medio de un procedimiento que tiene una
expectativa de vida de un 50-70% por encima
de los 5 años.
Várice esofágicas hemorrágicas: Son un
evento clínico impredecible en la historia
natural de la cirrosis que tienen una alta mor-
talidad (20-80% por episodiode sangrado) y
un 50% de chance de recurrencia dentro de
los 6 meses. Los pacientes con alto riesgo
de sangrado generalmente tienen largas vári-
ces, alta presión portal y una variedad de
sigonos locales descriptos endoscópicamen-
te (paredes rojas, puntos de cereza roja y
varices sobre várices, colectivamente llama-
dos signos rojos) El sangrado GI masivo en
pacientes con enfermedad hepática avanzada
usualmente es debdio a sangrado de várices ,
aunque otras causas pueden ser úlcera pép-
tica o gastritis.
El control de la hemorragia en varices es ofá-
gicas puede hacerse a través de escleroter a-
pia, coagulación química o térmica. Aunque
el prognóstico de pacientes con váriceseso-
fágicas hemorragicas depende de la seriedad
de la enfermedad hepática subyacente, el
manejo médico para reducir el sangrado pue-
de reducir la necesidad de transfusiones ma-
sivas y cirugía de alto riesgo en estas condi-
ciones de emergencia. La terapia más espe-
cífica de las hemorrágicas por varices esofá-
gicas es la reducción de la presión portal:
tanto vasopresina como somatostatina redu-
cen flujo sanguíneo esplácnico, la presión
portal. Aunque la teoría de que la administra-
ción i.v. contínua de vasopresina es genral-
mente aceptada ser efectiva para disminuir la
hemorragia por várices esofágicas, ha sido
difícil probarla en el paciente sangrando en
estado agudo, porque muchas veces la
hemorragia cesa espontáneamente. El inten-
so vasoespasmo que puede acompañar al
uso de vasopresina puede comprometer el
flujo sanguíneo cerebral, coronario, y mesen-
térico pudiendo llevar a isquemia e infarto.
Para reducir los efectos isquémicos de vaso-
presina se puede recurrir a vasodilatadores
como nitroglicerina, nitroprusiato de sodio o
al uso de triglicil hormonogen de vasopresina-
glipresina que causa pocos efectos sitémi-
cos. La eficacia de esta última terapia todavia
no ha sido probada. La somatostatina es una
hormona que se libera en muchos tejidos
pero predomina en tracto GI y páncreas. En
general inhibe la liberación de hormonas y
jugo pancreático y la motilidad del tracto GI.
La infusión a pacientes normales disminuye
el flujo mesentérico y la presión portal sin
efectos hemodinámicos significativos. Se
puede administrar por vía i.v., su vida media
es de minutosa. El octeotride un octapétido
con similar actividad puede administrarse s.c.
y su vida media es de 1-2 horas. Es más fácil
de administrar que la hormona natural. Ensa-
yos clínicos han demostrado que el octeotri-
de posee similar eficacia que la somatostati-
na en controlar el sangrado de várices esofá-
gicas.
La escleroterapia requiere la inyección de un
agente esclerosante (polidocanol, tetradecil-
sulfato, morruhato de sodio, etanol ou oleato
de tetranolamina) ya sea dentro o cerca de la
várice en el esófago distal. La esclerosis de
la mucosa y submucosa llevan a una progre-
siva obliteración de los canales mucosos y
submucosos. Aunque la escleroterapia puede
ser ténicamente difícil cuando la várice san-
gra activamente se consigue el control en la
mayoría de los casos y disminuye el tiempo
de hospitalización, unidades de sangre trans-
fundida y mortalidad aguda por sangrado
masivo de las várices.
Cuando no se puede controlar el sangrado se
puede realizar cirugía de descompresión de
la circulación portal o desvascularizar el esó-
fago distal. La transección esofágica es una
técnica que puede ser tan efectiva como el
shunt quirúrgico para controlar el sangrado.
La terapia profiláctica para prevenir el sangra-
do ya sea previo o después del primer episo-
dio se ha ensayado con agentes que reducen
la presión portal con Beta bloqueantes no
selectivos, los estudios con estos agentes,
en especial con propranolol tienen resultados
positivos tanto en la prevención del primer
sangrado como en la prevención secundaria.
La cirugia y la escleroterapia pareen ser de
mucho riesgo para ser usadas
profilácticamente antes del primer sangrado.
114
Ascitis
El desarrollo de ascitis, una acumulación de
líquido en la cavidad peritoneal, es un hallaz-
go clínico común en el estadío final de la
enfermedad hepática. Una combinación de
avidez de reabsorción de sodio renal y una
disminución del volumen efectivo art erial,
llevan a un incrementado volumen líquido
extracelular. Factores peritoneales locales y
la incrementada producción hepa’tica de linfa
producen acumulación líquida en peritoneo.
La hipoalbuminemia juega un rol a través de
la fuerza de Starling, pero su magnitud no es
clara. La formación de ascitis en pacientes
cirróticos sea probablemente por una interrre-
lación entre mecanis mos hemodinámicos,
hormonales y neurales. La terapia con diurá-
ticos o paracentesis puede llevar a serias
complicaciones como encefalopatía, insufi-
ciencia renal, desequilibrio hidroelectrolítico y
peritonitis bacteriana espontánea . Las medi-
das generales para el manejo de pacientes
con ascitis incluyen retirada de agentes po-
tencialmente tóxicos (Alcohol, por su efecto
tóxico directo; AINEs por su tendencia rete-
nedora de líquidos y la reducción de la tasa
de filtración glomerular) y una dieta sodio
restrictiva. Cuando se usan diuréticos para
para tratar ascitis cirrótica, es importante no
exceder la capacidad de reabsorción para
líquido ascítico (700-900 ml/día) porque una
gran pérdida urinaria puede producir severa
concentración del volumen plasmático, pu-
diendo llevar a una encefalopatía hepática o
síndrome hepatorenal. Los regímenes que
llevan a una modesta natriuresis (espironolac-
tona 100-400 mg/día y /o furosemida 20-240
mg/d) son las mejores elecciones para asci-
tis. Se puede comenzar con una dosis baja
y eliminar 0,5 a 1 k/día de peso. Como la
movilización de líquido de edemas periféricos
es más eficiente que de la cavidad peritoneal
la pérdida de 0,5 a 1 k/d puede ser excedida
cuando el paciente tiene edemas periféricos.
Encefalopatía hepática
Es un síndrome que acompaña a la severa
insuficiencia hepática, se caracteriza por
estado mental alterado. La concentración
anormal o la producción de amonio, aminoá-
cidos, ácidos grasos de cadena corta, ben-
zodiacepinas endógenas y falsos neuro-
transmisores han sido implicados en la pato-
génesis de este síndrome. Las medidas tera-
péuticas generales son importantes para el
cuidado del paciente con encefalopatía hepá-
tica. Factores exógenos o endógenos pueden
precipitarla como pérdida de nitrógeno por
azoemia o hemorragia GI, hipok alemia, hipo-
natremia, alcalosis, deshidratación, drogas
psicoactivas, sobrecarga de proteinas en la
dieta y severas infecciones. Muchos pacien-
tes mejoran después de la retirada de drogas
o alcohol y la institución de simples medidas
de sostén.
Las medidas específicas para reducir la ab-
sorción de amonio por el colon pueden
hacerse con neomicina (1-2 g/repartidos en
dosis diarias) oral o por enema, es un antibi-
ótico que se absorbe poco en el tracto GI y
puede trabajar disminuyendo la actividad de
la ureasa colónica por reducción cuantitativa
de la flora. Debido a su baja disponibilidad
sistémica raramente se puede producir oto o
nefrotoxicidad. Aunque otros antibióticos
pueden ser usados en pacientes con trastor-
nos renales. La lactulosa u otro az úcar que
no se absorbe en intestino delgado puede
alcanzar el colon, donde es metabolizada por
las bacterias a pequeños ácidos orgánicos,
acidificando así las heces y favoreciendo la
conversión de amoniáco en ion amonio y es
115
atrapado después en la luz del colon. Los
ácidos orgánicos también estimulan catarsis
osmótica que expele el amoniaco atrapado.
Los pacientes pueden tener severa diarrea
cuando son tratados con lactulosa. La diarrea
puede causar deshidratación e hiponatremia
y agravar la encefalopatía.
La hipótesis de perfiles de aminoácidos
anormales y falsos neurotransmisores en la
encefalopatía hepática ha llevado el uso de
soluciones de aminoácidos enriquecidas con
aminoácidos de cadena ramificada, para alt e-
rar el perfil de aminoácidos aromáticos que
son potenciales precursores de falsos neur o-
transmisores.
Katzun, Bertram. Pharmacology.3ª ed. 1992
Goodman y Gilman. Las bases farmaco-
lógicas de la terapéutica. 8a edición. 1991
Goth, Farmacología Médica, 13 edición, 1992
Bowman and Rand Bases bioquímicas y
farmacológicas. Aplicaciones clínicas. 1984.
CAPÍTULO 11
UTILIZACION DE FARMACOS EN INSUFICIENCIA RENAL
FUNCION RENAL Y FÁRMACOS
REACCIONES ADVERSAS DE FÁRMACOS SOBRE LA FUNCIÓN RENAL
M.Valsecia - L.Malgor
Es conocida la existencia de una inciden-
cia superior de reacciones adversas en
enfermos afectados por nefropatías, en
las que hay una disminución de la capa-
cidad de eliminación renal. En estos ca-
sos, dosis habituales, bien toleradas en
presencia de riñones normales, tienen el
peligro de originar manifestaciones tóxi-
cas, temibles porque se confunden a ve-
ces con el cuadro multisintomático con
que cursa la hiperazoemia.
Los problemas que plantea la acumula-
ción de fármacos no sólo afecta a los
enfermos renales declarados que están
llegando al estadio terminal de su afec-
ción: la insuficiencia renal. Puede ocurrir
en los pacientes que están sometidos a
tratamientos prolongados y que sufran
alteraciones renales seniles o vasculares,
prácticamente subclínicas, en las que la
excreción de medicamentos con límites
terapéuticos estrecho (cardiotónicos,
etc.), está también dism inuida.
En los enfermos renales no sólo debemos
tener en cuenta la disminución de la filtra-
ción glomerular, sino también el resto de
las modificaciones que aparecen, lo que
condiciona:
-El incremento de la sensibilidad a ciertos
fármacos, aunque su eliminación sea
correcta.
-Que algunos fármacos sean menos efi-
caces en los enfermos con insuficiencia
renal.
-Mala tolerancia a los efectos adve rsos
Como veremos más adelante, la vida me-
dia de los fármacos que se eliminan pre-
dominantemente por el riñón, es inversa-
mente proporcional a la filtración glomeru-
lar. Por ello, todo enfermo renal sometido
a este tipo de fármacos, lo primero que
hay que hacer es valorar su función renal.
El método más exacto para medir la ca-
116
pacidad de filtración del glomérulo, es
determinar:
a) Creatinina plasmática o creatinemia
(normal = 0.8 mg/mL).
b) Aclaramiento de creatinina (normal =
120-170 mL/minuto). Por debajo de esas
cifras nos encontraremos ante una insufi-
ciencia renal; así
-El aclaramiento de creatinina ≤ 70
mL/minuto = insuficiencia renal ligera.
-El aclaramiento de creatinina ≤ 30
mL/minuto = insuficiencia renal moderada.
-El aclaramiento de creatinina ≤ 15
mL/minuto = insuficiencia renal grave.
Cockroft y Gaulp han desarrollado una
fórmula para calcular la tasa de filtración
glomerular (aclaramiento de creatinina) a
partir de la creatinina plasmática, teniendo
la gran ventaja de que no es neces ario
recoger la orina de 24 horas (lo que es
difícil en ocasiones). La fórmula se basa
en que el ac laramiento de creatinina es
proporcional al peso (P) e inversamente
proporcional a la edad del paciente (E):
a) Varones
Tasa de filtración glomerular (mL/minuto)
(140-E) * (P)
= 72 * creatinina en mg/100 mL
b) Mujeres
En la mujer el valor obtenido debe ser
reducido en un 10 ó 15%.
Esta fórmula no es válida en: obesidad o
adelgazamiento extremo, embarazo, asci-
tis y edemas importantes, recomendán-
dose en estas situaciones determinar el
aclaramiento de creatinina por el método
clásico, pero recogiendo la orina de 48
horas y obteniéndose una sola muestra
de sangre.
El aclaramiento de creatinina se puede
calcular también mediante el nomograma
de Siersbaek-Nielsen.
Existe, asimismo, otro nomograma ideado
por Bjornsson que correlaciona estos
parámetros y nos indica, además, el tanto
por ciento de función renal teórico.
FARMACOCINETICA EN LA INSUFI-
CIENCIA RENAL
En la práctica, el principal parámetro far-
macocinético a tener en cuenta es la
alteración en la excreción renal de fárma-
cos. El resto de ellos (absorción, distribu-
ción, etc.), sólo tienen una importancia
teórica.
La excreción renal es la vía más importan-
te de eliminación de la mayoría de los
fármacos y sus metabolitos. La depura-
ción urinaria de un fármaco desciende en
función directa de la reducción del filtrado
glomerular; si la filtración glomerular está
muy disminuida, la repetición de las dosis
originará en el organismo la acumulación
de cantidades a veces considerables de
medicamentos, con los consiguientes
efectos deletéreos que ello conlleva. Las
alteraciones en la eliminación son las que
en la práctica tienen una mayor trascen-
dencia clínica, debiéndose tener en cuen-
ta siempre que la tasa de filtración glome-
rular sea de menos de 50 mL /minuto.
La mayoría de los autores ha tratado de
poner a punto sistemas simples, median-
te los cuales se puede predecir el com-
portamiento de un fármaco en los pacien-
tes con insuficiencia renal, sea cual sea
el grado de ésta, ya que:
1. En la insuficiencia renal hay concen-
traciones plasmáticas más elevadas
de fármacos que en los sujetos norma-
les a dosis similares, siendo part icu-
larmente importante en aquellas sus-
tancias con una relación directa con-
centración-efecto adversos.
2. Se prolonga la vida media de muchos
fármacos.
3. Ante la posibilidad de acumulación:
ajustar la dosis y monitorizar los nive-
les plasmáticos.
CARACTERISTICAS FARMACODINA-
MICAS DE LA INSUFICIENCIA RENAL
117
Independientemente de los cambios far-
macocinéticos, en la insuficiencia renal
existe una exageración sensibilidad a
algunos medicamentos:
a) Aumento del riesgo de úlceras gástri-
cas por medicamentos potencialmente
ulcerógenos.
b) Los opiáceos y sedantes provocan en
estos enfermos un sueño más profundo y
prolongado (los barbitúricos y las benzo-
diacepinas).
c) Los antihipertensivos producen mayo-
res efectos posturales (hipotensión ortos-
tática), probablemente consecuencia de
los cambios en el balance de sodio o de
una disfunción del sistema nervioso autó-
nomo.
d) Los hipoglucemientes orales pueden
provocar graves accidentes hipoglucémi-
cos.
e) Reducción de la eficacia de los diuréti-
cos tiacídicos.
f) Riesgo elevado de neuropatía por ejem-
plo de nitrofurantoína.
g) Aumento del riesgo de hiperpotasemia
(con los diuréticos ahorradores de pota-
sio: amiloride, espironolactona, etc.).
h) Aumento del riesgo de acidosis láctica
con la fenformina.
y) Anulación de la acción uricosúrica del
probenecid y la sulfinpirazona.
Las causas de esta hipersensibilidad o de
la reducción de la eficacia son complejas
y aún no están bien establecidas. Es
posible que sea consecuencia de: el in-
cremento en la permeabilidad de las me-
ninges, la acidosis, la elevación de los
niveles de urea, la perturbación de los
electrólitos séricos y tisulares, la dismi-
nución del consumo de oxígeno cerebral,
etc., que aparecen en la insuficiencia
renal.
PRESCRIPCION Y DOSIFICACION EN
LOS ENFERMOS RENALES
Prescripción
Ante todo enfermo renal se deben seguir
las siguientes reglas generales:
1. Solamente se usarán fármacos en pa-
cientes con insuficiencia renal cuando
haya una indicación precisa y correcta.
2. Se deberán usar solamente aquellas
pautas de tratamiento que están estudia-
das, procurando usar fármacos cuya dosi-
ficación y efectos secundarios se conoz-
can.
3. Se valorará, al seleccionar entre varios
fármacos, aquellos que no tienen elimina-
ción renal.
4. En casos de usar fármacos que se
eliminen por el riñón se ajustará la dosis
en función de la tasa de filtración glomeru-
lar.
5. Se revisarán periódicamente las dosis
(si es posible en virtud de los niveles
plasmáticos), sobre todo cuando haya
hipoalbuminemia y anemias graves.
6. Toda administración de fármacos en
pacientes con insuficiencia renal exige un
cuidadoso control clínico de: los efectos
secundarios, la hipersensibilidad y la res-
puesta del paciente. Estas precauciones
se deben extremar en niños y ancianos.
7. Se debe intentar prescindir, en la medi-
da de lo posible, de lo medicamentos con
márgenes terapéuticos estrechos.
8. En la insuficiencia renal avanzada es
preferible utilizar la vía parenteral a la oral,
pues la absorción intestinal en situacio-
nes de azoemia puede verse modificada.
9. Evitar en todos los casos los prepara-
dos de acción prolongada.
10. Suspender la administración del me-
dicamento en cuanto se consiga el efecto
terapéutico buscado, por ejemplo, la fina-
lización de un proceso infeccioso.
11. Controlar la función hepática, pues su
alteración obligará a reducir aún más la
dosis.
12. Tener especial cuidado con la asocia-
ción de medicamentos, pues muchos de
118
ellos pueden reforzar el efecto tóxico de
otros.
13. Evitar en lo posible los fármacos direc-
tamente nefrotóxicos.
14. Evitar aquellos que causen retención
de líquidos en el organismo (carbenox olo-
na, indometacina, etc.), y los que incre-
menten el grado de uremia (las tetracicli-
nas en general, con ecepción de la dox i-
ciclina)
REGLAS PARA AJUSTAR LAS DOSIS
Se considera necesario reducir la dosis
de algunos medicamentos cuando el acla-
ramiento de creatinina sea menor de 40-
50 mL/minuto. Se han propuesto varios
métodos para adaptar la posología en los
enfermos renales, teniendo todos ellos en
cuanta dos parámetros: a) la función re-
nal; b) si el fármaco se elimina fundamen-
talmente por vía renal. Los métodos prin-
cipales son:
1. Aumentar los intervalos entre las tomas
sin modificar las dosis.
2. Reducir las dosis sin modificar el ritmo
de administración.
3. Dosificación mediante nomogramas.
Estos métodos se pueden emplear tanto
en los tratamientos por vía oral como
aquellos que se administren por vía paren-
teral (siendo más precisos en este último
caso).
1. Aumento del intervalo de dosifica-
ción. Este método es la más útil cuando
se perciben fármacos de semivida larga.
En los enfermos normales el intervalo de
dosis suele ser igual o menor a la vida
media del fármacoempleado. Sin embar-
go, el intervalo de administración de fár-
macos que se eliminan completamente
por el riñón, en los enfermos que tengan
insuficiencia renal se calcula mediante la
siguiente forma:
Intervalo dosis en I.R. =
intervalo normal x CLcr fisiológico
CL cr del paciente
Cl cr = aclaramiento de creatinina. El acla-
ramiento de creatinina fidiológico se con-
sidera en todos los casos de 120
mL/minuto.
Si la sustancia en cuestión se elimina en
parte activa tanbién por otra vía (hecho
bastante normal) hay que n i troducir un
factor de corrección en el que se tiene en
cuenta la fracción que se elimina por el
riñón, quedando la fórmula de la siguiente
forma:
Intervalo dosis en I.R. = intervalo normal
1 Las drogas pueden afectar adversamente la fun-
x ción renal por numerosas vías. Muchos de estos
fx ( CLcr paciente -1 ) +1
Clcr fisiológico
ƒ = fracción de fármaco que se es elimi-
nada normalmente en forma activa por el
riñón (el máximo es 1 y si un fármaco se
elimina en un 60% por el riñón, su ƒ será
de 0.6).
veamos un ejemplo: supongamos una
sustancia que se excreta normalmente en
un 60% por el riñón y se sule administrar
cada 6 horas, para un paciente con un
aclaramiento de creatinina de 10
mL/minuto se hará el siguiente cálculo:
Intervalo en I.R. = x
1 Intersticial:
x = 13.33 horas
10
0.6 x ( - 1) + 1
120
2. Reducción de las dosis. Se aconseja
su empleo en aquellos pacientes en los
que deseemos mantener concentraciones
plasmáticas relativamente constantes de
fármaco y tienen una semivida corta, co-
mo, por ejemplo, algunos antibióticos tipo
gentamicina, antiarrítmicos, etc. Tiene el
inconveniente de que la función de que si
la función renal empeora sin que nos de-
mos cuenta, aumenta el riesgo de tóxici-
dad. La fórmula general para fármacos
que se eliminan inalterados totalmente por
riñón es:
Dosis en I.R. = dosis habitual x
119
CLcr del paciente
x
CL cr fisiológico
Como en el caso anterior, si parte de la
sustancia se elimina en forma activa por
otra vía, introduciremos el mismo factor
de corrección.
EFECTOS ADVERSOS DE DROGAS SOBRE
LA FUNCIÓN RENAL
efectos adversos semejan enfermedad renal, así
cuando un paciente se presenta con algún tras-
torno renal debería hacerse el diagnóstico dife-
rencial (buscar la “patología fa rmacológica”). Los
tipos de efectos adversos de drogas sobre fu n-
ción renal pueden observarse en la tabla 1.
Tabla 1: TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE DRO-
GAS SOBRE LA FUNCIÓN RENAL Y SUS PROTOTI-
POS
Artificial: (glucocorticoides, tetraciclinas,
cimetidina)
Hemodinámicos: (IECA, AINEs, ciclosporina)
Glomerular:
“Tóxica”: (AINEs, oro, penicilamina)
Inmunológica: (vasculitis sulfamídica, lupus
inducido por drogas, solventes orgánicos)
“Tóxica” (AINEs, ciclosporina, metales pesa-
dos)
Inmunológica: (penicilina, sulfoderivados)
Sistema colector: (sulfas, triamtirene, incre-
mentada excreción de ácido úrico)
Tubular renal
Incremento artificial de creatinina
El incremento artificial de uremia y creatinina
puede ocurrir y llevar a un diagnóstico erróneo de
efectos adversos sobre el riñón. Por ejemplo los
efectos catabólicos de los glucocorticoides y el
efecto antianabólico de las tetraciclinas pueden
elevar la concentración de la uremia. Otras dr o-
gas como la cimetidina pueden bloquear la se-
creción de creatinina, causando su aumento de
concentración en plasma sobre todo en pacien-
tes con disfunción renal. La secreción de creati-
nina ocupa aproximadamente el 15% de los
mecanismos secretorios en sujetos con excre-
ción renal normal. Así la competición por meca-
nismos secretorios es poco importante en per-
sonas normales y los efectos de cimetidina so-
bre los mismos carecen de importancia clínica
en estos sujetos. Sin embargo cuando declina la
función renal la inhibición de los mecanismos
secretorios puede producir incremento de creati-
nina clínicamente importante.
Disminución de la perfusión renal (efectos
hemodinámicos)
La perfusión renal puede ser dificultada por nu-
merosas drogas. Algunas drogas pueden produ-
cir hipotensión o disminuir el llenado cardíaco
disminuyendo la perfusión renal. Estos efectos
pueden producir una azoemia prerrenal y en
algunos casos extremos insuficiencia renal agu-
da. Ejemplos comunes de este tipo de reaccio-
nes adversas son observadas con los IECA (in-
hibidores de la enzima de conversión de angio-
tensina), AINEs (analgésicos no esteroides) y la
ciclosporina.
Durante estados de severo compromiso del flujo
sanguíneo renal, el mantenimiento del flujo san-
guíneo renal depende de la generación intrarre-
nal de angiotensina II (A-II) que contrae la arterio-
la eferente renal. La inhibición de formación de
AII por IECAs puede producir rápida disminu-
ción de la tasa de filtración glomerular que se
manifiesta como oliguria aguda. Este efecto
colateral ocurre principalmente en pacientes con
severa estenosis bilateral de la arteria renal, en
aquellos con severa estenosis de un solo riñón
funcionante o en pacientes con profundamente
bajo volumen minuto cardíaco. Es por ello que
en ausencia de una severa enfermedad cardíaca
si se produce insuficiencia renal con IECAs de-
bería hacerse una pronta evaluación del paciente
de estenosis de la arteria renal.
Uno de los severos efectos de los AINEs es la
insuficiencia renal isquémica. En condiciones
hemodinámicas de disminución del volumen
circulante efectivo la perfusión renal depende de
la síntesis local de prostaglandinas vasodilatado-
ras. La producción intrarrenal de prostaglandi-
nas vasodilatadoras PGE2 y PGI2 incrementa el
flujo sanguíneo renal impide la reabsorción tubu-
lar de sodio y cloro y producen natriuresis y
diuresis. La síntesis intrarrenal de estos auta-
coides se estimula por diferentes mecanismos:
por acción de vasocons trictores como noradre-
nalina o angiotensina, por estimulación simpáti-
ca, constricción de arteria renal, etc,.La inhibi-
ción de Pgs por AINEs produce un efecto opues-
to vasoconstrictor por las acatecolaminas circ u-
120
lantes y la A-II. La constricción puede causar
aguda y profunda disminución de la perfusión
renal. Los pacientes susceptibles a estos efe c-
tos son aquellos deplecionados de volumen por
enfermedades o por diuréticos y aquellos con
insuficiencia renal (incluyendo síndrome nefróti-
co) o cirrosis. Cuando alguno de estos pacien-
tes recibe un AINE su función renal puede verse
dificultada luego de varios días de iniciada la
terapia y se puede detectar el efecto adverso
cuando aún es reversible.
La ciclosporina es un agente extensamente
utilizado en trasplantes y actualmente en enfer-
medades inmunológicas. Tiene múltiples efectos
sobre los riñones, uno de los cuales es la vas o-
constricción. El mecanismo de este efecto es
desconocido pero puede ser el causante de
hipertensión que frecuentemente se asocia a
ciclosporina, esta hipertensión responde a anta-
gonistas cálcicos y a IECA. Si este efecto va-
soconstrictor de la ciclosporina es el respons a-
ble de la declinación de la función renal que
ocurre con el uso crónico de este agente no está
aclarado.
Injuria glomerular
Las drogas pueden afectar los glomérulos ya
sea por efectos “tóxicos” (el mecanismo íntimo
no se conoce) o por causar glomerulonefritis. El
efecto tóxico incluye no solamente disminucio-
nes en la tasa de filtración glomerular mediadas
hemodinámicamente sino también el síndrome
nefrótico inducido por drogas que no parece
tener una base inmunológica. El uso crónico
(meses o años) de analgésicos no esteroides
(AINEs) puede producir síndrome nefrótico que
histológicamente es inusual ya que aparece en
glomerulo en vez de una marcada nefritis inters-
ticial. Así este síndrome parece una paradoja de
una enfermedad intersticial primaria que se inicia
clínicamente como una glomerulopatía secunda-
ria.
Las sales de oro y la penicilamina generalmente
producen proteinuria, el mecanismo es desco-
nocido. Los pacientes que reciben estas drogas
necesitan monitoreos de proteínas urinarias para
detectar tempranamente este efecto adverso que
puede revertirse con la discontinuación de la
droga.
Otras drogas pueden causar glomerulonefritis.
La vasculitis que raramente puede ocurrir con
sulfas puede incluir un componente glomerular.
Varias drogas incluyendo procainamida, hidrala-
zina, isoniazida y fenitoína pueden causar lupus
eritematoso sistémico. Posiblemente por des a-
rrollo de anticuerpos a estas drogas. A diferencia
del lupus espontáneo , el síndrome lúpico indu-
cido por drogas generalmente no manifiesta
glomerulonefritis. No se conocen las razones de
esta diferencia.
Los solventes orgánicos como gasolina causan
injuria tubular renal. Se asocian a anticuerpos
contra la membrana basal que producen glome-
rulonefritis.
Injuria intersticial
La nefritis intersticial puede producirse por varias
drogas. Los AINEs pueden producir un infiltrado
intersticial inflamatorio. La ciclosporina también
puede producir una reacción intersticial que pue-
de ser la causa en usos prolongados de declina-
ción de la función renal.
La entidad nefropatía por analgésicos es dife-
rente de la nefritis intersticial que mencionamos
más arriba. La nefropatía por analgésicos tiene
un componente intersticial pero es secundario.
La principal lesión en nefropatía por analgésicos
es la necrosis papilar. El mecanismo de la pr o-
gresión hacia la insuficiencia renal es descono-
cido. El desarrollo de nefropatía por analgésicos
requiere años de persistente ingestión de AINEs
y generalmente oc urre cuando el uso de estos
agentes se realiza en forma indiscriminada, abu-
siva y sin prescripción médica.
Originalmente se pensó que la fenacetina era la
mayor causante de nefropatía por analgés icos .
La retirada del mercado de la fenacetina de los
países con mayor índice de nefropatía por anal-
gésicos no disminuyó su frecuencia..
Muchos investigadores han demostrado que la
asociación de dos AINEs tiene efectos aditivos o
sinérgicos sobre la injuria renal y no potencia los
efectos analgésicos o antiinflamatorios.
Los metales pesados particularmente el plomo
pueden causar nefropatía intersticial. La exposi-
ción casi siempre es ocupacional y ha sido im-
plicada en gota e hipertensión por saturnismo.
La nefritis intersticial inmunológica se describe
con penicilinas y otras drogas. En algunos ca-
sos la droga induce anticuerpos contra la mem-
brana basal de la tubuladura renal. Histologica-
mente esta lesión revela un infiltrado inflamatorio
con muchos eosinófilos, con eosinofilia sistémi-
ca y eosinofiluria que pueden servir para el dia-
121
gnóstico. El hallazgo de eosinófilos en orina es
altamente específico para este desorden pero no
es sensible, ya que pueden ocurrir falsos negati-
vos. Este síndrome se manifiesta después de
días, semanas o en terapias prolongadas. La
función renal declina en ausencia de otras cau-
sas. La retirada de la medicación generalmente
revierte el cuadro. Se deben administrar drogas
con diferente estructura química. Por ejemplo
los pacientes que padecen nefritis intersticial por
furosemida pueden continuar su tratamiento con
ácido etacrínico. Sin embargo si se usa bume-
tanida que es estructuralmente similar pueden
empeorar la lesión.
Daños del sistema colector
Los minerales pueden precipitar en el sistema
colector urinario, algunas drogas también pue-
den cristalizar y sirven como nidos para formar
cálculos. El riesgo de este efecto es grande
cuando el flujo urinario es bajo y cuando la droga
tiene alta concentración en orina. Los sulfona-
mídicos son el clásico ejemplo.
El oxipurinol, metabolito activo del alopurinol, y
el triamtirene se ha comunicado que pueden
producir cristales. Si un paciente que no tiene
historia de nefrolitiasis desarrolla cólico renal
podría sospecharse que fue producido por una
droga.
Las drogas pueden incrementar la excreción de
ácido úrico por varios mecanismos, en forma
suficiente como para causar uropatías por ura-
tos. Por ejemplo el suprofen un AINE con pro-
piedades uricosúricas causó suficientes uropatí-
as agudas, que fue retirado del mercado. Por
otro rápido la necrosis rápida de neoplasias
malignas, particularmente hematológicas, puede
causar un súbito incremento en la producción y
excreción de ácido úrico pudiendo llevar a una
insuficiencia renal aguda. El pretratamiento de
tales pacientes con allopurinol inhibe la forma-
ción de ácido úrico y previene el síndrome.
Efectos en los túbulos renales
Los efectos de las drogas sobre la función tubu-
lar renal pueden llevar a desequilibrios hidroelec-
trolíticos, como se muestra en la tabla 2 algunos
de estos trastornos hidroelectrolíticos pueden
ser causados por drogas. Cuando se encuentra
un desequilibrio hidroelectrolítico debería eva-
luarse si fue producido por alguna droga.
Tabla 2: Trastornos hidroelectrolíticos causados por drogas
TRASTORNO DROGA MECANISMO
Hipernatremia Catárticos osmóticos Pérdida intestinal de agua
Iodo povidona Pérdida cutánea de agua
Litio Disminución de respuesta ADH
Hiponatremia Tiazídicos Disminución función segmento diluente
Amilorida
Clorpropamida Incremento respuesta ADH
Ciclofosfamida
Ciplastino desconocido
Antidepresivos
Hiperkalemia Digitalicos Cambio de depósitos celulares
Succinilcolina
Sales de potasio Incrementada ingesta
Bloqueadores ß adrenérgicos Hiporenina o hipoaldosterona
Teofilina
Laxantes
Inhibidores de la a. carbónica disminuída reabsorción tubular
Diuréticos del asa, osmóticos y tiazi-
das
Carbenoxolona Incrementada acción mineralocorticoi-
de
Penicilinas Incrementada de aniones no reabsorbi-
bles
Acidosis metaból ica: Biguanidas Acidosis láctica
a) Anión GAP au- Etanol
mentado Papaverina
Acido nalidíxico
Nitroprusiato
Hierro
Salicilatos
Metanol
Etilenglicol
Tolueno
b) Anión GAP dismi- Laxantes Pérdida de HCO3 G-I
nuído Colestiramina
Inhibidores de la a.carbónica Pérdida renal de HCO3
Tolueno Disminuída secreción de H+
Anfotericina B
Litio
AINEs
Diuréticos que retienen K
Cloruro de amonio Ácido exógeno
Arginina
Lisina
Histidina
Alcalosis metaból ica Diuréticos perdedores de K+ Pérdida renal de K+
Tolazolina Pérdida G-I de H +
Drogas eméticas
Hipercalcemia Leche más álcali soluble Incrementada absorción G-I de Ca++
Vitamina D
Vitamina A
Tamoxifen
Tiazidas Disminuida excreción renal de Ca
Hipocalcemia AnticonvulsivantesCalcitonina Incrementada degradación de vitamina
D endógena.

