Fármacos que regulan la función renal y el equilibrio hidrico

Goodman y Gilman 13° edición, capitulo 25
Fármacos que afectan la función excretora renal

Abreviaturas
AIP: Proteina inducida por aldosterona
Aldo: Aldosterona
ATL: Porcion delgada ascendente
AVP: Arginina vasopresina
BL: Membrana basolateral
BNP: Peptido natriuretico cerebral
CA: Anhidrasa carbonica
CHF: Insuficiencia cardiaca congestiva
CNGC: Canal de cationes regulado por nucleotido ciclico
CNP: Peptido natriuretico de tipo C
CNT: Tubulo de conexion
DCT: Tubulo contorneado distal
DDAVP: 1-deamino-8-d-AVP (desmopresina)
DI: Diabetes insipida
DTL: Porcion delgada descendente
ECFV: Volumen de liquido extracelular
ENaC: Canal epitelial de Na+
ENCC1 o TSC: Simportador absorbente Na+-Cl–
ENCC2, NKCC2 o BSC1: Na+-K+-2Cl– absorbente
ENCC3, NKCC1 o BSC2: Simportador secretor
FF: Fraccion de filtracion
GFR: Tasa de filtracion glomerular
HCTZ: Hidroclorotiazida
HSD: 11-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa
IMCD: Conducto colector medular interno
LM: Membrana luminal
MR: Receptor mineralocorticoide
MRA: Antagonista del receptor mineralocorticoide
NPA: Asparagina-prolina-alanina
NPR_: Receptor de peptido natriuretico _ (p. ej., NPRA, B o C)
PA: (cido fosfatidico
PL_: [osfolipasa (p. ej., PLC, PLD)
PTH: (ormona paratiroidea
PVN: (ucleo paraventricular
RAAS: sistema renina-angiotensina aldosterona
RAS: Sistema renina-angiotensina
RBF: Flujo sanguineo renal
SGK-1: Cinasa estimulada por suero y glucocorticoides 1
SIADH: Sindrome de secrecion inapropiada de ADH
TAL: Porcion ascendente gruesa
TGF: Retroalimentacion tubuloglomerular
VRUT: Transportador de urea regulado por vasopresina
vWD: Enfermedad de Von Willebrand
WCV: Vesicula que contiene canales de agua
El rinon filtra el volumen de liquido extracelular a traves de los glomérulos renales un promedio
de 12 veces al dia, y las nefronas renales regulan con precision el volumen de liquido del cuerpo
y su contenido de electrolitos mediante procesos de secrecion y reabsorcion. Los estados de
enfermedad como hipertension, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, sindrome nefrotico y
cirrosis pueden alterar este equilibrio. Los diureticos aumentan la tasa de flujo de orina y la
excrecion de Na+ y se usan para ajustar el volumen o la composicion de los fluidos corporales
en estos trastornos. La regulacion precisa de la osmolalidad de los fluidos corporales tambien es
esencial. Esta controlada por un mecanismo homeostático afinado que funciona ajustando tanto
la tasa de ingesta de agua como la tasa de excrecion de agua libre de soluto por los rinones, es
decir, el equilibrio hidrico. Las anomalias en este sistema homeostatico pueden ser el resultado
de enfermedades geneticas, enfermedades adquiridas o medicamentos, y pueden causar
desviaciones graves y potencialmente mortales en la osmolalidad del plasma.
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La parte I de este capitulo describe primero la fisiologia renal, luego introduce a los diureticos en
cuanto al mecanismo y el sitio de accion, los efectos sobre la composicion urinaria y los efectos
sobre la hemodinámica renal, y luego integra la farmacologia diuretica con una discusion sobre
los mecanismos de formacion del edema y el papel de los diureticos en la medicina clinica. Las
aplicaciones terapeuticas especificas de los diureticos se presentan en los capitulos 28
(hipertension) y 29 (insuficiencia cardiaca). La parte II de este capitulo describe el sistema de
vasopresina que regula la homeostasis del agua y la osmolalidad del plasma y los factores que
perturban esos mecanismos, y examina los enfoques farmacológicos para tratar los trastornos
del equilibrio hidrico.
Parte I: Fisiología renal y acción de fármacos diuréticos
Anatomía y fisiología renal
La unidad basica de formacion de orina del rinon es la nefrona. La parte inicial de la nefrona, el
corpusculo renal (de Malpighi), consiste en una capsula (capsula de Bowman) y un penacho de
capilares (el glomerulo) que residen dentro de la capsula. El glomerulo recibe sangre de una
arteriola aferente y la sangre sale del glomerulo a traves de una arteriola eferente.
El ultrafiltrado producido por el glomerulo se acumula en el espacio entre el glomerulo y la
capsula (espacio de Bowman) y entra en una porcion tubular larga de la nefrona, donde el
ultrafiltrado se reabsorbe y acondiciona. Cada rinon humano esta compuesto de alrededor de 1
millon de nefronas.
Filtración glomerular
En los capilares glomerulares, una porcion de agua plasmatica es forzada a traves de un filtro
que tiene tres componentes basicos: las celulas endoteliales capilares fenestradas, una
membrana basal que se encuentra justo debajo de las celulas endoteliales y los diafragmas
cortados por filtración formados por celulas epiteliales que cubren la membrana basal en su lado
del espacio urinario. Los solutos de pequeno tamano fluyen con agua filtrada (arrastre del
solvente) en el espacio de Bowman, mientras que los elementos formados y las macromoleculas
son retenidos por la barrera de filtracion.
Generalidades sobre la función de la nefrona
El rinon filtra grandes cantidades de plasma, reabsorbe sustancias que el cuerpo debe conservar
y deja o secreta sustancias que deben ser eliminadas.
La arquitectura cambiante y la diferenciacion celular a lo largo de una nefrona son cruciales para
estas funciones (vease figura 25-1). Los dos rinones juntos en los humanos producen
aproximadamente 120 mL de ultrafiltrado/min, pero solo 1 mL de orina/min; mas del 99% del
ultrafiltrado glomerular se reabsorbe a un costo de energia asombroso. Los rinones consumen
7% de la ingesta total de O2 en el cuerpo, a pesar de que solo comprenden 0.5% del peso
corporal.
El tubulo proximal es contiguo a la capsula de Bowman y toma un camino tortuoso hasta que
finalmente forma una porcion recta que se sumerge en la medula renal. Normalmente, alrededor
del 65% del Na+ filtrado se reabsorbe en el tubulo proximal, y debido a que esta parte del tubulo
es altamente permeable en agua, la reabsorcion es esencialmente isotonica. Entre las bandas
externas e internas de la medula externa, el tubulo cambia abruptamente la morfologia para
convertirse en la DTL, que penetra la medula interna, hace una curva cerrada y luego forma la
ATL. En la union entre la medula interna y externa, el tubulo cambia una vez mas la morfologia
y se convierte en la TAL. Juntos, los segmentos del tubulo recto proximal, DTL, ATL y TAL se
conocen como el asa de Henle.
La DTL es altamente permeable en agua, sin embargo, sus permeabilidades al NaCl y la urea
son bajas. Por el contrario, la ATL es permeable al NaCl y la urea, pero es impermeable al agua.
La TAL reabsorbe activamente el NaCl, pero es impermeable al agua y a la urea.
Aproximadamente, 25% del Na+ filtrado se reabsorbe en el asa de Henle, principalmente en la
TAL, que tiene una gran capacidad de reabsorcion. La TAL pasa entre las arteriolas aferentes y
eferentes y establece contacto con la arteriola aferente mediante un grupo de celulas epiteliales
columnares especializadas conocidas como macula densa. La macula densa esta ubicada
estrategicamente para detectar las concentraciones de NaCl que salen del asa de Henle. Si la
concentracion de NaCl es demasiado alta, la macula densa envia una senal quimica (tal vez
adenosina o ATP) a la arteriola aferente de la misma nefrona, causando su constriccion, lo que
reduce la GFR. Este mecanismo homeostatico, conocido como TGF, protege al organismo de la
perdida de sal y volumen. La macula densa tambien regula la liberacion de renina de las celulas
yuxtaglomerulares adyacentes en la pared de la arteriola aferente.
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Aproximadamente 0.2 mm mas alla de la macula densa, el tubulo cambia la morfologia una vez
mas para convertirse en el DCT. Al igual que la TAL, la DCT transporta activamente NaCl y es
impermeable al agua. Debido a que estas caracteristicas confieren la capacidad de producir orina
diluida, la TAL y la DCT se denominan colectivamente segmento de dilución de la nefrona, y el
liquido tubular en el DCT es hipotonico independientemente del estado de hidratacion. Sin
embargo, a diferencia de la TAL, el DCT no contribuye a la hipertonicidad inducida por
contracorriente del intersticio medular es un area de control fino de la composicion y el volumen
del ultrafiltrado.
Es aqui donde se realizan los ajustes finales en la composicion electrolitica, un proceso modulado
por el esteroide suprarrenal aldosterona. La vasopresina (tambien llamada ADH) tambien modula
la permeabilidad al agua de esta parte de la nefrona. Las porciones mas distales del conducto
colector pasan a traves de la medula renal, donde el liquido intersticial es marcadamente
hipertonico. En ausencia de ADH, el sistema de conductos colectores es impermeable al agua y
la orina diluida se excreta.
En presencia de ADH, el sistema de conductos colectores es permeable al agua y el agua se
reabsorbe. El movimiento de agua fuera del tubulo es impulsado por el fuerte gradiente de
concentracion que existe entre el liquido tubular y el intersticio medular.
La hipertonicidad del intersticio medular desempena un papel vital en la capacidad de los
mamiferos y las aves para concentrar la orina, lo que se logra mediante una combinacion de la
topografia unica del asa de Henle y las permeabilidades especializadas de los subsegmentos del
asa.
La “hipotesis del multiplicador pasivo en contracorriente” propone que el transporte activo en
la TAL concentra el NaCl en el intersticio de la medula externa. Debido a que este segmento de
la nefrona es impermeable al agua, el transporte activo en la porcion ascendente diluye el fluido
tubular. A medida que el fluido diluido pasa al sistema del conducto colector, se extrae el agua
si, y solo si, esta presente la ADH. Debido a que los conductos colectores medulares corticales
y externos tienen baja permeabilidad a la urea, la urea se concentra en el liquido tubular. El
IMCD, sin embargo, es permeable a la urea, por lo que la urea se difunde hacia el interior de la
medula, donde queda atrapada por intercambio de contracorriente en los vasos rectos (capilares
medulares que corren paralelos al asa de Henle). Debido a que la DTL es impermeable a la sal
y la urea, la alta concentracion de urea en la medula interna extrae agua de la DTL y concentra
el NaCl en el liquido tubular de la DTL. A medida que el fluido tubular entra en la ATL, el NaCl se
difunde fuera de la ATL permeable a la sal, contribuyendo asi a la hipertonicidad del intersticio
medular.
