ESTADO LIBRE Y SOBERANO DE PUEBLA

SECRETARIA DE EDUCACION PUBLICA DEL ESTADO

DIRECCION DE EDUCACION MEDIA SUPERIOR Y SUPERIOR
UNIVERSIDAD DE PUEBLA

Farmacología II

Cloranfenicol/Aminoglucosidos/Macrolidos
Cloranfenicol/Aminoglucosidos/Macrolidos

Alumna: Iris Anel Perez Roblero

Profesor(a): Ervin Abisai Merida de

la Torre

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 18-04-2020, Huixtla Chiapas,
México
Historia de Cloranfenicol:

Streptomyces venezuelae fue aislado en 1947 de una muestra

de tierra obtenida en Venezuela por el científico y médico
venezolano Enrique Tejera Guevara. A fines del mismo año se
utilizó la escasa reserva del fármaco que se disponía para
tratar un brote de tifus endémico en Bolivia y se obtuvieron
resultados impresionantes.

En 1950 se observó que las sobredosis podrían

ocasionar discrasias sanguíneas graves y letales; por ello se
ha reservado su uso para pacientes con infecciones graves
como meningitis, tifus y fiebre tifoidea.

¿Qué es el cloranfenicol?

Es un antibiótico que es principalmente bacteriostático. Se

une a la subunidad 50S del ribosoma e inhibe así la síntesis
de proteínas bacterianas.

Clasificación:
Los fenicoles son antibióticos bacteriostáticos, de amplio
espectro y tienen acción bactericida para Haemophilus
influenzae, Neisseria meningitidis y algunas cepas

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de Streptococcus pneumoniae. Deben considerarse como
fármacos de reserva, dada su potencial toxicidad sobre
la médula ósea.
Pertenecen:

 Cloranfenicol
 Tianfenicol.
 Florfenicol.

Mecanismo de acción:
El cloranfenicol es generalmente bacteriostático, pero puede
ser bactericida a altas concentraciones o frente a organismos
muy susceptibles tales como H. influenzae y S. pneumoniae. 

La actividad antibiótica parece resultar de la inhibición de la

síntesis de proteínas de las células bacterianas. 

El cloranfenicol se une a la subunidad 50 S de los ribosomas

bacterianos, inhibiendo la formación de enlaces peptídicos. 

El cloranfenicol también inhibe la síntesis de proteína

mitocondrial en las células bacterianas y de mamíferos a
través de sus efectos sobre el ribosoma 70 S.  La síntesis de
proteínas de las células que proliferan rápidamente puede
verse afectada, especialmente los eritrocitos de mamíferos, lo
que explica el mecanismo de la depresión reversible de la
médula ósea. 

El cloranfenicol es un verdadero antibiótico de amplio

espectro. Es activo frente a una amplia gama de bacterias
gram-positivas y gram-negativas, muchas bacterias
anaeróbicas, la Clamidia, y Rickettsia. Es inactivo contra los
hongos. 

In vitro las concentraciones de 0,1 a 20 ug/ml de cloranfenicol

son generalmente eficaces contra las cepas susceptibles. 
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Dado que la toxicidad hematológica puede estar relacionada
con las concentraciones séricas, no se recomienda llegar a
concentraciones pico superiores a 25 ug/ml.

Farmacocinetica:
El cloranfenicol se absorbe rápidamente en el tracto
gastrointestinal. Una única dosis oral de 1 g produce
concentraciones pico en plasma de aproximadamente 11
mg/ml dentro de 1-3 horas. La administración repetida eleva
las concentraciones máximas.

Las concentraciones séricas varían después de la

administración del palmitato de cloranfenicol, porque las tasas
de hidrólisis en el tracto gastrointestinal pueden variar. Del
mismo modo, la velocidad de hidrólisis de la forma de
succinato es la responsable de la variación en las
concentraciones observadas después de la administración
IV. La biodisponibilidad del succinato de cloranfenicol
intravenoso también está relacionada con el aclaramiento
renal. 