122
 EDTA Quelatos
Fosfatos Complejos fisicoquímicos
Hipermagnesemia Sales de Mg Incrementada ingesta
Hipomagnesemia Laxantes Disminuye absorción G-I
Diuréticos perdedores de K Incrementada pérdida renal
Aminoglucósidos
Cisplatino
Anfotericina B
Hiperfosfatemia Drogas que inducen rabdomiolisis Libera fosfatos tisulares
Hipofosfatemia Glucosa Distribución intracelular
Insulina
Antiácidos con Al y Mg Disminuye absorción G-I

Por la complicada farmacocinética e ni -

CICLOSPORINA teracciones de ciclosporina, es de impor-
tancia la monitorización de su concentra-
La Ciclosporina es un endecapéptido,
ción sérica. Existen técnicas, como RIA,
derivado del hongo Tolypocladium inflatum
que detectan ciclosporina y metabolitos
gams
(sobre los que no está clara su importan-
cia en inmunosupresión), y otras más
FARMACOCINETICA
específicas para ciclosporina (HPLC).
Puede también determinarse por FPIA
Tras su administración oral, se absorbe
(Fluorescence Polarization Inmunoassay).
en la porción superior del intestino delga-
El rango terapéutico para el valle, en de-
do, con una gran variabilidad interindivi-
terminaciones por RIA es de 250-1,000
dual, su Tmax es de 3-4 hs. Este proceso
ng/mL en sangre total, y 50-200 ng/mL en
se altera por los cambios en la motilidad
plasma. Parece preferible la determina-
intestinal, esteatorrea y disminución de
ción en sangre total por presentar menos
secreción biliar y pancreática, y aumenta
variabilidad.
cuando se administra junto con la comida
y en tratamientos prolongados. La biodis-
ponibilidad es de 20-50% .
MECANISMO DE ACCIÓN
La droga se distribuye por los tejidos,
La teoría más admitida en la actualidad
acumulándose en particular en eritrocitos,
es que ciclosporina se une a una proteína
hígado, páncreas, grasa, pulmones y
de la membrana del linfocito T, y así pe-
riñones. En la sangre, la mayor parte está
netra en el citoplasma, en donde se une a
unida a células sanguíneas (67%); del
una proteína llamada Ciclofilina.
resto presente en plasma, el 80% se en-
La ciclofilina pertenece a una familia de
cuentra unido a lipoproteínas HDL, LDL, y
proteínas (inmunofilinas), con actividad
VLDL. La fracción libre no tiene buena
peptidil-prolil-isomerasa, responsables del
correlación con la aparición de toxicidad
plegamiento de los péptidos que contie-
(Lindholm, y cols., 1988).
nen prolina (que ocurre por conversión cis-
a trans-) (Schreiber, 1991). La unión de
Se metaboliza a través del citocromo P-
ciclosporina a ciclofilina impide su acción
450, dando lugar a metabolitos, algunos
isomerasa, y así la transcripción de ge-
de los cuales tienen actividad, lo que difi-
nes para la síntesis de IL-2.
culta la interpretación de los niveles séri-
cos. La vida media varía entre 6.4-8.7 hs,
siendo más lenta en ancianos, en pacien-
ACCIONES FARMACOLOGICAS
tes con alteraciones hepáticas y en los
que tiene bajas cifras de LDL-colesterol,
Las más importantes son las derivadas de
triglicéridos y colesterol. Sólo un 6% de la
su acción sobre los linfocitos T. Disminu-
dosis aparece en la orina, por lo que los
ye la síntesis de IL-2 por linfocitos T co-
cambios en la función renal no afectan
operadores in vitro e in vivo, impidiendo
apenas a la eliminación de ciclosporina.
así la activación de la respuesta de célu-
las T y B; disminuye también la síntesis

123
de IFN-gamma, por lo que impide la ampli-
ficación de señal por activación de macró-
fagos y monocitos.
Ciclosporina no tiene efecto sobre los
procesos que ocurren después de la acti-
vación del gen. No inhibe la estabilidad del
RNA mensajero en el citoplasma, ni la
salida de las proteínas resultantes tam-
poco la acción de las linfoquinas ya for-
madas ni los procesos citolíticos en sí.
No afecta a la generación de linfocitos T
supresores.
Así pues, ciclosporina es capaz de preve-
nir el desencadenamiento del rechazo de
trasplante mediado por células T. Aunque
no afecta a la reacción ya iniciada, es
capaz de inhibirla en tanto que evita la
producción de nuevas linfoquinas. Su
efecto será máximo cuando se comienza
a administrar previamente a la exposición
al antígeno.
En cuanto a la respuesta humoral, inhibe
las respuesta de células B a algunos
antígenos independientes de células T .
Además, ciclosporina disminuye la expre-
sión de antígenos de histocompatibilidad
de clase II en superficie, y disminuye la
síntesis de PGE2 .
No afecta a la actividad fagocítica ni qui-
miotáctica de macrófagos.
REACCIONES ADVERSAS E INTERAC-
CIONES
La más importante es la nefrotoxicidad,
que es dependiente de la dosis. En la
primera semana se aprecia una disminu-
ción de la filtración glomerular. Al cabo de
un mes se eleva la creatinina, la tensión
arterial y el peso. Inicialmente el trastorno
es funcional, producido probablemente por
aumento de tromboxano A2 o disminución
de factores vasodilatadores, lo que provo-
ca vasoconstricción y obstrucciones arte-
riales en el riñón. Además, se produce
toxicidad sobre el túbulo renal.
La nefrotoxicidad aumenta con la adminis-
tración de catecolaminas, AINEs, anfote-
ricina B, cotrimoxazol y medios de con-
traste; puede aparecer de forma aguda,
subaguda (que puede confundirse con
rechazo de trasplante), o crónica.
Sobre el hígado, ciclosporina puede pro-
ducir colestasis, con aumento de la bili-
rrubina y de las transaminasas. La histo-
124
logía en experimentos en ratas ha demos-
trado degeneración grasa centrolobulillar
con necrosis de hapatocito. A largo plazo
aumenta la aparición de colelitiasis.
Otros efectos adversos son: temblor, pa-
restesias, cefalea, depresión, confusión,
somnolencia, hipertricosis, hiperplasia
gingival, anorexia, vómitos (éstos mejoran
si la administración se hace en cápsulas
de gelatina), hiperglucemia, ginecomastia,
disminución de la espermatogénesis.
Ciclosporina no aumenta mucho la inci-
dencia de infecciones bacterianas y fúngi-
cas, pero sí las virales.
En cuanto a las interacciones, los niveles
de ciclosporina aumentan con la adminis-
tración simultánea de: diltiazem, cimetidi-
na, ketoconazol, metilprednisolona, melfa-
lán, hormonas sexuales, eritromicina y
carbamacepina. La administración oral
junto con la comida aumenta la absorción.
Pueden disminuir los niveles de ciclospo-
rina: difenilhidantoína, fenobarbital, cotri-
moxazol. La insuficiencia renal apenas
produce cambios en los niveles de ciclos-
porina.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Ciclosporina muestra su máxima utilidad
en la prevención del rechazo de órganos
transplantados. Se ha demostrado que
reduce estos episodios, la mortalidad
(Thomas y Gordon, 1986), el período de
hospitalización, y la incidencia de infec-
ción respecto a otros tratamientos inmu-
nosupresores. Se ha utilizado en el trans-
plante de riñón, hígado, corazón, pulmón,
páncreas, piel y médula ósea. Habitual-
mente se utiliza en combinación con cor-
ticosteroides, generalmente prednisona, lo
que permite utilizar dosis bajas de ambos
fármacos y reducir la toxicidad.
Se ha utilizado en la diabetes mellitus tipo
I de reciente diagnóstico, artritis reuma-
toide, lupus eritematoso sistémico, escle-
rosis múltiple, uveítis, psoriasis, anemia
aplástica, enfermedad de Crohn, miaste-
nia gravis y algunas enfermedad autoin-
munes, si bien son necesarios ensayos
clínicos que esclarezcan su papel en
estos casos.
ADMINISTRACIÓN Y DOSIS
E n administración oral, la dosis habitual
inicial es de 14-18 mg/kg/d, desde 4-121
hs antes del transplante hasta 1-2 sem a-
nas después; posteriormente debe redu-
cirse gradualmente hasta la dosis de
mantenimiento de 5-10 mg/kg/d.
La administración intravenosa se hace
lentamente, en 2-4 hs, con un tercio de la
dosis oral. Es conveniente la utilización
oral siempre que sea posible.

PREPARADOS

Existen preparados de ciclosporina en

mezcla de alcohol y aceite vegetal para
administración intravenosa, en ampollas
de concentración 50 mg/mL; así como
solución oral 100 mg/mL y cápsula de 25
y 100 mg.

125
CAPÍTULO 12
FARMACOLOGIA CLINICA
Dr. Eduardo Francisco Farías
Principios del Ensayo Clínico:
El número de drogas desarrolladas por la indus-
tria farmacéutica ha tenido en los últimos 30
años un crecimiento exponencial, esto se tra-
dujo en la aparición de numerosas alternativas
terapéuticas no siempre bien justificadas o de
eficacia demostrada. La presión sufrida por las
autoridades sanitarias con el objeto de lograr
rápida aprobación de numerosos fármacos,
para destinarlos luego al uso rutinario, obligó al
desarrollo de métodos de evaluación sistemáti-
ca de medicamentos. El ensayo clínico ha
venido a ocupar este lugar facilitando el marco
en el que deben regirse las nuevas drogas co-
mo también nuevos usos de drogas ya aproba-
das. Esta metodología ha servido no solo ha
autoridades sanitarias como prerequisito indis-
pensable a cubrir para lograr la aprobación en
un país de un determinado agente terapéutico,
sino que además permite al médico asistencial
con lectura crítica evaluar él mismo la potencial
utilidad de una droga.
El desarrollo de esta metodología es relativa-
mente reciente pues en los últimos 20 o 30
años la bioestadística ha logrado desarrollar
técnicas acordes a la cronicidad y evolución de
diferentes enfermedades de suficiente "potencia
estadística" para poder ser usadas con seguri-
dad, además conceptos como el de "asigna-
ción al azar" o "doble ciego" poco a poco han
ido incorporándose y siendo aceptadas por la
comunidad médica, a pesar de supuestos pro-
blemas éticos que pudieran conllevar. Ya Sir
Austin Bradford Hill en 1958 discutió critica-
mente las ventajas potenciales del ensayo
clínico como patrón de oro para el desarrollo de
las ciencias médicas.
DEFINICIÓN :
En base a lo anterior podemos definir al ensayo
clínico de varias maneras entre las que cabe
destacar las siguientes:
• " Ensayo clínico es cualquier investiga -
ción planeada que involucre pacientes y sea di-
señada para dilucidar el más apropiado trata -
miento para futuros pacientes con alguna condi-
ción médica dada" ().
126
• " El ensayo clínico es todo experimento
planificado para valorar la eficacia de un trata -
miento médico en el hombre, que compara el
resultado obtenido mediante el tratamiento bajo
prueba con el resultado obtenido en un grupo de
personas que reciben un tratamiento ya conocido,
denominado grupo control." ().
• "Ensayo clínico es toda evaluación exp e -
rimental de una sustancia o medicamento, a tra -
vés de su administración o aplicación a seres
humanos, orientada hacia alguno de los siguien -
tes fines:
a) Poner de manifiesto sus efectos farmacodiná -
micos o recoger datos referentes a su absorción,
distribución metabolismo y excreción en el orga -
nismo h umano.
b) Establecer su eficacia para una indicac ión
terapéutica, profiláctica o diagnóstica determina -
da.
c) Conocer el perfil de sus reacciones adve rsas y
establecer su seguridad." ()
• " Ensayo clínico es toda actividad de in -
vestigación en la que se administra una pauta de
prueba a seres humanos, para val orar su eficacia
e inocuidad. El término se halla sujeto a amplias
variaciones de uso, desde la primera utilización
en seres humanos, sin tratamiento de control
alguno, hasta un exp erimento rigurosamente
diseñado y ejecutado, con tratamientos de prueba
y de control, con distribución aleatoria.".
Las dos primeras definiciones restringen el
ensayo clínico al ámbito de los pacientes,
mientras que las dos últimas lo generalizan a
todo experimento terapéutico en humanos.
Estas definiciones resaltan algunos aspectos
fundamentales del ensayo clínico que merecen
discusión con mayor profundidad:
• Extrae conclusiones de una muestra para
ser extrapolados al universo de pacientes con la
misma enfermedad. Algunos autores al restringir
su definición a la investigación sobre pacientes,
con alguna enfermedad dada, excluyen de este
marco (y por lo tanto no pueden considerarse
ensayos clínicos) a los experimentos sobre ani-
m ales, quedando en una situación bordeline las
pru ebas con voluntarios sanos.
• Excluye los reportes sobre tratamiento de
un caso en particular, que aunque importantes
por considerar la variabilidad biológica individual,
no pueden extrapolarse a otros sujeto. La única
forma de obtenerlos es a través de la observación
de un número suficiente de sujetos (muestra) que
permita obtener resultados que controlen la varia -
bilidad individual y por lo tanto sean representati-
vos de la generalidad de los enfermos con la
misma situación.
• Debe ser planificado y no improvisado
sobre la marcha.
• Debe tener objetivos simples y claros,
intentando responder a cuestiones concretas que
tengan relevancia para el enfermo.
• Debe comparar resultados de tratamien -
tos nuevos con otros ya existentes y en base a
ello y no en abstracto extraer sus conclusiones.
• Los grupos en estudio deben ser compa -
rables en edad, sexo y cualquier otra variable que
tenga importancia en la evol ución de la enferme -
dad.
• Debe medir de manera objetiva y cuantifi-
cable las variables clínicas de interés.
• Debe disponer de un grupo suficiente -
mente numeroso de individuos (a fin de reducir
sesgos y aumentar la potencia estadística.
EVOLUCIÓN HISTÓRICA:
Quizás la referencia escrita más lejana sobre el
intento de realizar una investigación médica del
tipo ensayo clínico sea la de Lind (1753) quien
con enfermos de escorbuto planificó una inves-
tigación con los tratamientos "más prometedo-
res" para esta enfermedad, así este médico
dividió de a pares los pacientes tratándolos,
además de una dieta semejante y reposo en el
mismo lugar , como sigue, a dos les suminis-
tró como suplemento 1 litro de sidra diaria, a
otros dos 25 gotas de elixir vitriolo, otros dos
recibieron 2 cucharadas de vinagre, dos recibie-
ron agua de mar, los siguientes dos 2 naranjas
y un limón mientras que los dos restantes reci-
bieron una parte de un elixir a base ajo, mosta-
za y otros ingredientes, el efecto más evidente
de mejoría fue obtenido en los sujetos que
recibieron cítricos, a pesar de los cual el autor
concluyó: " que el mejor tratamiento para el
escorbuto era el aire puro (sic) y secundaria-
mente el tratamiento con una dieta en base a
frutas y vegetales."()
No fue sino hasta 1958 en que se realiza el
primer ensayo clínico estrictamente considera-
do patrocinado por el Medical Research Council
del Reino Unido sobre el tratamiento con Es-
treptomicina para la tuberculosis, con grupo
control, asignación al azar, con criterios de
127
inclusión y exclusión claros y con un análisis
estadístico in objetable.()
Posteriormente a estos el crecimiento ha sido
explosivo, con puntos sobresalientes en los
ensayos clínicos sobre :
*Quimioterapia del cáncer en los EE.UU.()
*The University Group Diabetes Program
(UGDP)()
*Tratamiento de la hipertensión arterial .
(MRFIT, MRC, etc.)()
*Tratamiento del infarto agudo de miocardio.
(GISSI, ISAM, GUSTO).()
Indudablemente en este desarrollo ha jugado un
rol protagónico la industria farmacéutica, dada
la enorme expansión de la investigación en ella.
CUESTIONES ETICAS Y MORALES :
A menudo se suelen plantear varias objeciones
a la metodología de los ensayos clínicos entre
las que pueden mencionarse:
El médico no es quién para investigar con la
vida de sus pacientes, el se debe a cada uno
de ellos por encima de la ciencia y la sociedad.
No es ético utilizar un tratamiento de eficacia
no demostrada en un paciente.
No es ético administrar placebo o un trat amien-
to ya conocido a un paciente, habiendo otro
que puede ser mejor.
Cada paciente es único e irrepetible, no se
pueden aplicar a nivel individual los resultados
de los ensayos clínicos realizados sobre gran-
des poblaciones.
Cada una de estas cuestiones tiene sus res-
puestas pero seria muy extenso contestarlas
una por una. Bradford Hill señalaba: " Si cada
paciente es único e irrepetible como puede
encontrarse una base para la descripción de
una patología o aún para su tratamiento están-
dar ?". Por cierto un médico general verá solo
un número limitado de pacientes con una de-
terminada enfermedad, mientras que un ensayo
clínico le proporcionará información sobre cien-
tos o miles de ellos.()
En nuestro mercado existen una verdadera
multitud de fármacos (por ejemplo vasodilatado-
res cerebrales, mucolíticos, energizantes, etc.)
de eficacia nunca demostrada de manera con-
creta y que sin embargo son usadas amplia-
mente para el tratamiento de patologías sobre
las que todavía no tenemos una herramienta
válida para combatirlas. No estamos en estos
casos tratando la impotencia o ansiedad del
médico o los familiares antes que la enferme-
dad de nuestro paciente. Nuevamente debemos
citar a Bradford Hill cuando dice " que a veces
no es ético el no investigar, no realizar un en-
sayo clínico."()
Pocos procedimientos han hecho tanto por los
pacientes como el ensayo clínico. Durante los
últimos 20 años los ensayos clínicos aleatorios
han aumentado la cantidad de pruebas sobre la
eficacia de los fármacos. La contribución a la
mejor prescripción y utilización de medicamen-
tos ha sido enorme.
Por ultimo existe un amplio marco teórico y
legal (en otros países), que garantiza la seguri-
dad de los pacientes, así el consentimiento
firmado del enfermo, los códigos de Helsinki de
1964 () y sus posteriores modificaciones de
Tokio y Venecia (), aseguran un respaldo ético
muy importante a la realización de ensayos
clínicos.
FASES DEL DESARROLLO DE UN FÁRMA-
CO:
Clásicamente el desarrollo de un fármaco pasa
por diferentes etapas en su experimentación en
humanos, que pueden ser divididas con un
sentido práctico en tres o cuatro; más que
estrictas reglas estas constituyen una guía
para la industria farmacéutica y las autoridades
sanitarias, así tenemos:
FASE I :
Luego de superada la fase de administración a
animales de experimentación (fase preclínica),
el fármaco pasa a evaluación por algún comité
de expertos; en el caso de EE.UU. se requiere
la aprobación por el IND (Investigate new
drugs), o por comités de expertos de los dife-
rentes entes regulatorios, que consideran su
potencial utilidad en humanos. Se pasa enton-
ces a la fase I propiamente dicha destinada a
obtener información sobre el perfil de seguridad
y tolerancia del nuevo fárm aco.
La metodología consiste en la administración a
voluntarios sanos una dosis inicial inferior a la
mínima eficaz en animales de experimentación.
El crecimiento de las dosis posteriores es va-
riable y depende de cada farmacólogo. En esta
fase además se obtiene información sobre las
diferentes formas de administración (comprimi-
128
dos, cápsulas, etc) y se determina el esquema
de dosis ideal para la fase II.
La excepción la constituyen fármacos especia-
les como antineoplásicos que son administra-
dos directamente a enfermos clínicamente
estables, lo mismo sucede cuando se desea
determinar algún parámetro farmacocinético
específico que pudiera ser afectado por alguna
patol ogía.
FASE II:
Esta fase comprende ensayos sobre farmaco-
logía clínica de la droga (evaluar la eficacia
terapéutica en aquella enfermedad para la que
fue creada).
La característica de esta fase es la administra-
ción del fármaco a un número limitado de pa-
cientes (no más de 20 ) bajo un protocolo y
vigilancia estricta.
En general se trata de pacientes estables, con
pocas o ninguna droga asociada, lo cual facili-
ta medir más o menos exactamente el efecto
de la droga, se amplían además datos sobre
tolerancia y seguridad. según Spilker () esta
fase puede ser dividida en dos principales:
Fase IIa: Se trata de una fase inicial en la cual
se administra el fármaco a un grupo seleccio-
nado de pacientes en dosis crecientes con un
estrecho seguimiento de cada uno de ellos a fin
de construir una curva dosis-respuesta caracte-
rística del fármaco, registrando además efectos
adversos. Permite además obtener datos indi-
rectos sobre la potencia relativa del fármaco
comparado con otras drogas ya probadas. Una
vez superada esta etapa se pasa a la etapa IIb.
Fase IIb: Consiste en la administración del
fármaco a un número mayor de pacientes, en
general en dosis crecientes con ajuste indivi-
dual, comparada con otro grupo control que en
gral. recibe placebo, además de complementar
la información de las fases iniciales, da otra
cuali-cuantitativa suficiente para determinar
groseramente una relación coste/beneficio y
establecer las dosis óptima o sus límites antes
de pasar a la siguiente fase.
FASE III:
Esta etapa constituye, para algunos autores, el
verdadero ensayo clínico y ha tenido un grado
de desarrollo tal en los últimos años que se ha
tornado una especialidad "per se" dentro de la
farmacología clínica. En esencia consiste en la
administración de la droga en cuestión a un
grupo mayor de enfermos, seleccionados de
una manera menos estricta que los de la fase
II, que variará en número de acuerdo a la pato-
logía a estudiar, pudiendo ir de decenas a va-
rios miles, siguiendo ciertas normas bien esta- Ensayo clínico secuencial: Es una modalidad
blecidas que se discutirán más adelante. más reciente y su base es tomar "parejas" de
estudio (con tratamiento de prueba y placebo)
que constituyen la unidad del ensayo. Se com-
ETAPAS EN EL DESARROLLO DE UN ENSA-
paran entre si estas unidades construyendo
YO CLINICO:
una curva con los resultados, cuya inclinación
hacia uno u otro lado (arriba o abajo), una vez
DEFINICIÓN DEL o DE LOS OBJETIVOS:
superados ciertos limites preestabl ecidos, defi-
En general el espíritu de un ensayo clínico es
nen una diferencia significativa en favor de uno
responder una o pocas preguntas sobre una
u otro tratamiento. Por esto no requiere deter-
determinada patología las cuales deben ser
minación previa del tamaño muestral.()
propuestas previamente a la realización del
mismo. Esto obviamente va en contra de traba-
Existen otros diseños de ensayos clínicos
jos de investigación que se realizan, aunque
como el cuadrado latino, etc. pero su utiliz a-
cada vez con menor frecuencia, para evaluar la
ción es infrecuente por lo que no serán discuti-
respuesta a un fármaco sin espec ificarla con-
das.
cretamente, este tipo de actitud implica aceptar
un margen de error muy grande pues como
La selección por uno u otro diseño depende del
veremos más adelante el punto final a estudiar
tipo de tratamiento, disponibilidad de pacientes,
determina el tamaño muestral; el número de
características de la enfermedad y fundamen-
comparaciones que hagamos determina, a su
talmente de la experiencia del grupo de trabajo.
vez, el margen de error de una afirmación. Así
recoger un número X de enfermos y asignarlos
CONFECCIÓN DEL PROTOCOLO:
a determinado tratamiento midiendo una serie
de variables inespecíficas, o aún muy concre-
El protocolo debe constituirse en una especie
tas (como mortalidad), para ver cuál de ellas
de "manual de operaciones" sin llegar a ser un
resulta significativa es lo que se conoce como
rígido esquema que no permita descubrir ha-
"expedición de pesca" (fishing expedition) pues
llazgos inesperados. Debe cubrir los puntos
al aumentar el número de comparaciones algu-
que son listados en la tabla número 1, obvia-
na de ellas resultará falsamente significativa.
mente ellos requieren una adaptación particular
para cada tipo de ensayo clínico y serán discu-
DEFINICIÓN DEL TIPO DE ESTUDIO:
tidos puntualmente.
Si bien la esencia del ensayo clínico es la
Tabla número 1: Puntos principales del protocolo
comparación de dos o más grupos de pacien- de un ensayo clínico.
tes con diferentes tratamientos, los matices
metodológicos varían ampliamente permitiendo • Marco teórico e intenciones en gen eral.
separar diferentes tipos de ensayos clínicos. • Objetivos específicos.
• Criterios de selección de los pacie ntes.
Ensayo clínico paralelo: ("clásico") En este • Esquemas de tratamiento.
caso los individuos son asignados a uno u otro • Métodos de evaluación de los pacientes.
grupo por azar y permanecen en el hasta el • Diseño del ensayo clínico.
final de ensayo clínico. A este tipo pertenece • Registro y asignación al azar de los pacientes.
además la variante identificada como intención • Consentimiento de los pacientes.
de tratar.() • Tamaño muestral requerido para el estudio.
• Monitoreo del desarrollo del ensayo clínico.
• Manejo de los datos.
Ensayo clínico cruzado: El mismo sujeto reci-
• Salidas del protocolo.
be tanto el tratamiento de prueba como el es-
• Análisis estadístico.
tándar (control) en etapas diferentes, con un
• Responsabilidades administrativas .
período de lavado intermedio. Tiene la ventaja
sobre el anterior en que cada sujeto resulta su
ROL DEL ESTADIGRAFO:
propio control reduciendo así la variabilidad
En este punto importante discutir el rol del
inter-individual, entre las desventajas puede
estadígrafo en el diseño y ejecución de los
citarse en que puede ser aplicado a patologías
ensayos clínicos.
con características muy particulares (estabili-
Generalmente el investigador clínico tiene el
dad, cronicidad, vuelta al estado basal luego de
concepto que el estadígrafo debe participar
suspendido el tratamiento.)()
únicamente en el análisis final de los datos de

129
un ensayo clínico, una vez obtenidos estos y
cuando su modificación por estar mal definidos
o recogidos resulta imposible. El origen de este
error se localiza en la falta de formación en
investigación tanto básica como clínica que
padecen los médicos de nuestra er gión, que
los inhabilita para poder transmitir sus objetivos
o entender los conceptos de un experto en
estadísticas. Esta tendencia a ido revirtiéndose
por varios motivos entre los que podemos citar:
la amplia difusión de publicaciones médicas
con exigencias cada vez mayores en este
campo, la especialización de médicos en el
campo estadístico, el explosivo crecimiento en
número y potencia de los ordenadores persona-
les y la aparición de "paquetes" de programas
estadísticos que facilitan enormemente el aná-
lisis de los datos con ahorro de mucho tiempo,
a pesar de todo lo anterior aún queda mucho
por recorrer.
El estadígrafo debe participar ya en la redac-
ción del protocolo pues debe definir aspectos
tales como:
•Estimación del tamaño muestral.
•Definición de los márgenes de error aceptados.
•Selección del test estadístico a utilizar.
Obviamente la definición de estos puntos no es
tarea exclusiva de él ya que debe realizarla en
conjunto con el investig ador clínico.
Determinación del tamaño muestral:
Una pregunta frecuente por parte del médico
que intenta realizar una investigación, luego de
planteada la hipótesis, es : ¿ Cuantos pacien-
tes son necesarios para detectar una diferen-
cia entre los tratamientos A y B si esta real-
mente existe?. La respuesta a esta pregunta
no es muy compleja, pero antes de explicarla
conviene detenernos en ciertos aspectos con-
ceptuales previos.
Porqué calcular previamente el número de pa-
cientes y no comenzar a reclutarlos y tratarlos,
posteriormente analizar los datos y ver si son
significativas las diferencias que pudieran exis -
tir, la respuesta comprende aspectos éticos,
económicos y médicos entre los que podemos
destacar:
El cálculo del tamaño muestral previo permite
evaluar la factibilidad de un ensayo clínico o si
es necesario plantearse un estudio multicéntri-
co para llevarlo a cabo.
Permite tener una aproximación del coste y
duración del mismo.
Permite a través del ejercicio mental de estimar
una diferencia entre dos tratamientos apreciar
si esta será posteriormente de valor o trascen-
dencia clínico asis tencial.
130
Un ensayo clínico con un número demasiado
grande de pacientes (se detectan diferencias
con un número menor de lo que tiene el estu-
dio) resulta poco ético ya que somete a un
riesgo innecesarios a los enfermos al colocar-
los bajo el tratamiento de prueba o aún con el
placebo.
Considerando estos puntos el tamaño muestral
de un ensayo clínico depende de:
Tipo de ensayo clínico: Los requerimientos
muestrales serán diferentes según se trate de
un ensayo clínico con asignación al azar de
dos o más grupos, de un diseño factorial o de
un estudio del tipo secuencial, que no requiere
determinación previa pero que sus requisitos
son un tanto más estrictos que para los de-
más.
Tipo de variable : A pesar que el concepto es el
mismo el enfoque matemático será diferente
según se trate de variable numéricas o dicotó-
micas.
Magnitud de la diferencia a detectar: Cuanto ma-
yor sea la diferencia que se presume existe
entre dos tratamientos menor será el tamaño
muestral y viceve rsa.
Niveles de protección contra errores de primera y
segunda especie: Serán discutidos en apartado
siguiente.
Característica de la prueba estadística a util izar:
Se refiere a si el test que se utilizará detectará
diferencias hacia una o las dos colas de la
curva (posibilidad de mejoría o empeoramiento
con el tratamiento, una o ambas serán conside-
radas). En general este tipo de selección de-
pende de la escuela considerada y es un tanto
arbitraria.
Pérdidas esperadas durante el seguimiento: A
medida que aumente el número de sujetos que
se pierden aumentará el tamaño muestral.
Ejemplos específicos de metodología de cálcu-
lo pueden encontrarse en textos especializados
(Pocock(), Armitage(), Técnicas de muestreo())
y su discusión escapa a la intención de esta
publicación.
Determinación de los márgenes de error
aceptados:
Cuando realizamos una comparación entre dos
poblaciones podemos, en general, com eter dos
tipos de errores; apreciar que ambas son dife-
rentes, cuando en realidad no lo son o decir
que son iguales cuando en realidad son diferen-
tes. Estos tipos de errores en el campo esta-
dístico se conocen como errores de primera y
segunda especie respectivamente y pueden ser
definidos como sigue:
Error de primera especie, tipo I ( error a): Error
que consiste en rechazar una hipótesis nula
verdadera (Ho ¹ Ha). Detectar una diferencia
que no existe, es sinónimo de falso positivo.
Error de segunda especie, tipo II (error b) : Error
que consiste en no rechazar una hipótesis nula
falsa. (Ho = Ha). No detectar una diferencia
que en realidad existe, es sinónimo de falso
negativo.
El nivel de protección que el investigador desee
tomar frente a la posibilidad de cometer cual-
quiera de estos errores determinará un aumen-
to el tamaño muestral requerido.
Selección del test estadístico :
El análisis estadístico dependerá del tipo de
variable y del tipo de ensayo clínico. Los test
estadísticos pueden groseramente dividirse en
test para análisis univariado o para análisis
multivariado. Entre los primeros tenemos para
variables cuantitativas los test de Student o de
análisis de varianza (ANOVA), para variables
cualitativas tenemos los test no paramétricos
como el test exacto de Fisher, U de Mann y
Whitney y el test de Jhi cuadrado ().
El análisis multivariado depende también del
tipo de variable así tenemos los test de regre-
sión múltiple o el modelo logístico múltiple para
variables cuantitativas y cualitativas respecti-
vamente().
Además si el ensayo clínico así lo requiere
puede realizarse análisis de supervivencia ( o
de otro punto final que pueda tratarse de mane-
ra semejante) mediante anális is actuarial o por
el método de Kaplan-Meier().
La realización de estos test se ha visto muy
facilitada por la aparición de programas esta-
dísticos específicos como el SPSS.PC+,
BMDP, STATA y similares disponibles en
nuestro mercado.
CRITERIOS DE SELECCION DE LOS PA-
CIENTES:
Este punto corresponde a los criterios de inclu-
sión y exclusión.
Criterios de inclusión:
Deben ser precisos y lo suficientemente claros
para que no se generen dudas al encontrarnos
ante un paciente potencialmente incluible. La
precisión en la definición contribuye a la clari-
dad, lo que no es lo mismo que la determina-
ción de criterios de inclusión muy estrictos. Por
ejemplo no es lo mismo definir pacientes hiper-
tensos (con T.A. mayor de 145/95) menores de
70 años de ambos sexos, que pacientes hiper-
tensos (con T.A. mayor de 145/95) menores de
131
70 años de sexo masculino, sin hipertrofia ven-
tricular izquierda, con creatinina sérica menor
de 2 mg/dl, con gl ucemia en ayunas menor de
120 mg/dl ya que en el primer caso los resulta-
dos podrán extrapolarse a la población de hi-
pertensos en general, mientras que en el se-
gundo caso los resultados serán trasladables
únicamente a los hipertensos que reúnan estos
criterios de inclusión restringiendo posterior-
mente el impacto del ensayo clínico.
Criterios de exclusión:
Deben conjuntamente con el anterior cubrir
todo el espectro de posibilidades, haciendo
mención específica a puntos como la edad y
sexo (mencionable en cualquiera de los dos
ítems).
En la tabla número 2 se listan los puntos a
considerar para redactar los
¿ES NECESARIO UN GRUPO CONTROL?:
Supongamos la situación que un investigador
desarrolla un nuevo fármaco para el tratamiento
de alguna patología; luego de superada la eta-
pa experimental en animales de laboratorio y
los estudios de toxicología, decide investigarlo
en pacientes . Contactado con un grupo de
médicos clínicos decide realizar una experien-
cia en una serie de casos. Los médicos debe-
rán seleccionar a los pacientes que la constitui-
rán, ellos a fin de otorgar mayor chance al tra-
tam iento de prueba o al contrario por no confiar
en el, seleccionaran pacientes en un estadio no
muy avanzado de la enfermedad o no muy gra-
ves, esto una vez analizados los datos y com-
parados con los números de la historia natural
de la enfermedad en cuestión brindara la falsa
apreciación de una mejoría notoria en estos
pacientes.

