CLASE

16: HORMONA DEL CRECIMIENTO

La somatotrofina es secretada por los
somatotrofos adenohipofisiarios y es una
de las hormonas adenohipofisiaras que est
bajo un doble control:
-

Control estimulatorio por parte de la

GHRH, que va protena kinasa A
estimula la secrecin de la hormona del
crecimiento.
Va protena Gi, inhibe la actividad de la
adenilil ciclasa y por lo tanto inhibe la
secrecin de GH.

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Nota: En clases pasadas se dijo que haban

hormonas que se estimulaban por la luz y
otras por el sueo, en este caso solamente
por el sueo.
Aqu entonces tenemos resumidas la
regulacin y las acciones de la hormona del
crecimiento, que tiene dos grupos de
acciones:

As que la GH est bajo un doble control va

GHRH estimulatorio e inhibitoria va
somatostatina.

Lo siguiente solo es para recordar que los

niveles de GH son bajos durante el da y
aumentan durante la noche, as que es un
ritmo circadiano de GH influenciado por el
sueo.

Acciones agudas o directas (que afectan
el metabolismo). Entonces la GH se une a su
receptor que tiene actividad tirosina quinasa.
-Cuando la hormona se une al receptor en el
tejido adiposo aumenta la liplisis y
disminuye la captacin de glucosa.
La GH acta tambin en el msculo
esqueltico y bajo el mismo receptor
aumenta la sntesis proteica y disminuye la
captacin de glucosa. Estas son acciones
metablicas de GH y son directas (es decir

CLASE 16: HORMONA DEL CRECIMIENTO

son mediadas por la unin del receptor con
la GH).

El segundo grupo de acciones son un poco
ms a largo plazo e indirectas (son acciones
relacionadas
con
el
crecimiento).
Es decir, son indirectas porque requieren que
el GH estimule la produccin de una segunda
hormona que es IGF-1. Ocurre en el hgado,
donde la GH se une a su receptor en
hepatocitos y estimula su secrecin de IGF-1.
Adems estimula produccin de una
protena que une IGF-1 y todo esto es lo que
estimula el crecimiento, proceso que es
evidente sobre todo durante la pubertad.
Entonces GH estimula produccin de IGF-1 y
de su protena transportadora en
hepatocitos, e IGF-1 se une a su receptor y
afecta el crecimiento de varios rganos:
viscerales, cartlago, huesos y varios
msculos.
El receptor para IGF-1 es muy parecido al de
insulina, ambos tiene actividad tirosina-
quinasa.
Cmo se regula este eje?
-

Primero hay una regulacin por GH que

ejerce un feedback negativo e inhibe la
secrecin de GHRH.
La otra vertiente de la regulacin est
dada por la IGF-1 que ejerce dos

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acciones. La ms potente es que

estimula la secrecin de somatostatina y
esta inhibe la secrecin de GH. Y lo
segundo es que la IGF-1 tambin inhibe
la secrecin de GH. (Es decir lo inhibe
directa e indirectamente).
Las acciones que tienen que ver con el GH y
el crecimiento son acciones que estn
mediadas por IGF-1 y tambin IGF-2 cuya
abreviacin significa insuline like growth
factor, porque la secuencia de stos
pptidos es muy parecida a la secuencia de la
insulina.
Los efectos agudos de la GH tienen que ver
con efectos metablicos, estimulacin de la
glicolisis e inhibicin de la entrada de glucosa
en msculo esqueltico y tejido adiposo.
Nota: Recordar que la principal va de
entrada en el msculo esqueltico y tejido
adiposo es GLUT4 y uno de los estmulos para
la secrecin de GH es la hipoglicemia aguda,
as que esta accin de la GH es una accin
que en el fondo es diabetgena y contribuye
a subir la glicemia.
Expresamente aqu estn las acciones
diabetgenas de GH: la reduccin de
transporte de glucosa en msculo
esqueltico y tejido adiposo (Obviamente
como la masa del msculo esqueltico es
mucho ms que la masa de tejido adiposo en
el organismo, la inhibicin de la captacin de
glucosa en el msculo tiene un gran impacto
sobre la glicemia).
La estimulacin de la gluconeogenesis y la
inhibicin a la captacin de glucosa va

CLASE 16: HORMONA DEL CRECIMIENTO

GLUT4 se asocia a cierto nivel de resistencia
a la accin e la insulina.
En la imagen anterior esta la secuencia de la
insulina: cadena A y cadena B de la insulina y
el pptido C. La insulina activa viene siendo
A+B y C se corta. Y se ve la secuencia de IGF-
1, que presenta una alta homologa entre la
parte verde donde 13 de 29 aminocidos son
los mismos. Y en la roja 11 de 21
aminocidos son los mismos. Tambin hay
una alta homologa entre IGF-1 e IGF-2. Y por
eso tambin los receptores son tambin muy
similares.
El receptor de insulina (con actividad tirosina
quinasa; en la subunidad se unen las
molculas de insulina para activarlo). Lo
mismo sucede en este otro que es el
receptor para IGF-1 que tambin es un
receptor de tirosina quinasa que se activa
cuando se une IGF-1 al receptor.