El cloranfenicol se distribuye ampliamente en la mayoría de

tejidos y fluidos corporales, con mayores concentraciones en
el hígado y los riñones. Alrededor del 60% se une a proteínas
plasmáticas. El bajo peso molecular del cloranfenicol y su
relativamente baja unión a proteínas le permiten alcanzar
concentraciones en el líquido cefalorraquídeo significativas,
especialmente en pacientes con meninges inflamadas.

La semi-vida plasmátiva del cloranfenicol es 1.5 a 4.1 horas

en adultos con las funciones renal y hepática
normales. Después de una intravenosa del succinato de
cloranfenicol a pacientes con insuficiencia renal, las
concentraciones plasmáticas se incrementan, probablemente
debido a una disminución del aclaramiento renal del

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antibiótico. Los pacientes con disfunción hepática también
tienen un aumento en los niveles plasmáticos. 

Los bebés prematuros y recién nacidos tienen sistemas

inmaduros y no pueden excretar cloranfenicol
satisfactoriamente. El cloranfenicol es inactivado por la
glucuronil-transferasa hepática. Entre el 5-15% se excreta sin
cambios en la orina por filtración glomerular en pacientes, y el
resto se excreta por la secreción tubular, principalmente en
forma de metabolitos inactivos. Cuando se administra por vía
intravenosa, se excreta inalterada una mayor proporción del
fármaco (30%), si bien se obserba una variación a
considerable en los recién nacidos y los niños. Después de la
administración oral, pequeñas cantidades se excretan sin
cambios en la bilis y las heces.

Farmacodinamia:
El cloranfenicol usualmente es bacteriostático, pero puede ser
bactericida en altas concentraciones contra microorganismos
más sensibles, tales como H. influenzae y S. pneumoniae.

La actividad antibiótica parece el resultado de la inhibición de

la síntesis de proteínas de las células bacterianas. El
cloranfenicol se une a la subunidad 50S del ribosoma
bacteriano, que inhibe la formación de los enlaces peptídicos,
también inhibe la síntesis mitocondrial de proteínas
bacterianas en células de mamíferos a través de sus efectos
sobre los sitios del ribosoma 70S. Es activo frente a una
amplia gama de bacterias gram-positivas y gram-negativas,
muchas bacterias anaerobias, como Clamidia, y Rickettsia. Es
inactivo contra los hongos.

Historia de los aminoglucosidos:

Fueron introducidos en la clínica en

1943, cuando Waksman aisló la
estreptomicina a partir de una cepa

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de Streptomyces griseus. Fue el primer antimicrobiano activo
frente a Mycobacterium tuberculosis, lo que le valió a este
científico obtener el premio Nobel .
A partir de otras especies de Streptomyces posteriormente se
obtuvieron neomicina (1949) y kanamicina (1957). Para
mejorar la actividad antibacteriana y disminuir la toxicidad se
continuó investigando y así surgieron:
Tobramicina (1967), amikacina (1972), dibekacina (1971) y
netilmicina (1975)que son semisintéticos, excepto el primero.
A partir de distintas especies del género Micromonospora se
obtuvieron gentamicina (1958) y sisomicina (1978)
¿Que son los aminoglucosidos?

Son una familia de antibióticos bactericidas, muy activos

especialmente frente a enterobacterias y otros gérmenes
gramnegativos aerobios. Poseen una acción bactericida rápida
que se relaciona con la concentración que alcanzan. Actúan
independientemente de la fase vital en que se encuentre la
bacteria. Su actividad no se altera por la magnitud del inóculo
bacteriano. Raramente los gérmenes adquieren resistencia
durante el tratamiento. Se caracterizan por su estrecho
margen terapéutico, lo que obliga a administrarlos bajo
esquemas posológicos lo más exactos posible. Son nefro y
ototóxicos.