En biología la variabilidad es la norma, pero ella
no se presenta de manera caótica, sino que
esta regida por multiplicidad de factores. Estos
constituyen lo que en medicina entendemos
por azar (factores que el investigador no puede
controlar y muchas veces desconoce), la res-
puesta de un organismo a una noxa depende
de varias circunstancias (tanto del huésped
como de ella misma) y la evolución de la en-
fermedad que se pudiera producir no siempre
será igual, muchos permanecerán asintomáti-
cos durante meses o años, otros desarrollarán
una enfermedad de lenta evolución, en otros
tendrá una evolución mortal y por último podrí-
an algunas curar espontáneamente, los porcen-
tajes de sujetos en cada uno de estos grupos
es variable para cada enfermedad. ¿Cómo pue-
de el investigador protegerse contra esta amplia
gama de respuestas, depurando el efecto puro
del tratamiento en estudio?. La respuesta es
mediante un grupo control, que lo constituyen
pacientes con la mis ma enfermedad que son
tratados con el fármaco estandard o aún place-
bo y que permiten "controlar" estos factores.
Tengamos en cuenta que cuantas más varia-
bles controlemos más depurado será el efecto
del tratamiento de prueba.
Muy ligado a este concepto está el del efecto
placebo, se entiendo por tal a toda droga, pre-
parado o acción terapéutica sin actividad bioló-
gica. La utilización de placebos es fácil de
entender cuando se trata de estudiar el efecto
de un fármaco sobre algún síntoma (cefalea u
otro tipo de dolores, agentes hipnóticos) en el
que los resultados del tratamiento dependen de
la respuesta subjetiva del individuo participante
en el estudio. Además resulta no ético adminis-
trar placebo cuando se trate de una enfermedad
que tenga ya un tratamiento estandard, por lo
que el grupo que reciba este tratamiento se
tornara en el grupo control.
Por último el uso rutinario del concepto de
asignación aleatoria, importado en medicina a
partir de otras ciencias (específicamente agri-
cultura) y utilizado por primera vez por Fischer
en 1937, para lograr un mejor control de varia-
bles, elimina la parcialidad del médico investi-
gador o del paciente, permite la utiliz ación de
técnicas estadísticas más potentes. La des-
cripción minuciosa de las técnicas de asigna-
ción aleatoria escapan a la intención de esta
obra.
ELECCION DE LAS TECNICAS DE ENMAS-
CARAMIENTO:
132
Tabla Número 2: Puntos a considerar al redactar
los crietrios de inclusión y exclusión de pacientes
a un ensayo clín ico.
1 Características de la enfermedad y su tratamiento.
• Diagnostico preciso.
• Tratamientos previos y concomitantes.
• Patologías asociadas.
• Situación clínica actual.
• Hospitalizado o ambulatorio.
2 Características de los pacientes.
• Sexo y edad.
• Peso, raza.
• Embarazo y lactancia.
• Drogas asociadas.
• Dieta y estado nutricional.
• Historia de reacciones alérgicas.
3 Factores externos.
• Procedencia de los pacientes.
• Actividad ocupacional.
Un punto crucial en el diseño de un ensayo
clínico, lo constituye la elección del método de
enmascaramiento. Lógicamente la técnica ideal
es la del doble ciego, en la cual tanto el pacien-
te como el investigador desconocen a qué gru-
po pertenecen o qué es lo que recibe el enfer-
mo (Placebo o tratamiento de prueba). Muchas
veces por cuestiones de presupuesto o por las
propias características de la droga de prueba
no resulta posible enmascararlas, en este caso
el estudio se denomina abierto. Existen puntos
intermedios en los cuales uno de los dos (pa-
ciente o médico) desconocen que reciben,
denominados simple ciego.
ANALISIS DE LOS DATOS:
Un investigador realiza un ensayo clínico para
probar la eficacia de un nuevo antibiótico para
el tratamiento de las otitis; para esto compara
dos grupos uno tratado con la droga de prueba
y otro con tratamiento estándar. En el primer
grupo logra un porcentaje de curaciones, según
los criterios por él definidos, del 70 % contra un
50 % de curaciones en el grupo que recibió
tratamiento estandard (diferencia del 20 por
ciento neta); realizado el análisis estadístico
(con el test de c2 ) encuentra que esta diferen-
cia es estadísticamente significativa con una p
< 0,02. ¿Qué significa esto?
El propósito de los test de significación esta-
dística es medir cuan fuerte es la evidencia de
una superioridad genuina de un tratamiento
sobre otro. La fuerza de esta evidencia es
cuantificada en términos de probabilidad (p),
cuanto menor sea el valor de p hallado menor
probabilidad que esta diferencia sea originada
por azar. Sin embargo debemos notar que un
valor de p pequeño no es prueba absoluta de la
superioridad de un tratamiento sobre otro. Así
en un ensayo clínico el detectar una diferencia
de un tratamiento sobre otro con una p < 0,05
indica que en 100 ensayos clínicos de idénti-
cas características, en cinco de ellos no detec-
taremos diferencia alguna, en sentido opuesto
el no detectar diferencias significativas (arbitra-
riamente p>0,05) no indica que estos trata-
mientos sean iguales.
Por último hay que considerar que una diferen-
cia estadísticamente significativa no lleva m- i
plícita una diferencia clínicamente importante.
Por ejemplo para que un tratamiento demuestre
superioridad sobre el estandard se requieren
200.000 pacientes para encontrar una diferen-
cia del 2 % neta, el amplio número de sujetos
necesarios evidencia que el impacto posterior
deberá ser cuidadosamente evaluado pues
aunque la diferencia sea estadísticamente sig-
nificativa quizás no sea clínic amente muy im-
portante.
Cuando se detecta una diferencia de un trata-
miento sobre otro este puede ser producida
por:
1.Variación por azar.
2.Diferencias inherentes al tratamiento mismo.
3.Sesgos y otros factores.
1. Los test estadísticos son capaces de
controlar únicamente la variación por azar
cuantificando las chances que tal diferencia
sea producida por este último factor. Así
cuanto más baja sea esta menores chances
que el azar halla causado la diferencia.
2. En la medida que controlamos factores ex-
traños y podamos cuantificarlos (en medicina
los factores extraños e incontrolables son ex-
presados como azar), podremos detectar el
impacto del tratamiento mismo.
3. Este punto es quizás uno de los más difíci-
les de controlar y ha sido el causal del profuso
desarrollo teórico en la práctica de los ensayos
clínicos, así las técnicas de enmascaramiento,
asignación al azar, salidas del protocolo, aban-
donos del tratamiento tratan de controlar estos
sesgos.
ESTIMACION DE LOS INTERVALOS DE
CONFIANZA.
Como se mencionó anteriormente el objetivo
del análisis de un ensayo clínico está basado
en la idea de obtener resultados a partir de una
muestra poblacional y extrapolarlos al universo
de pacientes con la misma condición. Si esta
muestra no es representativa los métodos es-
tadísticos no nos ayudarán a corregir este
error, así los resultados sobre una muestra
están sujetos a cierta "incertidumbre estadísti-
133
ca". Esta incertidumbre puede ser incorporada
al análisis de los datos, mensurada y presen-
tada en los resultados finales.(bmj)
El análisis estadístico clásico (basado en el
cálculo de la p) realiza una apreciación dicotó-
mica de un fenómeno continuo, tal es la dife-
rencia entre dos tratamientos, expresados en
algún tipo de magnitud (porcentual, medias,
etc.) no expresando la exactitud de la aprecia-
ción.
El cálculo de los intervalos de confianza permi-
te obtener un parámetro que expresa la preci-
sión de una afirmación o de un determ inado
cálculo, en el ejemplo del tratamiento de las
otitis el intervalo de confianza (95 %) de la dife-
rencia (20 %) sería por ejemplo: de 10 a 35 %,
esto quiere decir que si se repitieran cien expe-
riencias similares con un noventa y cinco por
ciento de probabilidades la diferencia se locali-
zará entre estos valores.
REPORTE DE LOS HALLAZGOS:
Una vez finalizado el ensayo clínico los datos
serán reportados a través de revistas médicas
especializadas, siguiendo ciertas normas, tam-
bién claramente definidas cuya discusión es-
capa a la intención de esta y que pueden con-
sultarse en la literatura (MCB ).
FASE IV:
En general para la aprobación y posterior co-
mercialización de un fármaco nuevo una vez
superada la fase III se obtiene la autorización
para su comercialización como "droga nueva".
En el lapso de uno o dos años la droga es mo-
nitorizada en su uso evaluando el perfil de efe c-
tos adversos reportados por la comunidad mé-
dica, agentes sanitarios y por la propia indus-
tria farmacéutica, de acuerdo al sistema de
farmacovigilancia imperante en cada país.
Los sistemas de farmacovigilancia aparecieron
a partir de 1962 luego del desastre de la tal i-
domida, patrocinados por la Organización Mun-
dial de la Salud, varios países con el transcur-
so del tiempo han ido incorporándose a este
sistema, cuya cede central se encuentra en
Upsalla (Suecia). El funcionamiento básico del
sistema consiste en el reporte de reacciones
adversas por los médicos tratantes (en formula-
rios impresos) a centros regionales donde son
recogidos en bases de datos y remitidos al
centro coordinador general (de país) y desde
allí a Upsalla. Con diferentes matices este el
sistema imperante en todo el mundo.
Qué ventajas adicionales presenta esta fase en
cuanto a la detección de reacciones adversas
con respecto a las fases anteriores, la respues-
ta a esta pregunta puede encontrarse en la
tabla número 3.
Los perfiles de utilización y la población ex-
puesta son completamente diferentes por lo
que la información obtenida también lo será.
Como ejemplo de la utilidad del sistema pue-
den citarse la detección del aumento de la
mortalidad causada por beta miméticos en
asmáticos, el caso del triazolam o la detección
de las reacciones adversas raras causadas por
anti-inflmatorios no esteroideos (sobre todo
agranulocitosis, nefropatías, etc.).
Sin embargo el pilar fundamental en el funcio-
namiento del sistema de farmacovigilanacia
está dado por la capacidad de detectar y repor-
tar reacciones adversas, lo que depende de la
educación médica. Otros sistemas de genera-
ción de reportes de reacciones adversas tal
como encuestas, o detección de reacciones
adversas por profesionales paramédicos tiene
una utilidad todavía no demostrado.
ASPECTOS SOBRE REGULACIONES DEL
MERCADO FARMACÉUTICO:
Cada país tiene diferentes grados de exigen-
cias para la aprobación y posterior comerciali-
zación de nuevas drogas, el cual suele estar
basado en diferentes aspectos entre los que
pueden citarse: la tradición en este campo, el
sistema de salud imperante (público, privado,
mixto) y su financiación y del grado de desarro-
llo de la industria farmacéutica y su participa-
ción como generador de recursos en la econo-
mía.
En todos los países las normas y requisitos
para la aprobación de nuevos medicamentos ha
tenido una rápida y constante evolución desde
1962, la mayoría de los países europeos y
anglosajones, exigían una reseña o monografía
(también denominada memoria) no muy estricta
en la cual se reseñaban las características
fundamentales del fármaco, sus indicaciones,
posología y reacciones adversas potenciales.
134
Posterior a 1963 y luego de la tragedia de la
talidomida se generó un movimiento importante
en este campo ocurriendo una verdadera revo-
lución, tomándose conciencia de la importancia
de la reacciones adversas, se comenzaron a
exigir (aunque todavía sin criterios muy estric-
tos) datos clínicos más prec isos.
Posteriormente en la déc ada del 70 se modifica
paulatinamente la reglamentación siguiendo
pautas fijadas principalmente por la Food and
Drugs Administration de los EE.UU. y la regla-
mentación de los países nórdicos.
Esto lleva actualmente a que la aprobación de
nuevas drogas sea mucho más exigente y la
información exigida sea de mayor calidad, lo-
grándose primero una aprobación como "droga
nueva" que luego de un tiempo de uso pasa a
ser definitivamente aprobada de acuerdo al
perfil de efectos indeseables que se hubieran
reportado.
A pesar de esta evolución favorable el mercado
farmacéutico tanto en nuestro país como en el
resto de Latinoamérica y la mayor parte Europa
dista mucho de ser el ideal, existiendo un am-
plio porcentaje de drogas de utilidad no demos-
trada y de combinaciones irracionales a dosis
fijas.
Al momento actual se impone en nuestro país
una estricta revisión de la oferta de medic amen-
tos, a fin de retira del mercado los de utilidad
no demostrada y que pudieran ser potencial-
mente peligrosos o aquellos cuya relación co-
sto/beneficio resultara claramente perjudicial y
renovar la legislación para la aprobación de
nuevos fármacos, poniéndola a tono con la del
resto del mundo. Estas dos últimas acciones
tendrían un impacto positivo fundamental ya
que junto con la educación médica de post-
grado en farmacología clínica lograran un perfil
de utilización de medicamentos más racional
que el actual reduciendo de esta manera (aun-
que más no sea parcialmente) el elevado costo
de la salud.
Tabla número 3 : Ventajas de la fase IV (Farmacovigilancia) sobre la Fase III (Ensayo clínico) en
cuanto a la capacidad cuali-cuantitativa de detectar reacciones adversas.

Fase III Fase IV

Número de sujetos Limitado, miles no más Potencialmente toda la pobla-
ción
Edad y Sexo En general con restricciones Cualquier edad y sexo (inclusi-
de sexo y limitado a un grupo ve ancianos y niños)
etario
Tipo de reacción adversa Detecta las de aparición tem- Detecta cualquier tipo de reac-
prana, por su propia duración ción adversa tanto temprana
como tardía.
Frecuencia de la reacción no más de 1/1000 Detecta reacciones adversas
adversa raras (1/100.000 o 1.000.000)
Interacciones medicamentosas Difíciles de detectar por la Pueden aparecer más por su
selección de los pacientes amplio uso.

135
CAPITULO 13:
FARMACOVIGILANCIA Y MECANISMOS DE REACCIONES
ADVERSAS A MEDICAMENTOS
Mabel Valsecia
INTRODUCCIÓN
La Farmacoepidemiología es una rama nueva
de la Farmacología, con conceptos, métodos y
aplicaciones que han contribuido al mejoramien-
to del cuidado de la salud de las poblaciones.
La Farmacoepidemiología estudia el uso y los
efectos producidos por los medicamentos en
las poblaciones. 1
Desde mediados de los años cuarenta la prác-
tica médica ha cambiado radicalmente. Se
fueron introduciendo en terapéutica numerosos
antibióticos, fármacos para el tratamiento de
enfermedades cardiovasculares, neurológicas,
neoplásicas, psiquiátricas, respiratorias, cutá-
neas, o para el tratamiento de síntomas comu-
nes como analgésicos - antiinflamatorias, hipnó-
ticos y ansiolíticos. Se trata de productos que a
diferencia de la mayoría de los remedios dispo-
nibles en el primer tercio del siglo son capaces
de modificar profundamente la fisiología del
organismo. 2
En la actualidad se emplean en el mundo más
de 10.000 entidades químico farmacéuticas con
finalidades terapéuticas. El consumo de medi-
camentos a nivel mundial ha crecido vertigino-
samente y en los últimos 10 años se ha tripli-
cado. 3
La llamada explosión farmacológica después de
la Segunda Guerra Mundial ha permitido gran-
des avances en el tratamiento de enfermedades
que antes conducían rápida e inexorablemente
a la muerte o a una grave incapacidad. Este
progreso se ha acompañado de accidentes
como la epidemia de focomelia atribuida a la
talidomida que se registró en Europa y en otras
regiones a principios de los sesenta. Desde
entonces la preocupación por la seguridad de
los medicamentos ha contribuido al desarrollo
de métodos adecuados para la evaluación de
los beneficios y los riesgos potenciales de
cualquier tipo de intervención terapéutica, ya
sea farmacológica o no. 4
En los años 30 y 40, con la introducción en la
terapéutica de las sulfonamidas y la penicilina
se inició la “era de la terapéutica farmacológi-
ca”, desde entonces, ya se conocía la posibili-
135
dad de que los medicamentos podían producir
efectos adversos, ya se habían descrito casos
de agranulocitosis producidos por medicamen-
tos. 5 Pero fue en esta época cuando ocurrió el
primer accidente grave que dio lugar a modifica-
ciones legislativas. En estados Unidos se co-
mercializó un jarabe de sulfanilamida con dieti-
lenglicol que dio lugar a más de 100 muertes,
en Francia ocurrió algo similar con más de 100
muertes con stalinon, un compuesto orgánico
de estaño para tratar forúnculos. Las mayores
catástrofes se enfocaban en el problema de la
toxicidad de los medic amentos.
Sin embargo, pasaron 47 años para descubrir
que la amidopirina era capaz de producir reac-
ciones adversas graves como potente depresor
de la médula ósea, 15 años para sospechar
que el cincophen causaba ictericia y 11 años
más para ser reconocida como reacción adver-
sa. La aspirina fue usada por 39 años hasta que
fue incriminida como causal de hemorragia
digestiva. El ulterior desastre terapéutico, con la
producción de una epidemia de focomelia entre
los hijos de madres que habían tomado talido-
mida durante el embarazo, dio una nueva per-
cepción de los riesgos de los medicamentos y
a la modificación de legislaciones en los dife-
rentes países y a la formación de Comités de
Seguridad de Medicamentos. La Organización
Mundial de la Salud, creó al mismo tiempo un
Centro Internacional de Monitoreo de Medica-
mentos, tratando de centralizar la información
sobre seguridad de los mismos. 6
En el mercado farmacológico mundial y en
nuestro país existen medicamentos, de valor
terapéutico potencial relativo, dudoso-nulo o
inaceptable, de acuerdo a la clasificación cuali-
tativa de los medicamentos tomada de Laporte
y cols.13 Estos son comercializados como
“sintomáticos” o en forma de combinaciones a
dosis fijas irracionales para afecciones respira-
torias o digestivas, antiinflamatorios con miorre-
lajantes, antiinfecciosos con expectorantes,
psicofármacos con antieméticos, antitusivos -
expectorantes - antihistaminicos. Esto fármacos
han producido en pacientes de nuestra región
convulsiones tónico clónicas, distimia, excita-
ción, insomnio, hipersomnia, hipotermia, aluc i-
naciones, trastornos cardiovasculares, hepato-
toxicidad, hemorragia digestiva, urticaria, ede-
ma angioneurótico y shock anafiláctico fatal.
Esto pone en evidencia la necesidad de evaluar
globalmente la relación entre los beneficios y
los riesgos que se pueden derivar del uso de los
medicamentos. 3, 4, 7, 8, 10,19,24
Cuando se intenta usar en terapéutica humana
un principio activo nuevo, primero debe demos-
trarse la eficacia e inocuidad del mismo. 10
Para ello, se hacen investigaciones preclínicas
y clínicas. En las investigaciones pre clínicas
se administra la sustancia en estudio a diferen-
tes animales de experimentación, durante un
lapso prolongado, bajo condiciones estandari-
zadas, y se evalúan posibles daños histopato-
lógicos, fisiológicos, bioquímicos, electrofisioló-
gicos, y otros. Si se supera esta etapa, se
pasa a la investigación clínica , la cual se
ejecuta en humanos y comprende cuatro fases
cuidadosamente planeadas, las tres primeras
tienen lugar antes de la comercialización y la
cuarta se inicia una vez que el fármaco ha sido
aprobado para ser usado en terapéutica.13-16
La Fase I: El fármaco se estudia en un numero
reducido de voluntarios sanos con el objeto de
obtener datos de la farmacocinética y farmaco-
dinamia. Los participantes están bajo estricto
control clínico y en algunos casos ya se pue-
den detectar efectos indeseables. 15,16
La Fase II: estudia los efectos de la adminis-
tración del nuevo fármaco en un numero reduci-
do de enfermos cuidadosamentes selecciona-
dos. Se valora la acción terapéutica y la dosis
óptima, se evalúan los efectos indeseables que
puedan aparecer, si son graves o aparecen en
un número elevado de pacientes se suspende el
estudio clínico del fármaco.
La Fase III o ensayo clínico controlado: se
realizan estudios más amplios, los pacientes
participan en ensayos clínicos controlados
prospectivos para evaluar los efectos terapéuti-
cos del fármaco en estudio. También se valoran
los efectos adversos. Debido al elevado costo
de todo el proceso de desarrollo de una nueva
molécula, se estudia un reducido número de
pacientes (1000 a 4000) y durante un periodo
de tiempo limitado. De este modo se podrían
detectar reacciones adversas que se presentan
con una alta frecuencia y que aparecen en pe-
riodos de administración del fármaco relativa-
mente cortos. En el ensayo clínico controlado
en general, se excluyen determinados sectores
de la población como las embarazadas, los
niños y los ancianos, que podrían potencial-
mente recibir el fármaco una vez comercializa-
do. 4,10,13,14,16
136
El objetivo final del desarrollo de un nuevo fár-
maco es obtener la aprobación por las autorida-
des sanitarias, el registro y la comercialización.
La Fase IV: una vez que las autoridades regula-
torias sanitarias de un país aprueban el nuevo
fármaco, este puede ser comercializado. Des-
pués de años pueden descubrirse nuevos efec-
tos terapéuticos, como es el caso de la aspirina
en la prevención secundaria del infarto de mio-
cardio. Pero los estudios de fase IV o postco-
mercialización son importantes para la detec-
ción precoz de areacciones adversas previa-
mente desconocidas.
Los estudios de Farmacovigilancia, también
llamados de postcomercialización o de fase IV,
constituyen un conjunto de métodos, observa-
ciones y registros obtenidos durante el uso
extendido de un medicamento en la etapa de su
comercialización, para detectar reacciones
adversas y ocasionalmente efectos farmacote-
rapéuticos beneficiosos no previstos en las
etapas previas de control y evaluación del me-
dic amento. 3
La detección de reacciones adversas en el pe-
ríodo precomercialización tiene el inconveniente
de que la población incluida en estos estudios
es reducida, si se compara con aquella que
efectivamente utilizará el medicamento (varios
miles de seres humanos), por lo que las reac-
ciones adversas poco frecuentes o de lento
desarrollo son más posibles de detectar en las
etapas de postcomercialización. 18, 20-22
Es decir, que la información obtenida en los
ensayos clínicos en la fase III no permite pre-
decir lo que pasará en la práctica clínica habi-
tual con respecto a la aparición de reacciones
adversas.
A pesar de la regulación y las legislaciones
modernas sobre medicamentos, pueden oc urrir
reacciones graves a medicamentos que se
ponen de manifiesto solo cuando es comercia-
lizado y utilizado de manera general.20, 21, 27 Las
condiciones en las que se realizan los ensayos
clínicos son muy diferentes de la práctica clíni-
ca habitual, y en el momento de la comerciali-
zación de un fármaco los conocimientos son
más o menos incompletos, de ahí que se de la
paradoja que cuando un nuevo fármaco es
aprobado desde el punto de vista legal se con-
sidere como un tratamiento establecido y erró-
neamente pierde gran parte de su carácter ex-
perimental.
El estudio de la seguridad de los medicamen-
tos, tanto en aspectos cuantitativos como cuali-
tativos plantea problemas metodológicos, éticos
y financieros. Hasta hace poco tiempo los co-
nocimientos sobre reacciones adversas a medi-
camentos se han basado en gran parte en des-
cripciones anecdóticas de experiencias prácti-
cas publicadas en revistas. Sin embargo los
medicamentos nuevos solo se deberían intro-
ducir en terapéutica en una población donde
existen sistemas adecuados de seguimiento de
su seguridad, como son los sistemas naciona-
les de notificación espontánea de reacciones
adversas. 20, 21, 23-25, 27
El valor de los efectos adversos se puede esta-
blecer definitivamente cuando el medicamento
es utilizado por un gran número de pacientes en
la población general y en la práctica clínica
habitual. 9-11, 22, 23, 27, 28
Con el objeto de investigar el comportamiento
del medicamento luego de que su uso es apro-
bado por la autoridad sanitaria, muchos países
han creado Sistemas de Farmacovigilancia
desti nados a recoger, analizar y distribuir infor-
mación acerca de las reacciones adversas,
recomendando las medidas que deben adoptar-
se. 20, 21, 23-25
Reacción adversa a un medicamento (RAM) es
cualquier efecto perjudicial que ocurre tras la
administración de un fármaco a las dosis nor-
males utilizadas en la especie humana , para la
profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de una
enfermedad o para la modificación de alguna
función fisiológica (OMS), 12
Un evento adverso se diferencia de una reac-
ción o efecto adverso en que no presupone
causalidad. Los reportes de eventos adversos
relatados por los pacientes al médico, requieren
un exhaustivo n i terrogatorio con el objeto de
obtener la mayor información posible que permi-
ta adjudicar causalidad y con ello decidir la
imputabilidad o la responsabilidad a determina-
do medicamento o medicamentos causales del
evento adverso. Aplicando los criterios de impu-
tabilidad se podrá transformar un evento adverso
en efecto adve rso.
Los estudios de FARMACOVIGILANCIA consis-
ten básicamente en la identificaciónde las reac-
ciones adversas, empleando técnicas de análi-
sis poblacional con bases farmacoepidemioló-
gicas para una evaluación permanente del ries-
go-beneficio de los medicamentos consumidos
por la población. Es decir, rec olecta, registra y
evalúa sistemáticamente la información respec-
to a reacciones adversas de los medicamentos,
cuando son usados en la etapa postcomerciali-
zación por una población en condiciones nat u-
rales. 3, 6, 7
137
La notificación de casos clínicos de sospechas
de reacciones adversas a medicamentos, así
como la cuantificación de series de pacientes
que presentan una patología y una exposición
farmacológica previa comunes (patología farma-
cológica) son los medios más rápidos para
generar hipótesis de relaciones causales entre
la administración de un fármaco y la aparición
de un determinado efecto adverso. Muchas de
estas hipótesis son suficientemente graves o
interesantes como para merecer un estudio
más profundo para se clarificadas o refutadas,
estos estudios pueden ser de tipo experimental,
farmacológico o epidemiológico. 6, 7, 10, 11.
La notificación sistemática de reacciones ad-
versas y su análisis estadístico permanente,
permitiría generar señales de alerta sobre el
comportamiento de los medicamentos en la
población de nuestra región.17,18, 21, 27
El uso extendido del medicamento establece el
alcance definitivo de los riesgos (efectos adve r-
sos) y de los beneficios (eficacia terapéutica)
en sus diferentes indicaciones terapéuticas;
dejando en evidencia la importancia de la far-
macovigilancia para controlar el comportamiento
del medicamento una vez que ha sido aprobado
para su uso por la autoridad sanitaria. 9-11, 22, 23, 27,
28
LA SITUACIÓN DE LA
FARMACOVIGILANCIA EN
ARGENTINA
El estudio de los efectos adversos de los medi-
camentos es una rama de la Farmacología que
se encuentra en franca expansión. La Farmaco-
vigilancia, rama de la farmacoepidemilogía,
está orientada a problemas, es decir al estudio
de las poblaciones y el uso de los medicamen-
tos. La estrategia está destinada a identificar y
evaluar los problemas generados espontánea-
mente o por patrones de uso de medicamentos
en las diversas regiones.
En ese contexto, tomar conciencia de lo que
pasa en nuestra comunidad a raíz de uso de
los medicamentos en fo rma directa y concreta,
constituye una hecho trascendente de valor
médico-sanitario, social y para la toma de dec i-
siones en el área de las políticas de salud. Los
resultados obtenidos en general, son de transfe-
rencia y aplicación inmediatas no solo en el
ámbito científico-universitario, sino también a la
población.
La Farmacovigilancia es una rama de la Farma-
cología de reciente evolución. En Estados Uni-
dos en 1972 se comenzó a requerir informes
acerca de efectos adversos a las drogas. En
Inglaterra a part ir de 1964 y el Suecia a partir de
1965. Ello como consecuencia de la epidemia
de focomelia en recién nacidos aparecida en
Alemania Federal a partir del año 1960 causada
por la talidomida. En 1968 la OMS propone la
creación de un centro de Farmacovigilancia
Internacional que actualmente está localizado
en Uppsala (Suecia) .
En la Argentina la actividad de los estudios
Farmacovigilancia ha sido escasa registrándose
algunos informes de programas específicos a
mediados de la década del 70. Fueron expe-
riencias aisladas que no generaron un proyecto
general.
A fines del año 1993 la Administración Nacional
de Medicamentos Alimentos y Tecnología Mé-
dica (ANMAT) del Ministerio de Salud Pública y
Acción Social de la Nación puso en marcha un
SISTEMA NACIONAL DE FARMACOVIGILAN-
CIA. La Cátedra de Farmac ología de la Facul-
tad de Medicina de la UNNE se ha constituido
en un nodo Regional del Sistema para el Nor-
deste Argentino desde fines del año 1993.
Debido a la importancia de la patología produci-
da por Fármacos, es decir las reacciones ad-
versas a medicamentos, es necesario evaluar
científicamente las mismas. Es reconoc ido el
hecho de que no siempre se utilizan correcta-
mente los medicamentos. Diferentes factores
confluyen para generar esta situación, como la
innumerable cantidad de fármacos que apar e-
cieron en los últimos años, la situación confu-
sa, la información sesgada originada casi siem-
pre en la industria farmacéutica y la falta de un
análisis crítico de la información necesaria para
una correcta selección de los medicamentos.
Todo ello lleva a situaciones, a veces graves,
con el uso de medicamentos en nuestro país,
motivo por el cual es importante realizar investi-
gaciones que permitan evaluar científicamente
las reacciones a los mismos.
A través de las comunicaciones espontáneas
de farmacovigilancia se pueden identificar y
valorar los efectos adversos del uso agudo y
crónico de los medicamentos en el conjunto de
la población del nordeste y/ o en subgrupos
especiales de pacientes.
Cuando se producen reacciones adversas pre-
decibles y evitables, se pueden desarrollar ac-
ciones preventivas, de seguridad en el manejo
de los fármacos para un uso racional de los
mismos y de este modo generar una respuesta
efectiva para la terapéutica de un paciente con-
138
creto afectado por una reacción adversa a me-
dicamentos .
En farmacovigilancia también es importante la
detección y evaluación nuevos efectos benefi-
ciosos no descriptos en etapas previas a la
comercialización. Ante nuevas reacciones ad-
versas a los medicamentos se pueden elaborar
medidas de alerta . Cuando la terapéutica sea
desfavorable o peligrosa para los pacientes, se
deben realizar solicitudes a los entes regulado-
res para la toma de medidas restrictivas o el
retiro de algunas drogas de valor intríns eco
inaceptable.
Con la Farmacovigilancia se puede generar:
⇒ Conocimiento de la real situación referente al
uso racional y la generación de reacciones ad -
versas a medicamentos (RAM) en una deter-
minada comunidad.
⇒ Detección de las RAM más frecuentes y de las
más graves en una región
⇒ Comparación con estándares nacionales e
internacionales para originar las medidas de
intervención en los sistemas de atención de la
salud oficiales y privados.
⇒ Estudios farmacoeconomicos para determinar
el costo social, económico de las RAM, núm e -
ro de camas hospitalarias ocupadas por RAM,
determinación de incapacidades, pérdida labo -
ral, y costo directo de los tratamientos necesa -
rios.
⇒ Determinación de las RAM por drogas de
pre scripción y de automedicación (venta libre y
uso de medicamentos no tradicionales como
medicinas caseras o folklóricas)
La Farmacovigilancia basada en la notificación
espontánea no interfiere con los hábitos de
prescripción, no es necesario definir previamen-
te la población controlada, ni el tipo de efectos
adversos a detectar. Detecta reacciones adve r-
sas de baja frecuencia que no habían sido ob-
servadas en ensayos clínicos. Detecta factores
de riesgo asociados a interacciones medic a-
mentosas adversas. Esta forma de notificación
permite que se desarrollen otros métodos de
Farmacovigilancia, como por ejemplo el de
Farmacovigilancia Intensiva, o estudios de ca-
sos y controles o de Cohorte, con el objeto de
comprobar hipótesis generadas en los estudios
de Farmacovigilancia espontánea.
Impacto de la Farmacovigilancia en la Re-
gión
Cuando se realizan estudios de Farmacovigi-
lancia en una determinada población se ven
favorecidos no solo los sectores relacionados
con la prescripción sino también, los consumi-
dores, es decir los pacientes y en general todas
las ramas de las ciencias biológicas que utili-
zan fármacos.
Aún hoy, los profesionales de la salud de Amé-
rica Latina, tienen que leer información sobre
reacciones adversas a medicamentos que no
proviene de sus propios países, sabiendo que
las características alimentarias, geográficas,
etnofarmacológicas, farmacogenéticas y de
utilización de medicamentos entre culturas
diferentes pueden ser también diferentes.
El impacto científico más relevante surge de
profundizar y extender a todo el país los estu-
dios de Farmacovigilancia para tomar conoci-
miento de un problema de alcance nacional
relacionado con los fármacos e inducir un uso
más racional, científico y seguro de los mis-
mos, en beneficio de la comunidad.
PATOLOGÍA FARMACOLÓGICA
Reacciones Adversas a los
Medicamentos (R A M )
La aparición de gran cantidad de nuevas dro-
gas ha contribuido al incremento de la expecta-
tiva de vida en las poblaciones, pero también es
responsable de una nueva patología que es
actualmente conocida como “Patología Far-
macológica”.
Al utilizar un medicamento para curar, atenuar o
diagnosticar una patología, se está expuesto a
que éste provoque una reacción no deseada
en el paciente.
Reacción adversa a un medicamento (RAM) es
cualquier efecto perjudicial que ocurre tras la
administración de un fármaco a las dosis nor-
males utilizadas en la especie humana , para la
profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de una
enfermedad o para la modificación de alguna
función fisiológica (OMS), 12
Un evento adverso se diferencia de una reac-
ción o efecto adverso en que no presupone
causalidad. Los reportes de eventos adversos
relatados por los pacientes al médico, requieren
un exhaustivo n i terrogatorio con el objeto de
obtener la mayor información posible que permi-
ta adjudicar causalidad y con ello decidir la
imputabilidad o la responsabilidad a determina-
do medicamento o medicamentos causales del
evento adverso. Aplicando los criterios de impu-
tabilidad se podrá transformar un evento adverso
en efecto adve rso.
EPIDEMIOLOGÍA
139
La estimación de la frecuencia de las reaccio-
nes adversas depende de la identificación del
número de pacientes que presentan la reacción
(numerador) y de la estimación del número de
pacientes expuestos al medicamento (denomi-
nador). La determinación de estos valores es
generalmente difícil, ya que el denominador no
está disponible, y el numerador puede ser sobre
o subestimado.
Se estima que las reacciones adversas a medi-
camentos son la sexta causa de muerte: en 1º
lugar las cardiopatías , luego cáncer, acciden-
tes cerebrovasculares, enfermedades respirato-
rias (EPOC), accidentes y RAMs.
La incidencia de reacciones adversas a medi-
camentos determinadas en diferentes estudios
es variable, entre el 1 y 30%. Estas diferencias
surgen de las distintas metodologías emplea-
das para detectar y evaluar las RAM, las dife-
rentes poblaciones estudiadas, estilos diferen-
tes de prescripción de medicamentos y los
criterios de inclusión y exclusión utilizados.
En medios hospitalarios, aproximadamente el
5% de los ingresos son debidos a reacciones
adversas.
El 10-20% de los pacientes hospitalizados pre-
sentan 1 o más RAM, 7% graves y 0,32% mor-
tales.
Sin embargo el consumo del 90% de los medi-
camentos se produce en asistencia preçimaria,
se estima que el 2,5% de las consultas son por
RAM y el 40% de los pacientes presenta como
mínimo un efecto adverso durante el consumo
de medicamentos.
En los diferentes estudios los medicamentos
inculpados como causantes más frecuentes de
reacciones adversas también varían, reflejando
diferencias en las poblaciones estudiadas y en
los métodos empleados para recolectar la n- i
formación. En el sistema de reportes espontá-
neos de la Facultad de Medicina de la UNNE
los grupos de fármacos involucrados en la ma-
yor causalidad en la producción de reacciones
adversas corresponden a los agentes cardio-
vasculares, antimicrobianos y AINEs.
En el nordeste Argentino el 16% de las RAM
requirió tratamiento farmacológico y el 5% llevó
a la hospitalización . Por otro lado, el 30% de
las RAM fueron calificadas como prescripciones
irracionales.
Como vimos, las RAM afectan la calidad de vida
del paciente, aumentan los costos de asisten-
cia, imitan enfermedades y dificultad el diagnós-
tico.
Cálculo de la incidencia de reacciones ad-
versas
En general, solo se notifica una proporción
(desconocida) de los eventos patológicos sos-
pechosos de ser reacciones adversas produci-
das por medicamentos. En un sistema de reco-
gida de datos del tipo de la notificación volunta-
ria no se puede determinar la incidencia. Sin
embargo se puede obtener información valiosa
de la incidencia notificada, que genera una
indicación del límite inferior de riesgo con el uso
de un medicamento. Resulta más difícil la
comparación de las incidencias notificadas de
reacciones adversas cuando se han introducido
fármacos similares en el mercado, aproxim a-
damente al mismo tiempo.
Para el calculo de la incidencia, se debe cono-
cer el número de pacientes tratados (denomi-
nador). Como generalmente se desconoce el
denominador primario (numero de pacientes que
recibieron el medicamento) se puede obtener un
denominador secundario (cifras de ventas)
La aplicación de la DDD -unidad de medida del
consumo propuesta por el “Drug Utilization Re-
search Group (DURG)” de la Oficina Regional
Europea de la OMS- permite obtener para cada
medicamento una idea cuantitativa del número
de pacientes tratados por unidad de tiempo en
una comunidad.29
Para calcular una estimación del riesgo en el
numerador se colocan la cantidad de casos
notificados y en el denominador las DDD con-
sumidas. Esta cifra se obtienen de la aplicación
de la fórmula: Nº DDD= Nº uds vendidas en un
año en mg/ DDD mg
MÉTODOS EN FARMACOVIGILANCIA
Las estrategias de mayor utilización para e s tudiar
o conocer reacciones adversas a medicamentos
consis ten en:
a. Reporte de un caso: Notificación espontánea
de reacciones adversas y/o publicaciones
b. Serie de casos : Ej. publicaciones en boleti-
nes y/o revistas.
c. Estudios de Cohortes
d. Estudios de casos y controles
e. Ensayos clínicos controlados
Notificación espontánea
El sistema más extendido internacionalmente
para la detección y cuantificación de reaccio-
nes adversas es el de notificación espontá-
nea de casos clínicos de sospechas de reac-
140
ciones adversas a medicamentos. Las reaccio-
nes adversas a fármacos producen a menudo
signos y síntomas que pueden ser difíciles de
distinguir de las afecciones naturales, por lo
que los prescriptores no deben descartar las
sospechas de que el fármaco pueda haber
causado la patología al paciente.
La notificación espontánea permite recopilar
información con relación al número de casos de
notificados, pero no provee información con
relación al número de prescripciones de los
diferentes medicamentos. Puede detectar fac-
tores de riesgo asociados a interacciones me-
dicamentosas. No invalida que se desarrollen
otras formas de farmacovigilancia, sino que
induce la neces idad de realizar estudios más
definidos.
Estudios de cohorte
Son estudios observacionales en los que se
puede identificar una población de individuos
expuestos al factor o fármaco de interés, que
necesariamente deben identificar simultánea-
mente a otra población de individuos n o ex-
puestos. Cada una de estas poblaciones, dife-
rente entre sí por su exposición se denomina
cohorte. Estas poblaciones son estudiadas por
un período de tiempo que puede prolongarse
por años (por ejemplo efectos cardiovasculares
o neoplásicos) y mide y compara la frecuencia
de las enfermedades de interés de uno y otro
grupo. En un estudio de cohorte se selecciona
una población en función de la exposición a un
medicamento, por ejemplo mujeres usuarias de
anticonceptivo s orales, se las sigue durante un
tiempo comparandolas con otro grupo de no
usuarias de anticonceptivos orales.
Estudios de casos y controles
Los estudios de casos y controles también son
estudios observacionales que identifican una
enfermedad o el efecto indeseable de interés
“casos” y simultaneamente identifican otra
población sin la enfermedad o efecto adverso
“controles”, luego cada una de estas pobla-
ciones que se distinguen por la presencia o
ausencia de la enfermedad o efecto adverso es
investigada (por medio de entrevistas, historias
clínicas, por examen de las recetas o registros
de la seguridad social, etc. sobre la exposición
previa al fármaco o a los fármacos sospecho-
sos) y de este modo se compararía la frecuen-
cia del uso del fá rmaco en uno y otro grupo.
Los estudios de casos y controles parten de la
enfermedad o el efecto adverso y a partir de ahí
estudian la exposición previa a diferentes facto-
res. Por ejemplo la producción de agranulocito-
sis por dipirona, como es una enfermedad poco
frecuente, se toman todos los casos de agranu-
locitosis por cualquier motivo y se comparan
con controles sin la patología y se estudian la
frecuencia del uso del fármaco en ambos gru-
pos.
En Argentina los reportes espontáneos se reali-
zan con la ficha Oficial del Sistema Nacional de
Farmacovigilancia del ANMAT (Administración
Nacional de Alimentos y Tecnología Médica del
Ministerio de Salud Pública y Acción Social de
la Nación), es una ficha amarilla (el color signi-
fica alerta) y que dispone las normas de codifi-
cación que requiere la OMS. Consta básica-
mente de: Datos del paciente (edad, sexo, pe-
so, altura), Descripción de la reacción adversa,
duración y desenlace, Fármacos utilizados,
Dosis diaria, Vía de administración, Fechas de
comienzo y final del tratamiento, Fin terapéutico
de la prescripción, demanda asistencial, explo-
raciones complementarias, valoración de la
gravedad y algoritmo de causalidad.
Los datos de las comunicaciones de “eventos”
adversos producidos por drogas, deben ser
analizados, para ser propuestos como reac-
ciones adversas.
CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO DE LAS REAC-
CIONES ADVERSAS PRODUCIDAS POR
MEDICAMENTOS
Clasificación de las reacciones adversas:
La codificación de las reacciones adversas se
realizara de acuerdo al Diccionario de Reaccio-
nes Adversas de la OMS (WHO Adverse Reac-
tion Dictionary) que contiene la terminología
para codificar la información clínica en relación
a la terapéutica con drogas. Comprende
aproximadamente 1200 términos “preferentes”
que son los que se utilizarán para describir las
reacciones notificadas. Se agrupan en térmi-
nos de “alto nivel” que configuran 30 aparatos o
sistemas (piel, musculo esquelético, hepatobi-
liar..).
Clasificación de los fármacos
Las drogas inculpadas se clasifican de acuerdo
al sistema ATC (Anatom ical Therapeutical
Chemical clasification). En el sistema ATC las
drogas se clasifican según su principal indica-
ción terapéutica, por lo tanto se considera más
de un código para un mismo pri ncipio activo, si
éste se emplea en condiciones diferentes o en
formas farmacéuticas diferentes, por ejemplo,
el ácido acetil salicílico cuando es utiliz ado
como analgésico tiene un código ( N02BA) y
141
cuando es utilizado como antiagregante plaque-
tario tiene otro código (B01AC).
Clasificación de las patologías
Para los diagnósticos de la patología del pa-
ciente, motivo de la prescripción del tratamien-
to, así como el factor que contribuyó a la reac-
ción, en caso de que exista, la causa de morta-
lidad, cuando la reacción tiene desenlace mor-
tal se codifican de acuerdo con el libro de la
OMS: Internacional Classification Diseases
(ICD)
Clasificación de la gravedad
Se han establecido 4 categorías según la n i-
formación que se disponga en la notific ación:
a) Letales: Contribuyen directa o indirectamen-
te a la muerte del paciente.
b) Graves: La reacción amenaza directamente
la vida del paciente, puede requerir hospitaliza-
ción. (tromboembolismo pulmonar, shock anafi-
lactico)
c) Moderadas: La reacción interfiere con las
actividades habituales, puede producr hospitali-
zación, o ausencias escolares o laborales sin
amenazar directamente la vida del paciente,
(distonia aguda, hepatitis colestásica )
d) Leves : Con signos y síntomas á f cilmente
tolerados, no necesita antídoto, generalmente
de corta duración, no interfieren sustancialmen-
te en la vida normal del paciente, ni prolongan la
hospitalización. (nauseas, diarrea)
La valoración de la gravedad requiere un estudio
individualizado de cada notificación, de la dura-
ción e intensidad de la reacción.
Secuencia cronológica
Valora el tiempo transcurrido entre el inicio del
tratamiento y la aparición de las primeras mani-
festaciones de la reacción adversa. Pueden ser:
1. Administración previa del fármaco y apari-
ción del episodio descripto, siempre y cuando
la secuencia temporal sea compatible con el
mecanismo de acción del fármaco y el proceso
fisiopatológico de la reacción adversa.
2. Administración del fármaco previa a la apa-
rición del episodio descripto pero no totalmente
coherente con la farmacología del preparado y/o
proceso fisiopatológico; por ejemplo agranuloci-
tosis que aparece después de tres meses de
retirada del fármaco.
3. No se dispone de suficiente info rmación
para determinar la secuencia cronológica o
temporal.
4. Según los datos de la notificación no hay
una secuencia temporal razonable entre la
administración del fármaco y la aparición de la
reacción adversa, o bien es incompatible con el
mecanismo de acción y/o el proceso fisiopato-
lógico. Por ejemplo una neoplasia que se pro-
duce a los pocos días de iniciado el tratamien-
to.