Cul es la relacin entre GH, IGF1 y
crecimiento?
Tenemos una curva que va entre 0 y 40 aos.
A la izquierda se tiene los niveles plasmticos
de IGF-1, que son bajsimos: microgramos
(es decir, la millonsima parte de un gramo)
por un litro de plasma. Y a la derecha se
tiene la velocidad del crecimiento en
centmetros por ao.

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La mayor aceleracin en el crecimiento

ocurre en la pubertad, y dentro de ese
periodo es ms precoz en mujeres que en
hombres, adems est asociado a los
mayores niveles de IGF-1. En el fondo el IGF-
1 est asociado con crecimiento, a mayor
velocidad que en otros momentos de la vida
y despus los niveles de IGF-1 disminuyen, y
lo que nos queda realmente da a da son los
efectos metablicos de la GH sobre
metabolismo de carbohidratos, lpidos y
protenas en el tejido adiposo y muscular.
La administracin artificial de GH para
estimular el crecimiento debe ser en la
pubertad pues an no ha ocurrido el cierre
epifisiario (aunque los resultados de esto son
controvertidos, a veces resulta y a veces no).
Hay fisicoculturistas que utilizan anlogos de
IGF-1 o IGF-1 recombinante, y a adems de
desarrollar la masa muscular si es que hacen
ejercicio, desarrollan las vsceras porque
tambin tienen receptores para IGF-1 y se les
ve un estomago abundante por el
crecimiento visceral.
La pubertad precoz no tiene que ver con el
alza de IGF-1, si no con activarse antes el eje
hipotlamo-hipfisis-ovario.
TAREA: buscar caractersticas fsicas y
alteraciones metablicos en la Acromegalia.
Regulacin de calcio y Fosfato
Variable fisiolgica que no depende del
sistema hipotlamo hipfisis.

Funcin del calcio: contraccin muscular,

exocitosis regulada, segundo mensajero en
accin de varias hormonas y formacin de
matriz sea.

CLASE 16: HORMONA DEL CRECIMIENTO

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insoluble, equivalente a tener un esqueleto

dentro de la clula.

En la imagen anterior tenemos lo que sucede
con el efecto de la concentracin de calcio
plasmtico sobre la excitabilidad y el calcio
plasmtico lo que est afectando es el
umbral de la neurona y de la fibra muscular,
una hipocalcemia disminuye el umbral y una
hipercalcemia aumenta el umbral a partir del
cual se gatilla un potencial de accin.

Esta es la homeostasis celular del calcio, la

clula siempre mantiene una concentracin
de Ca+2 inico citoslico baja, y eso se logra
debido a mecanismo de transporte activo
que esta sacando calcio desde el citosol, en
especial
SERCa
del
retculo
y
secundariamente NCX de la membrana
plasmtica y la bomba de calcio de la
membrana plasmtica. Eso asegura el
mantener la concentracin de calcio
-8 o -7

alrededor de 10
M. La razn de esto es
porque en la clula siempre hay abundantes
cantidades de molculas con fosfato y el
fosfato de calcio forma una sal que es

Aqu se muestra el balance de calcio en el
organismo, la nica fuente de calcio es la
dieta, aprox. 1000mg por da que entran al
intestino y se eliminan 800mg en la materia
fecal as que la absorcin de calcio en el
intestino no es muy eficiente.
La absorcin de calcio contribuye al pool de
calcio que hay en el lquido extracelular y el
calcio est continuamente entrando y
saliendo desde el hueso, de manera que la
formacin de hueso y la reabsorcin sea
son dos procesos que estn en equilibrio en
un sujeto normal. Parte del calcio que est
en el plasma lo excretamos por la va renal,
aprox 200mg. Y lo que vamos a ver son las
hormonas que regulan el manejo del calcio y
del fosfato
El fosfato en el organismo lo encontramos en
estructuras de cidos nucleicos, en el
metabolismo energtico (ATP, ADP, NADPH,
etc.),
en
coenzimas,
mensajeros
intracelulares y forma parte de la estructura
de fosfolpidos, por lo tanto, la membrana y
tambin est en la matriz sea.