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Mecanismo general del transporte epitelial renal
Existen multiples mecanismos por los cuales los solutos pueden cruzar las membranas celulares.
Los tipos de transporte logrados en un segmento de nefrona dependen principalmente de que
transportadores estan presentes y si estan insertados en la membrana luminal o basolateral.
Ácido orgánico y secreción de base orgánica
El rinon es un organo importante involucrado en la eliminacion de sustancias quimicas organicas
del cuerpo. Las moleculas organicas pueden ingresar a los tubulos renales mediante filtracion
glomerular o tal vez secretarse activamente y de manera directa en los tubulos. El tubulo proximal
tiene un sistema de transporte altamente eficiente para acidos organicos y un sistema de
transporte igualmente eficiente pero separado para bases organicas. Los modelos actuales para
estos sistemas de secreción se ilustran en la figura 25-3. Ambos sistemas funcionan con la
bomba de sodio en la membrana basolateral, implican un transporte activo secundario y terciario
y utilizan un paso de difusion facilitado. Hay muchos transportadores de acidos organicos y bases
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organicas (vease capitulo 5). Una familia de OAT vincula el transporte de aniones organicos con
dicarboxilatos (figura 25-3A).
Manejo renal de aniones y cationes específicos

La reabsorcion de Cl– generalmente sigue a la reabsorcion de Na+. En segmentos del tubulo con
uniones estrechas de baja resistencia (es decir, epitelio “con fugas”), como el tubulo proximal
y la TAL, el movimiento de Cl– puede ocurrir de forma paracelular. El Cl– cruza la membrana
luminal por antiporte con formatos y oxalatos (tubulo proximal), simporte con Na+/K+ (TAL),
simporte con Na+ (DCT) y antiporte con HCO– 3 (sistema de conductos colectores). El Cl– cruza
la membrana basolateral a traves del simporte con K+ (tubulo proximal y TAL), antiporte con
Na+/HCO– 3 (tu bulo proximal) y canales del Cl– (TAL, DCT, sistema de conductos colectores).
Del K+ filtrado, 80 a 90% se reabsorbe en el tubulo proximal (difusion y arrastre del solvente) y
TAL (difusion), en gran parte a traves de la via paracelular.
El DCT y el sistema de conductos colectores secretan cantidades variables de K+ mediante una

ruta mediada por un canal. La modulación de la tasa de secrecion de K+ en el sistema del
conducto colector, particularmente por aldosterona, permite que la excrecion urinaria de K+ se
combine con la ingesta dietetica. La diferencia de potencial transepitelial VT, el lumen positivo
en la TAL y el lumen negativo en el sistema del conducto colector, impulsa la reabsorcion y la
secrecion de K+, respectivamente.
La mayor parte del Ca2+ filtrado (∼70%) es reabsorbido por el túbulo proximal por difusion pasiva
a traves de una ruta paracelular. Otro 25% de Ca2+ filtrado es reabsorbido por la TAL en parte
por una ruta paracelular impulsada por la VT lumen-positiva y en parte por la reabsorción
transcelular activa de Ca2+ modulada por la PTH (vease capitulo 43). La mayor parte del Ca2+
restante se reabsorbe en el DCT mediante una ruta transcelular. La via transcelular en la TAL y
el DCT implica influjo pasivo de Ca2+ a traves de la membrana luminal por los canales del Ca2+
(TRPV5, canal de catión con potencial receptor transitorio V5), seguido de extrusión de Ca2+ a
traves de la membrana basolateral por Ca2+-ATPasa. Ademas, en DCT y CNT, el Ca2+ cruza la
membrana basolateral mediante un intercambiador Na+-Ca2+ (antiportador). El Pi es
reabsorbido en gran medida (80% de la carga filtrada) por el tubulo proximal. El simportador Na+-
Pi usa la energia libre del gradiente electroquimico Na+ para transportar Pi a la celula. El
simportador Na+-Pi esta inhibido por PTH.
Los tubulos renales reabsorben HCO3 – y secretan protones (acidificación tubular), participando
asi en el equilibrio acido-base. Estos procesos se describen en la seccion sobre inhibidores de
la anhidrasa carbonica.
Principios de la acción diurética
Los diureticos son farmacos que aumentan la tasa de flujo de orina; los diureticos clinicamente
utiles tambien aumentan la tasa de excrecion de Na+ (natriuresis) y de un anion acompanante,
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generalmente Cl–. La mayoría de las aplicaciones clinicas de los diureticos estan dirigidas a
reducir el volumen de liquido extracelular al disminuir el contenido de NaCl en todo el cuerpo.
Aunque la administracion continua de diureticos causa un deficit netosostenido en el Na+
corporal total, el curso temporal de la natriuresis es Fi nito porque los mecanismos
compensatorios renales hacen que la excreción de Na+ este en linea con la ingesta de Na+, un
fenomeno conocido como frenado diuretico. Estos mecanismos compensatorios incluyen la
activación del sistema nervioso simpatico, la activacion del eje renina-angiotensina- aldosterona,
la disminucion de la presion arterial (que reduce la presion de la natriuresis), la hiperplasia renal
de las celulas epiteliales, el aumento de la expresion del transportador epitelial renal y quizas
alteraciones en hormonas natriureticas como ANP. Los efectos netos sobre el volumen
extracelular y el peso corporal se muestran en la figura 25-4.
Los diureticos pueden modificar la conduccion renal de otros cationes (p. ej., K+, H+, Ca2+ y
Mg2+), aniones (p. ej., Cl–, HCO3 – y H2PO4 –) y acido urico. Ademas, los diureticos pueden
alterar la hemodinamica renal indirectamente.
La tabla 25-1 compara los efectos generales de las principales clases de diureticos.
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Inhibidores de la anhidrasa carbónica
Hay tres inhibidores de la anhidrasa carbonica administrados por via oral: acetazolamida,
diclorfenamida y metazolamida .
Mecanismo y sitio de acción
Las celulas epiteliales tubulares proximales estan abundantemente dotadas con la metaloenzima
de zinc anhidrasa carbonica, que se encuentra en las membranas luminal y basolateral
(anhidrasa carbonica tipo IV), asi como en el citoplasma (anhidrasa carbonica tipo II) (figura 25-
5). La anhidrasa carbonica desempena un papel en la reabsorcion de NaHCO3 y la secrecion de
acido En el tubulo proximal, la energia libre en el gradiente de Na+ establecido por la bomba
basolateral de Na+ es utilizada por un antiportador Na+-H+ (intercambiador Na+-H+ de tipo 3)
en la membrana luminal para transportar H+ al lumen tubular a cambio de Na+. En el lumen, el
H+ reacciona con H2CO3 – filtrado para formar H2CO3, que se descompone rápidamente en
CO2 y agua en presencia de anhidrasa carbonica en el borde en cepillo. La anhidrasa carbonica
acelera reversiblemente esta reaccion varias miles de veces. El CO2 es lipofilico y se difunde
rapidamente a través de la membrana luminal hacia la celula epitelial, donde reacciona con el
agua para formar H2CO3, una reaccion catalizada por anhidrasa carbonica citoplasmica. La
operacion continua del antiportador Na+-H+ mantiene una baja concentracion de protones en la
celula, por lo que H2CO3 se ioniza espontaneamente para formar H+ y HCO3 –, creando un
gradiente electroquimico para HCO3 – a traves de la membrana basolateral. El gradiente
electroquimico para HCO3 – es utilizado por un simportador Na+- HCO– 3 (tambien conocido
como cotransportador Na+-HCO3 –) en la membrana basolateral para transportar NaHCO3 al
espacio intersticial. El efecto neto de este proceso es el transporte de NaHCO3 desde el lumen
tubular al espacio intersticial, seguido del movimiento del agua (reabsorcion isotonica).
La eliminacion de agua concentra Cl– en el lumen tubular y, en consecuencia, el Cl– difunde su
gradiente de concentracion en el intersticio por la via paracelular.
Los inhibidores de la anhidrasa carbonica inhiben eficazmente las formas citoplasmicas y unidas
a la membrana de la anhidrasa carbonica, y pueden causar la abolicion casi completa de la
reabsorcion de NaHCO3 en el túbulo proximal. Sin embargo, debido al gran exceso de actividad
de la anhidrasa carbonica en los tubulos proximales, una gran fraccion de la actividad de la
enzima debe inhibirse antes de que se observe un efecto sobre la excreción de electrolitos.
Aunque el tubulo proximal es el principal sitio de accion de los inhibidores de la anhidrasa
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carbonica, esta se encuentra involucrada tambien en la secrecion de acido concentrado en el
sistema del conducto colector, que es un sitio secundario de accion para esta clase de farmacos.
Efectos sobre la excreción urinaria

La inhibicion de la anhidrasa carbonica se asocia con un rapido aumento en la excrecion urinaria
de HCO3 – hasta aproximadamente 35% de la carga filtrada. Esto, junto con la inhibicion del
acido concentrado y la secreción de NH4+ en el sistema del conducto colector, da como resultado
un aumento en el pH urinario a aproximadamente 8 y un desarrollo de la acidosis metabolica.
Sin embargo, incluso con un alto grado de inhibición de anhidrasa carbonica, 65% de HCO3 – se
rescata de la excrecion. El asa de Henle tiene una gran capacidad de reabsorcion y captura la
mayor parte del Cl– y una parte del Na+. Por tanto, solo se produce un pequeño aumento en la
excrecion de Cl–, el HCO3 – es el anion principal excretado junto con los cationes Na+ y K+. La
excrecion fraccional de Na+ puede ser de hasta 5%, y la excrecion fraccional de K+ puede ser
de hasta 70%. El aumento de la excrecion de K+ se deriva en parte de un mayor suministro de
Na+ a la nefrona distal, como se describe en la seccion sobre inhibidores de los canales del Na+.
Los efectos de los inhibidores de anhidrasa carbonica sobre la excrecion renal son autolimitados,
probablemente porque la acidosis metabolica resultante disminuye la carga filtrada de HCO3 –
hasta el punto de que la reaccion no catalizada entre CO2 y agua es suficiente para lograr la
reabsorcion de HCO3
–.
Efectos en la hemodinámica renal
Al inhibir la reabsorcion proximal, los inhibidores de la anhidrasa carbonica aumentan la
administracion de solutos a la macula densa. Esto desencadena la TGF, que aumenta la
resistencia arteriolar aferente y reduce RBF y GFR.