Algoritmo Karch y Lasagna modificado por Naranjo y Colab. (Naranjo et al, Clin Pharmacol Ther 1981.
30:239-45)32
SI NO NO PUNTAJE
SABE
1. Hay informes previos concluyentes sobre la RAM +1 0 0
2. El evento adverso apareció cuando se administró el medica- +2 -1 0
mento sospechoso
3. La RAM mejoró al suspender o al administrar un antagonista +1 0 0
específico
4. La RAM reapareció al readministrar el medicamento +2 -1 0
5. Existen causas alternativas que pueden causar esta reacción -1 +2 0
6. Ocurrió la RAM después de administar placebo ? -1 +1 0
7. Se detectó la droga en sangre u otros líquidos en concentra- +1 0 0
ciones tóxicas ?
8. La RAM fue más severa con más dosis o menos severa al dis- +1 0 0
minuir la dosis
9. Tuvo el paciente reacciones similares con el medicamento o +1 0 0
similares en el pasado ?
10. La RAM fue confirmada mediante alguna evidencia objetiva ? +1 0 0
PUNTAJE TOTAL

PROBADA Puntaje 9 (mayor o igual a) PROBABLE Puntaje 5- 8

POSIBLE Puntaje = 1- 4 DUDOSA Puntaje 0

Relación de Causalidad o imputabilidad

Para el establecimiento de la relación de causa-
lidad se utiliza una modificación del algortimo
de Karch y Lasagna 17,18, 28, que contempla la
secuencia temporal entre el o los fármacos
sospechosos y la aparición del cuadro clínico,
la plausibilidad de la relación de causalidad,
teniendo en cuenta la descripción previa de la
reacción en la literatura médica o las propieda-
des farmacológicas conocidas del medicamen-
to, el desenlace de la reacción después de la
retirada del fármaco, la eventual repetición del
episodio clínico descripto con la readministra-
ción o reexposición al medicamento sospecho-
so y la posibilidad de que la reacción sea una
manifestación de la patología de base del pa-
ciente o se relacione con el motivo de la pres-
cripción del fármaco.
También contempla la posibilidad de informa-
ción adicional con exploraciones complementa-
rias dirigidas a descartar otras etiologías no
farmacológicas.
142
Plausibilidad del episodio descripto
Los eventos notificados pueden ser:
1. Conocidos a través de la literatura de refe-
rencia, estudios epidemiológicos y/o a partir del
perfil farmacológico del fármaco sospechoso. La
literatura de referencia incluye la revisión de la
última edición de los siguientes libros y bases
de datos:
-Meyler´s Side effects of Drugs (MNG Dukes)
-Textbook of adverse drug reactions (M Davies)
-Annual Side Effects of Drugs (MNG Dukes)
-Martindale, The Extra Pharmac opoeia (EF
Reynolds)
-Drug Interactions ( PD Hansten)
-Bases de datos en discos compactos: a)
MEDLINE (últimos once años) – MICROME-
DEX. Drugdex, Poisondex
2. El evento puede ser conocido a partir de
observaciones anecdóticas, publicadas en revi s-
tas médicas. Si no está descripto en las fuen-
tes consultadas, se puede consultar a otros
centros de farmacovigilancia nacionales o inter-
nacionales y/o al Centro Internacional de la
OMS.
3. Puede no ser conocido
4. El evento no es conocido y existe suficiente
información farmacológica en contra de la rela-
ción fármaco reacción.
Efecto de la retirada del fármaco sospechoso
1- El efecto indeseable mejora con la retirada
del fármaco independientemente del tratamiento
instituido y/o hubo una única administración. El
período de recuperación es compatible con la
farmacología del medicamento y con el del
proceso fisiopatológico
2- La reacción no mejora con la retirada del
fármaco, exceptuando de este grupo las reac-
ciones mortales.
3- No se ha retirado el fármaco sospechoso y
el cuadro presente tampoco mejora
4- No se ha retirado la medicación y el cuadro
mejora (se excluye de este grupo la aparición
de tolerancia)
5- En la notificación no hay información res-
pecto a la retirada del fármaco
6- El desenlace de la reacción es mortal o
bien el efecto indeseado es de características
irreversible. Aquí es importante incluir las mal-
formaciones congénitas relacionadas con la
administración de fármacos durante el embara-
zo.
7- A pesar de no retirar el fármaco el cuadro
mejora debido al desarrollo de tolerancia.
Efecto de la readministración del fármaco
sospechoso
La readministración del medicamento en forma
accidental o provocada en condiciones contro-
ladas, es una prueba de gran valor diagnóstico,
aunque muchas veces puede no ser ética.
La reexposición puede ser: 1) Positiva, la reac-
ción aparece nuevamente ante la readm inistra-
ción del fármaco sospechoso. 2) Negativa:
cuando no reaparece la RAM. 3) No hubo reex-
posisión o la notificación no contiene i nforma-
ción sobre la readministración del medicamen-
to. 4) El efecto indeseable presenta caracterís-
tica irreversible )muerte, malformaciones con-
génitas o reacciones que dejan secuelas per-
manentes)
Existencia de una causa alternativa
1-La explicación alternativa es más importante
que la relación causal con el fármaco
2-Hay una posible explicación alternativa, pero
es menos importante que la reacción fármaco-
reacción adversa
143
3-No hay suficiente información en la tarjeta
para poder evaluar la explicación alternativa
4- No se dispone de todos los datos para des-
cartar una explicación alternativa.
Este sistema permite resumir toda la informa-
ción necesaria para valorar la relación de causa-
lidad entre el fármaco y la reacción adversa.
Valoración de causalidad
La relación causa - efecto en la individualización
del fármaco asociado con un evento adverso
determinado se puede definir de acuerdo a la
clasificación convencional propuesta por Seidl
et al. 31 en 1966, que asume cuatro categorías
discretas: 1)Reacción adversa probada o defini-
da, 2)probable, 3) pos ible y 4) no relacionada o
dudosa.
Es razonable postular que en algunos casos
el cuadro presentado no es conocido como
efecto indeseable del fármaco implicado aunque
exista una relación temporal y no haya una
causa alternativa, de este modo se agregaría
una categoría de causalidad que es la condi-
cional.
ü Probada o Definida: Relación temporal entre
la administración del fármaco y el signo o sín -
toma. El síntoma o signo desaparece al sus -
pender el fármaco y reaparece al administra r-
lo nuevamente. El síntom a o signo se ha as o -
ciado con anterioridad y no puede ser explica -
do por la enfermedad del paciente, enferme -
dades asociadas o por otras drogas o trata -
mientos.
ü Probable: Igual que la anterior pero no hubo
readministración del fármaco
ü Posible: Igual que la anterior pero el síntoma
o signo puede explicarse por la enfermedad
del paciente, enfermedades asociadas o por
otros fármacos o tratamientos co ncomitantes.
ü No relacionada o dudosa: Carece de repo r-
tes previos y no cumple con los criterios ante -
riores para establecer una relación de caus a -
lidad.
ü Condicional : la secuencia temporal es razo -
nable y la reacción no se explicaría por el e s -
tado clínico del paciente, pero el cuadro pre -
sentado no es conocido como efecto ind e -
s eable del fármaco implicado
Generación de Señales
El objetivo de los estudios de farmacovigilancia
es la detección rápida de nuevas asociaciones
fármaco-reacción adversa, siendo imprescindi-
ble la revisión sistemática de los datos. Las
nuevas asociaciones se establecen teniendo en
cuenta el grado de sospecha que cada fármaco
presenta en la notificación. Después de la verifi-
cación, y el establecimiento de una relación de
causalidad se aceptará o refutará la asociación
como una nueva “señal”, si se acepta se reali- alérgicos a penicilina, pero no se sabe quién o
zarán estudios epidemiológicos más específi- cuándo se puede producir la reacción. Son
cos que encaminen a verificar la señal, si no la difíciles de evitar. También pueden producirs, al
información quedará pendiente para revisiones igual que las de tipo A, por causas farmacéuti-
posteriores. cas, farmacocinéticas o farmacodinámicas.
Las RAM de tipo B pueden ser:
Clasificación y mecanismos de producción
-de causa desconocida o idiosincráticas
de las reacciones a dversas
-inmunoalérgicas
Se presentan algunos inconvenientes derivados
del desconocimiento de todas las propiedades
Idiosincraticas : El efecto farmacológico es
del fármaco administrado así como del meca-
cualitativamente diferente. Los fenómenos de
nismo de producción de las reacciones adve r-
idiosincrasia o de intolerancia a drogas se pre-
sas, la clasificación propuesta por Rawlins y
sentan en algunos pacientes en forma muy
Thompson es la más aceptada en la actualidad.
30 infrecuente. Estos fenómenos tienen una base
Según estos autores las reacciones adver-
genética en su origen. Así por ejemplo debido a
sas se podrían dividir en 2 tipos:
alteraciones genéticas se suele observar en
algunos niños y en adultos un déficit genético
RAM tipo A- Dosis Dependientes: son efectos
de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
farmacológicos aumentados o exagerados de
en los eritrocitos, alterándose de esta forma la
un fármaco administrado a las dosis habituales.
concentración de la glucosa, disminuyendo al
Por ejemplo la bradicardia producida por beta-
mismo tiempo el glutatión reducido en estas
bloqueantes, la hipogl ucemia producida por
mismas células. Ambas sustancias son nece-
insulina o la hemorragia gástrica producida por
sarias para mantener en condiciones normales
antiinflamatorios no esteroides Pueden ser de-
la membrana celular eritrocitaria. En nuestro
bidas a un efecto colateral, a una interacción
país y menos aún en nuestra región no hay un
farmacológica, a un efecto citotóxico o simple-
examen rutinario o tipificación de la población
mente extensión de un efecto farmacológico por
con éste déficit.
una sobredosis relativa debidos a cambios fa r-
macéuticos, alteraciones farmacocinéticas o Inmunoalérgicas: o de hipersensibilidad son
alteraciones farmacodinámicas. El 75% de las siempre secundarias a la fo rmación de anti-
reacciones adversas a medicamentos son dosis cuerpos por el sistema inmunitario. Son las
dependientes, las cuales son reproducibles en reacciones dosis-independientes más frecuen-
animales de experimentación, se pueden pre- tes.
decir, se pueden evitar. Es por ello que este
Las RAM determinadas por factores alérgicos
estudio lleva implícito el Uso Racional de Medi-
son mediadas por el sistema inmunológico,
camentos.
resultan de la sensibilización previa a un fárma-
La frecuencia y la gravedad de estas reacciones
co determinado o a otra sustancia de estructura
son directamente proporcionales a las dosis
semejante. Para que una sustancia de bajo
administradas, se pueden prevenir o tratar me-
peso molecular pueda originar una reacción
diante un ajuste en la dosis de acuerdo a la
alérgica es necesario que ella o alguno de sus
necesidad y tolerabilidd del paciente.
metabolitos actúen como hapteno, uniéndose a
una proteína endógena para fo rmar un complejo
RAM tipo B - Dosis Independientes : Son reac-
antigénico. Dichos complejos inducen la forma-
ciones anómalas que no son de esperar a partir
ción de anticuerpos después de un período de
de las propiedades farmacológicas de un medi-
latencia. Una ulterior expos ición del organismo
camento, administrado a las dosis habituales
a la sustancia produce una interacción antíge-
.Estas reacciones representan menos del 25%
no anticuerpo que desencadena las reacciones
de los casos y se deben a un incremento de la
típicas de alergia. Pequeñas cantidades de un
susceptibilidad del paciente. Se pueden mani-
alergeno pueden originar reacciones serias. Las
festar como un cambio cualitativo en la res-
consecuencias de la reacción se amplifican por
puesta del paciente al medicamento y puede
la liberación de histamina, leucotrienes, prosta-
ser debido a variantes farmacogenéticas o in-
glandinas y otras sustancias relacionadas.
munoalérgicas del paciente. por ejemplo la
hipertermia maligna por anestéscos y las reac- Las RAM determinadas por factores alérgicos
ciones de hipersensibilidad alérgica. Son difíci- son mediadas por el sistema inmunológico,
les de estudiar en animales de experimenta- resultan de la sensibilización previa a un fárma-
ción, son efectos independientes de la dosis co determinado o a otra sustancia de estructura
como la idiosincrasia, la intolerancia, o la aler- semejante. Para que una sustancia de bajo
gia. Cas i siempre son impredecibles , se puede peso molecular pueda originar una reacción
suponer que cierto porcentaje de pacientes son alérgica es necesario que ella o alguno de sus

144
metabolitos actúen como haptneo, uniéndose a con amenaza para la vida del paciente
una proteína endógena para fo rmar un complejo (caracterizada por shock y / o
antigénico. Dichos complejos inducen la forma- broncoconstricción ), asma o edema
ción de anticuerpos después de un período de angioneurótico.
latencia. Una ulterior expos ición del organismo Por ejemplo pueden ocurrir reacciones anafilác-
a la sustancia produce una interacción antíge- ticas después de la inyección de penicilina o de
no anticuerpo que desencadena las reacciones otros antimicrobianos. El edema angioneuróti-
típicas de alergia. Pequeñas cantidades de un co inducido por medicamentos, puede ocurrir
alergeno pueden originar reacciones serias. Las después de administrar la asociación trimeto-
consecuencias de la reacción se amplifican por prima - sulfametoxasol, enalapril o amoxicilina .
la liberación de histamina, leucotrienes, prost a-
glandias y otras sustancias relacionadas. Las reacciones tipo 2 consisten en reacciones
de fijación del complemento entre el antígeno y
Con respecto a las reacciones de hipersensibi-
un anticuerpo presente en la superficie de algu-
lidad a las penicilinas y derivados (como
nas células ( por ej. glóbulos rojos, glóbulos
amoxicilina, ampicilina) pueden ser de tipo in-
blancos y plaquetas). Algunos medicamentos al
mediata o anafiláctica, ocurre en 30 minutos.
unirse a las proteínas plasmáticas de la super-
Pueden ser reacciones acele radas , que son
ficie celular constituyen un antígeno completo
semejantes a las anafilácticas, ocurren entre 1-
contra el cual se forma un anticuerpo. Poste-
72 hs después de la administración, con sínto-
riormente, pueden producirse reacciones antí-
mas menos severos. O pueden ser reacciones
geno - anticuerpo con fijación del complemento
tardías se representan con enfermedad del
que conducen a la lisis de la célula involucrada.
suero, anemia hemolítica y fiebre producida por
drogas (complejos penicilina-Anticuerpo IgG).
Por ejemplo: metildopa o clorpromacina pue-
den producir anemia hemolítica, la cefalotina y
Las reacciones de hipersensibilidad inmediata,
las sulfonamidas pueden originar agranuloc ito-
mediadas probablemente por IgE, incluyen ana-
sis, la aspirina, la ranitidina o la difenilhidantoí-
filaxia, asma bronquial, y angioedema. Las
na pueden producir púrpura trombocitopénica.
reacciones aceleradas incluyen urticaria,
fiebre, laringoespasmo e hipotensión. El tiempo
Las reacciones tipo 3 (reacciones de complejo
de reacción y la secuencia de síntomas son
inmunológico tóxico) ocurren cuando complejos
importantes para distinguir un shock anafilácti-
antígeno - anticuerpos se depos itan en órganos
co primario de un shock secundario, con seve-
de tejidos blanco. Cuando ocurre esto, se activa
ras reacciones de piel, ataque de obstrucción
el sistema de complemento y se produce daño
bronquial o vómitos y diarrea, debido a la aler-
tisular mediante la liberación de enzimas liso-
gia.
somales. Este mecanismo puede producir glo-
merulonefritis, enfermedades del colágeno y
Las reacciones alérgicas o de hipersensibilidad
vasculitis cutánea.
se pueden clasificar en cuatro tipos clínicos
principales: tipo 1 (anafilácticas); tipo 2 (cito-
Por ejemplo : Pueden producir estas reacciones
tóxicas); tipo 3 (mediadas por complejo inmu-
las penicilinas, sulfonamidas, eritromicina,
ne); tipo 4 (mediadas por células).
hidralacina y nitrofurantoína.
En las reacciones tipo 1 o reacciones de
Las reacciones alérgicas tipo 4 (con mediación
hipersensibilidad inmediata al alergeno (el
celular) resultan de una interacción directa entre
medicamento) interacciona con anticuerpos del
un alergeno (el medicamento) y linfocitos sen-
tipo Ig E, que se encuentran en la superficie de
sibilizados, produciéndose la liberación de linfo-
los basófilos y mastocitos. Esto determina la
quinas. La mayoría de los casos de eczema y
liberación de mediadores químicos tales como
dermatitis por contacto son reacciones media-
la histamina, la sustancia de reacción lenta de
das por células.
anafilaxia (leucotrienes), las cininas y las pros-
taglandinas, lo que produce vasodilatación capi-
Por ejemplo : Pueden producir este tipo de
lar, contracción del músculo liso y edema. Una
reacción los antihistamínicos, los derivados del
reacción tipo 1 puede limitarse a producir erite-
PABA y los derivados mercuriales usados en
ma y pápulas cutáneas o, por el contrario, re-
forma tópica.
sultar en una reacción anafiláctica sistémica

145
Clasificación de las reacciones adversas según Rawlins y Thompson 30
Tipos de efectos adversos TIPO A
Mecanismo conocido
Farmacológicamente predecible Si
Dosis dependiente Si
Incidencia y morbilidad Alta
Mortalidad Baja
Tratamiento Ajustar la dosis Suspender el fármaco
FACTORES DE RIESGO
No todas las personas tienen la misma
predi sposición para presentar RAM. Muchas
veces es imposible preverlas. En otras
ocasiones, puede detectarse algún factor de
riesgo que pueda hacer pensar en dicha
probabilidad. Entre estos factores podemos
citar :
EDAD
Consideraciones en ancianos:
Las RAM son más frecuentes en los ancianos.
A esa edad, los procesos patológicos son más
graves por lo que hay que recurrir a terapéuticas
más agresivas. Además se modifica la farma-
cocinética de los procesos de absorción, distri-
bución, metabolismo y excreción.
ABSORCION : en los ancianos, la producción
de jugo gástrico es más lenta, elnúmero de
células absorbentes intestinales es menor y la
irrigación intestinal también está disminuída.
Por lo tanto, se encuentra disminuída la absor-
ción de medicamentos que requieren transporte
activo.
DISTRIBUCION : En los ancianos varía el vo-
lúmen de distribución. Tienen menor masa pro-
toplasmáti ca activa (masa magra), menos agua
total y porcentual (en particular intracelular ),
aumento relativo de los líquidos extracelulares y
la masa magra total (más en la mujer que en el
hombre), por lo que sustancias liposolubles
pueden quedar almacenadas allí, prolongándo-
se la vida media y la duración de su acción.
Hay menor cantidad de proteínas plasmáticas,
particularmente albúmina, por lo tanto los medi-
camentos se unen menos a ellas y aumentan la
fracción libre .
METABOLISMO : está disminuido también en
los ancianos. La menor irrigación hepática,
propia del envejecimiento, afecta sobre todo a
las drogas con importante efecto del “primer
paso” (propanolol, lidocaína, nitritos, etc.). La
edad disminuye la actividad de las reacciones
enzimáticas de la fase I (reducción, oxidación,
hidrólisis, hidroxilación, N- alquilación y
sulfox idación).
146
TIPO B
desconocido
No
No
Baja
Alta
EXCRECION : También está alterada la función
renal. Disminuye la irrigación, filtración, secre-
ción tubular y reabsorción. Ejemplos :
• Los ancianos son más susceptibles a san-
grar durante la terapia con heparina
• Los ancianos son más susceptibles a los
analgésicos potentes.
• Los ancianos corren un mayor riesgo de
intoxicación digitálica
• Tienen mayor tendencia a la hipopotasemia
cuando se los trata con diuréticos.
Consideraciones en recién nacidos :
SISTEMAS ENZIMATICOS : En el recién naci-
do no han madurado aún los sistemas micro-
somales hepáticos, sobre todo son deficitarios
los sist emas de oxidación, desaminación y
sulfonación. También es deficiente la gluc oroni-
zación, por lo que sustancias que deberían
circular conjugadas lo hacen libremente y pue-
den desplazar a la bilirrubina de su unión a las
proteínas plasmáticas y provocar ictericia nu-
clear.
BARRERA HEMATOENCEFALICA : Existe
mayor permeabilidad de esta barrera lo que
permite a las drogas acceder más facilmente al
SNC.
DESARROLLO RENAL : En el recién nacido
también está inmaduro el riñón, con la altera-
ción a la excreción de los fármacor. La filtración
renal es de solo el 30 % de la del adulto y no
exsiste secreción tubular, función a la que se
llega aproximadamente al año de edad.
Ejemplo : Incremento de toxicidad con el
cloranfenicol en recién nacidos.
SEXO
Aunque no es un factor de riesgo que predis-
ponga a la aparición de RAM , existen estadís-
ticas que indican una tasa mayor en el sexo
femenino.
Ejemplo : Las mujeres parecen ser más sus-
ceptibles a la intoxicación con digitálicos.
PATOLOGIA ASOCIADA
La existencia de una patología previa a la en-
fermedad actual puede modificar la respuesta a
los medicamentos.
Ejemplo : personas de edad avanzada con
osteoporosis, la administración de corticoides,
no solo puede empeorar el cuadro por inhibición
de la absorción de calcio y de la form ación
ósea, sino que puede llegar a producir fracturas
espontáneas.
POLIMEDICACION o POLIFARMACIA
El uso simultáneo de varios fármacos aumenta
significativamente el riesgo de aparición de
RAM ya que el organismo recibe mayor agre-
sión, además aumenta la probabilidad de que
aparezcan interacciones que puedan desenca-
denar alguna RAM.
Red Latinoamericana de Farmacovigila n-
cia:
La organización de una red Latinoamericana de
Farmacovigilancia será de gran utilidad para el
intercambio de material bibliográfico e informa-
ción de medicamentos, pudiendose establecer
una ágil y oportuna comunicación entre los
países. Se hace necesaria en este momento la
formación de recursos humanos en Farmacovi-
gilancia y Farmacoepidemiología, mediante
sistemas de educación continua.
Aún hoy, los profesionales de la salud de Amé-
rica Latina, tienen que leer información sobre
reacciones adversas a medicamentos que no
proviene de sus propios países, sabiendo que
las características alimentarias, geográficas,
etnofarmacológicas, farmacogenéticas y de
utilización de medicamentos entre culturas
diferentes pueden ser también diferentes.
Lo que sucede en un país europeo o norteame-
ricano puede no ser similar en un país
Sudam ericano.
Problemas sanitarios en América Latina (más
precisamente en Argentina) como los que pro-
dujeron la muerte a numerosos pacientes que
habían consumido un preparado contam inado
con dietilenglicol o vacunas de células vivas con
el excipiente contaminado con bacilo tetánico,
no deberían producirse más.
Con una red Latinoamericana de farmacovigi-
lancia se podrá contar con la herramientas idó-
nea para contribuir al control y regulación de los
medicamentos comercializados.
147
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Rare Adverse Reactions In The European Union
Thérapie. Suppl.Abstracts of EACPT 1995 : 131.