CLASE 16: HORMONA DEL CRECIMIENTO

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Las dos hormonas calciotrpicas ms

importantes son la paratohormona (PTH) y el
calcitriol.

El manejo del fosfato es ms o menos similar
con el calcio en sentido que el fosfato
proviene de la dieta, de los 1400mg,
eliminamos 500mg en la materia fecal.
Tenemos un pool de fosfato en el organismo
debido a la absorcin intestinal y
nuevamente en relacin al fosfato la entrada
y salida est en balance. Estamos excretando
900mg por la orina.

La paratohormona es secretada por las

clulas principales de la paratiroides, quienes
responden a la hipocalcemia, por lo tanto
una disminucin en el calcio inico
plasmtico aumenta la secrecin de PTH y un
aumento de calcemia reduce la secrecin de
PTH.
Las clulas paratiroideas presentan en su
membrana un receptor de calcio acoplado a
protenas Gq, la cual estimula la PLC y
provoca un aumento en el calcio inico
citoslico el cual inhibe la secrecin de PTH.

Aqu est la forma en como encontramos el

Ca+2
en
el
lquido
extracelular.

La concentracin total de calcio es de
10mg/dL de los cuales 50% esta ionizado y
45% est unido a protena y 5% est
formando complejos. Ese complejo es
formado con aniones como: citrato, fosfato o
bicarbonato. Este calcio inico que es el que
va a estar siendo detectado en las
hormonas involucradas en la regulacin del
calcio. En la imagen anterior aparecen los
valores de hipocalcemia e hipercalcemia.

La PTH es sintetizada como una

preprohormona de 115 aminocidos, cuya
forma activa PTH tendr 84 a.
Adems del gen para la PTH, tambin
contiene los genes para los receptores de
calcio y los reguladores del gen de PTH. Esta
regulacin la ejerce metabolito activo de la
vitamina D o calcitriol, el cual inhibe la
expresin del gen de la PTH y estimula la
expresin del gen de los receptores de Ca+2.

CLASE 16: HORMONA DEL CRECIMIENTO

El receptor de calcio es un dmero llamado
CaSR (receptor sensitivo de Ca+2).
Los receptores de PTH estn acoplados a
protenas Gs principalmente, y Gq. Estos
receptores se encuentran en los huesos y
riones.
En el rin la PTH estimula la reabsorcin
tubular de Ca+2 en el asa gruesa ascendente
de Henle y en el tbulo contorneado distal;
adems inhibe la reabsorcin de fosfato en el
tbulo proximal.
En el hueso estimula la reabsorcin sea a
travs de la estimulacin de la
osteoclastognesis y la inhibicin de la
sntesis de colgeno (para reducir la
formacin de matriz sea). La PTH estimula
los osteoblastos para que secreten
citoquinas como la M-CSF (factor
estimulador de colonias de monocitos) el
cual va a actuar sobre clulas madres para
que se diferencien en preosteoclastos, estos
al fusionarse darn origen a osteoclastos
activos.
Secundariamente, y tambin bajo la accin
de la PTH, los osteoblastos van a secretar un
factor de crecimiento llamado RANK-L que se
une a los receptores RANK estimulando,
tambin,
la
maduracin
de
los
preosteoclastos.
Este osteoclasto maduro es multinucleado
(debido a la fusin de varios pre-
osteoclastos) el cual se comporta como una
clula epitelial, teniendo una especie de
membrana apical, en donde las integrinas
forman un sello entre la matriz sea y la
membrana dejando un espacio entre ellas
llamado lacuna, donde ocurre la reabsorcin
osea. Esto ocurre bsicamente debido a la

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protn ATPasa la cual secreta protones hacia

la lacuna para generar un ambiente cido
para la activacin de las protenas TRAP y de
enzimas lisosomales.

La PTH estimula la reabsorcin renal de

calcio en el asa gruesa ascendente de Henle,
sus clulas presentan en la membrana el
cotransportador NKCC. El potasio que entra
se recicla a travs de la membrana apical y
genera una diferencia de potencial
transepitelial que es positiva en el lumen (10
mV) el cual favorece el transporte de
cationes por la va paracelular. Por lo tanto,
si se frena el transportador apical, se frenar
tambin la reabsorcin paracelular.
En el asa gruesa ascendente de Henle se
reabsorbe un 20% del calcio filtrado; en el
tubo proximal por la va paracelular se
reabsorbe un 70%.
El cotransportador NKCC es inhibido por la
flurosemida, y con esto el transporte de
calcio.
En la claudina 16 se constituye un sndrome
homocigtico
de
hipercalciuria
hipermagnisuria. Estas clulas del asa gruesa
ascendente de Henle presentan adems en la
membrana el receptor de calcio, y cuando
ste se activa, inhibe la actividad del
cotransportador Na+, K+, 2Cl-, y por esto
frena la reabsorcin de calcio. Este receptor
de calcio se activa cuando se une calcio, y
esto pasa cuando hay hipercalcemia.

