GENERALIDADES

Las infecciones fúngicas sistémicas adquieren cada vez más Importancia en la clínica diaria por
el aumento de su frecuencia y por la morbimortalidad que conllevan. El uso de potentes
inmunosupresores en los programas de trasplante, las pautas intensivas de quimioterapia anti
neoplásica, el sida, etc., han provocado un mayor número de pacientes inmunodeprimidos y
con grados de inmunodepresión profunda. Son estos pacientes, así como los pacientes críticos,
los que presentan con mayor frecuencia infecciones fúngicas sistémicas. A pesar del avance en
el desarrollo de nuevos anti fúngicos, estas infecciones entrañan una elevada morbimortalidad
que está determinada por los factores de riesgo asociados en cada paciente. El pronóstico de
estas infecciones depende de la precocidad del diagnóstico y el tratamiento, pero, sobre todo,
de la posibilidad de corregir estos factores de riesgo.

El término candidiasis designa las infecciones causadas por microorganismos del género
Candida y comprende candidiasis superficiales (mucocutáneas) y candidiasis profundas. Las
aspergilosis son enfermedades causadas por hongos del género Aspergillus. Este género
produce un amplio espectro de enfermedades, que incluye mecanismos no infecciosos
(aspergilosis broncopulmonar alérgica) de colonización (aspergiloma) y de invasión tisular en
los pacientes inmunodeprimidos. Estos dos géneros son los más importantes en cuanto a
frecuencia y morbilidad en la práctica hospitalaria.

ANFOTERACINA B
ESTRUCTURA QUÍMICA

LA anfoteracina B es un macrólido heptaeno con una molécula de de nicosamida en un

extremo y 7 grupos hidroxilo en el otro. Es una molécula anfipática con una región hidrófila y
una region lipófila formado por una secuencia de 7 atomos d ecarbono con dobles enlaces
conjugados.

La anfoteracina B complejo lipídico constituye una formulaciacion de anfoteracina B asociada a

lípidos, como puesta por L-a-dimiristofosfetidilcolina, L-a-dimiristofosfatidílglicerol y
anfotericina B.

La anfotericina B liposomal se compone de fosfatidilcolina hidrogenada de soja, colesterol,

diestearoilfosfatidilglicerol y anfotericina B, formando liposomas unilaminares de 55-75 nm de
diámetro.

Por último, la anfotericina B en dispersión coloidal es un complejo estable de anfotericina B y

sulfato de colesterol en una relación l :1 molar; las partículas tienen forma de disco con un
diámetro de 122 nm y un grosor de sólo 4 nm

MECANISMO DE ACCIÓN

La anfotericina B ejerce su actividad antimicótica mediante la creación de poros en la

membrana plasmática del hongo que alteran su función. Se une al ergosterol presente en la
membrana, y el centro hidrófilo forma un conducto transmembrana que interfiere en la
permeabilidad y función de barrera osmótica. Cabe resaltar que , tiene mayor afinidad por el
ergosterol presente en los hongos que por el colesterol, que es el principal esterol presente en
la membrana de las células de los mamíferos, lo que explica su relativa especificidad de acción.
 Para alcanzar su diana terapéutica, debe atravesar la pared celular del hongo, hecho que
puede desempeñar un papel en los mecanismos de resistencia lo que les permite tener
importancia en la posible sinergia con otros antifúngicos que actúen sobre la pared como las
equinocandinas

ESPECTRO DE ACTIVIDAD Y MECANISMO DE RESISTENCIA

El efecto antifúngico de la anfotericina B puede ser fungistático o fungicida dependiendo de su

concentración y de la sensibilidad del microorganismo, pero en general se considera que es
fungicida para levaduras y hongos miceliales. Es antifúngico con el mayor espectro, pues es
activo frente a la mayoría de especies de levaduras y hongos que causan infecciones en el ser
humano.