Otras acciones
Estos agentes tienen sitios de accion extrarrenales. La anhidrasa carbonica en el proceso ciliar
del ojo media la formacion de HCO3 – en el humor acuoso. La inhibicion de la anhidrasa
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carbonica disminuye la velocidad de formacion del humor acuoso y consecuentemente reduce la
presión intraocular. La acetazolamida causa frecuentemente parestesias y somnolencia, lo que
sugiere una accion de los inhibidores de la anhidrasa carbonica en el CNS. La eficacia de la
acetazolamida en la epilepsia se debe en parte a la produccion de acidosis metabolica; sin
embargo, las acciones directas de la acetazolamida en el CNS tambien contribuyen a su acción
anticonvulsiva. Debido a la interferencia con la actividad de la anhidrasa carbonica en los
eritrocitos, los inhibidores de la anhidrasa carbonica aumentan los niveles de CO2 en los tejidos
perifericos y disminuyen los niveles de CO2 en el gas espirado. La acetazolamida causa
vasodilatacion al abrir los canales del K+ activados por Ca2+ vascular; sin embargo, la
importancia clinica de este efecto no esta clara.
ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción)
Usos terapéuticos
La eficacia de los inhibidores de la anhidrasa carbonica como agentes unicos es baja. La
combinacion de acetazolamida con diureticos que bloquean la reabsorcion de Na+ en sitios mas
distales de la nefrona produce una marcada respuesta natriuretica en pacientes con baja
excrecion fraccional basal de Na+ (<0.2%) que son resistentes a la monoterapia con diureticos.
Aun asi, la utilidad a largo plazo de los inhibidores de anhidrasa carbonica se ve comprometida
a menudo por el desarrollo de la acidosis metabolica. La indicacion principal para los inhibidores
de la anhidrasa carbonica es el glaucoma de angulo abierto (Scozzafava y Supuran, 2014).
Dos productos desarrollados especificamente para este uso son la dorzolamiday brinzolamida,
que estan disponibles solo como gotas oftalmicas.
Los inhibidores de la anhidrasa carbonica tambien se pueden emplear para el glaucoma
secundario y preoperatoriamente en el glaucoma deangulo cerrado para reducir la presion
intraocular antes de la cirugía (vease capitulo 69). La acetazolamida administrada por via oral
también se usa para el tratamiento del glaucoma (vease capitulo 69) y las crisis de ausencia
(vease capitulo 21). La acetazolamida puede proporcionar alivio sintomatico en pacientes con
enfermedades por gran altitud o mal de montana (Ritchie et al., 2012). Los inhibidores de la
anhidrasa carbonica también son utiles en aquellos pacientes con paralisis periodica familiar. La
diclorfenamida esta aprobada actualmente para tratar este sindrome. El mecanismo de los
efectos beneficiosos de los inhibidores de la anhidrasa carbonica en el mal de altura y la paralisis
familiar periodica puede estar relacionado con la induccion de una acidosis metabolica.
Finalmente, los inhibidores de anhidrasa carbonica pueden ser utiles para corregir la alcalosis
metabolica, especialmente uno causado por aumentos inducidos por diureticos en la excrecion
de H+.
Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones,
interacciones medicamentosas
Las reacciones toxicas graves a los inhibidores de la anhidrasa carbonica no son frecuentes; sin
embargo, estos medicamentos son derivados de la sulfonamida y, como otras sulfonamidas,
pueden causar depresion de la medula osea, toxicidad cutanea, lesiones renales similares a la
sulfonamida y reacciones alergicas. Con dosis grandes, muchos pacientes presentan
somnolencia y parestesias. La mayoria de los efectos adversos, contraindicaciones e
interacciones medicamentosas son secundarios a la alcalinizacion urinaria o a la acidosis
metabolica, que incluyen 1) desviación de amoniaco de origen renal de la orina a la circulacion
sistemica, un proceso que puede inducir o empeorar la encefalopatia hepatica (los fármacos
estan contraindicados en pacientes con cirrosis hepatica); 2) formación de calculo y colico
ureteral debido a la precipitacion de sales de fosfato de calcio en la orina alcalina; 3)
empeoramiento de la acidosis metabolica o respiratoria (los medicamentos estan contraindicados
en pacientes con acidosis hipercloremica o enfermedad pulmonar obstructiva cronica grave), y
4) reduccion de la tasa de excrecion urinaria de bases organicas debiles.
Diuréticos osmóticos
Los diureticos osmoticos se filtran de manera libre en el glomerulo, se resorben de forma limitada
por el tubulo renal y son relativamente inertes desde el punto de vista farmacologico. Los
diuréticos osmoticos se administran en dosis lo bastante grandes como para aumentar
significativamente la osmolalidad del plasma y el liquido tubular. De los diureticos osmoticos
enumerados, solo la glicerina y el manitol están disponibles en la actualidad en Estados Unidos.
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Los diureticos osmoticos actuan tanto en el tubulo proximal como en el de Henle, siendo este
ultimo el sitio primario de accion. En el túbulo proximal, los diureticos osmoticos actuan como
solutos no reabsorbibles que limitan la osmosis del agua hacia el espacio intersticial y, por tanto,
reducen la concentracion luminal de Na+ hasta el punto en que cesa la reabsorción neta de Na+.
Al extraer agua de los compartimentos intracelulares, los diureticos osmoticos expanden el
volumen de liquido extracelular, disminuyen la viscosidad de la sangre e inhiben la liberacion de
renina.
Estos efectos aumentan el RBF, y el aumento en el flujo sanguineo medular renal elimina el NaCl
y la urea de la medula renal, reduciendo asi la tonicidad medular. Una reduccion en la tonicidad
medular causa una disminución en la extraccion de agua de la DTL, que a su vez limita la
concentración de NaCl en el liquido tubular que ingresa a la ATL. Este ultimo efecto disminuye
la reabsorcion pasiva de NaCl en la ATL. Ademas, los diureticos osmoticos inhiben la reabsorcion
de Mg2+ en la TAL.

Los diureticos osmoticos aumentan la excrecion urinaria de casi todos los electrolitos, incluidos
Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl–, HCO3 – y fosfato.
Los diureticos osmoticos aumentan el RBF por una variedad de mecanismos, pero la GFR total
cambia poco.
ADME
Los datos farmacocineticos sobre los diureticos osmoticos se recogen en la tabla 25-3. Donde
este disponible, la glicerina y la isosorbida pueden administrarse por via oral, mientras que el
manitol y la urea deben administrarse por via intravenosa (con la excepcion de que el polvo de
manitol se usa por inhalacion para el diagnostico de hiperreactividad bronquial).
Usos terapéuticos
Un uso del manitol es para el tratamiento del sindrome de desequilibrio de dialisis. La eliminacion
excesiva de solutos del fluido extracelular por hemodialisis da como resultado una reduccion en
la osmolalidad del fluido extracelular. En consecuencia, el agua se mueve desde el
compartimento extracelular al compartimento intracelular, causando hipotensión y sintomas del
CNS (dolor de cabeza, nauseas, calambres musculares, inquietud, depresion del CNS y
convulsiones). Los diureticos osmóticos aumentan la osmolalidad del compartimento de fluido
extracelular y, por tanto, desplazan el agua hacia el compartimento extracelular. Al aumentar
la presion osmotica del plasma, los diureticos osmoticos extraen agua del ojo y el cerebro. Los
diureticos osmoticos se utilizan para controlar la presion intraocular durante los ataques agudos
de glaucoma y para las reducciones a corto plazo de la presion intraocular tanto preoperatoria
como posoperatoriamente en pacientes que requieren cirugia ocular.
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Ademas, el manitol se usa para reducir el edema cerebral y la masa cerebral antes y despues
de la neurocirugia y para controlar la presion intracraneal en pacientes con lesion cerebral
traumatica (Wakai et al., 2013). El manitol a menudo se usa para tratar o prevenir la lesion renal
aguda; sin embargo, es cuestionable si el manitol mejora los resultados renales (Nigwekar y
Waikar, 2011). Otros usos del manitol aprobados por la FDA incluyen el aumento de la excrecion
urinaria de salicilatos, barbituricos, bromuros y litio despues de una sobredosis; el diagnostico de
hiperreactividad bronquial (por inhalacion oral); y la irrigacion urologica antihemolitica durante
procedimientos transuretrales.
Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones
e interacciones medicamentosas
Los diureticos osmoticos se distribuyen en el liquido extracelular y contribuyen a la osmolalidad
extracelular. Por tanto, el agua se extrae de los compartimentos intracelulares, y el volumen de
fluido extracelular se expande.
En pacientes con insuficiencia cardiaca o congestion pulmonar, esto puede causar un edema
pulmonar franco. La extraccion de agua tambien causa hiponatremia, lo que puede explicar los
efectos adversos comunes, como dolor de cabeza, nauseas y vomitos. Por el contrario, la perdida
de agua en exceso de electrolitos puede causar hipernatremia y deshidratacion. Los diureticos
osmoticos estan contraindicados en pacientes anuricos debido a una enfermedad renal grave.
La urea puede causar trombosis o dolor si se produce extravasacion, y no debe administrarse a
pacientes con funcion hepatica alterada debido al riesgo de elevación de los niveles de amoniaco
en la sangre. Tanto el manitol como la urea estan contraindicados en pacientes con sangrado
craneal activo. La glicerina se metaboliza y puede causar hiperglucemia.
Inhibidores del simporte de Na+-K+-2Cl–:
diuréticos de asa, diuréticos de límite alto
Los diureticos de asa y de limite alto inhiben la actividad del simportador Na+-K+-2Cl– en la TAL
del asa de Henle, de ahi el nombre de diureticos de asa. Aunque el tubulo proximal reabsorbe
aproximadamente 65% del Na+ filtrado, los diureticos que actuan solo en el tubulo proximal
tienen una eficacia limitada porque la TAL tiene la capacidad de reabsorber la mayor parte del
descartado del tubulo proximal. Por el contrario, los inhibidores del simporte de Na+-K+-2Cl– en
la TAL, a veces denominados diureticos de limite alto, son altamente eficaces porque 1) un
aproximado de 25% de la carga de Na+ filtrada normalmente es reabsorbida por la TAL y 2) los
segmentos de nefrona mas alla de la TAL no poseen la capacidad de reabsorción para rescatar
el flujo descartado que sale de la TAL.
De los inhibidores del simporte de Na+-K+-2Cl– (tabla 25-4), solo la furosemida, la bumetanida,
el acido etacrinico y la torsemida estan disponibles en Estados Unidos. La furosemida y la
bumetanida contienen un resto de sulfonamida. El acido etacrinico es un derivado del acido
fenoxiacetico; la torsemida es una sulfonilurea. La furosemida y la bumetanida estan disponibles
como formulaciones orales e inyectables. La torsemida lo esta como una formulacion oral; el
etacrinato de sodio esta disponible como una solucion inyectable y el acido etacrinico como una
tableta oral.