148
ANMAT COMUNICACION DE EFECTOS INDESEABLES Ministerio de Educación y Cultura
ADMINISTRA CION Facultad de Medicina
NACIONAL DE
MEDICAMENTOS CÁTEDRA FARMACOLOGÍA FAC. MEDICINA U.N.N.E Universidad Nacional del Nordeste
ALIMENTOS Y Moreno 1240 Tel/Fax: (03783) 432902 (3400) Corrientes CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA
TECNOLOGIA MÉDICA
Ministerio de Salud y Acción Social

Datos del Paciente:

Nombre:(iniciales) Peso: Altura: Edad: Sexo: Hospitalizado

Descripción de la reacción adversa (RAM)

Breve descripción del cuadro clínico del paciente Examenes complementarios relevantes) (con fechas)
Condiciones médicas relevantes

Fármacos (marque con un asterisco el/los agente(s) sospechoso(s)

nº N. Comercial N.Genérico Dosis diaria vía comienzo Final (fecha) Fin terapéutico N 0 Dosis recibidas
1

Resultado:
Recuperado La suspensión o r educción de la dosis del medicamento
Recuperado c/secuelas sospechado causó disminución o desaparición del evento adverso?
No recuperado SI NO
Desconocido
Requirió o prolongó hospitalización La reexposición al fármaco generó la misma o similar
Malformación reacción adversa? SI NO
Riesgo de vida
Fatal : fecha:

Fecha Comienzo Evento Fecha de este reporte:

Nombre Profesional______________________________ SI NO TIENE FICHAS AMARILLAS O NO TIENE TIEMPO DE

Lugar de trabajo:__________________________
Profesión:_______________________________
Dirección:_______________________________
Telefax: e -mail
LLENARLAS, Ud. PUEDE NOTIFICAR LAS REACCIONES
ADVERSAS A DROGAS POR TELEFONO O FAX A LA CÁTE-
DRA DE FARMACOLOGÍA DE LA FACULTAD DE MEDICINA
DE LA UNNE. Tel-Fax: (0783) 32902

149
Nombre del paciente: indicar sólo las iniciales.

Peso: expresarlo en Kilogramos. Considerar dos decimales en los niños.

Altura: en metros, con dos decimales. Este dato tiene importancia cuando se trata de menores o en la aplicación de drogas de uso oncológico.

Edad: en años, si los afectados son niños menores de dos años, debe expresársela en meses, añadiendo la fecha de nacimiento. Cuando se trata
de malformaciones congénitas; Informar la edad y sexo del bebé en el momento de la detección. Agregue la edad de la madre.

Sexo: indique F si es femenino y M si es masculino.

Descripción del cuadro clínico: Indique la enfermedad de base y toda condición médica previa de importancia

Descripción de la RAM: indique los signos y síntomas del evento adverso que motivó la notificación, aunque se trate de una RAM conocida
es importante su notificación

SI SE DETECTA UN EFECTO TERAPÉUTICO NO CONOCIDO HASTA LA FECHA, PUEDE CONSIGNARSE EN ESTE RE-
GLÓN.

En caso de tratarse de malformaciones congénitas precise el momento del embarazo en que ocurrió el impacto.

SI SE DETECTASE FALTA DE RESPUESTA TERAPÉUTICA A UN MEDICAMENTO, DEBE COMUNICÁRSELO COMO

ELECTO ADVERSO.

Fármaco: señalar en primer término la droga sospechosa, su nombre genérico (denominación común internacional) y comercial.

Notifique todos los demás fármacos administrados al paciente, incluidos los de automedicación.

Indicar la dosis diaria. En pediatría indique por Kg de peso. Señale la vía de administración: Oral, IM, EV.

Finalidad terapéutica: indicar la causa o síntoma que motivó la medicación.

CONSIDERACIONES DE LA REACCIÓN

Resultados: Después de sucedida la reacción, cuál el resultado final?

Marque con una cruz

Señale si la reexposición al fármaco generó la misma o similar reacción adversa.

Observaciones: Marque con una o varias cruces según las distintas situaciones.

LOS EFECTOS ADVERSOS MOTIVADOS POR ELEMENTOS DE TECNOLOGÍA (CATÉTERES Y OTROS) DEBEN SER
COMUNICADOS.

Datos del profesion al notificador: Pueden ser sólo iniciales y lo indispensable para canalizar una respuesta, si fuera necesario.

SE ACEPTAN SUGERENCIAS CON RESPECTO A ESTE PROGRAMA

Ministerio de Educación y Cultura

Universidad Nacional del Nordeste
Facultad de Medicina
CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA
Moreno 1240 – Corrientes Tel -fax 03783-432902
mail: mvalsecia@med.unne.edu.ar