Clasificación:

Su estructura química se compone de aminoazúcares unidos

por enlaces glucosídicos a un alcohol cíclico hexagonal con
grupos amino (aminociclitol). Por tanto, su denominación
correcta sería “aminoglucósidos aminociclitoles”. No obstante,
en la práctica se utiliza sólo el primer nombre para designar a
este grupo de antibióticos.

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Según que el componente aminociclitol sea la estreptidina o la
desoxiestreptamina, se clasifican en dos grandes grupos. El
primero está compuesto sólo por la estreptomicina.

El segundo es más amplio e incluye a la mayoría de los

compuestos utilizados en la práctica clínica actual. Un
compuesto peculiar es la espectinomicina, cuya estructura
está compuesta solamente por aminociclitol sin componente
aminoglucósido.

Clasificacion de los aminoglucósidos:

Son sustancias de carácter básico, con peso molecular entre

445 y 600 Da. Su actividad antimicrobiana es inhibida por un

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pH ácido y por cationes divalentes, de manera que no actúan
bien en las secreciones bronquiales, abscesos, necrosis tisular
y grandes cantidades de detritos orgánicos1. Los
aminoglucósidos son inactivados químicamente por los
betalactámicos. La inactivación afecta más a gentamicina y
tobramicina que a netilmicina, amikacina o isepamicina y
parece más intensa con las penicilinas anti-Pseudomonas.

Como la inactivación requiere varias horas in vitro, parece que

la relevancia clínica de este fenómeno es limitada. No
obstante, se recomienda que en la práctica clínica no se
mezclen aminoglucósidos y betalactámicos en el mismo
frasco de infusión ni se administren dosis sincrónicas.

Farmacocinetica:
Los aminoglucósidos no se absorben por el tracto
gastrointestinal, de manera que hay que administrarlos por
vía parenteral. Por vía intramuscular se absorben totalmente,
obteniéndose la concentración máxima (Cmáx) sérica entre
30 y 90 min. Por vía intravenosa se recomienda administrarlos
mediante perfusión durante 15-30 min, y si la dosis es
elevada (caso de monodosis), el tiempo de perfusión se debe
incrementar hasta 30-60 min para evitar la aparición de
bloqueo neuromuscular. No se recomienda su administración
en las cavidades pleural y peritoneal por la posibilidad de
absorción rápida y toxicidad subsiguiente.

Se distribuyen libremente en el espacio vascular y de forma

relativamente libre en el líquido intersticial de la mayoría de
los tejidos, debido a su escasa unión a proteínas y alto nivel
de solubilidad.

El volumen de distribución es de 0,2-0,3 l/kg. Atraviesan

escasamente las membranas biológicas con la excepción de
las células tubulares renales y las del oído interno, que
muestran una cinética de captación de aminoglucósidos
saturable. Una hora después de su administración, la
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concentración urinaria es entre 25 y 100 veces superior a la
plasmática y se mantiene elevada durante varios días.

La administración en aerosol consigue en la secreción

bronquial mayor concentración que la administración
parenteral. Atraviesan mal la barrera hematoencefálica, de
manera que cuando se desea conseguir niveles adecuados en
el líquido cefalorraquídeo se recomienda la administración
intraventricular o intratecal. En el recién nacido la difusión a
través de la barrera hematoencefálica es mejor.

Difunden bien al líquido sinovial, consiguiéndose niveles sólo

algo menores que los plasmáticos. La inyección subconjuntival
proporciona niveles adecuados en el humor acuoso, pero ni la
administración parenteral ni la subconjuntival consiguen
niveles eficaces en el humor vítreo, por lo que, en caso de
endoftalmitis, hay que recurrir a la administración intravítrea.