Estos agentes actuan principalmente en la TAL, donde el flujo de Na+, K+ y Cl– del lumen hacia
las celulas epiteliales esta mediado por un simportador Na+-K+-2Cl– (figura 25-5). Los
inhibidores de este simportador bloqueansu funcion (Bernstein y Ellison, 2011; Wile, 2012),
llevando el transporte de sal en este segmento de la nefrona a una virtual paralizacion.
Existe evidencia de que estos farmacos se unen al sitio de union al Cl– localizado en el dominio
transmembrana del simportador; sin embargo, estudios mas recientes desafian esta vision. Los
inhibidores del simporte de Na+-K+-2Cl– tambien inhiben la reabsorcion de Ca2+ y Mg2+ en la
TAL al abolir la diferencia de potencial transepitelial que es la fuerza impulsora dominante para
la reabsorcion de estos cationes.
Los simportadores Na+-K+-2Cl– se encuentran en muchos epitelios absorbentes y secretores.
Hay dos variedades de simportadores Na+-K+- 2Cl–. El simportador “absortivo” (llamado
ENCC2, NKCC2 o BSC1) se expresa solo en el rinon, se localiza en la membrana apical y en las
vesículas intracelulares subapicales de la TAL y esta regulado por la ruta cíclica AMP/PKA. El
simportador “secretor” (llamado ENCC3, NKCC1 o BSC2) es una proteina de “organizacion
12
domestica” que se expresa ampliamente y, en las celulas epiteliales, se localiza en la
membrana basolateral.
La afinidad de los diureticos de asa para el simportador secretor es algo menor que para el
simportador absorbente (p. ej., una diferencia de cuatro veces para la bumetanida). Las
mutaciones en el simportador Na+- K+-2Cl– causan una forma de alcalosis hipopotasemica
hereditaria llamada sindrome de Bartter.

Los diureticos de asa aumentan profundamente la excrecion urinaria de Na+ y Cl– (es decir,
hasta 25% de la carga de Na+ filtrada) y aumentan notablemente la excrecion de Ca2+ y Mg2+.
La furosemida tiene una actividad inhibidora debil de la anhidrasa carbonica y, por tanto, aumenta
la excrecion urinaria de HCO3 – y fosfato. Todos los inhibidores del simporte Na+-K+-2Cl–
aumentan la excrecion urinaria de K+ y de acido concentrado. Este efecto se debe en parte al
aumento de la administracion de Na+ al tubulo distal (el mecanismo mediante el cual la
administracion distal aumentada de Na+ mejora la excrecion de K+ e H+ se discute en la sección
sobre inhibidores del canal de Na+). Otros mecanismos que contribuyen a la excrecion mejorada
del K+ e H+ incluyen la mejora dependiente del flujo de la secrecion de iones por el conducto
colector, la liberacion de vasopresina no osmotica y la activacion del eje RAS.
De forma aguda, los diureticos de asa aumentan la excrecion de acido urico; su administracion
cronica produce una reduccion de la excreción de acido urico. Los efectos cronicos de los
diureticos de asa en la excreción de acido urico pueden deberse al aumento del transporte del
túbulo proximal o como resultado de la deplecion de volumen o a la competencia entre el diuretico
y el acido urico por el mecanismo secretor de acido organico en el tubulo proximal. La
hiperuricemia asintomatica es una consecuencia comun de los diureticos de asa, pero rara vez
se informan episodios dolorosos de gota (Bruderer et al., 2014). Al bloquear la reabsorción activa
de NaCl en la TAL, los inhibidores del simporte de Na+-K+- 2Cl– interfieren con un paso critico
en el mecanismo que produce un intersticio medular hipertonico. Por tanto, los diureticos de asa
bloquean la capacidad del rinon para concentrar la orina. Ademas, debido a que la TAL es parte
del segmento de dilucion, los inhibidores del simporte de Na+-K+-2Cl–debilitan notablemente la
capacidad del rinon para excretar una orina diluida durante la diuresis del agua.
Si se evita el agotamiento del volumen mediante la sustitucion de las perdidas de fluido, los
inhibidores del simporte Na+-K+-2Cl– aumentan generalmente el RBF total y redistribuyen el
RBF a la corteza media. El mecanismo del aumento de RBF no se conoce, pero puede involucrar
PG: los NSAID atenuan la respuesta diuretica a los diureticos de asa al prevenir en parte los
aumentos de RBF mediados por PG. Los diureticos de asa bloquean la TGF al inhibir el
transporte de sal a la macula densa, de modo que la macula densa ya no detecta las
concentraciones de NaCl en el liquido tubular. Por tanto, a diferencia de los inhibidores de la
anhidrasa carbonica, los diureticos de asa no disminuyen la GFR activando la TGF.
Los diureticos de asa son potentes estimuladores de la liberacion de renina. Este efecto se debe
a la interferencia con el transporte de NaCl por la macula densa y, si se produce un agotamiento
del volumen, a la activación refleja del sistema nervioso simpatico y a la estimulacion del
mecanismo del barorreceptor intrarrenal.
Otras acciones
13
Los diureticos de asa, en particular la furosemida, aumentan de forma aguda la capacidad venosa
sistemica y, por tanto, disminuyen la presión de llenado del ventriculo izquierdo. Este efecto, que
puede estar mediado por PG y requiere rinones intactos, beneficia a los pacientes con edema
pulmonar incluso antes de que se produzca la diuresis. Las altas dosis de inhibidores del simporte
de Na+-K+-2Cl– pueden inhibir el transporte de electrolitos en muchos tejidos. Este efecto es
clinicamente importante en el oido interno y puede producir ototoxicidad, especialmente en
pacientes con deterioro auditivo preexistente.
ADME
Debido a que estos farmacos se unen ampliamente a las proteinas del plasma, la administracion
de estos farmacos a los tubulos por filtracion es limitada. Sin embargo, son secretados de manera
eficiente por el sistema de transporte de acido organico en el tubulo proximal y de ese modo
obtienen acceso al simportador Na+-K+-2Cl– en la membrana luminal de la TAL.
Aproximadamente 65% de la furosemida se excreta inalterada en la orina, y el resto se conjuga
con acido glucuronico en el rinon. Por tanto, en pacientes con enfermedad renal, la eliminacion
de la t1/2 de furosemida es prolongada. La bumetanida y la torsemida tienen un metabolismo
hepatico significativo, por lo que la enfermedad hepatica puede prolongar la eliminacion de la
t1/2 de estos diureticos de asa. La biodisponibilidad oral de la furosemida varia (10-100%). En
contraste, las disponibilidades orales de bumetanida y torsemida son confiables.
Como clase, los diureticos de asa tienen semividas de eliminacion cortas; las preparaciones de
liberacion prolongada no estan disponibles. En consecuencia, el intervalo de dosificacion es a
menudo demasiado corto para mantener niveles adecuados de diureticos de asa en el lumen
tubular.
Tenga en cuenta que la torsemida tiene una t1/2 mas larga que otros agentes disponibles en
Estados Unidos. A medida que disminuye la concentración de diureticos de asa en el lumen
tubular, las nefronas comienzan a reabsorber Na+ avidamente, lo que a menudo anula el efecto
general del diuretico de asa sobre el cuerpo total del Na+. Este fenómeno de “retencion de Na+
posdiuretico” se puede superar restringiendo la ingesta dietetica de Na+ o mediante una
administracion mas frecuente del diuretico de asa.
Usos terapéuticos
Un uso principal de los diureticos de asa esta en el tratamiento del edema pulmonar agudo. Un
rapido aumento de la capacidad venosa junto con una natriuresis rapida reduce las presiones de
llenado del ventriculo izquierdo y por tanto alivia rapidamente el edema pulmonar. Los diuréticos
de asa tambien se usan de manera amplia para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca cronica
cuando la disminucion del volumen de liquido extracelular es conveniente para minimizar la
congestion venosa y pulmonar (vease capitulo 29). Los diureticos causan una reduccion
significativa en la mortalidad y en el riesgo de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, asi
como una mejora en la capacidad de ejercicio.
Aunque la furosemida es el diuretico de asa mas utilizado para el tratamiento de la insuficiencia
cardiaca, los pacientes con insuficiencia cardiaca tienen menos hospitalizaciones y una mejor
calidad de vida con torsemida que con furosemida, tal vez debido a su absorcion mas confiable
y otros efectos farmacologicos secundarios (Buggey et al., 2015).
Aunque los diureticos se usan ampliamente para el tratamiento de la hipertension (vease capitulo
28), en los pacientes con funcion renal normal, los inhibidores del simporte de Na+-K+-2Cl– no
se consideran diuréticos de primera linea para el tratamiento de la hipertension. Esto se debe a
la menor eficacia antihipertensiva de los diureticos de asa en dichos pacientes y a la falta de
datos que demuestren una reduccion en los eventos cardiovasculares. Sin embargo, en
pacientes con una GFR baja (<30 mL/min) o con hipertension resistente, los diureticos de asa
son los diuréticos de eleccion.
El edema del sindrome nefrotico a menudo es refractario a los diuréticos menos potentes, y los
diureticos de asa son a menudo los unicos fármacos capaces de reducir el edema masivo
asociado con esta enfermedad renal. Los diureticos de asa tambien se emplean en el tratamiento
del edema y la ascitis de la cirrosis hepatica; sin embargo, se debe tener cuidado de no inducir
la contraccion del volumen. En pacientes con una sobredosis de farmacos, los diureticos de asa
pueden usarse para inducir diuresis forzada y facilitar una eliminacion renal mas rapida del
fármaco agresivo. Los diureticos de asa, combinados con la administracion salina isotonica para
prevenir la deplecion de volumen, se usan para tratar la hipercalcemia. Los diureticos de asa
interfieren con la capacidad del rinon para producir orina concentrada. Consecuentemente, los
diuréticos de asa combinados con solucion salina hipertonica son utiles para el tratamiento de la
hiponatremia potencialmente mortal. Tambien se usan para tratar el edema asociado con la
14
enfermedad renal cronica, en la cual la curva dosis-respuesta puede desplazarse hacia la
derecha, lo que requiere dosis mas altas del diuretico de asa.
La mayoria de los efectos adversos se deben a anomalias en el equilibrio de liquidos y
electrolitos. El uso excesivo de diureticos de asa puede causar un agotamiento grave del Na+
del cuerpo total. Esto puede manifestarse como hiponatremia o deplecion de volumen de liquido
extracelular asociada con hipotension, reduccion de la GFR, colapso circulatorio, episodios
tromboembolicos y, en pacientes con enfermedad hepatica, encefalopatia
hepatica. El aumento del suministro de Na+ al tubulo distal, particularmente cuando se combina
con la activacion del sistema renina- angiotensina, conduce a un aumento de la excrecion urinaria
de K+ e H+, causando una alcalosis hipocloremica. Si la ingesta de K+ en la dieta no es
suficiente, puede desarrollar hipocaliemia, y esto puede inducir arritmias cardiacas,
particularmente en pacientes que toman glucosidos cardiacos. El aumento de la excrecion de
Mg2+ y Ca2+ puede ocasionar hipomagnesemia (un factor de riesgo de arritmias cardiacas) e
hipocalcemia (que raramente conduce a la tetania). Deben evitarse los diureticos de asa en
mujeres osteopenicas posmenopausicas, en quienes el aumento de la excrecion de Ca2+ puede
tener efectos nocivos sobre el metabolismo oseo.