150
CAPITULO 14
FARMACOLOGÍA DEL DEPORTE
M. Valsecia - L. Malgor
La utilización de drogas y métodos para
mejorar la perfomance física ha sido obser-
vada por miles de años. En el deporte estas
prácticas son llamadas “DOPING” y están
prohibidas por los reglam entos. Hoy el do-
ping es el uso inadvertido o no de sustan-
cias o métodos prohibidos, definidos en la
lista actual de doping. La lista de doping,
es llamada abierta, porque no menciona
todas las sustancias prohibidas dentro de un
grupo de drogas, solo algunos ejemplos,
imponiendo altas demandas a los médicos
que tratan a los atletas.
Entre las sustancias utilizadas para doping
se encuentran:
a. Estimulantes psicomotores : amfeta-
mina, benzetamina, clofentermina, co-
caína, dietilpropion, dimetilamfetamina,
fencafamina, fendimetrasina, fentermina,
metilamfetamina, norpseudoefedrina, pro-
lintano, pemolina, fenproporex, niketam i-
da.
b. Analgésicos opiáceos: morfina, meperi-
dina, metadona, heroína, codeína, oxico-
dona, dextromoramida, nalbufina, hidro-
codona, pentazocina, tramadol.
c. Esteroides anabólicos: Testosterona,
metiltestosterona, fluoximesterona, nan-
drolona decanoato (Deca-durabolin), nan-
drolona fenilpropionato y desoxicorticos-
terona (Docabolin), oximetolona, meteno-
lona, estanozolol. danazol, fluoxymeste-
rona, ox androlona.
d. Aminas simpaticomiméticas estimu-
lantes: efedrina, pseudoefedrina, isoeta-
rina, isoprenalina, metoxifenamina, meti-
lefedrina.
e. Estimulantes del SNC misceláneos:
benegrida, cafeína, amifenazol, dox a-
pram, etamivan, leptazol, estricnina
f. Bloqueadores beta : Propranolol, ateno-
lol, acebutolol, metoprolol, labetalol, na-
dolol y productos relacionados (se reali-
zan análisis en los deportes donde se
necesitan esfuerzos prolongados de gran
151
trabajo cardíaco y grandes reservas de
sustratos metabólicos)
g. Diuréticos: acetazolamida, amilorida,
tiazidas como hidroclorotiazida y com-
puestos relacionados, furosemida y
compuestos relacionados, espironolacto-
na, triamtirene (La comisión Médica del
Comité Olímpico Internacional los incluye
como drogas prohibidas, por el uso inde-
bido por los deportitas para reducir de
peso o para reducir la concentración de
drogas prohibidas en la orina con la in-
tención de disminuir la posibilidad de su
detección)
h. Drogas sujetas a restricciones: Alc o-
hol, anestésicos locales (solo inyeccio-
nes locales de procaína, lidocaína o car-
bocaína, pero no cocaína) y corticoides
(el uso de corticoides está prohibido sal-
vo en las formas tópicas como otológica,
oftálmica, inhalatoria o dermatológica, si
se administra por vía intraartic ular se de-
be informar por escrito a la Comisión
Médica). Con respecto a los agonistas
adrenérgicos beta 2 solo se permiten en
forma inhalatoria salbutamol, terbutali-
na, orciprenalima, y compuestos
relacionados
i. Métodos de doping: Doping con trans-
fusión de sangre o productos relaciona-
dos que contengan glóbulos rojos o Eri-
tropoyetina recombinante humana.
El tratamiento con eritropoyetina recombi-
nante humana puede producir un aumento
de hematocrito y un incremento en la capa-
cidad para realizar ejercicios físicos, por lo
que la eritropoyetina (Epo) puede represen-
tar para algunos deportistas la última herra-
mienta para sobrepasar a sus competidores,
es por ello que se están investigando técni-
cas para detectar en orina productos de
degradación de fibrina y fibrinógeno, como
una prueba para probables usuarios ilícitos
de Epo. Se ha observado un riesgo incre-
mentado de padecer eventos cardiovascula-
res en los deportitas que abusan de Epo
como un doping-sanguíneo.
La vitamina E es una importante antioxi-
dante intramembrana y estabilizador de
membrana. Hace más de 40 años que los
deportistas la utilizan con la esperanza de
mejorar la perfomance y minimizar el daño
muscular con un máximo de recuperación.
En diferentes estudios se demostró la falta
de estas acciones cuando se utiliza vitamina
E como suplemento en la dieta ya sea en
deportistas recreacionales o en atletas de
elite.
El clembuterol es un beta 2 agonista bron-
codilatador, recientemente se ha introducido
como droga popular entre los atletas en
muchos deportes, como sustitutos de los
esteroides anabólicos.
En un estudio de cohorte randomizado real i-
zado en varios colegios en Estados Unidos
(Meilman P.W and co-workers,
J.Am.Coll.Health, 1995 Nov., 44(3), 98-104)
fue demostrado que los usuarios de anaból i-
cos consumen más alcohol y otras drogas
como marihuana, cocaína, amfetaminas,
sedantes, opiaceos, alucinógenos, inhalan-
tes y drogas de diseño es decir que serían
más propensos a la polifarmacia.
La carnitina (vitamina o doping ?) es una
sustancia simple con funciones en el meta-
bolismo energético. La carnitina necesaria
para el organismo ingresa con la dieta (prin-
cipalmente de la carne), el resto es sinteti-
zada a partir de la lisina y metionina. La
carnitina no es un elemento esencial como
las vitaminas. Puede existir deficiencia de
carnitina por un defecto en los túbulos rena-
les que aumentan su excreción o en pa-
152
cientes con aciduria orgánicas que también
aceleran su eliminación , estas deficiencias
primarias pueden tratarse con dosis farma-
cológicas de carnitina, pero no existen prue-
bas que la administración aguda de carnitina
produzca un incremento en la perfomance
física en deportistas. La ingestión aguda de
carnitina no se considera doping, pero no
se puede asesorar sobre los probables efec-
tos a largo plazo con este agente porque no
existen estudios controlados.
La cocaína en el deporte: la cocaína es
una droga preferida por los deportistas por-
que brinda la ilusión al usuario de haber
mejorado su perfomance, ya que disminuye
la sensación de cansancio físico y produce
un aumento de la lucidez y el comienzo de
sus efectos es más rápido que el de las
amfetaminas. Luego de su utilización el
deportista desarrolla una dependencia psic o-
lógica, hábito y dependencia física, con
necesidad de aumentar la dosis (tolerancia),
disminución del rendimiento físico, reaccio-
nes paranoides y compulsión a seguir util i-
zando la droga (drogadependencia)
Como vimos, el ser humano continúa util i-
zando una variedad de sustancias, como
amfetaminas o sus derivados, esteroides
anabólicos, con la esperanza de mejorar su
perfomance física y apariencia. La utiliza-
ción no-médica de estimulantes psicomoto-
res o de esteroides anabólicos en atletas y
no atletas, muchas veces responde a la
obsesión de nuestra sociedad de obtener la
silueta reflejada por figuras atléticas que
justifican el consumo de diferentes sustan-
cias “mágicas” o “naturales” que pueden ser
perjudiciales para la salud, por lo que las
estrategias para evitar el abuso de sustan-
cias en el deporte debe expandirse en áreas
de prevención y educación.
CAPITULO 15
FARMACOLOGÍA DE LAS SALES DE LITIO.
USOS TERAPÉUTICOS EN TRATORNOS BIPOLARES Y EN LA DEPRESIÓN
MAYOR RECURRENTE
Malgor- Valsecia
Las sales de litio han sido utilizadas en la tera-
péutica desde hace aproximadamente 30 años.
Su eficacia y especificidad, han sido claramen-
te demostradas como agente preventivo o profi-
láctico en la psicosis maníaco-depresiva y en
depresiones psiquicas rec urrentes de tipo en-
dógeno. Su utlización es amplia en los paises
escandinavos, Francia, Alemania y Europa en
general. Sin embargo, su uso beneficioso no
tiene aplicación gener alizada en nuestro pais, lo
mismo que en otros paises del continente ame-
ricano. Del análisis efectuado llegamos a la
conclusión que no existen razones valederas
para persistir en esta situación, por lo que
creemos debería difundirse las posiblidades
terapéuticas de esta medicación en beneficio
do los pacientes psiquiátricos.
Como muchas drogas de gran utilidad en tera-
péutica clinica, las sales de litio pueden ser
peligrosas si no se tienen en cuenta las normas
farmacocinéticas y farmacodinámicas que rigen
su utilización. Comparando, es pos ible afirmar
que las sales de litio pueden ser tan útiles para
el paciente maníco depresivo como lo son los
glucósidos cardíacos para el insuficiente car-
díaco congestivo, o la insulina para el diabético
(y tan peligrosas como dichos fármacos). Sin
embargo es sumamente sencillo llevar a cabo el
control terapéutico sin riesgos para el paciente,
conociendo las normas mencionadas.
El presente trabajo tiene por objeto informar
acerca de los puntos básicos fundamentales de
la farmacología del litio a fin de contribuir con
un sentido práctico, a su aplicación en terapéu-
tica psiquiátrica.
1. QUIMICA DEL LITIO:
El litio pertenece al grupo de los metales alcali-
nos juntamente con el sodio, potasio, rubidium
y cesio. En la Tabla Periódica de los Elementos
el litio es el mas liviano, con un número atómico
153
de 3 y un peso atómico de 6940. El litio es un
catión monovalente y debido a la alta densidad
de las cargas po-
sitivas del núcleo y a la disposición de sus
electrones, es sumamente reactivo por lo que
nunca se encuentra libre en la naturaleza, sino
formando sales. Su presencia ha sido demos-
trada en minerales y también en agua de mar y
en ciertos tejidos animales y vegetales. No se
ha determinado la función espec ífica que cum-
ple en estos organismos. El litio produce una
llama de color rojizo por lo que su deteminacion
por fotometría de llama o por espectrometría de
absorcion atómica puede ser llevada a cabo con
rapidez, especificidad y gran sensibilidad.
2. FARMACOCINËTICA:
Absorción y distribución del litio: El litio
se obsorbe bien por todas las vias por lo que en
su utilización clínica se prefiere la via oral. El
agente activo es , en realidad, el ión litio, por lo
que cualquier sal puede ser utilizada. El cloruro
de litio es muy poco utilizado por ser sumamen-
te higroscópico. Las sales mas comunes en
terapéutica son el carbonato, citrato, acetato,
sulfato y glutamato de litio. La sal mas frecuen-
temente utilizada es el carbonato de litio.
Debido a su alcalinidad, las sales de litio pue-
den ser irritantes para las mucosas digestivas y
neutralizar (en cierta medida) el ácido clorhídri-
co del jugo gástrico, pudiendo dificultar poten-
cialmente los procesos digestivos y el equilibrio
ácido-básico. Las dosis comunes dc litio (25
mEquivalentes/diaj pueden neutralizar una dé-
cima parte de la cantidad de HCl producido
diariamente y una fracción mucho menor de la
máxima capacidad de secreción ácida de la
mucosa gástrica. Sin embargo, estas acciones
no ocasionan usualmente efectos colaterales
importantes, aún en tratamientos prolongados
durante años. La via de elección es entonces la
oral.
La absorción es prácticamente completa a las
8 hs de la ingestión. Solo el 1 % de la dosis
administrada no se absorbe y se elimina por las
heces. Como la absorción es rápida y completa
durante los primeros dias del tratamiento pue-
den aparecer algunos síntomas colaterales
indeseables como nauseas, vómitos ocasiona-
les, diarrea de poca intensidad, disconfort gás-
trico y cierta debilidad muscular. En la mayoría
de los casos estos efectos colaterales desapa-
recen luego de varios dias o semanas de trata-
miento. Los picos de máxima concentración
plasmática se alcanzan luego de 1 a 3 horas
con citrato de litio y luego de 2 a 4 horas con el
carbonato de litio. Después de 4-6 horas la
concentración plasmática cae rápidamente y
luego de ese tiempo declina lentamente. La vida
media de eliminación es, en promedio, de 20 a
24 horas, aunque varía considerablemente de
paciente a paciente y puede variar en el mismo
paciente en el largo plazo, por lo que es nece-
sario el monitoreo periódico de los niveles
plasmáticos.
El ión litio circula libremente en el plas ma san-
guíneo sin ligarse a proteinas plasmásticas o
tisulares y alcanza una concentración equil ibra-
da en diversos tejidos el y líquido extrac elular.
La concentración del litio en el cerebro es simi-
lar a la del plasma, y es menor en hígado y 2 o
3 veces mayor en el riñon y tiroides. La máxima
concentracióon de litio en el cerebro se alcanza
24 horas después de la del plasma, circunstan-
cia a tener en cuenta para el manejo de las
acciones neurotóxicas, en casos de intoxica-
ción. El pasaje del litio a través de la barrera
hemato-encefálica es relativamente lento, simi-
lar al Na y al K. En el LCR, el litio alcanza el 50
% de la concentración plasmática, en trata-
meintos crónicos.
Luego de varios dias de tratamiento se alcanza
un equilibrio estable entre las concent racioneas
de litio del plasma y diversos tejidos y órganos,
aunque con algunas diferencias. Es mas rápido
en hígado, riñon y piel y mas lento en músculo
estriado, huesos y cerebro. A pesar de su ca-
rácter dinámico, el equilibrio entre las concen-
traciónes plasmáticas y tisulares es constante,
por lo que la determinación de la concentración
del litio en plasma es un indicador preciso de
su contenido en plasma.
Por eso la determinación de la litemia, es fun-
damental para el manejo terapéutico de las
sales de litio, habiéndose especificado clara-
mente que los mejores efectos terapéuticos se
154
obtienen cuando las concentraciones de litio en
sangre oscilan entre 0.7 a 1.4 mEq/L (ó 0.6 a
1mmol/L). Efectos tóxicos se desarrollan fá-
cilmente cuando los valores de la litemia alcan-
zan los 2.0 mEq/L y franca toxicidad, que pue-
de ser mortal, aparece cuando los valores supe-
ran los 2.5 mEq/L. Por lo tanto, el Indice Tera-
péutico es estrecho, pero la toxicidad es fácil-
mente controlada si se usa a la litemia como
indicador de las dosis a administrar.
El Li no es metabolizado en el organismo de-
pendiendo la terminación de sus efectos exclu-
sivamente de los procesos de excreción.
Excreción:
La principal vía de excreción del Li es el riñón.
El 95 % del litio administrado se excreta por via
renal en forma inalterada por filtración glomeru-
lar. Cantidades muy pequeñas se excretan
también con las heces y el sudor. Los procesos
de excreción son de fundamental importancia
en terapéutica con este agente y de ellos de-
penden la seguridad y eficacia de su adminis-
tración. Ha sido establecido que 4/5 partes del
Li que pasa por filtración glomerular se reabsor-
be en los túbulos proximales y 1/5 se excreta
con la orina. Dicho proceso de reabsorción se
lleva a cabo a través de los mismos mecanis-
mos de reabsorción activa de sodio, estable-
ciéndo aparentemente, una competencia entre
sodio y Li, por los sistemas enzimáticos res-
ponsables de la reabsorción tubular. Este co-
nocimiento tiene importantes implicancia prác-
ticas. Mientras se administra Li como trata-
miento, no debe modificarse el contenido nor-
mal de sodio en la dieta habitual del paciente.
Una brusca eliminación del sodio en la dieta,
provocará una disminución de este catión en la
luz tubular y por lo tanto la reabsorción activa
del litio se facilitará y será más completa, pu-
diendo llegarse así fácilmente a niveles tóxico
en plasma. Esto puede ocurrir aún administran-
do la misma dosis de Li que anteriormente (con
un contenido normal de sodio en la dieta) no
provocaba efectos indeseables. Ello explica
algunos accidentes ocurridos en los primeros
años del tratamiento de pacientes psiquiátricos
con litio, cuando por aparición de otras enfer-
medades (como por ejemplo una insuficiencia
cardíaca congestivo) se suprimió el sodio de la
alimentación (sin reducir la dosis de Li), apare-
ciendo así una grave intoxicación que algunos
casos tuvo evolución fatal.
Por el contrario en casos de intoxicación inci-
piente por sobre dosis, la administración de
altas dosis de sodio facilitaría marcadamente la
eliminación de litio dificultando (a través de
dicho antagonismo competitivo por las enzimas
responsables del transporte activo) la reabsor-
ción tubular del Li. Por esa razón una de las
medidas a tomar, en casos de intoxicación con
Li podría ser la administración de al tas dosis de
sodio. La vida media plasmática del Li es de 24
horas, termino medio, variando entre 15 a 30
horas en diferentes pacientes.
Con un contenido normal de sodio en la dieta,
la excreción de Li dependerá del clearence
renal de este catión. El clearence de Li puede
variar considerablemente de un paciente a otro,
pero tiene sin embargo la característica de ser
muy fijo en un mismo paciente, a través de
días, meses y aún años de tratamiento. En
personas adultas normales el clearence de Li
puede variar entre 10 y 50 ml/min, disminuyen-
do con la edad.
El tratamientos crónicos, la dosis de manteni-
miento debe representar aproximadamente la
misma cantidad que se excreta diariamente, lo
que mantendrá constante al contenido de Li del
organismo y consecuentemente su acción tera-
péutica se cumplirá normalmente. Como el
clearence renal es variable de paciente a pa-
ciente (aún en el caso de administrar la misma
dosis), las cantidades excretadas diariamente
serán diferentes. Esta situación originará una
diferente concentración plasmática en cada
paciente, en directa relación con el clearence
renal de este catión. Por esta razón farmacoci-
nética la única manera de controlar si la dosifi-
cación es adecuada, es determinar los niveles
plasmáticas de litio, considerando que dichos
niveles deben ser mantenidos entre 0.7 a 1.4
mEq/L para obtener un efecto terapéutico útil.
USOS TERAPÉUTICOS Y PROFILÁC-
TICOS DEL LITIO
Los episodios maníacos del síndrome ma-
níaco-depresivo puede ser tratados con drogas
neurolépticas o tranquilizantes mayores como
la clorpromazina, haloperidol, clorprotixeno o
con sales de litio. Los neurolépticos actúan
rápidamente tranquilizando al paciente.La tera-
pia electroconvulsiva es eficaz pero su efecto
es de corta duración, pudiendo ocurrir decaídas
en el término de 1-2 semanas.
155
Las sales de Li actúan específicamente sobre
los síntomas maníacos y no tienen acción so-
bre excitantes de otro origen. Su acción tera-
péutica sin embargo se desarrolla lentamente.
Los efectos comienzan a aparecer recién a los
2-3 días y alcanzan sus niveles máximos a los
7-14 días de tratamiento. En manías agudas y
violentas es conveniente comenzar con la ad-
ministración de neurolépticos de rápida acción,
y continuar inmediatamente con sales de litio.
Los efectos antipsicóticos se manifiestan cla-
ramente y la acción terapéutica se mantiene
mientras dure el tratamiento. El Li no afecta las
funciones mentales del paciente en tratamiento
o lo hace muy escasamente. Puede desarro-
llarse en algunos enfermos una sensación de
embotamiento ligero que no dura mucho tiempo
ni es de gran intensidad. La respuesta favorable
ocurre en el 70 al 80 %.
El Li es particularmente útil en estados hipo-
maníacos, en pacientes que no necesitan hos-
pitalización y que por su padecimiento ven se-
riamente comprometidos su vida familiar, social
y su trabajo. En estos casos los efectos tera-
péuticos se desarrollan en pocos días, y habi-
tualmente no necesitan otra medicación previa
y son persistentes.
El Li es también de gran utilidad en el trata-
miento de la depresi ón psíquica especialmen-
te en aquellas de tipo endógeno o ma yor
recurrente , trastorno unipolar. Este tipo de
depresión es sumamente grave y se des arrolla
sin causa desencadenante aparente. Tiene la
característica de ser recurrente de larga evolu-
ción y con períodos de tiempo (remisiones) de
duración variables en los que el paciente se
encuentra en condiciones prácticamente norma-
les, libre de síntomas psiquiátricos. Este tipo
de depresión puede constituir la faz depresiva
del síndrome maníaco-depresivo o bien apare-
cer aisladamente en pacientes con personali-
dad estable o con personalidad ciclotímica.
Tiene una sintomatología típica, estereotipada y
fija, con sentimientos de culpa, falta de toda
esperanza, ideas suicidas que frecuentemente
se hacen realidad y una tristeza que algunos
pacientes describen como de “infinita” intensi-
dad.
Las depresiones endógenas tienen la caracte-
rística de agravarse en las primeras horas de la
mañana y (como ya dijimos), son recurrentes.
Su pronóstico es siempre severo lo que la dife-
rencia netamente de la llamada depresión
neurótica o reactiva, que es de pronóstico
generalmente benigno y obedece a una causa
determinada. El tratamiento de la depresión
activa debe ser realizado con agentes antide-
presivos tricíclicos , IMAO, inhibidores de la
recaptación de 5-HT o bien con terapia electro-
convulsiva. Las sales de Li no tienen acción en
las depresiones manifiestas, que deben ser
tratadas con los agentes antes mencionados.
Sus efecto es sin embargo preventivo o profilác-
tico, impidiendo la aparición de nuevos ataques
depresivos.
Por supuesto las sales de Li son también efec-
tivas en el tratamiento del trastorno bipolar
típico, maníaco depresivo recurrente, siem-
pre en su característica de ser preventivo o
profiláctico.
Estas son sus indi caciones principales en tera-
péutica psiquiátrica. En tal sentido el Li ha de-
mostrado su eficacia repetidas veces incluso en
ensayos clínicos controlados, doble ciego cru-
zados. Su acción es independiente del sexo, la
edad del paciente y la duración de su padec i-
miento. La acción profiláctica se observa con
claridad en aquellos enfermos que padecen
frecuentes recaídas en su cuadro maníaco
depresivo, unipolar o bipolar, liberándolos de
nuevos ataques y cambiando completamente
su vida y la de su familia. En la mayoría de los
casos, la acción ocurre en forma inmediata,
luego de finalizado el último episodio maníaco
depresivo, no repitiéndo dichos ataques mien-
tras persista el tratamiento. Existen algunos
pacientes refractarios a la terapéutica con Li
pero son los menos. En otros casos puede
observarse la aparición de una crisis maníaca o
depresiva, usualmente de poca intensidad, en el
curso de los primeros meses de tratamiento o
en el primer año, no repitiendose después tales
recaidas. En estos casos el tratamiento no
debe ser interrumpido.
Generalmente estas recaídas son cada vez de
menor intensidad, menor frecuencia, menor
duración y finalmente desaparecen. En raras
ocasiones puede aparecer una recaída de me-
diana o severa intensidad en paciente que están
bajo tratamiento, generalmente de tipo depresi-
vo. Estos cuadros deben ser tratados con tera-
pia electroconvulsiva o con antidepresivos pero
es sumamente importante que el tratamiento
con litio continúe simultáneamente.
La mayoría de los pacientes recuperan comple-
tamente su normalidad psíquica en forma per-
156
manente. Es muy importante sin embargo, no
abandonar el tratamiento con litio a pesar de
sentirse por mucho tiempo perfectamente bien.
Desgraciadamente la suspensión del tratamien-
to trae aparejado usualmente la aparición casi
inmediata de un episodio maníaco o depresivo y
la reinstalación posterior del cuadro psiquiátrico
anterior al tratamiento.
DOSAJE DEL LITIO. USO CLÍNICO Y
CONTROL TERAPÉUTICO.
El objetivo del dosaje de las sales de litio es
mantener un contenido constante del Li en los
diversos tejidos y a nivel cerebral. Como se
mencionara anteriormente la concentración del
Li puede ser inferida con exactitud a partir de
su determinación en sangre.
La litemia lógicamente es diferente de acuerdo
a la hora de la ingestión de la dosis administra-
da. Por eso, la determinación de la litemia debe
standarizarse de tal manera que se lleve a cabo
siempre luego de un mismo intervalo de tiempo,
a partir de la última toma. De acuerdo con los
procesos de absorción, progresivo pasaje a la
circulación, picos máximos plasmáticos y ex-
creción, el plazo para tomar la muestra de san-
gre y determinar la litemia debe ser de 12 hs
luego de la última toma. En estas condiciones
se determinará el contenido real de Li en tejidos
y sistemas orgánicos, excluyendo la influencia
que sobre la concentración sérica tiene la in-
gestión de las tabletas del medicamento.
El Li se administra en dos tomas diarias, por la
mañana y a la noche antes de dormir. Si la
segunda toma diaria se lleva a cabo a las 8 de
la noche, la extracción de sangre para la litemia
debe ser realizada a las 8 de la mañana del día
siguiente. Es necesario comenzar con una
dosis pequeña e ir incrementándola cada 2-3
días lentamente, a fin de minimizar los efectos
colaterales indeseables iniciales. Al principio
debe hacerse una litemia cada 4-5 días hasta
ajustar la dosis a niveles que permitan una lite-
mia entre 0.7 a 1.3 mEq/L.
La mejor manera de dosificar el litio es en mi-
liequivalentes y acostumbrarse a utilizar un solo
tipo de sal de litio (la más común es el carbona-
to) ya que las diferentes sales contienen dife-
rentes cantidades de mEq por cada 100 mg.
1 mEq de litio equivale a 6.9 mg de litio y está
contenido en 37 mg de carbonato de Li.
300 mg de carbonato de Li contienen 8.1 mEq de
Li.
330 mg de Sulfato de Li contienen 6 mEq de Li
600 mg de Glutamato de Li contiene 3.9 mEq de Li
763 mg de Citrato de Li contienen 8.1 mEq de Li
536 mg de Acetato de Li contiene 8.1 mEq de Li
De acuerdo con estas cifras: 25 mEq de Li
corresponden a una dosis de 900 mg de carbo-
nato de Li diarios ,que es usual administrar en 2
tomas diarias.
Debido a las variaciones en el clearence de
paciente a paciente, la dosis a administrar pue-
de ser también muy diferente de un paciente a
otro para alcanzar la litemia conveniente. Es
decir que la dosis de litio debe ser encon-
trada para cada paciente. La lit emia conve-
niente puede ser alcanzada (0.7 a 1.4 mEq/L)
en algunos pacientes con una dosis de 25 a 30
mEq/día. Otros en cambio pueden necesitar
solamente 8-10 mEq/día para alcanzar las con-
centraciones plasmáticas adecuadas de Li.
Como la vida media plasmática del Li es de
aproximadamente 24 horas y son necesarias 4
a 5 vidas medias para alcanzar un estado cons-
tante (“steady state”), la determinación de la
litemia no debe hacerse antes de los 5 a 6 dias
de tratamiento, para decidir el cambio de las
dosis.
Como norma práctica se puede comenzar con
una dosis relativamente baja, 15 a 20 mEq/día
y a los 5-6 días realizar una determinación de
la litemia. Si está por debajo de 0.7 mEq/L se
incrementa la dosis. Si está por encima de 1.4
mEq/L, se disminuye.
La determinaciones plasmáticas se continuarán
realizando sólamente hasta ajustar las dosis,
adecuándolas a su mantenimiento permanente.
Una vez encontrada la dosis apropiada, la de-
terminación de la litemia puede ser distanciada
racionalmente. Durante el tratamiento crónico
solo será necesario un control de la litemia
cada 1-2 meses a fin de un seguro control tera-
péutico.
Además deberá determinarse obligatoriamente
la litemia en las siguientes circunstancias:
1. En caso de aparición de signos de intoxica -
ción.
2. En caso de aparición de una crisis maníaca o
depresiva durante el tratamiento.
3. A los 7 días de cualquier cambio de la dosis
administrada.
157
4. Ante el d esarrollo de algún padecimiento cola -
teral, sobre todo enfermedades cardíacas o rena -
les.
5. Luego de un cambio en la ingesta de sodio o
luego de terapia diurética.
6. En caso de aparición de enfermedad renal
grave, la administración de Li debe suspenderse
inmediatamente, controlando la litemia luego de la
suspensión.
Para la determinación de la litemia se deberá
extraer sangre, 5-10 ml, por punción venosa y
sin anticoagulantes (algunos contienen litio). La
determinación se realiza en el suero sanguíneo
no alterándose los resultados por la presencia
de coágulos o hemólisis.
Análisis a realizar antes de comenzar el
tratamiento:
Hemograma. Uremia. Creatininemia. Electroli-
tos. Tiroxina. Tiroxina libre. Tirotrofina. Orina
completa. ECG. Opcional: Clearance de creati-
nina. Volumen urinario de 24 horas.
Análisis a realizar durante el tratamiento:
Litemia (de acuerdo a las especificaciones pre-
vias). Creatininemia (cada 6 meses aproxima-
damente). Tiroxina, tiroxina libre y tirotrofina
(cada 6 meses aprox.) Orina completa (cada 6
meses aprox.). ECG (sobre todo en pacien-
tes de mas de 50 años). Opcional: Clearance
de creatinina, volumen urinario de 24 horas,
electrolitos en plasma, osmolaridad de la orina.
EFECTOS ADVERSOS DE LA TERAPÉUTICA
CON LITIO.
Estos efectos se desarrollan ocasionalmente
aún con las cifras de concentración sérica de Li
dentro de niveles adecuados. No son peligrosos
pero puede ser molestos para el paciente y
deben ser distinguidos de los signos de intoxi-
cación. Durante los primeros 10-15 días de
tratamiento son más frecuentes y luego dismi-
nuyen progresivamente en su intensidad y fre-
cuencia hasta desaparecer. Los principales
efectos colaterales indeseables son: fino tem-
blor, sobre todo en las manos (no cede con la
administración de antiparkins onianos, pueden
ceder con beta-bloqueantes); polidipsia y poliu-
ria, náuseas, dolores epigástricos, diarrea de
escasa intensidad o heces blandas, debilidad
muscular, escaso aumento de peso corporal en
el 50 % de los pacientes, dificultades de la
memoria. La poliuria, debida a inhibición de la
formación de AMPc en los túbulos, puede llevar
a una diabetes insípida nefrógena, que respon-
de a los tiazídicos o la amilorida.
Una elevada concentración de tirotrofina plas-
mática, indicativa de hipotiroidismo puede apa-
recer en 10 a 20 % de los pacientes tratados
con Li, pero un hipotiroidismo clínico franco es
muy raro. El Li inhibe la síntesis y liberación de
las hormonas tiroideas e induce la formación de
anticuerpos antitiroides, en personas suscepti-
bles. El bocio hipotiroideo producido por el Li,
puede ser tratado con hormonas tiroideas.
Otros efectos muy pocos comunes durante el
tratamiento con sales de litio son: hipertrofia de
las glándulas salivales, disminución de la libi-
do, reacciones alérgicas en la piel, caída del
cabello, desarrollo de acné, intolerancia del
alcohol, cefaleas y más raramente convulsiones
epileptiformes. Como se mencionara anterior-
mente las funciones mentales del paciente no
se alteran, pudiéndose observar sólamente
embotamiento mental o ligera pérdida de me-
moria.
Es frecuente observar una ligera o moderada
granulocitosis, por estímulo a la mielopoyesis
medular. Infortunadamente, este efecto no es
generalmente útil para tratar granulocitopenias.
La administración del Li en el primer trimestre
del embarazo, puede provocar teratogénesis
cardiaca , pero el riesgo es pequeño.
En general, la supresión del tratamiento va se-
guida de la desaparición inmediata de los sín-
tomas colaterales. El Li no desarrolla toleran-
cia, aún en tratamiento prolongados. En la ac-
tualidad existen pacientes que llevan mas 20
años de tratamiento continuo, manteniéndose la
sensibilidad inicial al litio. Tampoco desarrolla
adicción y no se observan sínt omas de absti-
nencia ante la supresión del tratamiento.
INTERACCIONES ENTRE DROGAS Y LITIO.
Diuréticos Tiazídicos y Amilorida: Incremento de la
litemia por aumento del clearance del Li. Poue -
den usarse para tratar la poliuria ind ucida por Li.
Furosemida no produce este efecto.
AINEs: Incremento de la litemia por disminución
del clearance del Li. (Excepciones: aspirina y s u -
lindac).
Teofilina, Aminofilina: Disminución de la litemia
por aumento del clearance del Li.
158
Inhibidores de la Enzima de Conversión de Angio -
tensina (IECAs): Pueden incrementar la litemia.
Bloqueadores neuromusculares: El Li puede
potenciar el efecto bloqueador.
Carbamazepina y anticonvulsivantes: incremento
de la neurotoxicidad.
Neurolépticos: El Li puede incrementar el extrapi-
ramidalismo y el riesgo de sindrome ne uroléptico
maligno.
Beta-bloqueantes: pueden ser utilizados para
tratar el temblor producido por el Li -
INTERACCIONES CON ESTADOS FISIOLÓGICOS.
Incremento de la filtración glomerular (en el emba -
razo, por ejemplo): disminución de la litemia por
incremento del clearance del Li.
Disminuc ión de la filtración glomerular (enferm e -
dad renal, edad avanzada): Incremento de la lite -
mia por disminución del clearance del Li.
Incremento de la reabsorción tubular de sodio
(deshidratación, dieta hiposódica, pérdida extrare -
nal de sodio): Incremento de la litemia por dismi-
nución del clearance del Li.
INTOXICACIÓN
La intoxicación con sales de litio ocurre por
sobredosis. Esta puede ser aguda (intentos
suicidas) o crónica: por falta de control terapéu-
tico, desarrollo de afecciones renales o cambio
en la ingestión inicial de sodio. En casos graves
y agudos se observa un rápido desarrollo del
cuadro tóxico, con pérdida de la conciencia y
coma, gruesos temblores, fasciculaciones,
rigidez e hipertonía muscular. Puede ocurrir
convulsiones y síntomas neurológicos depre-
sión respiratoria y muerte.
En caso de sobredosis crónica, la aparición de
los síntomas tóxicos, es progresiva y gradual
con síntomas prodómicos durante varios días:
náuseas y vómitos intensos, diarrea marcada,
temblores gruesos, somnolencia, vértigo y difi-
cultad para hablar. Ante la observación de cual-
quiera de estos síntomas (sobre los que el
paciente debe ser claramente instruido) se debe
efectuar una litemia y disminuir la dosis si la
cifras de Li son superiores a 1.3 - 1.5 mEq/L
De acuerdo con la vida media del Li debe espe-
rarse una reducción del 50% de la concentra-
ción cada día después de la supresión del tra-
tamiento.
El tratamiento de la intoxicación con Li de ser
llevado a cabo en el hospital. No existe antídoto
específico por lo que deben aplicarse las medi-
das generales de todo intoxicado grave, preser-
vando las condiciones fisiológicas del paciente,
asistiendo la respiración en casos necesarios,
manteniendo las funciones vitales, diuresis,
tensión arterial, etc., y atención precoz de to-
das las complicaciones. La litemia debe ser
controlada cada 4 hs. En caso de intoxicacio-
nes severas, con cifras de litio en sangre de 4-5
mEq/L, debe incrementarse su excreción me-
diante el uso de diálisis peritoneal o hemodiáli-
sis.
MECANISMOS DE ACCIÓN DEL LITIO.
Las acciones farmacológicas del litio son úni-
cas. Sus efectos beneficiosos en casos de
manía manifiestan o de episodios hipomanía-
cos u sus acciones profilácticas en casos de
depresiones endógenas, no se observan con
otros agentes psicofarmacológicos. Su mec a-
nismo de acción no se encuentra sin embargo
clarificado.
Recientemente se ha analizado el mecanismo
de acción de litio. Existen coincidencias acerca
de las posibles interrelaciones entre las accio-
nes que puede generar el litio por sus similitu-
des con iones como el sodio, potasio, magne-
sio y calcio. Varias enzimas-bombas y canales
iónicos relacionados con estos metales pueden
alterar sus funciones o ser antagonizados por el
litio y así desencadenar los efectos sobre el
SNC. Una teoría expresa que una adenilciclasa
dependiente de Mg puede estar alterada en
pacientes tratados con litio. Esta teoría es
atrayente ya que en algunos pacientes manía-
co-depresivos se observó un incremento en la
excreción de AMPc, como si existiera una so-
breactividad de la adenilciclasa responsable.
Sin embargo parecería que para inhibir con litio
dichas enzimas se requi eren niveles tóxicos del
mismo.
En los últimos años se observó una muy intere-
sante relación entre el litio y los fosfoinosit oles
de las membranas neuronales resultando en
una interferencia en la producción de los se-
gundos mensajeros IP3 (inositol trisfosfato) y
159
DAG (diacilglicerol). Es hoy plenamente cono-
cido que numerosos receptores al activarse,
provocan una estimulación de la fosfolipasa C
que entonces actúa sobre los lípidos de la
membrana, específicamente el fosfatidilinositol
1,5 bifosfato para producir el diacilglicerol (DAG)
y el inositol trisfosfato (IP3). Estos derivados
son segundos mensajeros muy importantes en
numerosas células, especialmente neuronas
del SNC y SNA. El DAG estimula una protein-
kinasa y el IP3 modula la liberación intracelular
de Ca++ a partir de depósitos intracelulares
(retículo endoplásmico princ ipalmente). Todo el
proceso necesita a su vez la presencia y acción
de proteínas reguladoras, en este caso una
proteína G inhibitoria.
El litio interfiere selectivamente en la cascada
biosentética de los fosfoinositoles y ello ocurre
en concentraciones terapéuticas. El punto cru-
cial es la diferencia que ocurre con neuronas
periféricas (donde no es muy claro este efecto
del Li) y en las neuronas del SNC donde el Li
produce un efecto muy evidente sobre el meta-
bolismo de éstas.
El Li inhibe la acción del DAG sobre la actividad
de las proteinkinasas y la acción del IP3 sobre
la movilización del Ca++ intracelular. Ambos
efectos terminan por producir una disminución
de la actividad eléctrica neuronal, que puede ser
de gran importancia en el efecto terapéutico
beneficioso. La formación de los segundos
mensajeros disminuye, aumenta la síntesis de
inositoles-monofosfatos y las neuronas inhiben
parte de sus funciones. La resíntesis de fosfoi-
nositoles depende en el SNC de la formación de
IP3 y DAG, cuyo metabolismo genera la resín-
tesis. Como dicho metabolismo se reduce por
la presencia del Li la resíntesis se compromete
y los fosfoinositoles se deplecionan. En cam-
bio, en neuronas periféricas estos efectos no
ocurren ya que las mismas captan inositol
plasmático para le resíntesis de los
fosfoinos itoles de membrana. Es por eso que el
efecto del litio no es importante en neuronas
periféricas. En cambio es muy evidente en
neuronas del SNC.
Otros importantes mecanismos son los siguien-
tes:
El Li inhibe moderadamenrte la función de la
dopamina cerebral e incrementa la neurotrans-
misión GABAérgica, lo que se relacionaría con
sus efectos antimaníacos.
El Li incrementa la síntesis y el turnover de la
5-HT en neuronas presinápticas. Además, la
liberación de 5-HT se incrementa sobre todo en
el hipocampo y disminuye la capacidad de fija-
ción y función de los receptores 5-HT2, como lo
hacen los antidepresivos clásicos. También el
Li incrementa la concentración cerebral de
metabolitos de la 5-HT , la captación de la 5-HT
por las plaquetas, y las respuestas neuroendo-
crinas de dicho neurotransmisor. Estos hallaz-
gos sugieren que las acciones antidepresivas
del Li podrían ser mediados por sus sus efectos
sobre la 5-HT.
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hypomaniac an d maniac states “ Compre -
hens. Psichiatric. 1: 317, 1960
160
El litio disminuye la estimulación de la adenilci-
clasa por activación de los receptores Beta
adrenérgicos, y como los antidepresivos produ-
ce una regulación en descenso de los recepto-
res Alfa 2.
Finalmente, se ha sugerido que el litio, por su
similaritud con otros cationes alkalinos, como
el Na, , K, Ca, y Mg, podría alterar las funcio-
nes neuronales por sus efectos sobre la distri-
bución y cinética de los iones mencionados.
11- Cade, J.F.J. “Lithium salts in the treat-
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161
CAPITULO 16
FARMACOLOGÍA DE LA MELATONINA
M. Valsecia - L. Malgor
La Melatonina o N-acetyl-5-metoxi-triptamina
es una hormona endógena producida por la
glándula pineal, que es sintetizada y secreta-
da solamente de noche. Esta hormona regula
cambios estacionales en varios aspectos de
la fisiología de especies fotoperiódicas como
la oveja, y actúa sobre receptores específicos
en el núcleo supraquiasmático del hipotála-
mo. Existe gran interés en la actualidad so-
bre la potencialidad de esta hormona de ser
utiliz ada en trastornos del ritmo circadiano
como en el síndrome del jet lag (vuelos pro-
longados), cambios de horario de trabajo
(noche/día) y en trastornos del sueño en
ancianos.
En algunos ensayos clínicos ha sido utiliza-
da para trastornos del sueño y el tratamiento
del cáncer.
La Melatonina por vía oral ha sido utilizada en
trastornos producidos por vuelos prolongados
(jet lag), para trastornos del sueño en cie-
gos, en síndrome de sueño de fase retarda-
da, en el insomnio crónico, en ancianos con
insomnio. También se han ensayado en
combinación con interleukina -2 recombinante
para el tratamiento de tumores sólidos. La
melatonina también se puede administrar por
vía intramuscular o intravenosa.
FARMACOCINÉTICA: La melatonina se ab-
sorbe rápidamente luego de la administración
oral, alcanza niveles picos a los 30 minutos -
2 horas; aunque el metabolismo de primer
paso es significativo, existe una gran variabi-
lidad interindividual con respecto a los nive-
les plasmáticos alcanzados. Con las tabletas
de melatonina de liberación sostenida (2 mg),
los niveles plasmáticos máximos se observan
más tardíamente (luego de 4 horas) y son
menores que con las fórmulas convenciona-
les.
La vida media de eliminación después de una
dosis oral es de 30 a 50 minutos, después
de una dosis i.v. en bolo oscila entre 1.4 a 3
minutos. Con una infusión constante (4
mcg/h), la vida media de distribución es de 3
minutos. El volumen de distribución es de 35
L después de administración i.v.
162
La melatonina se metaboliza en el hígado a
6-hydroxymelatonina y N-acetil serotonina,
estos metabolitos son excretados como glu-
curonido y sulfato conjugados.
La mayor parte de una administración exóge-
na de melatonina se excreta por orina como
6-hydroximelatonina sulfato (85%). Otros
metabolitos urinarios son los de 6-
hydroximelatonina y N-acetil serotonina sulfa-
to (Young et al, 1985; Garfinkel et al, 1995).
Pequeñas cantidades de se excretan sin
cambios (1%), aunque la excreción de la
droga madre puede aumentar cuando se ad-
ministran grandes cantidades (Waldhauser
et al, 1984; Cavallo, 1993). El patrón de ex-
creción es similar al de la hormona endógena
(Cavallo, 1993).
MECANISMO DE ACCIÓN: La melatonina (N-
acetiil-5-metoxitriptamina) es una neurohor-
mona producida por los pinealocitos de la
glándula pineal, durante las horas de oscuri-
dad (noche) del ciclo día-noche. Los niveles
séricos son muy bajos durante la mayor
parte del día y por ello ha sido llamada hor-
mona de la oscuridad. Esta hormona está
involucrada en la inducción del sueño, y pue-
de poseer un rol en la sincronización interna
del ritmo circadiano de los mamíferos y servir
como un marcador del reloj biológico .
(Dollins et al, 1994; Tzischinsky & Lavie,
1994; Garfinkel et al, 1995; Cavallo, 1993;
Haimov & Lavie, 1995; Jan et al, 1994; Short,
1993).
En general, la glándula pineal (proyectada
desde el diencefalo hasta el tercer ventrículo)
es un traductor neuroendócrino, relacionado
con la secreción de melatonina. La hormona
sirve como un mensajero al sistema endócri-
no con respecto a las condiciones ambienta-
les (especialmente en el fotoperíodo, es decir
las fases de luz y oscuridad; que son percibi-
das por el ojo, procesadas en el cerebro y
enviadas a la glándula pineal que se activa en
la oscuridad). Las probables funciones de la
melatonina endógena en este aspecto inclu-
yen, la regulación de los ciclos de sueño, de
ritmos hormonales, y de la temperatura cor-
poral (Dollins et al, 1993; Deacon et al, 1994;
Cavallo, 1993). También podría tener un rol
en la maduración y función del eje hipotala-
mico-pituitario-gonadal y determinar el co-
mienzo de la pubertad (Cavallo, 1993).
La producción de melatonina es regulada por
receptores postsinápticos que se originan en
el ganglio superior cervical, el cual inerva la
glándula pineal. El núcleo supraquiasmatico
del hipotálamo (considerado el sitio anatómi-
co del reloj biológico, activado por el ciclo luz -
oscuridad) recibe estímulos desde la retina
(tracto retinohipotalamico), y durante las
horas de oscuridad el núcleo supraquiasmáti-
co lleva un es tímulo al ganglio cervical supe-
rior y glándula pineal produciendo secreción
de melatonina (Cavallo, 1993; Haimov & La-
vie, 1995). La actividad estimulatoria es su-
primida por la luz especialmente la luz bri-
llante (Cavallo, 1993; Thalen et al, 1995;
Strassman et al, 1987). La síntesis de mela-
tonina por los pinealocitos depende de esti-
mulación noradrenérgica (Cavallo, 1993). La
producción endógena normal es de 28 a 30
mcg/día (Short, 1993; Lane & Moss, 1985).
La producción de la hormona se ve reducida
en pacientes cirróticos (12 mcg/día) (Lane &
Moss, 1985) y en pacientes geríatricos (Gar-
finkel et al, 1995).
Una anulación continua de la producción de
la secreción de melatonina se ha realizado en
pacientes normales privados de sueño y ex-
puestos a luz brillante constante durante la
noche, constituyendo una “pinealectomía
funcional” (Strassman et al, 1987).
La melatonina y su metabolito cerebral N-
acetil-5 metoxikynureamina tienen afinidad
por el receptor central de benzodiacepinas
presente en el complejo receptor GABA A .
Como vimos, la hormona melatonina es ca-
paz de inducir hipnosis en humanos, este
efecto hipnótico puede separarse de las ac-
ciones sobre el ritmo circadiano, ya que es-
tos efectos son producidos sobre receptores
específicos de alta afinidad.
Receptores de melatonina :
Recientes progresos han demostrado a tra-
vés de la clonación la presencia de una fami-
lia de receptores para la melatonina acopla-
dos a la proteína G. Los receptores de mela-
tonina han sido identificados en el área preóp-
tica, corteza cerebral y tálamo, de algunos
mamíferos, los cuales pueden mediar los
efectos hipnóticos de la hormona. Los recep-
tores cerebrales de melatonina poseen una
163
distribución especie específica. En la mayo-
ría de los mamíferos los receptores de alta
afinidad se encuentran en el núcleo supra-
quiasmático, es decir el reloj biológico, estos
receptores probablemente regulan el ritmo
circadiano de sueño-vigilia de la melatonina.
Los receptores en la capa flexiforme interna
de la retina podrían mediar los efectos de la
melatonina sobre la retina.
Existen receptores de melatonina en sitios no
neuronales como en la pars tuberalis de la
hipófisis, que es un sitio involucrado en la
regulación fotoperiódica de la liberación de
prolactina. Los receptores en arterias cauda-
les y cerebrales estarían involucrados en la
regulación cardiovascular y de la temperatura.
Los receptores de melatonina pueden clasifi-
carse en ML1 y ML2. Los receptores ML1 son
de alta afinidad y están acoplados a proteína
G, los ML2 son de baja afi nidad y no poseen
distribución cerebral específica.
Los receptores ML1 pueden dividirse en los
mamíferos en dos subtipos: Mel 1a y Mel 1b
ambos subtipos en interacción con la proteí-
na Gi, inhiben la adenilciclasa y la producción
de AMPc. Parecería que el receptor Mel1a al
ser activado por la melatonina ejercería las
acciones reproductivas y el ritmo circadiano
en mamíferos.
El receptor Mel 1b al ser activado mediaría las
acciones de la melatonina en la retina.
Se ha clonado un tercer subtipo de receptor
el Mel1c, pero parecería que no existe en
hum anos.
EFECTOS ADVERSOS: La melatonina pue-
de producir: Mareos, fatiga, cefalea, confu-
sión, disminución de la temperatura corporal
y disforia en pacientes depresivos.
Se han observado la siguientes reacciones
adversas:
*Cardiovasculares : Se ha comunicado la
producción de taquicardia por melatonina,
(Claustrat et al, 1992); aunque la relación
causa-efecto es dudosa.
*SNC: - Sedación, Modorra y Fatiga son
efectos frecuentes (Dollins et al, 1994; Dollins
et al, 1993; Petrie et al, 1993; Tzischinsky &
Lavie, 1994; Cavallo, 1993; Claustrat et al,
1992; Lissoni et al, 1991; Petrie et al, 1989;
Nordlund & Lerner, 1977).
En un estudio controlado fue descripta la
aparición de somnolencia y modorra en uno
de cada 18 agentes, de una tripulación de
vuelos internacionales, que recibieron mela-
tonina en dosis de 5 mg diarios (después de
la llegada ) para evitar el jet lag (Petrie et al,
1993).
*Cefalea y confusión puede ocurrir ocasio-
nalmente (Claustrat et al, 1992; Petrie et al,
1993; Dollins et al, 1993; Dahlitz et al, 1991).
En pacientes con depresión mayor, la mela-
tonina ha producido disforia y pérdida del
sueño (Carman et al, 1976).
*Piel: se ha reportado prurito en uno de cada
12 pacientes geriátricos con insomnio (Gar-
finkel et al, 1995). La imputabilidad a la droga
es dudosa.
*Otros efectos adversos : Se ha observado
reducción de la temperatura corporal (Dollins
et al, 1993; Deacon et al, 1994), y se consi-
dera parte de la capacidad de la hormona de
facilitar la fase de cambio en el ritmo circa-
diano (Deacon et al, 1994).
Se han comunicado numerosos efectos ad-
versos durante la terapia combinada de me-
latonina/interleukin-2 en el tratamiento del
cáncer, incluyendo fiebre, vómitos y rash;
aunque los efectos puede ser atribuidos a la
interleuk ina 2 (Lissoni et al, 1992; Lissoni et
al, 1995; Lissoni et al, 1994).
Interacciones con los alimentos: Cuando
se administra inmediatamente después de
las comidas se han observado altos niveles
plasmáticos de melatonina (4500 a 6500
pg/mL) comparada con la administración en
ayunas (aproximada-mente 3000 pg/mL)
(Aldhous et al, 1985). Aunque existe mínima
relevancia clínica debido a la alta variabilidad
interpacientes. (Aldhous et al, 1985).
Parámetros de laboratorio: El estudio de
niveles plasmáticos de melatonina puede ser
de utilidad en algunos pacientes, aunque
existe gran variabilidad (0 a 250 pg/mL; pro-
medio, 90 pg/mL).
Niveles plasmáticos de melatonina por enci-
ma de lo normal no se han establecido.
La concentración urinaria de 6-hydroxi-
melatonina sulfato se ha utilizado como mar-
cador indirecto de los niveles plasmáticos de
164
de melatonina (su excreción es relativamente
constante (jóvenes o pacientes geríatricos, 4
a 5 mcg/h). Los niveles urinarios son reduci-
dos en pacientes geriátricos con insomnio
crónico (Garfinkel et al, 1995).
Examen físico: 1. La mejoría del sueño en el
insomnio (por ejemplo disminución de la la-
tencia del sueño, sueño prolongado o de
larga duración, mejoría en la calidad del sue-
ño)
2. Alivio de síntomas en el jet lag (ej. co-
rrección de los trastornos del sueño, reduc-
ción del cansancio diurno)
Efectos tóxicos: Signos de excesiva seda-
ción o fatiga, indican que se debe reducir la
dosis.
USOS TERAPÉUTICOS POTENCIALES: La
melatonina está involucrada en la producción
del sueño y podría tener un rol en la regula-
ción del ritmo circadiano. La hormona tam-
bién puede producir efectos inmunoestimula-
torios y citostáticos. La melatonina ha sido
utilizada en el síndrome del jet retrasado (jet
lag), en trastornos del sueño (ej, insomnio
crónico, síndrome de fase de sueño retras-
ada, irregularidades del sueño en pacientes
ciegos, en tumores sólidos con y sin admi-
nistración conjunta de interleukina -2, en la
trombocitopenia relacionada con cáncer , y
en la contracepción.
Los datos clínicos son aún insuficientes para
utilizar la melatonina en alguna de estas indi-
caciones potentiales. Para todos los usos
virtuales descriptos se necesitan ensayos
clínicos que comparen melatonina con pla-
cebo u otros agentes, que permitan confirmar
la eficacia y el lugar en la terapéutica de este
agente.
CANCER: La melatonina en dosis de 20 mg
por vía i.m. por 2 meses, seguida por 10
mg/d por vía oral hasi utilizada para el tra-
tamiento de tumores sólidos (en cáncer de
pulmón a células no pequeñas y en carcino-
ma colorectal) (Lissoni et al, 1991).
Una dosis de 20 mg/d (a las 10 de la noche)
se administró para prolongar la sobrevida a
pacientes con metastasis cerebrales debidas
a tumores sólidos (Lissoni et al, 1 994a).
La melatonia oral combinada con bajas dosis
de interleukina-2 subcutánea se utilizó en
numerosos tipos de tumores (ej, carcinoma
colorectal, carcinoma gástrico, carcinoma
hepático, cáncer de pulmón de células no
pequeñas, cáncer de mama, tumores endó-
crinos locales no resecables o metastás i-
cos). La dosis baja de interleukina-2 recom-
binante fue de 3 millones de U/día (inyectada
a la noche) por 6 días por semana, durante4
semanas consecutivas (un ciclo). La melato-
nina oral fue administrada una vez al día en
dosis de 40 a 50 mg a la noche, iniciada 7
días previos a la interleukina-2 (fase de indu-
ción) y continuada a través del ciclo. Un
segundo ciclo se administra a pacientes es-
tabilizados que responden al tratamiento
después de un período de 3 sem anas; luego
se siguió con una fase de mantenimiento
(terapia combinada por una de cada 4 sema-
nas) (Lissoni et al, 1995; Lissoni et al, 1993a;
Lissoni et al, 1994; Barni et al, 1995). El
régimen interleukina-2/melatonina en estas
mismas dosis (40 mg/d de melatonina) se ha
utilizado para la trombocitopenia relacionada
con el cáncer.
NORMALIZACIÓN DE NIVELES NOCTUR-
NOS: Una infusión i.v. continua de día (a las
11 a.m.) de melatonina en dosis de 4 mi-
crogr/hora por 5 hs produjo niveles plasmáti-
cos de 72 pg/mL que simulan la secreción
normal de la hormona en la noche (Mallo et
al, 1990). Aunque los valores de la terapia de
reemplazo en pacientes con secreción sub-
normal de melatonina, no se han establecido
aún.
PACIENTES CIEGOS CON TRASTORNOS
DEL SUEÑO: La Melatonina en dosis de 5
mg por vía oral usada al acostarse es útil
para el tratamiento de pacientes ciegos con
ciclos de sueño vigilia desincronizados
(Arendt et al, 1988).
INSOMNIO CRÓNICO: una dosis oral de 75
mg se ha utilizado para el tratamiento del
insomnio crónico (MacFarlane et al, 1991).
Aunque se necesitan estudios controlados
con una variedad de dosis y rangos.
SINDROME DE FASE DE SUEÑO RETAR-
DADA: En pacientes con fase de sueño
retardada la melatonina oral se administró en
dosis de 5 mg/día a las 10 pm (5 horas an-
tes del comienzo del tiempo de sueño medio)
(Dahlitz et al, 1991).
JET LAG: Para el alivio del síndrome del jet
en pasajeros normales (vuelos hacia el este u
oeste) la dosis usual de melatonina ha sido
de 5 mg/día por 3 días antes de partir (entre
165
las 10 am y las 6 pm hora local), luego 5 mg
por 4 días más (generalmente entre las 10
pm y la medianoche hora local) (Arendt et al,
1986; Petrie et al, 1989). Todavía se neces i-
tan estudios para definir las dosis óptimas, el
tiempo y duración del tratamiento.
Para la tripulación internacional (que retornan
a Auckland desde Los Angeles después de 9
días de vuelo), se han administrado 5 mg/d
por 5 días después del regreso y fueron efec-
tivos en disminuir el jet lag. Fue más efectivo
que administrar 5 mg/ por 2 días antes de
partir seguidos por la misma dosis una vez
iniciado el vuelo y seguidos por 5 días des-
pués de la llegada (Petrie et al, 1993).
NORMALIZACIÓN DE LOS NIVELES NOC-
TURNOS: Dosis orales de 0.1 and 0.3 mg de
melatonina durante la mañana, produjeron
picos plasmáticos que estuvieron dentro de
los niveles nocturnos normales de sujetos no
tratados (80 a 100 pg/ml), aunque la variación
interindividual fue considerable (Dollins et al,
1994) (Mallo et al, 1990). El valor de la "t e-
rapia de reemplazo" todavía no se ha esta-
blecido.
Se está estudiando el probable rol de la mel a-
tonina en el sueño fisiológico, para promover
un sueño normal en pacientes con insomnio.
Los niveles plasmáticos de melatonina en
pacientes jóvenes adultos son de 10 a 100
picogramos/ml al anochecer, previos al co-
mienzo del sueño, y permanecen elevados
hasta una a dos horas antes del despertar.
La administración de dosis bajas de melat o-
nina (0.3 mg) que llevarían a niveles plasmá-
ticos normales de melatonina al anochecer
disminuiría la latencia del sueño y ayudaría a
promover un sueño sostenido, estas dosis no
producirían hipotermia.
DOSIS EN LA INSUFICIENCIA HEPÁTICA:
El aclaramiento de la melatonina se reduce
significativamente y se prolonga la vida me-
dia en pacientes cirróticos. También está
disminuida la producción endógena en estos
pacientes, posiblemente relacionado con un
feedback negativo de los nivels plasmáticos
de la biosíntesis pineal, la acumulación de
productos tóxicos en el hígado, o los efectos
inhibitorios del etanol sobre la biosíntesis de
melatonina por la pineal.(Lane & Moss,
1985).
PACIENTES GERIATRICOS: Una dosis oral
de 1 a 2 mg, de melatonina de liberación
sostenida, 2 horas antes de acostarse por 2
meses, ha mejorado el sueño en pacientes
geriátricos con insomnio (edad promedio 75
años) (Garfinkel et al, 1995; Haimov & Lavie,
1995). La melatonina regular, de liberación
inmediata en dosis de 2 mg a la noche ha
producido beneficios en ancianos, pero fue
menos efectiva que la de liberación sostenida
para mantener el sueño (Haimov & Lavie,
1995).
Los niveles séricos de melatonina se redu-
cen con la edad avanzada debido a trastornos
de la secreción de la glándula pineal. y son
significativamente más bajos en ancianos
ins omnes (Haimov & Lavie, 1995; Garfinkel et
al, 1995). Se ha sugerido la utilización de
"terapia de reemplazo" en ancianos, para la
iniciación y mantenimiento del sueño (Haimov
& Lavie, 1995; Garfinkel et al, 1995).
EN PEDIATRÍA: Para el tratamiento de niños
con severos trastornos del sueño, con disca-
pacidad neurológica, incluyendo dificultades
visuales o ceguera (de 3 a 14 años de edad),
se han administrado dosis orales de 0.5 a 10
mg al acostarse (Jan et al, 1994). Se admi-
nistró una dosis de 2.5 mg/ oral al acostarse
a un infante de 6 meses con trastorno congé-
nito del sueño (Jan et al, 1994).
PRECAUCIONES: En trastornos hepáticos
hay un clearance reducido de melatonina. En
pacientes con una historia de enfermedad
cerebrovascular u otro trastorno neurológico
puede ocurrir sedación y confusión cuando se
administra melatonina.
En pacientes depresivos puede ocurrir exa-
cerbación. Los beta-bloqueantes pueden
inhibir la producción de melatonina por unirse
y bloquear a los receptores beta de la glándu-
la pineal (Garfinkel et al, 1995).
PROBABLE LUGAR DE LA MELATONINA
EN LA TERAPÉUTICA
La melatonina ha demostrado eficacia varia-
ble en el síndrome del jet lag y en trastornos
del sueño, también ha sido estudiada como
inmunoestimulante en pacientes con tumo-
res sólidos y como contraceptivo oral.
Hasta el presente sin embargo los datos son
limitados y/o incompletos como para que sea
utilizada en alguna de las indicaciones men-
cionadas. Para una de estas indicaciones, el
síndrome del jet lag los beneficios consegui-
dos con melatonina pueden ser simplemente
un efecto placebo; por lo que son necesarios
largos estudios controlados para detectar
166
beneficios significativos con la utilización de
esta hormona. No existen evidencias que la
melatonina pueda prevenir el cáncer.
Los laboratorios clínicos de sueño sugieren
que las mejorías vistas con la melatonina en
algunas condiciones pueden ser atribuidas a
sus efectos hipnóticos que son similares a
las benzodiacepinas. Estudios adicionales
para optimizar su utilización y, comparacio-
nes con las benzodiazepinas son necesarias
para indicaciones en trastornos de sueño.
Efectos exógenos agudos: Una dosis oral
aguda de día de melatonina (0.1 a 80 mg)
produjo efectos sedativos, fatiga, incremento
de la propensión al sueño, perfomance dismi-
nuida, confusión, y reducción de la tempera-
tura corporal en sujetos sanos. Una tenden-
cia a cambios de comportamiento dosis -
dependiente se observó con dosis bajas (0.1
a 10 mg) aunque fue menos clara con dosis
altas (Dollins et al, 1993; Dollins et al, 1994).
En otro estudio, dosis diurnas y nocturnas de
5 mg de melatonina (12 del mediodía, 5 pm,
7 pm, and 9 pm) también se asociaron con
reducción de la temperatura corporal, así
como también un incremento tiempo depen-
diente en el sueño, propensión al sueño coin-
cidiendo con el electroencefalograma. El
tiempo de latencia de los efectos máximos
varía linealmente desde 3.6 hs al anochecer a
1h a las 9 pm (Tzischinsky & Lavie, 1994). La
disminución en la temperatura corporal es
considerada una ,parte integral de la capac i-
dad de la hormona para facilitar la fase de
cambio en el ritmo circadiano (Deacon et al,
1994).
Los datos indican claramente un efecto hip-
nótico de la melatonina. Aunque estos y
otros estudios (Deacon et al, 1994; Dahlitz et
al, 1991; MacFarlane et al, 1991; Cavallo,
1993) no aclaran aún la cuestión si este efec-
to representa un efecto directo de esta hor-
mona, una fase de cambio en el ritmo circa-
diano del sueño, o ambos. Algunos investiga-
dores sugieren que los efectos de la melato-
nina son similares a los de las benzodiacepi-
nas (Dollins et al, 1994). Se necesitan estu-
dios para aclarar el mecanismo hipnótico.
Los efectos hormonales observados después
de una dosis aguda de melatonina incluyen
un incremento de la prolactina sérica en adul-
tos (dosis matutinas) y en chicos puberales y
prepuberales (dosis a la tarde), y un incre-
mento en la liberación basal de hormona del
crecimiento y en la respuesta de la estimula-
ción de GHRH por la hormona de crecimiento
(possiblemente por inhibición de la liberación
de somatostatina endógena) (Valcavi et al
1993; Cavallo, 1993). En la mayoría de los
estudios no hubo significativo aumento sobre
la hormona luteinizante, las concentraciones
de luteinizante (LH) (en niños o adolescen-
tes), la respuesta de LH al factor de libera-
ción de hormona luteinizante (LHRH) (adul-
tos), o la amplitud en la frecuencia de pulsos
de LH (adultos) (Weinberg et al, 1980; Cava-
llo, 1993).
Efectos exógenos crónicos: La administra-
ción prolongada de melatonina por vía oral
induce efectos sobre el ritmo circadiano, con
cambios en los ciclos sueño-vigilia y actividad
de reposo. La hormona produce reentrada al
ritmo circadiano después del cambio de zona
o comienza un nuevo ritmo circadiano en no
videntes (Dollins et al, 1993; Arendt et al,
1988; Dahlitz et al, 1991; Cavallo, 1993;
Arendt et al, 1986).
Una reducción significativa en la secreción de
LH se ha observado en mujeres que se ad-
ministran crónicamente melatonina, y la hor-
mona comenzó entonces a ser reevaluada
como un anticonceptivo. (Voordouw et al,
1992; Cavallo, 1993). En el hombre no se
produjeron cambios significativos en la hor-
mona de crecimiento, testosterona, LH, pro-
lactina, o tiroxina, en tratamientos crónicos
(Cavallo, 1993). tampoco se observaron
cambios significativos en la función hipota-
lamica-pituitaria-adrenal en pacientes parkin-
sonianos tratados con melatonina por un
mes (Shaw, 1977).
Actividad antitumor: En estudios en animales
y estudios in vitro se observó que la melato-
nina puede inducir acciones citostáticas di-
rectamente sobre líneas celulares cancero-
sas humanas, estimulando las respuestas
inmunes del huésped, e inhibiendo la libera-
ción de somatomedina C (Lissoni et al, 1991;
Lissoni et al, 1995). La melatonina se ha
usado sola o en combinación con interleuk i-
na-2 en el tratamiento del cáncer (Lissoni et
al, 1994; Lissoni et al, 1995).
Monoterapia en el Cáncer: Cuando se usó la
melatonina sola como monoterapia se encon-
tró una respuesta parcial en pacientes con
tumores sólidos, y se ha conseguido una
estabilidad de la enfermedad en un tercio de
los pacientes y una gran mejoría de la perfo-
167
mance con melatonina, en comparación con
cuidado de soporte solo en un largo estudio.
Se necesitan estudios controlados a largo
plazo con la melatonina como único agente
para confirmar beneficios significativos.
Debido a la evidencia de efectos citostáticos
directos y/o propiedades inmunoestimulan-
tes en estudios preclínicos (Lissoni et al,
1992a; Lissoni et al, 1995), la melatonina ha
sido investigada en el tratamiento de enfer-
medades malignas.
Se han utilizado 20 mg/día como único
agente por vía intramuscular por 2 meses
seguido por dosis orales (10 mg/día), este
tratamiento fue asociado con respuestas
parciales en solamente un paciente (carc i-
noma pancreatico) de 54 (1.8%) en una varie-
dad de tumores sólidos, principalmente cán-
cer de pulmón de células no pequeñas y
carcinoma colorectal, en un estudio abierto.
La estabilidad de la enfermedad, que fue con-
siderada como una evidencia de eficacia, se
observó en 39% de los pacientes (duración
media 4 meses). Una mejoría en la perf o-
mance se observó en 33% de los pacientes
(Lissoni et al, 1991). Este estudio enroló
pacientes que habían fracasado con la qui-
mioterapia convencional o quienes “carecían
de un tratamiento efectivo", de todos modos
el número de pacientes de cada categoría no
fue especificado y no fue claro si todos los
pacientes fueron tratados previamente. El
diseño no controlado limita una adecuada
evaluación de la eficacia. Otros estudios
reportaron significativa prolongación de la
sobrevida y gran mejoría en el estado general
con melatonina oral más cuidados de soporte
comparados a cuidados de soporte solos en
pacientes con cáncer de pulmón de células
no pequeñas. (n=63) (Lissoni et al, 1992a) y
en metástasis de tumores sólidos cerebrales
(n=50) (Lissoni et al, 1994a). En pacientes
con cáncer de pulmón con células no peque-
ñas, se administró una dosis oral de 10
mg/día por 21 a 28 días; se observó respues-
ta parcial o no-respuesta, aunque la enferm e-
dad permaneció estable en la mayoría de los
pacientes tratados con melatonina (32 versus
9%). Una dosis de 20 mg diarios se dio a
pacientes con metástasis cerebrales; el pe-
ríodo libre de progresión hacia el cerebro y la
frecuencia de complicaciones infecciosas o
metabólicas producidas por los corticoides
fue significat ivamente menor en pacientes
tratados con melatonina si se comparan con
medidas de soporte solamente. En estos
estudios los pacientes incluidos habían fra-
casado con la quimioterapia o había progre-
sado su enfermedad, aunque los detalles de
la terapéutica previa o los criterios de fracaso
no fueron descriptos. Los métodos de ran-
domización y estado clínico pretratamiento
en cada grupo, que pudieran afectar el se-
guimiento, no fueron especificados, y el nú-
mero de pacientes fue también pequeño para
un análisis estadístico adecuado. Todos los
estudios fueron conducidos por el mismo
grupo de investigadores.
Se necesitan más estudios a largo plazo y
controlados para evaluar la eficacia de la
melatonina como único agente, incluso
comparaciones con agentes de primera y
segunda elección.
Terapéutica combinada con interleukina-2: la
terapéutica combinada con interleukina 2 y
melatonina oral ha producido mejoría en una
variedad de tumores; la combinación dio efec-
tos superiores a la utilización de la interleuki-
na 2 recombinante sola con respecto a res-
puestas objetivas y prolongación de la sobre-
vida. Estos datos sugieren que la melatonina
podría aumentar las respuestas biológicas y
la actividad antitumor de la interleukina-2,
permitiendo una reducción de las dosis y
toxicidad de la cytokina; de todos modos,
todos los estudios involucran número peque-
ño de pacientes y son necesarios estudios
controlados a largo plazo con mayor número
de pacientes en varios centros de cáncer
para confirmar la eficacia.
La combinación de interleukina-2 recombi-
nante por vía subcutánea, administrada 5 o 6
días/semana por 4 semanas, más melatoni-
na oral 10 a 50 mg diarios produjo una res-
puesta parcial o completa en 23% de los
pacientes con varios tipos de tumores del
tracto digestivo (ej, carcinoma colorectal,
gástrico, hepático, o pancreático) (Lissoni et
al, 1993a), 21% con carcinoma gástrico me-
tastásico y estado de baja performance (Lis-
soni et al, 1993), y 20% con cáncer de pul-
món a células no pequeñas (terapia de prime-
ra línea) (Lissoni et al, 1992) en estudios
pequeños no controlados. Una respuesta
parcial también se observó en 3 de 12 pa-
cientes previamente tratados o no tratados
(25%) con tumores endocrinos locales o me-
tastásicos no resecables; la respuesta ocu-
rrió en tumor carcinoide, tumor neuroendó-
crino de pulmón, tumor de células de los
islotes pancreáticos (Lissoni et al, 1995).
168
En un pequeño ensayo clínico randomizado
la melatonina oral (40 mg/día) más bajas
dosis de interleukina 2 recombinante (3 mi-
llones U/día por 6 días/semana por 4 sema-
nas) fueron hallados ser superior al cuidado
de soporte solo en tumores metastásicos
colorectales en pacientes que no responden
o su enfermedad progresa con la droga de
primera línea fluoruracilo. Una respuesta par-
cial ocurrió en un 12% y 0% de pacientes
que recibieron inmunoterapia o cuidado de
soporte solamente, respectivamente, y la
sobrevida del paciente un año después fue
significativamente mayor en el grupo con
inmunoterapia (Barni et al, 1995). Un estu-
dio randomizado posterior (n=80) empleando
la misma dosis reportó que la melatonina
oral más interleukina-2 produjo una más alta
tasa de respuesta (26 versus 3%) y más
prolongada sobrevida que a l interleuk ina-2
sola en pacientes previamente tratados o no
tratados con tumores sólidos avanzados
(cáncer de pulmón a células no-pequeñas,
carcinoma colorectal, hepatocarcinoma, cán-
cer de mama, adenocarcinoma pancreático,
cáncer gástrico) (Lissoni et al, 1994).
Terapia combinada con interferón: Una tasa
de respuesta objetiva del 33% (completa y
parcial) en pacientes no tratados previamen-
te, en nefrectomizados con carcinoma renal
metastásico avanzado luego de 5-12 meses
de terapia combinada con interfer ón y mela-
tonina (10 mg/d) más interferón linfoblastoide
humano i.m. (3 veces por semana) en un
ensayo pequeño no controlado (n=21). La
duración de la respuesta media fue de 16
meses (Neri et al, 1994).
Trombocitopenia asociada a cáncer: El uso
combinado de melatonina oral y bajas dosis
de interleukina-2 subcutánea se asoció con
normalización de la cantidad de plaquetas en
70% de pacientes con cáncer (tumores sóli-
dos) en pacientes con trombocitopenia rela-
cionada con cáncer.en un pequeño estudio
(n=20). La trombocitopenia fue atribuida a la
quimioterapia, hipertensión portal (por metás-
tasis hepáticas), coagulación intravascular
diseminada (DIC), e infiltración de médula
ósea; todos los pacientes respondieron con
el mismo grado excepto aquellos con trom-
boc itopenia relacionada con coagulación
intravascular diseminada. Los efectos benefi-
ciosos fueron atribuidos a la melatonina que
produce neutralización del sistema de activa-
ción de macrófagos como la interleukina-2
que por sí sola puede reducir la cantidad de
plaquetas.(Lissoni et al, 1995a).
Contracepción: La melatonina en dosis oral
de 300 mg/día de noche un ciclo de 1 a 30 o
5 a 17 días por 4 meses fue asociada con
reducción significativa de la LH sérica, pro-
gesterona, y estradiol en mujeres sanas.
Esto también fue observado en la terapéutica
combinada de melatonina 75 mg y noretin-
drona 0.3 mg, las cuales producen efectos
aditivos. No se observaron efectos adversos
por alteraciones del ciclo sueño vigilia en este
estudio (Voordouw et al, 1992).
Una inhibición de la función ovárica por la
melatonina ha sugerido su uso potencial
como contraceptivo oral combinada con un
progestágeno. Se ha sugerido que esta com-
binación puede producir un estado psico-
lógico semejante al no estro en los anima-
les ,y eliminaría los efectos adversos asocia-
dos a los estrógenos (Short, 1993; Voordouw
et al, 1992). La seguridad y eficacia de la
melatonina/noretindrona como anticoncepti-
vos necesita evaluaciones y estudios compa-
rativos.
Depresión: La melatonina por vía oral o intra-
venosa no fue efectiva en el tratamiento de la
depresión mayor en un pequeño estudio con
8 pacientes (6 con moderada a severa depre-
sión y 2 con Corea de Huntington). Fueron
observados efectos adversos y evidencias de
exacerbación de disforia, pérdida de sueño y
pérdida de peso (Carman et al, 1976). La
melatonina estaría contraindicada en la de-
presión.
Aunque niveles plasmáticos disminuidos de
melatonina han sido observados en la depre-
sión por algunos investigadores, no han sido
confirmados por otros; considerando las va-
riaciones interindividuales de los niveles
plasmáticos de melatonina en sujetos norm a-
les, es poco probable que la melatonina sirva
como un marcador plasmático para la depre-
sión. Su valor primario en psiquiatría sería
como marcador de reloj biológico (Cavallo,
1993).
Hiperpigmentación: 1 gramo diario de melato-
nina por un mes se asoció con una mejoría
de la piel (aclaramiento) en uno de cinco
pacientes con piel hiperpigmentada. El pa-
ciente que respondió tenía síndrome adreno-
genital no tratado. El diagnóstico de los
otros pacientes fue hiperpigmentación idiopá-
169
tica (n=3) y enfermedad de Addison (Nordlund
& Lerner, 1977). Este es el único estudio
que evaluó la melatonina en la hiperpigmen-
tación.
Toxicidad de la interleukina-2 : La adminis-
tarción oral de melatonina (10 mg/d) conjun-
tamente con interleukina-2 recombinante por
vía intravenosa disminuyó la sintomatología
depresiva y la frecuencia y severidad de
hipotensión inducida tardíamente en pacien-
tes con carcinoma renal. La melatonina no
atenúa otras toxicidades de la interleukina-2
(Lissoni et al, 1990). Este estudio randomi-
zado fue pequeño (n=5) y requiere confirma-
ción en un ensayo clínico prolongado.
Jet lag: La melatonina oral fue efectiva para
aliviar el síndrome de jet lag en pasajeros
normales cuando viajan por 7 días, comen-
zando 3 días antes de la partida. Para la
tripulación internacional la melatonina por vía
oral se administra solamente después de la
llegada (por 5 días) ha ayudado a la recupe-
raciónb de varios síntomas del jet lag. Todos
los estudios han sido pequeños y la melat o-
nina no fue estadísticamente superior al pl a-
cebo. Se necesitan estudios adicionales para
confirmar la eficacia y ensayar la dosis ópti-
ma, intervalo entre las dosis, y duración del
tratamiento, tanto para vuelos hacia oriente
como hacia occidente.
Pasajeros aéreos: Estudios controlados
pequeños han demostrado un modesto grado
de eficacia de la melatonina oral en reducir
los síntomas del rápido de cambio de la zona
horaria (jet lag), como los trastornos del sue-
ño, cansancio, reducción de la eficiencia
mental, luego de largos vuelos en direccio-
nes este u oeste (Petrie et al, 1989; Arendt et
al, 1986; Claustrat et al, 1992). a eficacia ha
sido atribuida a la recuperación del ritmo
circadiano incluyendo los ciclos de sueño-
vigilia, aunque un efecto sedativo directo pue-
de contribuir a este efecto. De todos modos,
la melatonina no ha sido estdísticamente
superior al placebo en estos estudios (Claus-
trat et al, 1992; Petrie et al, 1989); en particu-
lar, el estado de ánimo, calidad del sueño,
sueño a la mañana no fueron alterados signi-
ficativamente en un estudio (Claustrat et al,
1992). La dosis efectiva de melatonina fue de
5 mg/d (a varias horas) por 3 días previos al
vuelo luego las misma dosis por 4 días pos-
teriores, o una dosis de 8 mg el día del vuelo
y por 3 días posteriores. Todavía son nec e-
sarios estudios para determinar las dosis
óptimas de melatonina para determinar la
eficacia, El síndrome de Jet lag fue más se-
vero cuando retornan desde el Oeste (London
a Auckland) que sobre la banda este (Auc-
kland a London), separados por 3 semanas.
En todos los estudios la eficacia de la mela-
tonina fue menor. Se necesita realizar un
largo ensayo clínico incorporando datos de
viajeros aéreos de este y oeste (similar a un
estudio multicéntrico ) y comparar varios
regímenes de dosis (ej, antes y después de
la llegada versus después de la llegada sola-
mente) es necesario ensayar totalmente la
eficacia, así como la dosis óptima, el interva-
lo, la duración del tratamiento. La melatonina
de liberación sostenida debería ser estudiada
también.
Tripulación: La tripulación difiere de los pasa-
jeros normales en que son más frecuente-
mente expuestos a rápidos cambios de zona
horaria en cortos períodos de viaje en la ban-
da este y oeste, y también trabajan durante
el vuelo y no pueden alterar su estado de
sueño y reposo (Petrie et al, 1993). En un
estudio doble ciego involucrando una tripula-
ción de cabina internacional (base: Auckland
) retornando a Auckland desde Los Angeles
después de 9 días libres de vuelo (n=52), un
régimen de melatonina (5 mg/d por 5 días
después del regreso) tiende a ser superior al
placebo y un régimen previo o temprano de
melatonina (5 mg por 2 días antes de partir,
luego la misma dosis una vez durante el vuelo
y por 5 días posteriores a la llegada) para
aliviar el jet lag. Los pacientes tratados tiene
significativas diferencias con el placebo con
respecto a los trastornos del sueño, aunque
la recuperación de la energía y alerta no difie-
re entre placebo y grupo melatonina. (Petrie
et al, 1993).
En definitiva, son necesarios estudios poste-
riores para evaluar la eficacia de la melatoni-
na en la tripulación de vuelo.
Trastornos del sueño: La melatonina oral ha
mejorado los patrones de sueño en pacientes
ciegos, en chicos discapacitados neurológi-
camente y en ancianos con insomnio, así
como en pacientes con insomnio crónico,
fase de sueño retardada o tumor pineal. El
número de pacientes tratados es pequeño,
los estudios indican eficacia, se necesitan
mayores evaluaciones y estudios comparati-
vos con las benzodiacepinas para la mayoría
de estas indic aciones.
170
Pacientes ciegos : Datos limitados sugieren
beneficios con la melatonina por vía oral en
ciegos adultos con ritmos de sueño-vigilia
libres (Arendt et al, 1988; Haimov & Lavie,
1995; Cavallo, 1993). los problemas de sueño
en estos pacientes fueron relacionados a la
incapacidad de permanecer sincronizados las
24 hs del día, al menos en parte por la falta
de percepción de la luz/oscuridad. La tera-
péutica con melatonina produjo sueño normal
(sin vigilia temprana y sueño durante el día)
se atribuye a la resincronización del ciclo de
sueño-vigilia. Dosis de 5 mg/ a la noche al
acostarse han sido efectivas.
La melatonina en dosis de 0.5 a 5 mg/a la
noche ha mejorado los trastornos crónicos y
severos del sueño en chicos discapacitados
con trastornos neurológicos, dificultades vi-
suales o ciegos (Jan et al, 1994; Cavallo,
1993).
La mayoría de los datos en pacientes ciegos
fueron anecdóticos o en forma de casos re-
portados. Son necesarios estudios para con-
firmar la eficacia. Un efecto hipnótico directo
de la melatonina podría contribuir a la eficacia
de la melatonina en estos pacientes.
Insomnio crónico: Un incremento en la eva-
luación subjetiva del total del tiempo de sue-
ño y del alerta en horas del día fue reportado
en pacientes con insomnio crónico (25 a 64
años) tratados con 75 mg/ a la noche de
melatonina por vía oral (10 pm) por una se-
mana en un ensayo doble ciego cruzado
(n=13). Aunque las diferencia en favor de la
melatonina da una leve significación; la mitad
de los pacientes tratados con melatonina
indicaron no tener efectos al comenzar la
melatonina (MacFarlane et al, 1991). Un es-
tudio electroencefalográfico de sueño reportó
un efecto no significativo sobre la latencia del
sueño o la duración del sueño en pacientes
con insomnio crónico (administraciones de 1
o 5 mg antes de acostarse) (n=10). Subjeti-
vamente, los pacientes refieren haber dormido
menos después de la melatonina pero que la
calidad del sueño ha mejorado. James et al
(1988) no encontraron efectos sobre la laten-
cia del sueño, duración del tiempo de sueño,
o sobre el comportamiento con la misma
dosis de melatonina, en sujetos normales.
Todavía son necesarios estudios bien contro-
lados, variando las dosis nocturnas de mela-
tonina por períodos prolongados para ensa-
yar la eficacia de la melatonina en el insom-
nio crónico.
Síndrome de fase de sueño retrasada: En
estudios pequeños la administración oral de
melatonina ha demostrado eficacia en pa-
cientes con síndrome de fase de sueño re-
tardada (DSPS) (Dahlitz et al, 1991; Reges-
tein & Pavlova, 1995), incluyendo chicos con
múltiples discapacidades con o sin cegue-
ra.(Jan et al, 1994). El síndrome de fase de
sueño retardada (DSPS) es una causa relati-
vamente común de severo insomnio, que se
caracteriza por dificultad para dormirse y la
incapacidad de hacerlo en horas socialmente
aceptables; podría deberse a una disregula-
ción del ritmo circadiano del ciclo sueño-
vigilia(Regestein & Pavlova, 1995). Un estudio
doble ciego (n=8) halló avances en la fase de
sueño en adultos con DSPS, estadística-
mente significativos con melatonina. Con una
dosis oral de 5 mg de melatonina a las 10
pm (5 hs previas al horario de dormirse antes
del tratamiento). El tiempo de comienzo de
sueño y de vigilia fueron significativamente
más tempranos que con el placebo (82 minu-
tos y 117 min., respectivamente). El tiempo
de ir a acostarse no fue significativamente
más corto, y el tiempo de sueño fue suave-
mente menor con melatonina; La fase de
alerta durante la vigilia no fue alterada por la
melatonina (Dahlitz et al, 1991). Se necesitan
mayores estudios controlados para confirmar
estos hallazgos. Se deben realizar también
estudios comparativos con benzodiacepinas.
Niños discapacitados: La melatonina oral en
dosis de 2 a 10 mg al acostarse mejoró los
patrones de sueño en niños con discapac i-
dades múltiples. (ej, mal desarrollo cerebral,
autismo, anormalidades cromosómicas) y
varios trastornos del sueño, en un estudio
abierto. La mayoría de los chicos tenían
ceguera ocular o dificultades visuales cortic a-
les (Jan et al, 1994).
Pacientes geriátricos: Los niveles séricos de
melatonina declinan con la edad avanzada,
y son significativamente más bajos en ancia-
nos insomnes comparados con controles
(Haimov & Lavie, 1995). En un pequeño en-
sayo clínico controlado la administración oral
de melatonina de liberación sostenida (1 o 2
mg 2 horas antes de desear ir a la cama por
2 meses) como "terapéutica de reemplazo"
se asoció con una mejoría de la eficiencia del
sueño, hubo una disminución de la latencia
del sueño y un acortamiento de la vigilia en
171
pacientes ancianos insomnes, aunque estos
beneficios no fueron significativos cuando
fueron comparados con el placebo (Garfinkel
et al, 1995; Haimov & Lavie, 1995). La mel a-
tonina convencional (liberación immediata)
(2 mg/ a la noche) también fue efectiva, pero
menos que la de liberación sostenida en
mantener el tiempo de sueño (Haimov & La-
vie, 1995). Un período de tratamiento prolon-
gado por ejemplo un mes con ambos prepa-
rados se debe estudiar para ver si existen
beneficios en algún paciente (Garfinkel et al,
1995).
En un estudio doble ciego cruzado con 12
pacientes ancianos con deficiencia de mel a-
tonina confirmada y otras enfermedades (ej,
hipertensión, enfermedad isquémica cardí a-
ca), la eficacia media de sueño fue del 83%
después de administrar melatonina 2 mg/ a la
noche en forma de liberación sostenida du-
rante 3 semanas, comparada con un 75% en
el grupo placebo; el tiempo de vigilia también
fue menor con melatonina (49 versus 73
min.). Ambas diferencias fueron significati-
vas. Aunque el tiempo de latencia no dismi-
nuyó significativamente en los pacientes con
melatonina. No hubo diferencias con respecto
al total de tiempo de sueño en los dos grupos
(Garfinkel et al, 1995).
Los estudios disponibles a la fecha son tam-
bién pequeños para realizar una adecuada
evaluación de la eficacia de la melatonina en
la utilización en ancianos insomnes. Aunque
los niveles de melatonina pueden ser bajos
en ancianos insomnes la contribución de
algún efecto hipnótico de la hormona sobre
la mejoría del sueño requiere investigaciones
en la actualidad.
Tumor pineal : Un paciente sin secreción de
melatonina debido a tratamiento con radia-
ciones por un tumor pineal fue beneficiado
con la administración de melatonina por vía
oral mejorando el sueño y su estado general
(Cavallo, 1993).
Implicancias terapéuticas: La melatonina es
una hormona con potenciales implicancias
terapéuticas, pudiendo ser de utilidad en el
futuro en trastornos del ritmo circadiano y en
el tratamiento de trastornos del sueño. Esta
hormona se está estudiando intensamente en
la actualidad para hallar su lugar en la ter a-
péutica y se están investigando en ensayos
clínicos controlados los efectos beneficiosos
o adversos a largo plazo de este agente.
 controlled double blind trial. BMJ 1986;
Lo que llama la atención, es que en nuestro país, la 292:1170.
melatonina se vende en todas las farmacias, en la
forma de venta libre, y sin especificar claramente sus 3.Arendt J, Aldhous M & Wright J: Synchro-
indicaciones, incluso se anuncia como antioxidante y nisation of a disturbed sleep-wake cycle in a
para evitar el envejecimiento y la ateroesclerosis. blind man by melatonin treatment (letter).
Siendo la melatonina un agente que se encuentra bajo
Lancet 1988; pp 772-773.
ensayos clínicos y todavía son necesarios largos
estudios para determinar su lugar en la terapéutica.
4. Barni S, Lissoni P, Cazzaniga M et al: A
randomized study of low-dose subcutaneous
En otros países (EEUU) la publicación de las
interleukin-2 plus melatonin versus supportive
“bondades” de la melatonina en distintos
care alone in metastatic colorectal cancer
medios de comunicación ha disparado la
patients progressing under 5-fluorouracil and
venta de esta hormona, que se puede adquirir
folates. Oncology 1995; 52:243-245.
sin prescripción médica. Las autoridades
sanitarias han alertado a la población sobre
5. Carman JS, Post RM, Buswell R et al:
los riesgos de la automedicación y el abuso
Negative effects of melatonin on depression.
de este fármaco, aún en estudio.
Am J Psychiatry 1976; 133:1181-1186.
Nombres comerciales en nuestro país:
6. Cavallo A: The pineal gland in human be-
Melatonina VL (Natural Vigor) 3000 ug, 30
ings: relevance to pediatrics. J Pediatr 1993;
tabletas.
123:843-851.
Melatol VL 3 mg (cápsulas por 30) (Elisium-
7. Claustrat B, Brun J, David M et al: Mela-
Casasco- Gador)
tonin and jet lag: confirmatory result using a
simplified protocol. Biol Psychiatry 1992;
Melatonina VL (Twinlab Watley)
32:705-711.