El desarrollo de resistencia a la anfotericina B es rara y puede ser debida a una disminución en

la cantidad de ergosterol de la membrana o a una alteración en su composición de fosfolípidos
que la hace menos afín. También se postulan otros mecanismos en relación con su efecto
oxidativo intracelular.

FARMACOCINÉTICA
El cuadro resume los principales parámetro farmacocinéticos 
Dosis Concentración Área bajo Aclaramiento Volumen de Semivida Unión a
(mg/Kg/día) plasmática la curva (ml/h/Kg) distribución (horas) proteínas
máxima (ug/ml) (ug/ml/h) (t/Kg) plasmáticas
(%)

Anfotericina 0,5-1 2-3,6 34 30, 2 4 24-34 >90

B
desoxicolato

Anfotericina 2,5-5 1,4-2,5 56 28, 4 2,3 173-235 >90

B complejo
lipídico

Anfotericina 3-5 15-29 423 22,2 0,56 10-23 >90

B liposomal

 Anfotericina B desoxicolato. Tiene una mínima absorción en el tubo digestivo, por lo

que las infecciones sistémicas deben tratarse por vida intravenosa. Las
concentraciones más altas se alcanzan en el hígado, bazo, pulmón, y los riñones. La
penetración en el líquido cefalorraquídeo es muy baja del 2% y aumenta en caso de
inflamación meníngea.
Cruza la Barrera placentaria.
No se conocen metabolitos. La eliminación es muy buena por las vías biliares < 15% y
renal 3%, y no alcanza niveles terapéuticos en orina.
El perfil farmacocinético en los niños presentan diferencias con respecto al adulto. Los
niños tienen menor volumen de distribución del fármaco y un mayor aclaramiento, lo
que determina que el precio sérico se consiga con la mitad de la dosis de un adulto.
 Anfotericina B complejo lipídico. La fuerza masticatoria presenta picos séricos y áreas
bajo la curva menores que la anfotericina B desoxicolato por su rápida difusión tisular,
 que incrementan el volumen de distribución y el aclaramiento total. Aunque su
distribución tisular no es plenamente conocida, se acumula en el sistema monocito-
macrófago y alcanza concentraciones elevadas en pulmón, hígado y bazo. Las
concentraciones son bajas en ganglios linfáticos, riñón, corazón y cerebro.

 Anfotericina B liposomal. alcanza picos séricos y áreas bajo la curva mayores que la
anfotericina desoxicolato y que el complejo lipídico, y el volumen de distribución y el
aclaramiento son menores debido a que los liposomas no pueden eliminarse por
filtración glomerular. Las concentraciones más altas se encuentran en los órganos ricos
en células del sistema reticuloendotelial, como el hígado y el bazo, y son más bajas en
el riñón y el pulmón.

 Anfotericina B en dispersión coloidal. Se obtienen concentraciones plasmáticas más

bajas y mayores concentraciones hepáticas. 

Nistatina

Producida por Streptomyces noursei, es un antibiótico macrólido, poliénico para uso tópico,
con un mecanismo de acción y un espectro de actividad similares a los de la anfofericina B.
Puede ser fungostático o fungicida según la concentrac1on. La absorción por la piel y las
mucosas es prácticamente nula. No se usa por vía sistémica por su gran toxicidad, aunque hay
algún ensayo preliminar de un preparado liposomal. Se utiliza en el tratamiento de las distintas
formas de candidiasis mucocutánea: oral, esofágica, vaginal y cutánea. Las dosis varían entre
100.000 y 1.000.000 U por vía oral cada 6 horas para la candidiasis orofaríngea, manteniendo
el comprimido o la suspensión en la boca el mayor tiempo posible. En la forma cutánea se
administra en forma de pomada cada 8-12 horas durante 2-4 semanas y en la forma vaginal se
administran comprimidos vaginales cada 12-24 horas durante 14 semanas. Por vía oral puede
provocar náuseas, vómitos y diarrea, y en aplicación tópica, irritación cutánea.
Griseofulvina