Los diureticos de asa pueden causar ototoxicidad que se manifiesta como tinnitus, discapacidad
auditiva, sordera, vertigo y una sensacion de llenura en los oidos. La discapacidad auditiva y la
sordera generalmente son reversibles, pero no siempre. La ototoxicidad ocurre con mayor
frecuencia con la administracion intravenosa rapida y menos frecuentemente con la
administracion oral. Para evitar la ototoxicidad, la tasa de infusiones de furosemida no debe
superar los 4 mg/min. El acido etacrinico parece inducir ototoxicidad con mas frecuencia que
otros diuréticos de asa y debe reservarse para su uso solo en pacientes que no pueden tolerar
otros diureticos de asa. Los diureticos de asa tambien pueden causar hiperuricemia (que
ocasiona ocasionalmente gota) e hiperglucemia (que infrecuentemente desencadena la diabetes
mellitus) y pueden aumentar los niveles plasmaticos de colesterol LDL y trigliceridos, al tiempo
que disminuyen los niveles plasmaticos de colesterol HDL. Otros efectos adversos incluyen
erupciones cutaneas, fotosensibilidad, parestesias, depresion de la medula osea y trastornos
gastrointestinales. Las contraindicaciones para el uso de diureticos de asa incluyen Na+ grave y
deplecion de volumen, hipersensibilidad a las sulfonamidas (para diuréticos de asa basados en
sulfonamida) y anuria, que no responde a una dosis de prueba de diuretico de asa. Las
interacciones medicamentosas pueden ocurrir cuando los diuréticos de asa se administran
conjuntamente con lo siguiente:
• Aminoglucósidos, carboplatino, paclitaxel y otros (sinergia de ototoxicidad).
• Anticoagulantes (aumento de la actividad anticoagulante).
• Glucósidos digitálicos (aumento de las arritmias inducidas por digitálicos).
• Litio (aumento de los niveles plasmáticos de Li+).
• Propranolol (aumento de los niveles plasmáticos de propranolol).
• Sulfonilureas (hiperglucemia).
• Cisplatino (mayor riesgo de ototoxicidad inducida por diuréticos).
• NSAID (respuesta diurética atenuada y toxicidad de salicilato con altas dosis de salicilatos).
• Probenecid (respuesta diurética atenuada).
• Diuréticos tiazídicos (sinergia de la actividad diurética de ambos fármacos, que conduce a una
diuresis profunda).
• Anfotericina B (mayor potencial de nefrotoxicidad e intensificación del desequilibrio
electrolitico).
Inhibidores del simporte de Na+-Cl–: diuréticos tipo
tiazida o semejantes a la tiazida
El termino diureticos tiazidicos se refiere generalmente a todos los inhibidores del simporte de
Na+-Cl–, llamado asi porque los inhibidores originales del simporte de Na+-Cl– fueron derivados
de la benzotiadiazina. La clase incluye actualmente a los diureticos que son derivados de la
benzotiadiazina (diureticos tiazidicos o tipo tiazida) y medicamentos que son farmacológicamente
similares a los diureticos tiazidicos pero que difieren estructuralmente (diureticos semejantes a
la tiazida). La tabla 25-5 enumera los diureticos en esta clase de medicamentos que se
encuentran actualmente disponibles en Estados Unidos.
15
Los diureticos tiazidicos inhiben el transporte de NaCl en el DCT; el túbulo proximal puede
representar un sitio secundario de accion. La figura 25-5 ilustra el modelo actual de transporte
de electrolitos en el DCT. El transporte es impulsado por una bomba de Na+ en la membrana
basolateral.
La energia libre en el gradiente electroquimico para Na+ se aprovecha con un simportador Na+-
Cl– en la membrana luminal que mueve Cl– a la celula epitelial contra su gradiente
electroquimico. El Cl– sale luego, de manera pasiva, de la membrana basolateral por un canal
Cl–. Los diureticos tiazidicos inhiben el simportador Na+-Cl– (llamado ENCC1 o TSC) que se
expresa predominantemente en el rinon y se localiza en la membrana apical de las celulas
epiteliales del DCT. La expresion del simportador esta regulada por la aldosterona. Las
mutaciones en el simportador Na+-Cl– causan una forma de alcalosis hipocaliemica hereditaria
llamada sindrome de Gitelman.

Los inhibidores del simporte de Na+-Cl– aumentan la excrecion de Na+ y Cl–. Sin embargo, las
tiazidas son solo moderadamente eficaces (es decir, la maxima excrecion de la carga de Na+
filtrada es solo del 5%) porque aproximadamente 90% de la carga de Na+ filtrada se reabsorbe
antes de alcanzar el DCT. Algunos diureticos tiazidicos tambien son inhibidores debiles de la
anhidrasa carbonica, un efecto que aumenta la excrecion de HCO3 – y fosfato y que
probablemente explica sus efectos tubulares proximales debiles. Los inhibidores del simporte de
Na+-Cl– incrementan el K+ y la excrecion de acido concentrado por los mismos mecanismos
discutidos para la diuresis de asa. La administracion aguda de tiazida aumenta la excrecion de
acido urico. Sin embargo, la excrecion de acido urico se reduce despues de la administracion
cronica por mecanismos similares discutidos para los diureticos de asa. Ademas, las tiazidas
pueden transportarse desde el compartimento basolateral al compartimento luminal a traves del
antiportador OAT4 en la membrana apical (Palmer, 2011; véase capitulo 5). Los efectos agudos
de los inhibidores del simporte de Na+-Cl– sobre la excrecion de Ca2+ son variables; cuando se
administran crónica mecanismo implica una mayor reabsorcion proximal debido al agotamiento
del volumen, asi como los efectos directos de las tiazidas para aumentar la reabsorcion de Ca2+
en el DCT. Los diureticos tiazidicos pueden causar magnesuria leve; el uso a largo plazo de
diureticos tiazidicos puede causar deficiencia de magnesio, particularmente en los ancianos.
Debido a que los inhibidores del simporte de Na+-Cl– inhiben el transporte en el segmento de
16
dilucion cortical, los diureticos tiazidicos atenuan la capacidad del rinon de excretar orina diluida
durante la diuresis con agua. Sin embargo, debido a que el DCT no esta involucrado en el
mecanismo que genera un intersticio medular hipertonico, los diureticos tiazidicos no alteran la
capacidad del rinon para concentrar la orina durante la hidropenia. En general, los inhibidores
del simporte de Na+-Cl– no afectan el RBF y solo reducen de manera variable la GFR debido a
los aumentos en la presion intratubular. Las tiazidas tienen poca o ninguna influencia sobre la
TGF.
ADME
Tenga en cuenta la amplia gama de vidas medias para estas drogas. Las sulfonamidas, como
acidos organicos, se secretan en el tubulo proximal por la via secretora del acido organico.
Debido a que las tiazidas deben tener acceso al lumen tubular para inhibir el simportador Na+-
Cl–, los medicamentos como el probenecid pueden atenuar la respuesta diuretica a las tiazidas
compitiendo por el transporte al tubulo proximal. Sin embargo, la union a proteinas plasmaticas
varia de forma considerable entre los diureticos tiazidicos, y este parametro determina la
contribucion que la filtracion hace a la administración tubular de una tiazida especifica.
Usos terapéuticos
Los diureticos tiazidicos se usan para el tratamiento del edema asociado con trastornos del
corazon (CHF), el higado (cirrosis hepatica) y los riñones (sindrome nefrotico, insuficiencia renal
cronica y glomerulonefritis aguda). Con las posibles excepciones de la metolazona y la
indapamida, la mayoria de los diureticos tiazidicos son ineficaces cuando la tasa de filtracion
glomerular es inferior a 30 a 40 mL/min. Los diureticos tiazidicos disminuyen la presion arterial
en pacientes hipertensos y se usan ampliamente para el tratamiento de la hipertension en
combinacion con otros medicamentos antihipertensivos (Tamargo et al., 2014) (vease capitulo
28). Los diureticos tiazidicos son baratos, tan eficaces como otras clases de agentes
antihipertensivos y bien tolerados. Las tiazidas se pueden administrar una vez al dia, no requieren
concentracion de dosis y tienen pocas contraindicaciones. Ademas, las tiazidas tienen efectos
aditivos o sinergicos cuando se combinan con otras clases de agentes antihipertensivos.
Aunque la hidroclorotiazida es la decima droga mas prescrita en Estados Unidos y se receta 20
veces mas a menudo que la clortalidona (Roush et al., 2014), existe una fuerte evidencia de que
la clortalidona y otros diureticos similares a la tiazida, como la indapamida, reducen la presion
arterial y los eventos cardiovasculares en pacientes hipertensos mas que la hidroclorotiazida
(Olde Engberink et al., 2015; Roush et al., 2014, 2015). Esto probablemente se deba a la mayor
vida media de los diureticos similares a la tiazida en comparacion con la hidroclorotiazida, lo que
da como resultado un mejor control de la presion arterial en 24 h por la clortalidona.
Los diureticos de la tiazida que reducen la excrecion urinaria de Ca2+, a veces se emplean para
tratar la nefrolitiasis de Ca2+ y pueden ser útiles para el tratamiento de la osteoporosis (vease
capitulo 44). Los diureticos tiazidicos tambien son el soporte principal para el tratamiento de la
DI nefrogenica, reduciendo el volumen de orina hasta en un 50%. Aunque el tratamiento de un
trastorno del aumento del volumen de orina con un diuretico puede parecer contradictorio, las
tiazidas reducen la capacidad del rinon para excretar agua libre: aumentan la reabsorcion de
agua tubular proximal (como resultado de la contraccion del volumen) y bloquean la capacidad
del DCT para formar orina diluida. Este ultimo efecto produce un aumento en la osmolalidad de
la orina. Debido a que otros haluros se excretan por procesos renales similares a los de Cl–, los
diureticos tiazidicos pueden ser utiles para el tratamiento de la intoxicacion por Br–.
Los diureticos de la tiazida raramente causan trastornos del CNS (p. ej., vertigo, dolor de cabeza),
GI, hematologicos y dermatologicos (p. ej., fotosensibilidad y erupciones en la piel). La incidencia
de la disfunción erectil es mayor con los inhibidores del simporte de Na+-Cl– que con otros
agentes antihipertensivos (Grimm et al., 1997), pero generalmente es tolerable.