Todos los aminoglucósidos son excretados por filtración

glomerular sin alteración metabólica previa. Más del 90% de
la dosis administrada se recupera sin modificar en la orina
durante las primeras 24 h; el resto es lentamente reciclado en
la luz tubular y puede ser detectado en la orina durante un
tiempo superior a 20 días. Gentamicina, tobramicina y
netilmicina alcanzan concentraciones urinarias de 100 y 300
mg/ml tras dosis intramuscular de 1 mg/kg e intravenosa de 2
mg/kg, respectivamente. Tras una dosis de 7,5 mg/kg de
amikacina, por vía intramuscular o intravenosa, la
concentración urinaria llega hasta 700-800 mg/ml. La
semivida sérica de gentamicina, tobramicina y netilmicina es
de 2 h con función renal normal y la de amikacina entre 2 y 3
h. Se acorta en caso de enfermedad febril y se prolonga en
caso de deterioro de la función renal.

Farmacodinamia
Los aminoglucósidos muestran un patrón de actividad
bactericida que es dependiente de la concentración (ABDC)
del antimicrobiano, pero no del tiempo de exposición de las
bacterias.
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Por tanto, el objetivo del tratamiento con aminoglucósidos
debe ser incrementar al máximo la Cmáx administrando la
dosis más alta posible que permita el
límite de toxicidad.

Los estudios clínicos han comprobado

que existe una relación directa entre la
Cmáx del aminoglucósido y la respuesta
terapéutica en el tratamiento de la
bacteriemia y la neumonía por bacilos
gramnegativos y que existe una graduación dosis-respuesta
entre el cociente entre concentración máxima y concentración
inhibitoria mínima (Cmáx/CIM) y la respuesta clínica.

Asimismo, se ha constatado que un cociente Cmáx/CIM 10

consigue el máximo efecto bactericida y disminuye la
selección de subpoblaciones resistentes.

Historia de Macrolidos:

La Eritromicina fue el primer macrólido, descubierto en 1952.

Por Manuel Alexander McGuire y colaboradores, en los
productos metabólicos de una cepa del Streptomyces
erytherus, obtenido originalmente de una muestra de tierra
recolectada en el archipiélago de las Filipinas.
La eritromicina se ha usado desde esa época para el
tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior,
la piel y tejidos blandos causados por organismos
susceptibles.
Principalmente cocos gram positivos, y especialmente en
pacientes alérgicos a las penicilinas.

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 ¿Qué son los Macrolidos?

Son un grupo de antibióticos muy relacionados entre sí que se

caracterizan por tener un anillo macrocíclico de lactona con
14 a 16 miembros, cuyo prototipo, y el macrólido más
utilizado, es la eritromicina.

La claritromicina y la azitromicina son derivados sintéticos de

la eritromicina.

Clasificación de los Macrolidos:

Anillo lactónico con 14 átomos:

 Eritromicina
 Oleandomicina
 Roxitromicina
 Claritromicina
 Diritromicina
 Fluritromicina

Anillo lactónico con 15 átomos:

 Azitromicina

Anillo lactónico con 16 átomos:

 Espiramicina
 Josamicina
 Midecamicina
 Rokitamicina

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La eritromicina es una base débil (pKa de 8.9) que forma
rápidamente sales y ésteres cuando se pone en contacto con
ácidos orgánicos.

La azitromicina y la claritromicicina son macrólidos

semisintéticos estructural y farmacológicamente relacionados
con la eritromicina.
La azitromicina difiere estructuralmente de la eritromicina
por la sustitución de un grupo metilo por
un átomo de nitrógeno en el carbono 9 del anillo de lactona,
mientras que la claritromicina se diferencia por
la metilación de un grupo hidroxilo en la posición 6 del anillo
de lactona.
Estas modificaciones estructurales les permiten a los
macrólidos nuevos una mayor potencia contra bacterias Gram
negativas, resitir la degradación del ácido en el jugo gástrico y
penetrar mejor a los tejidos.
Mecanismo de acción:
Bloquean las enzimas que actúan en la translocación de la
cadena proteica, inhibiendo de esta forma la síntesis de
proteína a nivel de las subunidades 50s del ribosoma
bacteriano. Tienen una importante propiedad, que es la de
penetrar en el interior de las células fagocitarias, lo que les da
una excelente efectividad frente a los microorganismos
intracelulares: Chamydia, Mycoplasma, Legionella,
Mycobacterium, Brucella, etc.