Producida por Penicilium griseofulvum, inhibe la mitosis actuando sobre los microtúbulos del
huso mitótico. Es fungostático . Tiene especial afinidad por las células productoras de
queratina, de forma que se fija a ésta, ejerciendo así su acción protectora. Es activo frente a las
especies de dermatofitos Trichophyton, Epidermophyton y Microsporum , pero carece de
actividad significativa frente a otros hongos. Se absorbe por vía oral (t máx 4-5 horas) y su
absorción es facilitada por las grasas. La absorción depende del tamaño de partícula; existen
dos preparados, la microcristalina y la ultramicrocristalina. Se distribuye por todo el
organismo, con especial tropismo por la piel y anejos. Se metabo iza en el hígado a 6-
metilgriseofulvina, con una semivida de 24-30 horas. En la piel se mantiene durante más
tiempo.
La dosis habitual en adultos es de 0,5-1 g (10-15 mg/kg en los niños) de la forma
microcristalina o de 330 mg de la ultramicrocristalina, en una única dosis diaria administrada
después de la comida . En infecciones extensas, la dosis es de hasta 1 g repartido en varias
tomas. La duración depende del tipo de infección y de la respuesta clínica. Así, para la tiña
capitis se recomienda una duración de 6-12 semanas, mientras que para la onicomicosis se
recomiendan tratamientos prolongados durante 12 meses. Se usa en dermatofitosis
producidas por hongos de los géneros Epidermophyton , Microsporum y Trichophyto.
En general es bien tolerada. Es frecuente (50 %) Ja aparición de cefaleas, que desaparecen en
la primera semana del tratamiento sin necesidad de suspender el fármaco. Otros efectos
adversos neurológicos descritos en ocasiones son mareos, parestesias, polineuropatía, pérdida
de memoria, confusión e insomnio. A veces provoca náuseas y vómitos, sequedad y cambios
de sabor (incluso pérdida temporal de sabor). Se han descrito varias reacciones cutáneas,
entre las que destaca, aunque excepcionalmente, la fotosensibilidad sobre todo en los
pacientes con lupus eritematoso sistémico, al que puede agravar. Se debe evitar la exposición
prolongada a los rayos UY A. Puede desencadenar una crisis en la porfirina aguda intermitente.
Se han descrito hepatotoxicidad y neutropenia reversible, que debe monitorizarse
periódicamente en caso de tratamiento prolongado. Su uso está contraindicado en las porfirias
y psoriasis, así como en la insuficiencia hepática y la depresión. Está incluido en la categoría C
de la clasificación por categorías de riesgo para su uso durante el embarazo de la FDA.

AZOLES – RX ADVERSAS:
Los efectos adversos son náuseas, anomalías endocrinológicas (irregularidad menstrual,
ginecomastia en hombres) y alteraciones de las pruebas hepáticas, que es uno de los efectos
más frecuentes. El ketoconazol es el más tóxico. Cuando se administran estos fármacos se
deben monitorizar las pruebas hepáticas y ajustar la dosis en pacientes que sufren daño
hepático o que están usando otras drogas que podrían interferir. Actualmente se recomienda
el uso de azoles menos tóxicos (triazoles).

INTERACCIONES:

Son inhibidoras enzimáticos de P450: inhiben el metabolismo, aumentando los niveles

plasmáticos de gran cantidad de drogas.

- Ciclosporina, tacrolimus
 Efecto: Aumentan niveles de inmunosupresor
 Recomendación: Reducir dosis de inmunosupresor al inicio del tratamiento y
monitorizar estrechamente niveles de inmunosupresor
- Fenitoína (probable-moderada)
 Efecto: Aumentan niveles de fenitoína y disminuyen niveles de azol
 Recomendación: Monitorizar niveles
- Midazolam (establecida-contraindicada)
 Efecto: Aumentan niveles de midazolam
 Recomendación: Evitar asociación
- Rifampicina/rifabutina (establecida-importante)
 Efecto: Aumentan niveles rifampicina/rifabutina y disminuyen niveles de azol
 Recomendación: Evitar asociación