Al igual que con los diureticos de asa, la mayoria de los efectos adversos graves de las tiazidas
estan relacionados con anomalias en el equilibrio de liquidos y electrolitos. Estos efectos
adversos incluyen depleción de volumen extracelular, hipotension, hipocaliemia, hiponatremia,
hipocloremia, alcalosis metabolica, hipomagnesemia, hipercalcemia e hiperuricemia (Palmer,
2011). Los diureticos tiazidicos causaron hiponatremia fatal o casi mortal (Rodenburg et al.,
2013), y algunos pacientes tienen riesgo recurrente de hiponatremia cuando se vuelven a tratar
con tiazidas.
Los diureticos tiazidicos tambien disminuyen la tolerancia a la glucosa y revelan la diabetes
mellitus latente (Palmer, 2011). El mecanismo de tolerancia alterada a la glucosa parece implicar
secrecion reducida de insulina y alteraciones en el metabolismo de la glucosa. La hiperglucemia
17
se reduce cuando se administra K+ junto con el diuretico. Es importante destacar que la diabetes
mellitus inducida por tiazida no se asocia con el mismo riesgo de enfermedad cardiovascular que
la diabetes incidente (Barzilay et al., 2012). La hipocaliemia inducida por tiazida tambien debilita
el efecto antihipertensivo y la proteccion cardiovascular que brindan las tiazidas en los pacientes
con hipertension. Los diureticos tiazidicos tambien pueden aumentar los niveles plasmaticos de
colesterol LDL, colesterol total y trigliceridos totales. Los diureticos tiazidicos estan
contraindicados en individuos que son hipersensibles a las sulfonamidas. Los diureticos
tiazidicos pueden disminuir los efectos de los anticoagulantes, los agentes uricosuricos utilizados
para tratar la gota, las sulfonilureas yla insulina, y pueden aumentar los efectos de los
anestesicos, diazoxido, glucosidos digitalicos, litio, diureticos de asa y vitamina D. La efectividad
de los diureticos tiazidicos puede reducirse por NSAID, inhibidores no selectivos o selectivos de
COX-2 y secuestradores de acidos biliares (absorcion reducida de tiazidas). La anfotericina B y
los corticosteroides aumentan el riesgo de hipocaliemia inducida por los diureticos tiazidicos. En
una interaccion potencialmente letal, la deplecion de K+ inducida por un diuretico tiazidico puede
contribuir a arritmias ventriculares fatales asociadas con farmacos que prolongan el intervalo QT
(es decir, quinidina, dofetilida, trioxido de arsenico, vease tambien el capitulo 30).
Inhibidores de los canales epiteliales renales de Na+:

diuréticos ahorradores de K+
El triamtereno y la amilorida son los dos unicos farmacos de esta clase en uso clinico. Ambos
causan pequenos incrementos en la excrecion de Na- Cl y, por lo general, se emplean por sus
acciones anticaliureticas para compensar los efectos de otros diureticos que aumentan la
excrecion de K+. En consecuencia, el triamtereno y la amilorida, junto con la espironolactona
y la eplerenona (descritos en la siguiente seccion), se clasifican a menudo como diureticos
ahorradores de potasio (K+).
Ambos farmacos son bases organicas, son transportadas por el mecanismo organico de
secrecion de bases en el tubulo proximal y tienen mecanismos de accion similares (figura 25-5).
Las celulas principales en los tubulos distales posteriores y los conductos colectores (en
particular tubulos colectores corticales) tienen ENaC en sus membranas luminales que
proporcionan una via conductora para la entrada de Na+ en la celula por el gradiente
electroquimico creado por la bomba basolateral de Na+. La mayor permeabilidad de la membrana
luminal para Na+ despolariza la membrana luminal, pero no la membrana basolateral, creando
una diferencia de potencial transepitelial negativa en el lumen. Este voltaje transepitelial
proporciona una fuerza motriz importante para la secrecion de K+ en el lumen a traves de los
canales del K+ (canales ROMK [Kir1.1] y BK) (Garcia y Kaczorowski, 2014) en la membrana
luminal; sin embargo, la regulacion general de la secrecion del K+ en el tubulo distal posterior y
el conducto colector implica multiples mecanismos de senalizacion (Welling, 2013). Los
inhibidores de la anhidrasa carbonica, los diureticos de asa y los diureticos tiazidicos aumentan
el suministro de Na+ al túbulo distal posterior y al conducto colector, una situacion que a menudo
se asocia con una mayor excrecion de K+ e H+.
La amilorida y el triamtereno bloquean los ENaC en la membrana luminal las celulas principales
en los tubulos distales posteriores y los conductos colectores uniendose a un sitio en el poro del
canal. Los ENaC constan de tres subunidades (α, β y γ) (Kellenberger y Schild, 2015). Aunque
la subunidad α es suficiente para la actividad del canal, se induce la permeabilidad maxima de
Na+ cuando las tres subunidades se coexpresan en la misma celula, formando probablemente
una estructura tetramerica que consta de dos subunidades α, una subunidad β y una subunidad
γ. Completamente entendido, los mecanismos complejos, incluida la escision proteolitica,
regulan la activacion de ENaC (Kellenberger y Schild, 2015).
El tubulo distal posterior y el conducto colector tienen una capacidad limitada para reabsorber
solutos; por tanto, el bloqueo del canal del Na+ en esta parte de la nefrona aumenta las tasas de
excrecion de Na+ y Cl– solo moderadamente (–2% de la carga filtrada). El bloqueo de los canales
de Na+ hiperpolariza la membrana luminal, reduciendo el voltaje transepitelial lumen-negativo.
Debido a que la diferencia de potencial lumen-negativo normalmente se opone a la reabsorcion
de cationes y facilita la secrecion de cationes, la atenuacion del voltaje lumen-negativo en el flujo
disminuye las tasas de excrecion de K+, H+, Ca2+ y Mg2+. La contracción del volumen puede
aumentar la reabsorcion de acido urico en el túbulo proximal; por tanto, la administracion cronica
de amilorida y triamtereno puede disminuir la excrecion de acido urico. La amilorida y el
triamtereno tienen poco o ningun efecto sobre la hemodinamica renal y no alteran la TGF.
ADME
18
La tabla 25-6 enumera los datos farmacocineticos de amilorida y triamtereno. La amilorida se
elimina predominantemente por excrecion urinaria del farmaco intacto. El triamtereno se
metaboliza en el higado a un metabolito activo, el sulfato de 4-hidroxitriamtereno, y este
metabolito se excreta en la orina. Por tanto, la toxicidad por triamtereno puede aumentar tanto
en la enfermedad hepatica como en la insuficiencia renal.
Usos terapéuticos
Debido a la natriuresis leve inducida por los inhibidores del canal del Na+, estos farmacos rara
vez se usan como unicos agentes en el tratamiento del edema o la hipertension; su principal
utilidad es en combinación con otros diureticos. La administracion concomitante de un inhibidor
del canal del Na+ aumenta la respuesta diuretica y antihipertensiva a los diureticos tiazidicos y
de asa. Mas importante aun, la capacidad de los inhibidores del canal del Na+ para reducir la
excrecion de K+ tiende a compensar los efectos caliureticos de la tiazida y los diureticos de asa
y a dar como resultado valores normales de K+ en el plasma.
El sindrome de Liddle (descrito mas adelante en este capitulo) puede tratarse de manera efectiva
con inhibidores del canal del Na+. La amilorida aerosolizada ha demostrado mejorar el
aclaramiento mucociliar en pacientes con fibrosis quistica. Al inhibir la absorcion de Na+ de las
superficies de las celulas epiteliales de las vias respiratorias, la amilorida aumenta la hidratacion
de las secreciones respiratorias y de ese modo mejora el aclaramiento mucociliar. La amilorida
tambien es util para la DI nefrogena inducida por litio porque bloquea el transporte de Li+ en las
celulas del tubulo colector (Kortenoeven et al., 2009).
El efecto adverso mas peligroso de los inhibidores renales del canal del Na+ es la hipercaliemia,
que puede ser potencialmente mortal. En consecuencia, la amilorida y el triamtereno estan
contraindicados en pacientes con hipercaliemia, asi como en pacientes con mayor riesgo de
contraerla (p. ej., pacientes con insuficiencia renal, que reciben otros diureticos ahorradores de
K+, que toman inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina o que toman
suplementos de K+). Incluso los NSAID pueden aumentar la probabilidad de hipercaliemia en
pacientes que reciben inhibidores del canal del Na+. El control de rutina del nivel serico de K+ es
esencial en pacientes que reciben diureticos ahorradores de K+. Los pacientes cirroticos son
propensos a la megaloblastosis debido a la deficiencia
de acido folico, y el triamtereno, un antagonista debil del acido folico, puede aumentar la
probabilidad de este evento adverso. El triamtereno tambien puede reducir la tolerancia a la
glucosa e inducir la fotosensibilización y se ha asociado con la nefritis intersticial y los calculos
renales. Ambos farmacos pueden causar efectos adversos del CNS, GI, musculoesqueleticos,
dermatologicos y hematologicos. Los efectos adversos mas comunes de la amilorida son
nauseas, vomitos, diarrea y dolor de cabeza; los del triamtereno son nauseas, vomitos,
calambres en las piernas y mareos.
Antagonistas de los receptores mineralocorticoides:
antagonistas de la aldosterona, diuréticos
ahorradores de K+
Los mineralocorticoides causan retencion de sal y agua e incrementan la excrecion de K+ e H+
al unirse a MR especificos. Dos antagonistas de MR estan disponibles en Estados Unidos,
espironolactona y eplerenona (tabla 25-7).
19
Las celulas epiteliales en el tubulo distal posterior y el conducto colector (en particular el tubulo
colector cortical) contienen MR citosolicos con alta afinidad por la aldosterona. Cuando la
aldosterona se une a los MR, el complejo MR-aldosterona se transloca al nucleo, donde regula
la expresión de multiples productos genicos denominados proteinas inducidas por aldosterona
(AIP) (figura 25-6). Los AIP afectan la produccion, destruccion, localizacion y activacion de
multiples componentes del sistema que media la reabsorcion de Na+ en los tubulos distales y los
conductos colectores (figura 25-6A). En consecuencia, se mejora el transporte de NaCl
transepitelial y aumenta el voltaje transepitelial negativo en el lumen.
El ultimo efecto aumenta la fuerza motriz para la secrecion de K+ e H+ en el lumen tubular.
Los farmacos como espironolactona y eplerenona inhiben competitivamente la union de la
aldosterona al MR. A diferencia del complejo MR-aldosterona, el complejo MR-espironolactona
o MR-eplerenona no es capaz de inducir la sintesis de AIP. Debido a que la espironolactona y
la eplerenona bloquean los efectos biologicos de la aldosterona, estos agentes tambien se
conocen como antagonistas de la aldosterona. Los antagonistas de MR son los unicos diureticos
que no requieren acceso al lumen tubular para inducir diuresis.