Considerados primariamente como bacteriostáticos, hoy se

sabe que pueden presentar efectos bactericidas, dependiendo
del microorganismo, las concentraciones y el tiempo de
exposición. Por la impermeabilidad de la pared de las
bacterias gram negativas, estos compuestos no tienen

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efectividad frente a las mismas. En la actualidad se plantea
que los macrólidos poseen efecto antiinflamatorio.

Varios estudios han demostrado que los mismos inhiben la

producción de citocinas proinflmatorias. Se sabe que la
transcripción de los genes de las citocinas son reguladas a
través del factor de NF-kappa-B, por lo que se atribuye la
propiedad antiinflamatoria a la inhibición de este factor.

ESPECTRO DE ACCION

Son efectivos frente a cocos gram positivos (S. pneumoniae,

S.pyogenes, S. viridans, S. agalactiae, S. aureus), cocos gram
negativos (N. gonorrhoeae), bacilos gram positivos (Listeria,
B. anthracis, Corynebacterium, Nocardia) bacilos gram
negativos (hemofilus, bordetelas, pasteurelas, brucelas,
espiroquetas (leptospiras, T. palidum, H. pylori,
Campylobacter yeyuni).

Completan su espectro los gérmenes intracelulares:

micoplasmas, chamidias, legionelas, ricketsias, ureaplasmas.
Efectivos frente a los anaerobios, excepto bacteroides.

Farmacocinetia y Farmacodinamia:
Los macrólidos desarrollan una actividad antibacteriana lenta,
predominantemente tiempo dependiente y con efecto post
antibiótico.
La actividad se considera bacteriostática frente a la mayoría
de los microorganismos. Sin embargo, a concentraciones
elevadas, en medio alcalino y/o frente a determinados
microorganismos como S. pyogenes y S. pneumoniae,
especialmente cuando se hallan en fase de crecimiento
logarítmico, pueden comportarse como bactericidas.
Las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) son
sensiblemente inferiores a pH alcalino (≥8), porque la forma
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no ionizada difunde mejor a través de la membrana
citoplasmática. Se encuentra disponible en presentaciones
para uso vía oral en una dosis diaria, o cada 12 horas, así
como viales para uso intravenoso. El parámetro
farmacodinámico de los macrólidos que se correlaciona mejor
con la curación de la infección es el tiempo que estos
permanecen por encima de la CIM, a excepción de la
azitromicina que se correlaciona con valor del área bajo la
curva por encima de la CIM a lo largo de 24 h. Los macrólidos
tienen también un efecto antiinflamatorio independiente de su
actividad antimicrobiana.

Se han descrito varios lugares de acción que al parecer no

interfieren con la actividad antibacteriana de los leucocitos.
Otro efecto potencialmente beneficioso es la interferencia con
la síntesis de alginato en cepas de P. aeruginosa. Penetran
escasamente la barrera hematoencefálica (concentración en
el líquido cefalorraquídeo [LCR] < 10% de la sérica), pasan a
la saliva, a las secreciones bronquiales y a la leche materna,
donde alcanzan concentraciones superiores al 50% de la
sérica, pero no difunden a los tejidos fetales. Se eliminan por
vía biliar en forma de metabolitos y de producto activo. La
concentración biliar es superior a la sérica. La eliminación
urinaria es inferior al 10%. No es necesario modificar la dosis
en caso de insuficiencia renal o hepática, pero debe evitarse
la administración de dosis elevadas.
Se elimina con la orina en cerca del 30%. La dosis debe
reducirse a la mitad a partir de valores de depuración de
creatinina inferiores a 30 ml/min, pero no es necesario
modificarla en caso de insuficiencia hepática si la función
renal es normal. Se eliminan escasamente con la hemodiálisis
y con la diálisis peritoneal.

Bibliografía
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