8. Dahlitz M, Alvarez B, Vignau J et al: De-

Como vimos, la melatonina tiene un rol po-
layed sleep phase syndrome response to
tencial en el tratamiento de ciertos tipos de
melatonin. Lancet 1991; 337:1121-1124.
trastornos del sueño, pero es prematuro para
utilizarla en todo tipo de insomnio, como se
9. Deacon S, English J & Arendt J: Acute
está promocionando o ”para enlentecer” los
phase-shifting effects of melatonin associated
procesos de envejecimiento. Los efectos
with suppression of core body temperature in
adversos sobre el sistema reproductivo y
humans. Neuroscience 1994; 178:32-34.
cardiovascular necesitan evaluación. Se ha
observado en animales de experimentación,
10. Dollins AB, Lunch HJ, Wurtman RJ et al:
que la melatonina induce vasoconstricción
Effect of pharmacological daytime doses of
coronaria y como la mayoría de las veces el
melatonin on human mood and performance.
insomnio es un problemas en pacientes ge-
Psychopharmacology 1993; 112:490-496.
riátricos, debería evaluarse este potencial
efecto adverso. Por estas razones, es que las
11. Dollins AB, Zhdanova IV, Wurtman RJ et
investigaciones clí nicas están en pleno des a-
al: Effect of inducing nocturnal serum mela-
rrollo, buscando dosis, intervalo entre las
tonin concentrations in daytime on sleep,
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CAPÍTULO 17
FORMAS
E. Verges
Se denominan preparados farmacéuticos, for-
mas medicamentosas, formas farmacéuticas o
de dosificación, o simplemente preparados a
los productos elaborados a partir de las drogas
para poder ser administradas al organismo.
Estos preparados pueden tener una o varias
drogas y son confeccionadas por el farmacéu-
tico o la industria farmacéutica. Existen en
estado sólido, semisólido, líquido y gaseoso,
soluciones, suspensiones, emulsiones o dis-
persiones coloidales.
En general las drogas y preparados poseen tres
nombres principales: a) nombre químico b)
nombre genérico c) nombre registrado.
A ) FORMAS FARMACÉUTICAS SÖLIDAS
1) Polvos: compuesta por una o varias sustancias
mezcladas, finamente molidas para aplicación
externa o interna. Ej: polvo de digital. (en forma de
cápsulas).
2) Papeles: pequeñas hojas de papel común en-
ceradas y transparentes dobladas, que encierran
una dosis de un polvo cada una.
3) Oleosacaruros: mezcla de azúcar (sucrosa) y
una esencia.
4) Granulados: mezcla de polvos medicamento -
sos y azúcar, repartida en pequeños granos.
5) Cápsulas: cubiertas de gelatina que se llenan
con sustancia sólidas o líquidas y se adminis tran
por deglución para evitar el sabor y el olor de los
medicamentos. Hay tres tipos de cápsulas: duras
(para drogas sólidas); cápsulas elásticas y perlas
(para líquidos). Ej.: cápsulas de ergocalciferol;
cápsulas de efedrina.
6) Sellos: envolturas preparadas con pasta de
almidón y que contienen sustanci as en polvo,
difíciles de deglutir, pueden contener hasta un
gramo de droga; cilíndricos o en forma de plato;
poco utilizados.
7) Tabletas o comprimidos: sólidos, generalmente
discoidea, obtenida por compresión; es la forma
farmacéutica mas utilizada.
FARMACÉUTICAS
Para prepararlas se utilizan distintos excipientes
según la droga: jarabe, mucílago de goma ará -
biga, almidón.
Se las puede recubrir con una capa de azúcar
(solo o con chocolate) para mejorar el sabor y
protegerlas de la acción de la humedad y del
aire. Otras tienen una capa entérica para que
no irrite la mucosa gás trica. Ej. tabletas de
aspirina.
Entre los preparados de liberación prolongada
podemos considerar:
8) Cápsulas o tabletas: liberan la droga activa
lentamente en el tubo digestivo, de acción s os-
tenida, se administra a intervalos menos fre -
cuentes que con las cápsulas o tabletas comu-
nes.
Pastillas: destinados a disolverse lentamente en
la boca. Ej.: pastillas de tirotricina.
Píldoras: forma farmacéutica sólida esférica y
constituida p or una masa elástica no adhe rente.
Se emplean muy poco, fueron reemplazadas por
preparados más convenientes como las cápsulas
y las tabletas.
9) Extractos (extractos sólidas): forma medica -
mentosa obtenida por preparación de principios
activos de drogas vegetales o animales con di-
solventes apropiados. Ej.: extracto de belladona.
10) Supositorios: es un preparado sólido de forma
cónica o de bala; se ablanda o disuelve a la
temperatura del cuerpo. Ej.: supositorios de
aminofilina.
Óvulos: son supositorios vaginales
B) PREPARADOS O FORMAS FARMA-
CÉUTICAS SEMISOLIDAS
1) Pomadas: es un preparado para uso externo
de consistencia blanda, untuoso y adherente a
la piel y mucosas. Ej.: pomada de óxido de
mercurio amarilla.
2) Pastas: son pomadas que contienen una
fuerte preparación de polvos insolubles en la
base para aplicación cutánea. Ej.: pasta de
óxido de zinc.
175
Cremas. emulsiones de aceite en agua o agua
en aceite, de consistencia semisólida no un-
tuosa o líquida muy espesa. Ej.: pomada de
agua de rosa.
Otras formas farmacéuticas semisólidas son:
las jaleas y emplastos.
C) PREPARADOS O FORMAS FARMA-
CÉUTICAS LIQUIDAS
1) Soluciones: son sustancias químicas disuel-
tas en agua, para uso interno o externo. Si son
usadas en la piel son lociones; por vía rectal
enemas, por nebulizaciones inhalaciones y para
el ojo colirios. Ej.: solución iodoiodurada
(solución de lugol), solución acuosa de iodo,
solución de iodo fuerte.
2) Aguas aromáticas: formada por agua desti-
lada saturada en aceites esenciales y se
prepara por destilación de las plantas o esencia
con agua destilada.
3) Inyecciones: es un preparado líquido, solu-
ción, suspensión o raramente emulsión, consti-
tuido por drogas en vehículo acuoso o aceitoso,
estéril, y se emplea por vía parenteral.
A veces son drogas sólidas en polvo a las que
se les agrega un vehículo en el momento que
se va a ocupar.
El vehículo acuoso es el agua destilada esterili-
zada; el vehículo oleoso es un aceite vegetal:
aceite de algodón, aceite de maní, aceite de
oliva o aceite de sésamo.
Las inyecciones son envasadas en a) ampollas
de una dosis (1-25 ml) b) frascos ampollas o
viales de varias dosis.(5-100 ml) c)frascos de
vidrio (250- 100 ml) d) recipientes de plásticos
de polietileno. Ej.: inyección de cianocobala-
mina (vitamina B12).
4) Jarabes: si solo es una solución
concentrada de azúcar; si contiene dogas se
llama jarabe medicamentoso. Ej.: jarabe de
codeína.
5) Pociones: es un preparado líquido acuoso y
azucarado que contiene una o varias sustancias
medicamentosas. Ej. poción gomosa.
6) Mucílago: solución coloidal acuosa, viscosa
y adhesiva de gomas. Ej.: mucílago de goma
arábiga.
176
7) Emulsiones: es una forma medicamentosa lí-
quida de aspecto lechoso o cremoso. Ej.: emul-
sión de vaselina líquida.
8) Suspens iones: es un preparado líquido, de
aspecto turbio o lechoso, constituido por la dis -
persión de un sólido en un vehículo acuoso.
Si es muy densa se denomina magma o leche
(leche de magnesia); si las partículas son muy
pequeñas y están hidratadas es un gel (gel de
hidróxido de aluminio)
9) Colirios: preparado líquido constituido por
una solución acuosa destinada a ser instilada
en el ojo
Deben ser isotónicos, estériles y el vehículo
mas empleado es una solución de ácido bórico
al 1.9% y no irritante. Ej.: solución de nitrato de
plata.
10) Lociones: preparado líquido para aplicación
externa sin fricción. Ej.: loción de benzoato de
bencilo.
11) Tinturas: preparado líquido constituido por
una solución alcohólica o hidroalcohólica de los
constituyentes solubles de drogas vegetales o
animales o de sustancias químicas. Ej.: tintura
de belladona.
12)Extractos fluidos: preparado líquido consti-
tuida por una solución hidroalcohólica de los
constituyentes solubles de drogas vegetales; en
1ml.= 1g. de droga.
Otras formas medicamentosas líquidas son:
elixires, vinos medicinales, linimentos, colodión,
etc.
D) PREPARADOS O FORMAS FARMA-
CÉUTICAS GASEOSAS
Aparte del oxígeno y el óxido nitroso existen
otras formas farmacéuticas gaseosas:
aerosoles: son dispersiones finas de un líquido
o sólido en un gas en forma de niebla, siendo
las gotitas del líquido o partículas del sólido de
-5 micrones de diámetro y se administra por
inhalación. Ej.: inhalación de epinefrina.
CAPITULO 18

FARMACOLOGIA DE LA REPRODUCCIÓN
Dra. Ada Husulak

Los avances científicos en el conocimiento de la ciclo estimulado. Su farmacología se describe en

reproducción humana han permitido el desarrollo
de diversos procedimientos en los cuales el médi-
co asiste a la pareja con trastornos en la repro-
ducción para lograr la unión de sus gametas y
posterior embarazo, dando lugar a la fertilización
asistida.
Estos procedimientos se clasifican como de baja
y alta complejidad, de acuerdo a la infraestructura
necesaria para llevarlos a cabo. Son de baja
complejidad: la inducción medicamentosa a la
ovulación en la cual se promueve la formación y
desarrollo de folículos en una mujer anovuladora
crónica, la estimulación ovárica medicamentosa
en la que se trata a una mujer que ovula normal-
mente para lograr mayor oferta de óvulos y la
inseminación artificial, con semen homólogo (de
su esposo) o heterólogo (donado).
Son de alta complejidad: la transferencia intratu-
baria de gametas (GIFT), la fertilización in vitro
(FIV), la inyección ovular intracitoplasmática de
un espermatozoide (ICSI), la inyección de un
espermatozoide bajo la zona pelúcida de un óvulo
(ZUSI) y otros.
En todos los casos, para lograr suficiente calidad
y cantidad de ovocitos, es necesario diseñar un
protocolo de estimulación ovárica adecuado a
cada paciente y a cada procedimiento, con una
minuciosa evaluación previa de las pacientes, una
correcta selección de las drogas a usar y un cui-
dadoso monitoreo de la evolución del tratamiento.
Todo ello, hace que la inducción, la estimulación y
la hiperestimulación ová rica controlada tengan un
importante componente de arte junto con la cien-
cia.
Drogas usadas en reproducción femenina:
Análogos de gnrh: para producir hipofisectomía
transitoria farmacológica.
Clomifeno : Es la única droga no hormonal usada
en inducción a la ovulación.
Gonadotrofinas : hormonas obtenidas de orina de
mujer menopáusica o recombinante que estimu-
lan al ovario imitando el efecto de las gonadotrofi-
nas hipofisarias.
Progesterona : se utiliza para sostén de la función
hormonal del cuerpo lúteo en a l segunda fase del
otro capítulo.
ANÁLOGOS DE GnRH
Introducción
La hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH)
es producida en el núcleo arcuato del hipotálamo
por un grupo de 700 a 1000 neuronas que liberan
la hormona a la circulación portal de la hipófisis.
Esta liberación se hace en forma pulsátil, y hay
numerosos mecanismos de feedback que influyen
en la amplitud y frecuencia de dichos pulsos,
incluyendo catecolaminas y neuropéptidos del
cerebro. Las neuronas noradrenérgicas lo estimu-
lan, mientras que las opioideas y dopaminérgicas
lo inhiben.
La GnRH es un decapéptido cuya estructura fue
descripta y sintetizada por Schally en 1971.
Desde entonces, se han realizados numerosos
trabajos de investigación. Los resultados de los
mismos demostraron que, si se administra GnRH
en forma pulsátil y con frecuencia fisiológica de 1
pulso/hora, se obtiene la liberación también pulsá-
til de las gonadotrofinas. Sin embargo, si se au-
menta la frecuencia de los pulsos a 2 pulsos/hora,
se observa inicialmente una estimulación del go-
nadotropo, denominado “efecto flare-up” seguido
de refractariedad del gonadotropo, con inhibición
hipofisaria o “downregulation” y supresión de
liberación de gonadotrofinas.
Si bien inicialmente la GnRH fue utilizada clínica-
mente en forma pulsátil para tratar las ameno-
rreas hipotalámicas, actualmente su uso funda-
mental en reproducción es la downregulation,
para inhibir durante la estimulación ovárica la
producción de un pico endógeno de LH que, de
producirse, empeora la tasa de fertilización de los
ovocitos.
Origen y química
Desde la descripción de la hormona natural, se
han sintetizado cientos de análogos de GnRH,
modificando el aminoácido en posición 6 y 10.
La cadena de aminoácidos de la original y los
análogos más frecuentemente usados se descri-
ben a continuación.