Ambas subunidades β y β del ENaC tienen una region especifica en su terminal C llamado sitio
PY. El sitio PY interactua con la ubiquitina ligasa Nedd4-2 (figura 25-6B), una proteina que
ubiquitinasa al ENaC y lo dirige a la destruccion del proteosoma. La aldosterona aumenta la
expresion de SGK-1; el SGK-1 fosforila e inactiva Nedd4-2. Por tanto, la aldosterona produce
una internalizacion atenuada y una degradacion mediada por proteosoma del ENaC, que
conduce a una expresion aumentada del ENaC en la membrana luminal. El sindrome de Liddle,
una enfermedad autosomica dominante monogenica caracterizada por retencion de sodio e
hipertension intensa, es causado por mutaciones en el sitio PY de la subunidad β o γ del ENaC,
lo que lleva a la sobreexpresion del ENaC independiente de MR. Por tanto, el sindrome de Liddle
es sensible a los inhibidores del ENaC, pero no a los antagonistas de MR.
A. Descripción general de las influencias de la aldosterona en la retención de Na+. A traves de
la interaccion con el receptor mineralocorticoide (MR), la aldosterona afecta a una miriada de
vias renales que conducen al Na+. Clave para elementos numerados influenciados por ALDO:
1. Activacion de canales del Na+ unidos a la membrana
2. Eliminacion del canal del Na+ (ENaC) de la membrana
3. Sintesis de novo de los canales del Na+
4. Activacion de Na+, K+-ATPasa unida a la membrana
5. Redistribucion de Na+, K+-ATPasa del citosol a la membrana
6. Sintesis de novo de Na+, K+-ATPasa
7. Cambios en la permeabilidad de uniones estrechas
20
8. Aumento de la produccion mitocondrial de ATP
El cortisol tambien tiene afinidad por el receptor mineralocorticoide, pero se inactiva en la celula
por la 11-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD, hydroxysteroid dehydrogenase) tipo II.
B. Detalles de las influencias de la aldosterona en la membrana ENaC. La senalizacion de ERK
fosforila los componentes de ENaC, haciendolos susceptibles a interaccion con Nedd4-2, una
ubiquitina-proteina ligasa que ubiquitina a ENaC, conduciendo a su degradacion. La interaccion
Nedd4-2 con ENaC se produce a traves de varios sitios prolina-tirosina-prolina (PY) de ENaC.
ALDO potencia la expresion del suero y la cinasa 1 regulada por glucocorticoides (SGK1) y la
proteina de sellado de leucina inducida por glucocorticoides (GILZ; TSC22D3). La SGK-1 fosforila
e inactiva Nedd4-2; Los dimeros 14-3-3 se unen a los sitios fosforilados en Nedd4-2 y los
estabilizan. El Nedd4-2 fosforilado ya no interactua bien con los sitios PY del ENaC. Como
resultado, el ENaC no esta ubiquitinado y permanece en la membrana, lo que lleva a una mayor
entrada de Na+ en la celula. GILZ estabiliza la SGK1, mejorando sus efectos, y disminuye la
señalización de ERK y la fosforilacion del ENaC, eventos que preparan al ENaC para la
degradacion; todos estos efectos conducen a una menor ubiquitinacion y a un ENaC
mas activo en las membranas celulares del tubulo distal y el conducto colector. Para detalles,
vease Ronzaud y Staub (2014) y Ronchetti et al. (2015).
Abreviaturas: AIP: proteinas inducidas por aldosterona; ALDO: aldosterona; CH: canal ionico; BL:
membrana basolateral; LM: membrana luminal; MR: receptor mineralocorticoide.
21
Los efectos de los antagonistas de MR en la excrecion urinaria son similares a los inducidos por
los inhibidores renales de ENaC. Sin embargo, a diferencia de los inhibidores de los canales del
Na+, la eficacia clinica de los antagonistas de MR es una funcion de los niveles endogenos de
aldosterona.
Cuanto mas alto es el nivel de aldosterona endogena, mayores son los efectos de los
antagonistas de MR sobre la excrecion urinaria. Los antagonistas de MR tienen poco o ningun
efecto sobre la hemodinámica renal y no alteran la TGF.
Otras acciones
La espironolactona tiene cierta afinidad por la progesterona y los receptores de androgenos y,
por tanto, induce efectos secundarios tales como ginecomastia, impotencia e irregularidades
menstruales. Debido a su grupo de 9,11-epoxido, la eplerenona tiene muy baja afinidad por los
receptores de progesterona y androgeno (<1% y <0.1%, respectivamente) en comparacion con
la espironolactona. Las concentraciones elevadas de espironolactona pueden interferir con la
biosintesis de esteroides al inhibir las hidroxilasas esteroideas, pero estos efectos tienen una
relevancia clínica limitada.
ADME
La espironolactona se absorbe parcialmente (∼65%), se metaboliza ampliamente (incluso
durante su primer paso a traves del higado), se somete a una recirculacion enterohepatica y esta
muy ligada a las proteinas. Aunque la espironolactona per se tiene una corta t1/2 (∼1.6 h), se
metaboliza a una serie de compuestos activos (incluida la canrenona, vease la discusión que
sigue) que tienen vidas medias largas. La t1/2 de espironolactona se prolonga a 9 h en pacientes
con cirrosis. La eplerenona tiene buena disponibilidad oral y se elimina principalmente por
metabolismo mediante CYP3A4 a metabolitos inactivos, con una t1/2 de aproximadamente 5 h.
La canrenona y el K+-canrenoato tambien estan en uso clinico (no disponible en Estado Unidos).
El canrenoato no esta activo, pero se convierte encanrenona.
Usos terapéuticos
Los antagonistas de MR a menudo se coadministran con tiazida o diureticos de asa en el
tratamiento del edema y la hipertension. Tales combinaciones dan como resultado un aumento
de la movilizacion del fluidodel edema al tiempo que causan menos perturbaciones de la
homeostasis de K+. Los antagonistas de MR son particularmente utiles en el tratamiento de la
hipertension resistente debido al hiperaldosteronismo primario (adenomas suprarrenales o
hiperplasia suprarrenal bilateral) y de edema refractario asociado con aldosteronismo secundario
(insuficiencia
cardiaca, cirrosis hepatica, sindrome nefrotico y ascitis grave). Los antagonistas de MR se
consideran diureticos de eleccion en pacientes con cirrosis hepatica. Los antagonistas de MR,
sumados a la terapia estándar reducen sustancialmente la morbilidad y la mortalidad en
22
pacientes con insuficiencia cardiaca con fraccion de eyeccion reducida (vease capitulo 29) (D’
Elia y Krum, 2014).
Los antagonistas de MR pueden reducir la mortalidad en pacientes con disfuncion sistolica
despues de un infarto de miocardio si se tratan dentro de 3 a 6 dias (Roush et al., 2014). En
pacientes con disfuncion diastólica con fraccion de eyeccion preservada, el uso de antagonistas
de MR es controvertido. En tales pacientes, los antagonistas de MR mejoran el llenado
telediastolico del ventriculo izquierdo, la remodelacion del ventrículo izquierdo y la activacion
neurohumoral, pero no mejoran la capacidad maxima de ejercicio, la calidad de vida, la
mortalidad o la hospitalizacion por insuficiencia cardiaca (Edelmann et al., 2013; Pitt et al., 2014).
Los antagonistas de MR tambien pueden reducir las arritmias ventriculares y la muerte cardiaca
subita.
Los antagonistas de MR reducen la proteinuria en pacientes con enfermedad renal cronica, y el
uso de estos farmacos en enfermedades renales se encuentra bajo intensa investigacion
(Bauersachs et al., 2015). La espironolactona, pero no la eplerenona, se considera ampliamente
un compuesto antiandrogenico y se ha utilizado para tratar el hirsutismo y el acne; sin embargo,
la evidencia de su eficacia es debil (Brown et al., 2009), y estos usos no estan aprobados por la
FDA. Los estudios bioquímicos sugirieron que la espironolactona es un agonista parcial de los
receptores de androgenos (Nirde et al., 2001) y que puede ejercer efectos antiandrogenicos o
androgenicos dependiendo del contexto (p. ej., los niveles prevalecientes de esteroides
androgenicos endogenos). De hecho, un informe de caso reciente describio el empeoramiento
del cancer de prostata inducido por espironolactona, atribuido a la estimulacion de los receptores
de androgenos (Sundar y Dickinson, 2012).
La hipercaliemia es el principal riesgo de los antagonistas de MR. Por tanto, estos medicamentos
estan contraindicados en pacientes con hipercaliemia y en aquellos con mayor riesgo de
desarrollarla. Los antagonistas de MR tambien pueden inducir acidosis metabolica en pacientes
cirroticos. Los salicilatos pueden reducir la secrecion tubular de canrenona y disminuir la eficacia
diuretica de la espironolactona. La espironolactona puede alterar la eliminacion de glucosidos
cardiacos. Debido a su afinidad por otros receptores de esteroides, la espironolactona puede
causar ginecomastia, impotencia, disminucion de la libido e irregularidades menstruales. La
espironolactona tambien puede provocar diarrea, gastritis, hemorragia gastrica y ulceras pepticas
(el medicamento esta contraindicado en pacientes con ulceras pepticas). Los efectos adversos
del CNS incluyen somnolencia, letargo, ataxia, confusion y dolor de cabeza. La espironolactona
puede causar erupciones cutáneas y, en raras ocasiones, discrasias sanguineas. Los inhibidores
fuertes de CYP3A4 pueden aumentar los niveles plasmaticos de eplerenona, y dichos
medicamentos no se deben administrar a pacientes que toman eplerenona y viceversa. Ademas
de la hipercaliemia y de los trastornos GI, la tasa de eventos adversos para la eplerenona es
similar a la del placebo.
Inhibidores del canal de catión inespecífico:
péptidos natriuréticos
Cuatro NP son relevantes con respecto a la fisiologia humana: ANP, BNP, CNP y urodilatina. El
IMCD es un sitio importante de accion de los NP.