CLASE 16: HORMONA DEL CRECIMIENTO

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insercin de ECaC (el canal en realidad

se llama TRPV5). As, el calcio que entra
se une a una protena que se llama
calbindina y el calcio sale a travs de la
membrana basolateral por NCX y la
bomba de calcio.
2. En el tbulo proximal, la PTH inhibe el
transporte de fosfato (reabsorcin),
bsicamente porque induce la
endocitosis del cotransportador NPT2,
por lo que aumenta la excrecin urinaria
de fosfato.

En la siguiente imagen se muestra la accin

de la PTH en el tbulo contorneado distal
que reabsorbe aproximadamente un 9%.

Esta hormona se une a su receptor que
activa la adenil ciclasa y tiene dos acciones
importantes:

1. Estimulacin del transporte de calcio en
la membrana apical a travs de la

El efecto de la PTH en el rin normal est
asociado con fosfaturia.
Tambin en el tbulo colector se estimula el
ECaC y la reabsorcin de calcio por
transporte activo en la membrana
basolateral.

Calcitriol o 1,25(OH)colecalciferol

Tambin se llama metabolito activo de la
vitamina D. En un queratinocito de la piel,
bajo la accin de la luz UV a partir de 7-
dehidrocolesterol se sintetiza vitamina D-3,
la cual es utilizada en el hgado. Es
hidroxilada en posicin 25, para formar 25-
hidroxivitamina D, la que es endocitada
(endocitosis mediada por receptor y requiere

CLASE 16: HORMONA DEL CRECIMIENTO

del complejo megalina-cubilina) a travs de
la membrana apical del tbulo proximal.

As que la 25-hidroxivitamina D, en el tbulo
proximal, es hidroxilada en C-1 y forma 1,25
dihidroxicolecalciferol, que es el metabolito
activo de la vitamina D.

Hay algunas reacciones que estn reguladas,
como la reaccin catalizada por la 1-
hidroxilasa. Esto significa que si un paciente
tiene insuficiencia renal, que tenga dao en
la corteza renal, donde residen el 100% de
los tbulos proximales, ser propenso a
desarrollar hipocalcemia.

La 1- hidroxilasa es la enzima regulada en la
sntesis de calcitriol. Est regulada en varios
aspectos:
1. La hipocalcemia estimula su expresin.
2. La PTH estimula su expresin.

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Si hay hipocalcemia, aumenta la sntesis de

CYP1 (1- hidroxilasa) y tambin aumenta
la sntesis de PTH, que aumenta la actividad
de la enzima.

Entonces se genera la 1,25 dihidroxivitamina

D que sale a travs de la membrana
basolateral, y es la hormona activa. El
calcitriol es la nica hormona que estimula
la absorcin intestinal de calcio, que ocurre
en el duodeno (ac la absorcin no es muy
eficiente). Esta hormona estimula la sntesis
de todas las hormonas involucradas en el

CLASE 16: HORMONA DEL CRECIMIENTO

transporte de calcio epitelial (ECaC TRPV 5,6
, calbindina, y transportadores basolaterales
de calcio).

Los tbulos proximales del nefrn no tienen
inmunofluorescencia para ECaC.

En la siguiente imagen se muestra la
respuesta integrativa a la hipocalcemia, es
decir, cmo responde el organismo:

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estimular la absorcin intestinal de calcio.

Secundariamente tambin contribuye a la
reabsorcin sea ,que aporta calcio al
plasma.

Luego si aumenta la calcemia, ser detectada
por las clulas principales de la paratiroides y
a travs de un receptor de calcio, disminuir
la secrecin de PTH. As se produce un
feedback negativo.

Hay que recordar que existen dos hormonas

calciotropicas, una que acta va receptores
acoplados a protena Gs, por lo tanto es un
mecanismo de accin rpido; y otra que
acta va receptores nucleares. Entonces
cuando baja el calcio plasmtico, se aumenta
la secrecin de PTH, y cuando esto pasa, 1
se aumenta la reabsorcin sea, 2 aumento
en la reabsorcin renal de calcio y aumento
de la excrecin urinaria de fosfato, as que se
produce hipocalciuria e hiperfosfaturia.

Por otro lado, la PTH estimula la
1hidroxilasa, lo que aumenta la sntesis de
calcitriol, cuya accin ms importante es