NOMBRE ESTRUCTURA
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
GnRH pGlu- His- Trp- Ser- Tyr- Gly- Leu- Arg- Pro- Gly-NH2
Leuprolide pGlu- His- Trp- Ser- Tyr- D.Leu- Leu- Arg- Pro- NHEt
Buserelin pGlu- His- Trp- Ser- Tyr- D.Ser- Leu- Arg- Pro- NHEt
Nafarelin pGlu - His- Trp- Ser- Tyr- D2Nal- Leu- Arg- Pro- Gly-NH2
Goserelin pGlu- His- Trp- Ser- Tyr- D.Ser- Leu- Arg- Pro-AzaGlyNH2
Decapeptyl pGlu- His- Trp- Ser- Tyr- DTrp- Leu- Arg- Pro-GlyNH2

177
Todos los análogos tienen un D-aminoácido en
posición 6 que protege al péptido de la degrada-
ción enzimática e incrementa la afinidad al recep-
tor.
Las sustituciones en posición 10 también aumen-
tan la estabilidad metabólica y agregan potencia
al producto, con vidas medias mucho más prolon-
gadas que la hormona natural.
Farmacocinética
Por ser un decapéptido que se degradaría en el
aparato digestivo, los análogos no se usan por vía
oral. Se los administra por vía intramuscular, n i-
tranasal ó subcutánea.
La vida media de la GnRH natural es de pocos
minutos y la de los análogos es entre 10 a 24 hs.
Se han desarrollado análogos de depósito, cuyo
efecto de downregulation es de 30 días. Estos
análogos de larga acción tiene formulaciones con
liberación controlada en forma de implantes o
suspensiones de micropartículas, en ambos ca-
sos de un polímero biodegradable (ácido polihi-
droxibutírico o poliláctido/glicólido).
Los de vida media entre 8-10 hs se utilizan en
forma de spray nasal 3 veces por día.
Circulan en sangre con la misma estructura pep-
tídica en el 95% de las concentraciones. Se ex-
cretan por orina principalmente y una fracción
menor por la bilis. Si el péptido intacto llega al
duodeno, es inactivado por la acción de la quimio-
tripsina y eliminado por las heces
Mecanismo de acción
Después de la unión a su receptor específico en
el gonadotropo, la GnRH activa fosfolipasas, cal-
modulina y la proteinquinasa C para producir y
liberar gonadotrofinas. La GnRH también regula
el número de receptores y la respuesta del gona-
dotropo. La exposición continua a GnRH produce
movilización de los receptores de membrana
hacia el núcleo, permaneciendo más tiempo n i-
ternalizados, por lo que estos receptores decre-
cen en número. La pérdida de receptores de
membrana explica esa refractariedad del gonado-
tropo en la downregulation.
Indicaciones
Actualmente se usan los análogos de GnRH en
lugar de la hormona natural.
La principal indicación de su uso no es la estimu-
lación de la hipófisis, ya que sus hormonas pue-
den ser reemplazadas farmacológicamente, sino
la supresión hipofisaria con el consiguiente hipo-
gonadismo transitorio.
Todas las patologías que requieran supresión
hipofisaria o gonadal tienen en los análogos un
recurso terapéutico, por ejemplo pubertad precoz,
cáncer de próstata metastásico, miomatosis uteri-
na y endometriosis.
En reproducción se sabe que se obtiene índices
más altos de embarazo y se tiene tasas más ba-
jas de cancelación de tratamientos cuando se
frena el pico espontáneo y prematuro de LH que
178
se produce cuando los niveles de estradiol supe-
ran los 150 pg/ml por más de 36 hs. En un ciclo
estimulado con gonadotrofinas este nivel de es-
tradiol puede obtenerse a partir del 6º -7º día.
Debido a ello, se administran análogos de GnRH
para suprimir la hipófisis con el objeto de que ésta
no libere gonadotrofinas endógenas, principal-
mente LH.
Preparados y vías de administración
El acetato de leuprolide (Lupron- Abbot) existe en
forma de acción corta (Lupron 2,8) para su admi-
nistración subcutánea diaria y de acción larga
(Lupron Depot 3,75) para uso I.M con duración de
30 días.
El goserelin (Zoladex- ICI Farma) se incorporó a
un copolímero láctido-glucólido en forma de im-
plante biodegradable. Un cilindro con 3,6 mg de
goserelin se inyecta en el tejido subcutáneo de la
pared abdominal anterior a través de un trócar nº
16. Dura 30 días.
El buserelin (Suprefact- Hoetch) se presenta en
solución acuosa para aspiración nasal, suminis-
trando 0,3mg en cada aplicación.
Permanentemente aparecen en el mercado nue-
vas formas de presentación y algunas modifica-
ciones en la estructura química.
Uso en reproducción
La administración del análogo se inicia en el día
21º del ciclo anterior a la estimulación, lográndose
en 7-10 días el efecto supresor sobre la hipófi-
sis. Si se usa el de depósito es una única aplica-
ción, y si se usan los de acción corta se continúa
con la medicación en forma diaria subcutánea o 3
veces por día intranasal hasta el día de la aplica-
ción de hCG, que corresponde al momento de
maduración folicular.
En mujeres a las que se llaman pobres responde-
doras, se realiza el tratamiento con el uso diario
de análogos a partir del 1º día del ciclo, buscando
el efecto estimulador inicial o “flare-up” y se conti-
núa con la medicación hasta el día de la adminis-
tración de hCG.
En un estudio prospectivo que realizamos com pa-
rando los resultados de la fertilización asistida en
cinco centros de alta complejidad de la Argentina
en 1994, usando acetato de leuprolide de depós i-
to en dosis única, versus la administración diaria
subcutánea, se obtuvieron mejores resultados
con la dosis única en cuanto a tasa de embarazo
por ciclo y tasa de embarazo evolutivo por trans-
ferencia.
Efectos adversos
Se ha descripto la aparición de síntomas deriva-
dos del estímulo neurovegetativo por el hipoes-
trogenismo como tuforadas, somnolencia, cefa-
leas, edema, trastornos digestivos y depresión.
Sin embargo este estado de déficit hormonal se
produce sólo por pocos días en la indicación de
análogo de acción larga.
La administración de análogos en el comienzo de
un embarazo ignorado, no produce alteraciones
congénitas.
CLOMIFENO
El citrato de clomifeno (CC), es la primera droga
no hormonal usada en inducción a la ovulación.
Fue sintetizada por Palopoli en 1956 y la primera
publicación sobre su uso en mujeres corresponde
a Greenblatt y col. (Induccion of ovulation with
MRL/41. JAMA 1961; 178 :101) demostrando la
ovulación en 28 de 36 mujeres anovuladoras
crónicas. Fue aprobado por la FDA en 1967 y
probablemente sea uno de los productos más
recetados en farmacología de la reproducción.
Química
Es un derivado del trifeniletileno. Como tal tiene
un núcleo de etileno del que 4 átomos de hidró-
geno han sido sustituidos por 3 anillos fenilo y un
anion cloro. Sólo uno de los anillos fenilo ha sido
modificado, con el agregado de una cadena late-
ral aminoalcoxy [OCH2-CH2-N(C2H5)2]. La sal
de citrato (C6H8O7) simplemente es la forma de
presentación comercial del clomifeno.
El clomifeno es una mezcla racémica de las fo r-
mas cis y trans, el zu- y enclomifeno respectiva-
mente. La forma trans -, representa la molécula en
la cual los dos anillos fenilo no sustituidos se en-
cuentran en sitios opuestos de un plano hipotético
que divide a la molécula de citrato de clomifeno
por el medio de su centro etilénico. A la inversa,
la forma cis- representa a los dos anillos fenilo en
el mismo lado del plano hipotético. Debido a que
esa nomenclatura de cis y trans fue representada
en forma equivocada, se han redenominado las
formas, con los nombres zuclomifeno y enclomi-
feno.
La mezcla racémica tiene aproximadamente 38%
de citrato de zuclomifeno y 62% de citrato de
enclomifeno.
Los estudios experimentales con CC han permiti-
do la observación de que se comporta como una
mezcla de agonista y antagonista de los estróge-
nos interactuando con tejidos estrógeno-
dependientes que incluyen la mucosa vaginal,
glándulas cervicales, endometrio, ovario, hipófisis
e hipotálamo. Si bien en inducción a la ovulación
se utiliza su efecto antagónico, el parentesco
estructural que tiene con el tricloroetileno explica
su efecto de agonista débil de los estrógenos,
especialmente en situaciones de déficit de estró-
genos (Por ejemplo, suprime la liberación de go-
nadotrofinas hipofisarias en mujeres postmeno-
páusicas).
Farmacocinética
Administrado por vía oral, se absorbe rápidamen-
te y se excreta por las heces aproximadamente el
179
51% a los 5 días. Si se lo da por vía endovenosa,
se excreta el 37% por las heces a los 5 días. El
resto es eliminada en hasta 6 semanas
Las máximas concentraciones de CC se encuen-
tran 4 a 5 hs después de la administración de una
dosis única y con una vida media de 4,5 a 10 hs.
Cuando se lo suministra durante 5 días seguidos,
se observa actividad de citrato de clomifeno en
sangre 14 y aún 22 días después.
En 1986, Mikkelson y col. desarrollaron métodos
bioquímicos para medir en plasma las concentra-
ciones separadas de en y zu clomifeno. Así se
pudo describir una farmacocinética propia de
cada isómero, con el enclomifeno que llega al
pico de concentración sanguínea a las 4 hs de
administrado en dosis única de 50 mg por vía oral
y es casi no dosable a las 24 hs, mientras que el
zuclomifeno tiene su pico a las 6 hs pero se ex-
creta más lentamente, con concentraciones plas-
máticas importantes hasta 30 días después de su
administración. Si se lo suministra en ciclos su-
cesivos, se observa la acumulación del zuclomi-
feno únicamente. Son distintos también los clea-
rence plasmáticos de ambos isómeros, con una
vida media de 2,5 días para en y 14, 2 días para
zu cuando se da en forma EV.
Respecto a la propiedad de inducir a la ovulación,
el enclomifeno produce mayor numero de folícu-
los que el zuclomifeno. Asimismo, los niveles
plasmáticos de estradiol en la mitad de la fase
folicular y progesterona en la mitad de la fase
lútea son casi el doble los producidos por el en-
clomifeno que el zuclomifeno.
Mecanismo de acción
Pese a que existen muchos aspectos desconoci-
dos respecto al mecanismo de acción del clomi-
feno, se sabe que su capacidad para inducir a la
ovulación se basa en su acción sobre los recepto-
res estrogénicos a nivel hipotalámico. Aunque se
supone que el sitio sería a nivel del núcleo arcua-
to por la presencia de neuronas productoras de
GnRH, en éstas no se demostraron receptores
para estrógenos, por lo que la acción del clomife-
no se realizaría a través de células catecolami-
nérgicas no-GnRH, cuyos receptores estrogéni-
cos serían desplazados por el clomifeno. Al existir
información hipotalámica de déficit estrogénico,
se inicia la liberación de GnRH, lográndose el
característico aumento de la frecuencia y no de la
amplitud del pulso de LH y FSH.
Mientras que el CC actúa como un antiestrógeno
a nivel hipotalámico, es probable que a nivel hipo-
fisario y ovárico actúe como un estrógeno débil,
aumentando la sensibilidad del gonadotropo a la
GnRH en el primer sitio, y acelerando la conve r-
sión de andrógenos a estrógenos en el segundo.
Indicaciones
Su principal indicación está en mujeres con alte-
raciones funcionales de la ovulación, con gonado-
trofinas normales y niveles estrogénicos adecua-
dos. (Ej : oligoovulación, fase lútea inadecuada,
esterilidad sin causa aparente, estimulación ová-
rica mínima para inseminación intrauterina).
No está indicado en alteraciones ovulatorias rela-
cionadas con hiperprolactinemia o con gonadotro-
finas altas por falla ovárica.
Contraindicaciones
Quistes ováricos, por el peligro de su agranda-
miento, embarazo, disfunción hepática,
síntomas visuales asociados al uso de la droga.
Preparados
Es un polvo blanco, inodoro, soluble en agua. Se
presenta en comprimidos de 50 mg.
para administración por vía oral.
En el mercado argentino existen comprimidos de
50 mg de citrato de clomifeno de nombres Geno-
zym (Bristol-Myers) y Serofene (Serono).
Dosis y forma de uso
En inducción a la ovulación para procedimientos
de baja complejidad, se utiliza 50 a mg/día por vía
oral en una o dos tomas. Se inicia en el 5º día del
ciclo menstrual a estimular y se lo mantiene du-
180
rante 5 días. La respuesta esperada se puede
monitorear con ecografía transvaginal en el día
13º ó 12º del ciclo para observar la proliferación
endometrial y el número y tamaño de folículos
ováricos. En el día 15º del ciclo se deberá hacer
una ecografía de control para observar la rotura
folicular. El dosaje de progesterona en suero en-
tre los días 21º a 24º del ciclo permitirá determi-
nar la funcionalidad del folículo roto.
Si no se observan signos de ovulación, se puede
incrementar la dosis de citrato de clomifeno hasta
200 mg/ día. Si en la ecografía se observa buena
formación de folículos, pero éstos no se rompen,
se agrega hCG en una dosis única de 5000 U en
el día 13º , con lo que se espera que ocurra la
rotura folicular aproximadamente 36 hs después
de la inyección. Es imprescindible controlar la
respuesta de cada paciente al tratamiento y ob-
servar el estallido folicular con posterioridad a la
fecha prevista para ello.
En procedimientos de mayor complejidad, donde
se desee obtener mayor número de folículos, se
administra el citrato de clomifeno desde el 3º día
del ciclo y asociado a gonadotrofinas. Existen
numerosos esquemas de estimulación, pero uno
de los más utilizados es el ideado por Frydman,
con hMG 150 U en dosis únicas los días 2º, 4º,
6º, 8º y 10º del ciclo y clomifeno 100mg/día ,los
días 3º, 4º, 5º, 6º y 7º. En este tipo de estimula-
ción se controla la respuesta ovárica con ecogra-
fía transvaginal en el día 11º y dosaje de estradiol
plasmático. Se administra 5000 a 10.000 U de
hCG para inducir al estallido folicular sólo si se
demuestra mediante los estudios mencionados
buena correlación entre el número y tamaño de
los folículos formados con el valor de estradiol
plasmático. Debe descartarse el riego de producir
una hiperestimulación ovárica y no inyectar hCG
si el dosaje de estradiol es mayor de 2500pg/ml
y/o hay más de 10 folículos menores de 10mm de
diámetro.
Con estos tratamientos se obtiene, según dive r-
sas estadísticas y con variaciones que dependen
del motivo por el cual se hace inducción de ovula-
ción, alrededor del 60-80% de ovulación y
aproximadamente 30-40% de embarazos.
La falta de correlación entre ambas respuestas es
motivo de estudios, pero se teoriza que el empeo-
ramiento que produce el clomifeno en el moco
cervical y en el endometrio ejerciendo su acción
como antagonista de los estrógenos es lo que
disminuye la tasa de embarazo, pese a la buena
respuesta ovulatoria.
Efectos adversos
Aproximadamente 11% de los pacientes en tra-
tamiento con clomifeno refieren tuforadas, Entre
el 7 y 12% tiene gestaciones múltiples, de los
cuales la mayoría son dobles y raramente triples y
menos de 2% refieren síntomas visuales como
visión borrosa y escotoma centelleante.
El efecto adverso más notorio del clomifeno es el
empeoramiento del moco cervical, con disminu-
ción de su volumen, filancia, transparencia y cris-
talización, por lo que es recomendable el agrega-
do de estriol en comprimidos durante los días 3º a
13º de los tratamientos con clomifeno.
No se ha observado una mayor incidencia de
defectos congénitos en los niños nacidos tras
tratamientos con clomifeno.
GONADOTROFINAS
Origen
Existen tres gonadotrofinas en la mujer: la folicu-
loestimulante (FSH), la luteinizante (LH) y la go-
nadotrofina coriónica (hCG). Las dos primeras
son sintetizadas en los gonadotropos del lóbulo
anterior de la hipófisis y regulan la función ovárica
de la mujer, tanto en la acción gametogénica
(desarrollo folicular y ovulación), como en la
hormonogénica (producción de esteroides e
inhibina gonadales). La hCG es elaborada en la
placenta de la mujer, como en la de los primates y
algunos equinos. Esta gonadotrofina está
relacionada en estructura y actividad a la LH: su
función principal es prolongar la vida del cuerpo
Las tres gonadotrofinas se excretan por la orina.
lúteo.
La falta de estrógenos en la mujer menopáusica
elimina el feed-back negativo de los mismos so-
bre el eje hipotálamo hipofisario e induce a la
producción aumentada de FSH y LH. Éstas hor-
monas, eliminadas por la orina y procesadas en
laboratorio han dado origen a la gonadotrofina de
mujer menopáusica (hMG) o menotropina.
Desde los estudios de Zondek y Ascheim que
descubrieron la influencia de las gonadotrofinas
hipofisarias sobre las gónadas, se intentó su utili-
zación en la mujer para resolver los trastornos
funcionales del ovario.
El primer intento fue el uso de gonadotrofinas
provenientes del suero de yegua preñada, que si
bien permitió observar que la ovulación se produ-
cía solamente si había pico espontáneo de LH,
también produjo efectos indeseables como la
aparición de anticuerpos antigonadotrofina. Con
posterioridad se utilizó macerado de hipófisis
humana (Gemzell, 1958), con las complicaciones
asociadas a la dificultad de obtener suficiente
volumen (una hipófisis provee 18 mg de proteína
con aprox. 30 UI de gonadotrofinas por mg) y el
riesgo de desarrollar la enfermedad de Jacob -
Creutzfeld. Esto último fue el motivo de la sus-
pención de su uso, tras habérsela utilizado apro-
ximadamente 1300 veces en el mundo .
En 1960 Lunenfeld, utilizó gonadotrofinas prove-
nientes de orina de mujer menopáusica (hMG)
sintetizadas en Italia por Donini, logrando éxito en
la obtención de ovulación y embarazo, pese a que
la pureza de la hormona era del 5%. En 1961
incorporó hCG al tratamiento con hMG para n i-
ducir la rotura folicular. Con estas medicaciones
se inició el desarrollo farmacológico de las gona-
dotrofinas, buscando mayor pureza en su compo-
181
sición y mayor bioactividad, pero siempre utilizan-
do orina de mujer menopáusica.
Por inmunocromatografía con anticuerpos policlo-
nales a hMG se logró separar especialmente la
fracción de FSH de la orina, obteniéndose para el
uso comercial el producto Metrodine de Laborato-
rios Serono, con 150-200 UI de FSH/mg proteína.
Las mejores condiciones de extracción de proteí-
nas contaminantes de la orina por inmunocroma-
tografía con anticuerpos monoclonales llevaron al
desarrollo de la obtención de FSH hp (altamente
purificada), con 9.000UI de FSH/mg de proteína
(Metrodine HP -Serono). Sin embargo, la deman-
da creciente en todo el mundo en el uso de gona-
dotrofinas impulsó la investigación para lograr una
fuente de dichas hormonas, que no se base ex-
clusivamente en la orina de mujer menopáusica.
El gran adelanto de este siglo en el desarrollo de
técnicas de ingeniería genética permitió la pro-
ducción de las denominadas gonadotrofinas re-
combinantes rFSH (FSH recombinante) y rLH
(LH recombinante). Fueron obtenidas tras haber-
se aislado los genes que codifican para cada
cadena beta de LH y FSH, además de la cadena
alfa. En laboratorio es posible transferir ese mate-
rial genético a una célula huésped. Para ello se
necesita un vector, que es una pieza de ADN
capaz de crecer espontáneamente. La combina-
ción del ADN humano y un plásmido que será el
vector capaz de llevar el gene humano a una
célula huésped es lo que le ha dado el nombre de
recombinante. Como célula huésped se usó una
línea celular del ovario de hamster chino, que así
tranfectadas son capaces de producir las cadenas
alfa y beta, clonándose en medios nutrientes es-
pecialesy secretan las proteínas extracelularmen-
te. Ëstas son obtenidas y purificadas por croma-
tografía, estabilizadas y liofilizadas. La rFSH con-
tiene 10.000 UI de FSH/mg de proteína. La rLH
tiene 20.000 a 30.000 UI de LH/mg de proteína, lo
cual significa una extrema pureza de la hormona
y sin otras proteínas contaminantes, como en los
casos de las provenientes de la orina humana.
Estructura química
Las gonadotrofinas FSH y LH, junto a la hCG y la
TSH son un grupo de hormonas glucoproteicas
estructuradas como dos cadenas proteicas , las
subunidades alfa y beta, que son codificadas por
genes distintos, localizados en diferentes cromo-
somas. La cadena de 92 aminoácidos de la sub-
unidad alfa es idéntica en las cuatro hormonas ,
mientras que las cadenas beta son distintas, por
lo que determinan su función específica. La sub-
unidad beta de FSH tiene 111 aminoácidos, la de
LH 121 y la de hCG 145 aminoácidos.
Las dos subunidades alfa y beta están unidas por
enlaces no covalentes, y mantienen la estructura
terciaria de un “rulo” de la subunidad beta que
envuelve a la alfa a través de seis puentes disul-
furo. Éstos son esenciales para mantener la con-
figuración de cada subunidad y les permite formar
un heterodímero estable. Las subunidades indivi-
dualmente no tiene actividad biológica conocida.
Existen oligosacáridos unidos a ambas cadenas
(glicosilación), que tienen funciones en el armado
de las hormonas durante la síntesis, en su clea-
rance del suero y en la determinación de la vida
media de las hormonas en la circulación. Por
ejemplo, la LH tiene 3 sitios de glicosilación (2 en
posición 49 y 75 de la subunidad alfa y 1 en pos i-
ción 30 de la beta) y la FSH tiene 4 sitios de gli-
cosilación (2 en posición 52 y 78 de alfa y 2 en
posición 7 y 24 de beta) por lo cual el clearence
de FSH es mucho más bajo que el de LH.
Las modificaciones que la industria farmacéutica
ha hecho en la glicosilación de las gonadotrofinas
es la base de las variaciones en el clearance
(vida media sérica) y en la actividad biológica
(afinidad para el receptor) de los diferentes pro-
ductos.
El peso molecular de LH es 28.000, de FSH es
33.000 y de hCG 60.000.
La hMG está compuesta de LH y FSH en propor-
ción aproximada 1 :1, con variaciones irrelevantes
en distintas partidas, gracias al perfeccionamiento
del proceso de manufactura para bioestandarizar
esa relación.
Acción farmacológica
La FSH es responsable de la maduración folicu-
lar. En su mecanismo de acción incluye la unión a
receptores de membrana de células ováricas y la
subsecuente activación del sistema de adenilci-
clasa, causando aumento de la síntesis de cito-
cromo P450 aromatasa, con lo cual aumenta la
conversión de andrógenos a estrógenos. La FSH
también controla eventos morfológicos y celula-
res, tales como la adquisición de la cavidad an-
tral, la inducción de aparición de receptores de LH
en las células de la granulosa y la activación de
las enzimas involucradas en la biosíntesis de
progesterona.
La LH sirve de soporte del crecimiento folicular
iniciado por la FSH proveyendo el sustrato andro-
génico para la aromatasa de las células de la
granulosa que sisntetizará estradiol. En el período
preovulatorio, con el pico de LH se reasume la
meiosis oocitaria, madura el cúmulo oóforo y se
produce el estallido folicular con la expulsión del
óvulo y la formación del cuerpo lúteo. Durante el
resto del ciclo, la LH seráel soporte de ese cuerpo
lúteo.
La FSH suministrada al comienzo del ciclo, en la
fase folicular temprana, actúan sobre la cohorte
de folículos reclutados en los últimos días de la
fase lútea del ciclo anterior, permitiendo la selec-
ción de un mayor número de folículos que puedan
evolucionar como dominantes. La respuesta del
ovario dependerá de cada paciente en particular,
pero ante el desarrollo de varios folículos y una
producción de estradiol mayor de 150-200 pg/ml
por más de 36 hs, se puede producir un pico en-
dógeno de LH, que empeorará las condiciones
del ovocito para ser fertilizado.
182
La LH y la FSH se suministran asociadas en
hMG. Su propiedad terapéutica está basada en la
necesidad de iniciar un ciclo de estimulación ová-
rica con ambas gonadotrofinas, respetando la
necesidad inicial del ovario de cantidades sufi-
cientes de LH para inducir a la producción de
andrógenos como sustrato para la síntesis de los
estrógenos, según la teoría de dos células y dos
compartimentos. Si bien algunos autores han
demostrado que la FSH aislada puede inducir al
desarrollo folicular, pero con defectos en la pro-
ducción de estrógenos, se utiliza para hiperesti-
mulación ovárica FSH sola, con muy buenos re-
sultados, porque aparentemente los niveles basa-
les de LH necesarios para la acción de FSH son
muy bajos. En aquellas pacientes con síndrome
de ovario poliquístico, que tiene niveles intrínse-
cos altos de LH, se le administra FSH solamente,
obteniéndose buen desarrollo folicular y buena
producción estrogénica.
La hCG tiene idéntica actividad biológica a la LH,
por lo que se suministra como sustituto del pico
de LH por su capacidad de inducir a la rotura
folicular y de estimular la función del cuerpo lúteo.
Farmacodinamia
Los niveles circulantes naturales de LH y FSH
hipofisarias en una mujer, se determinan median-
te análisis de radioinmunoensayo y más recien-
temente por quimioluminiscencia. De la misma
manera se determina la fracción beta de la gona-
dotrofina coriónica.
Por el estímulo dado por la secreción pulsátil de
la GnRH hipotalámica, se produce la síntesis y
liberación de LH y FSH de la hipófisis. Estas dos
gonadotrofinas volcadas a la circulación general
interactúan con sus receptores específicos de
membrana, activando el sistema de AMP cíclico
y proteinquinasa C, con la consiguiente estimula-
ción de la expresión del gen. De igual forma actúa
la hCG.
hMG : Inyectada por vía intramuscular o subcutá-
nea, induce la aparición de FSH con dife rencias
interindividuales de concentración sérica aún con
iguales dosis .
La concentración de LH no varía significativamen-
te, habiendo un discreto incremento a partir del
cuarto día de estimulación. Puede ocurrir un pico
endógeno de LH en el día -2 a 0, que tiene un
efecto desfavorable sobre el ovocito.
La excreción de estrógenos muestra un aumento
progresivo con variaciones que dependen del
número de folículos en desarrollo.
FSH : Inyectada por vía IV su vida media es de
aproximadamente 2 hs. Inyectada por vía I.M. su
vida media es de aproximadamente 35 hs.
La curva de desaparición de FSH siguiendo a la
hipofisectomía tiene un período rápido con una
vida media de aproximadamente 4 hs y un perío-
do lento de aproximadamente 70 hs.
LH : Inyectada por vía IV, su vida media es de
aproximadamente 3 horas, en forma subcutá-
neaes de hasta 10 horas.
Siguiendo a la hipofisectomía, tiene una curva de
desaparición con un período rápido de vida media
de 20 minutos y la curva lenta de aproximada-
mente 230 min.
hCG : Su vida media varía de 6 a 9 hs durante el
primer período de la curva de desaparición , y 24
a 37 hs en el segundo período lento.
Inyectada por vía IM, su vida media sérica es de
aproximadamente 32 hs, mientras que inyectada
por vía SC, la vida media es un poco más prolon-
gada, de 38 +- 3hs.
Estas hormonas, naturales o sintéticas son elimi-
nados por la orina.
Indicaciones
Inducción a la ovulación o estimulación ovárica
para tratamientos en mujeres que desean conce-
bir, afectadas de : hipogonadismo hipogonadotró-
fico., anovulación de causa hipotalámica o hipofi-
saria, oligoovulación, fracaso de tratamientos con
clomifeno, síndrome de ovario poliquístico, esteri-
lidad sin causa aparente, mujeres ovuladoras
normales pero con un solo ovario o añosas, muje-
res en programas de fertilización asistida .
Contraindicaciones
Mujeres que presenten altos niveles de gonado-
trofinas endógenas, lo cual indica falla ovárica
primaria o secundaria, agrandamiento o quistes
de los ovarios con la excepción del síndrome de
ovarios poliquísticos, lesión orgánica intracranea-
na, embarazo.
Efectos adversos
Agrandamiento ovárico leve a moderado, dolor
abdominal, quistes ováricos y eventualmente
síndrome de hiperestimulación ovárica.
Por efecto de los esteroides ováricos producidos,
puede aparecer cefalea, retención hídrica, sínto-
mas gastrointestinales y prurito por sobrecarga
hepática.
Nacimientos múltiples aproximadamente del 15%.
Preparados y vías de administración
hMG : (menotropina) Humegon- Pergonal BS 1000-
HMG Massone. 75/75UI de LH y FSH- Inyección IM
pFSH : (FSH altamente purificada) Metrodine HP- In-
yección SC
rFSH : (FSH recombinante) Gonal-F, Puregon de 50,
100, 150 U de FSH- Inyección SC ó MI
hCG : (gonadotrofina coriónica humana) Profasi 5000 y
10.000- Pregnyl 5000.
Uso en inducción a la ovulación
Existen numerosos esquemas de inducción con
gonadotrofinas. Es importante la experiencia del
médico tratante en la selección del esquema,
diseñándolo a las necesidades de cada paciente
que posee una alteración ovárica propia.
Si se harán procedimientos de baja complejidad,
el estímulo a realizar debe ser inferior al estímulo
183
de procedimientos de alta complejidad, donde se
necesitan mayor número de ovocitos para fecun-
dar.
Uno de los esquemas para baja complejidad es el
mencionado anteriormente en la sección dedica-
da al clomifeno, diseñado por Frydman, de Fran-
cia. La valoración de la ecografía transvaginal y
el dosaje de estradiol permitirá la decisión de
indicar la administración de hCG. Esta medica-
ción induce a la rotura folicular aproximadamente
36 horas después de la inyección, por lo que
permite indicar el momento óptimo para las rela-
ciones sexuales ó una inseminación.
En los procedimientos de alta complejidad se
aumentan las dosis de gonadotrofinas y se realiza
la denominada hiperestimulación ovárica contro-
lada.
Habitualmente se inicia la estimulación con un
análogo de GnRH para la supresión hipofisaria.
Una vez demostrado el estado de hipogonadismo,
se inicia la estimulación con dosis diarias a partir
del 1º ó 2º día del ciclo. El esquema más frecuen-
temente utilizado consiste en suministrar FSH 50
a 300 UI de mañana y hMG de tarde en dosis de
150 UI los días que fueran necesarios hasta lo-
grar por lo menos un folículo de 18 mm con nive-
les de estradiol de aproximadamente 150 pg/ml
por folículo. El monitoreo con ecografía y estradiol
rápido se realiza desde el 7º día del ciclo hasta
lograr el desarrollo deseado. Aproximadamente
12-24 hs después de la última inyección de hMG
se aplica 10.000 U de hCG, programando realizar
la aspiración folicular aproximadamente 35 horas
después.
Existen otros esquemas, utilizando exclusivamen-
te FSH (recombinante ó altamente purificada)
hasta lograr el desarrollo folicular deseado, y
entonces será el momento ideal para la inyección
de hCG.
Cada paciente requerirá un cuidadoso estudio
previo para decidir el esquema de inducción más
apropiado a su estado hormonal y el permanente
interés y dedicación del médico tratante para
modificar el esquema de acuerdo a las respues-
tas que se puedan presentar.
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