Tres NP-ANP, BNP y CNP-comparten un anillo homologo comun de aminoacidos de 17
miembros formado por un puente disulfuro entre residuos de cisteina, aunque son productos de
genes diferentes. La urodilatina, tambien estructuralmente similar, surge del procesamiento
alterado de la misma molecula precursora que ANP y tiene cuatro aminoácidos adicionales en el
extremo N. El corazon produce ANP y BNP en respuesta al estiramiento de la pared, el CNP es
de origen endotelial y de células renales. La urodilatina se encuentra en el rinon y la orina. Los
NPR, clasificados como tipo A, B y C, son monospanos de membrana. El NPRA (se une a ANP
y BNP) y el NPRB (se une a CNP) tienen dominios intracelulares con actividad de guanilato
ciclasa y un elemento proteína cinasa. El NPRC (se une a todos los NP) tiene un dominio
intracelular truncado y puede ayudar con la eliminacion de NP. Los diversos NP tienen efectos
algo superpuestos, causando natriuresis, inhibicion de la producción de renina y aldosterona y
vasodilatacion (el resultado de la elevacion cGMP en el musculo liso vascular). Un BNP humano
recombinante, nesiritida, con la misma estructura de 32 aminoacidos que el peptidoendogeno
producido por el miocardio ventricular, esta disponible para uso clinico.
El IMCD es el sitio final a lo largo de la nefrona donde se reabsorbe Na+.
23
Hasta un 5% de la carga de Na+ filtrada se puede reabsorber aqui. Los efectos de la nesiritida y
otros NPs estan mediados por los efectos de cGMP en transportadores de Na+ (figura 25-7). Dos
tipos de canales de Na+ se expresan en IMCD. El primero es un CNGC de alta conductancia, 28
pS, no selectivo. Este canal es inhibido por el cGMP intracelular y por NPs a traves de su
capacidad para estimular la actividad guanilil ciclasa unida a la membrana y elevar el cGMP
celular. El segundo tipo de canal de Na+ expresado en el IMCD es el canal de Na+ altamente
selectivo de baja conductancia, 4-pS. La mayor parte de la reabsorcion de Na+ en el IMCD esta
mediada por CNGC.
Efectos en la excreción urinaria y la hemodinámica renal
La nesiritida inhibe el transporte de Na+ tanto en la nefrona proximal como en la distal, pero su
efecto primario esta en el IMCD. La excreción urinaria de Na+ aumenta con nesiritida, pero el
efecto puede atenuarsepor la regulacion positiva de la reabsorcion de Na+ en los segmentos
cadenaarriba de la nefrona. La GFR aumenta en respuesta a la nesiritida en sujetos normales,
pero en pacientes tratados con CHF, la GFR puede aumentar, disminuir o permanecer sin
cambios.
Otras acciones
La administracion de nesiritida disminuye las resistencias sistemicas y pulmonares y la presion
de llenado del ventriculo izquierdo e induce un aumento secundario en el gasto cardiaco.
ADME
Los peptidos natriureticos se administran por via intravenosa. La nesiritida tiene una distribucion
t1/2 de 2 min y una terminal media t1/2 de 18 min. La eliminacion se produce mediante al menos
dos mecanismos: la internalizacion y la degradacion posterior mediada por NPCR, y el
metabolismo por proteasas extracelulares (Potter, 2011). No hay necesidad de ajustar la dosis
para la insuficiencia renal.
Usos terapéuticos
El ANP humano recombinante (carperitida, disponible solo en Japon) y el BNP (nesiritida) son
los agentes terapeuticos disponibles de esta clase.
La urodilatina (ularitida) esta en desarrollo. La nesiritida esta indicada para el tratamiento de la
CHF agudamente descompensada. En pacientes con disnea con actividad minima o en reposo,
la nesiritida reduce la presión capilar pulmonar y mejora los sintomas a corto plazo de la disnea.
Sin embargo, el ensayo ASCEND-HF encontro que la nesiritida no cam sobre la disnea (O’
Connor et al., 2011). Por tanto, la nesiritida no se recomienda para el uso de rutina en la amplia
poblacion de pacientes con insuficiencia cardiaca aguda (O’Connor et al., 2011).
24
La nesiritida puede causar hipotension y existen preocupaciones sobre los efectos renales
adversos. Sin embargo, el ensayo ASCEND-HF no demostró empeoramiento de la funcion renal
en pacientes tratados con nesiritida con insuficiencia cardiaca (O’Connor et al., 2011).
Antagonistas del receptor de adenosina
Hay cuatro subtipos de receptores de adenosina (A1, A2A, A2B y A3). Los receptores A1, A2A y
A2B regulan aspectos de la fisiologia renal. El receptor A1 se expresa en el tubulo proximal y
estimula la reabsorcion de Na+. En consecuencia, los antagonistas de los receptores A1 causan
diuresis/ natriuresis, pero son conservadores de K+. Varias metilxantinas de origen natural (p.
ej., cafeina, teofilina y teobromina) son antagonistas del receptor A1 (aunque no selectivos) y en
consecuencia causan diuresis. El pamabrom es un diuretico leve que consiste en una mezcla
uno-a-uno de 8-bromoteofilina y 2-amino-2-metil–1-propanol; la 8-bromoteofilina, una
metilxantina, es el componente activo del pamabrom. El pamabrom es el ingrediente diuretico en
varios productos de venta libre comercializados para el alivio del sindrome premenstrual. Poco
se sabe sobre la farmacologia, el mecanismo de accion diuretico y la eficacia del pamabrom. Sin
embargo, debido a que la 8-bromoteofilina es una metilxantina, es posible que la diuresis leve
inducida por pamabrom este relacionada con el bloqueo de los receptores renales A1.
Uso clínico de diuréticos
Sitio y mecanismo de acción diurética
La comprension de los sitios y mecanismos de accion de los diureticos mejora la comprension
de los aspectos clinicos de la farmacologia diuretica.
La figura 25-5 proporciona una vista resumida de los sitios y mecanismos de accion de los
diureticos.
25
26
El papel de los diuréticos en la medicina clínica
La situacion clinica determina si un paciente debe recibir diureticos y que regimen terapeutico
debe usarse (tipo de diuretico, dosis, via de administración y velocidad de movilizacion del liquido
de edema). El edema pulmonar masivo en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda izquierda
es una emergencia medica que requiere una terapia rapida y agresiva, que incluye la
administracion intravenosa de un diuretico de asa. En este contexto, el uso de diureticos orales
es inapropiado. Por el contrario, la mejoria de la congestion leve pulmonar y venosa asociada
con la insuficiencia cardiaca cronica se realiza con un diuretico de asa o tiazidico, cuya
dosificacion debe valorarse de manera cuidadosa para maximizar la relación beneficio/riesgo.
Los diureticos tiazidicos y de asa disminuyen la morbilidad y la mortalidad en pacientes con
insuficiencia cardiaca (Faris et al., 2002): los antagonistas de MR tambien muestran una
morbilidad y mortalidad reducidas en pacientes con insuficiencia cardiaca que reciben
una terapia optima con otros farmacos (Roush et al., 2014).
La administracion periodica de diureticos a pacientes cirroticos con ascitis puede eliminar la
necesidad o reducir el intervalo entre paracentesis, lo que aumenta la comodidad del paciente y
evita las reservas de proteínas que se pierden durante las paracentesis. Aunque los diureticos
pueden reducir el edema asociado con la insuficiencia renal cronica, generalmente se requieren
dosis aumentadas de diureticos de asa mas potentes.
En el sindrome nefrotico, la respuesta diuretica a menudo es decepcionante. En la insuficiencia
renal cronica y la cirrosis, el edema no representara un riesgo inmediato para la salud, pero
puede reducir en gran medida la calidad de vida. En tales casos, solo debe intentarse la
eliminación parcial del liquido de edema, y el liquido debe movilizarse lentamente usando un
regimen diuretico que cumpla la tarea con la minima perturbacion de la fisiologia normal.
La resistencia diuretica se refiere al edema que es o ha llegado a ser refractario a un diuretico
dado. Si la resistencia diuretica se desarrolla contra un diuretico menos eficaz, este debe ser
sustituido por un diurético mas efectivo, como un diuretico de asa a una tiazida. Sin embargo, la
resistencia a los diureticos de asa puede deberse a varias causas. La coadministracion
de NSAID es una causa comun evitable de resistencia a los diureticos. La produccion de PG,
especialmente la PGE2, es un importante mecanismo de contrarregulacion en estados de
perfusion renal reducida, como la contraccion del volumen, la CHF y la cirrosis, caracterizadas
por la activacion del RAAS y el sistema nervioso simpatico. La administración de NSAID puede
bloquear los efectos mediados por PG que contrarrestan el RAAS y el sistema nervioso
simpatico, lo que resulta en la retencion de sal y agua. La resistencia a los diureticos tambien
ocurre con los inhibidores selectivos de COX-2.
En la insuficiencia renal cronica, una reduccion en el RBF disminuye el suministro de diureticos
al rinon, y la acumulacion de acidos organicos endogenos compite con los diureticos de asa para
el transporte en el túbulo proximal. Consecuentemente, disminuye la concentracion diurética en
el sitio activo del lumen tubular. En el sindrome nefrotico, se asumió que la union de los diureticos
a la albumina luminal limitaba la respuesta; sin embargo, la validez de esta idea ha sido
cuestionada. En la cirrosis hepatica, el sindrome nefrotico y en la insuficiencia cardiaca las
nefronas pueden haber disminuido la respuesta diuretica debido al incremento de la reabsorcion
de Na+ del tubulo proximal, conduciendo a una disminución de la entrega de Na+ a las nefronas
distales.
Ante la resistencia a los diureticos de asa, el clinico tiene varias opciones:
• El reposo en cama puede restablecer la capacidad de respuesta del farmaco al mejorar la
circulacion renal.
• Un aumento en la dosis del diurético de asa puede restaurar la capacidad de respuesta; sin
embargo, no se gana nada aumentando la dosis por encima de la que causa un efecto casi
maximo (la dosis limite) del diuretico.
• La administración de dosis más pequeñas con mayor frecuencia o una infusion intravenosa
continua de un diuretico de asa aumentara el tiempo en que una concentracion diuretica efectiva
se encuentra en el sitio activo.
• El uso de la terapia de combinación para bloquear secuencialmente mas de un sitio en la
nefrona puede dar como resultado una interaccion sinergica entre dos diureticos. Por ejemplo,
una combinacion de un diuretico de asa con un diuretico ahorrador de K+ o un diuretico de
tiazida puede mejorar la respuesta terapeutica; sin embargo, nada se gana con la administracion
de dos farmacos del mismo tipo. Los diureticostiazidicos con efectos tubulares proximales
significativos (p. ej., metolazona) son particularmente adecuados para el bloqueo secuencial
cuando se coadministran con un diuretico de asa.
27
• La reducción de la ingesta de sal disminuirá la retención posdiurética de Na+, lo que puede
anular los aumentos previos en la excrecion de Na+.
• La programación de la administración de diuréticos poco antes de la ingesta de alimentos
proporcionara una concentracion diuretica efectiva en el lumen tubular cuando la carga de sal es
mas alta.
28

Fármacos que regulan la función renal y el equilibrio hidrico

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Goodman y Gilman 13° edición, capitulo 25

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