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Chen et al. Genética Médica BMC (2017) 18:91

DOI 10.1186 / s12881-017-0453-0

REPORTE DE UN CASO Acceso abierto

Una variante homocigota sin sentido en

HSD17B4identificado en una familia Han
chino consanguínea con síndrome de
Perrault tipo II
Kui Chen†, Ke Yang†, Su-Shan Luo, Chen Chen, Ying Wang, Yi-Xuan Wang, Da-Ke Li, Yu-Jie Yang, Yi-Lin Tang,
Feng-Tao Liu, Jian Wang, Jian-Jun Wu y Yi-Min Sun*

Abstracto

Fondo: El síndrome de Perrault es un trastorno multisistémico poco común que se manifiesta con hipoacusia neurosensorial en
ambos sexos, insuficiencia ovárica primaria en las mujeres y características neurológicas. El síndrome es heterogéneo tanto genética
como fenotípicamente.

Presentación del caso: Reportamos una familia consanguínea (dos hermanas afectadas) con síndrome de Perrault. El probando
tenía las características del síndrome de Perrault: disgenesia ovárica, hipoacusia bilateral y signos neurológicos evidentes. Se llevó a
cabo la secuenciación genética diana y la PCR cebada con triplete repetido (TP-PCR) más electroforesis capilar para detectar
mutaciones causales en el probando. La variante detectada se confirmó aún más en el probando y se probó en otros miembros de
la familia mediante secuenciación de Sanger. Tanto el probando como su hermana fueron encontrados homocigotos para la
variante novedosa.HSD17B4c.298G> T (p.A100S) con sus padres heterocigotos. Detectado por western blot, la expresión de
proteínas deHSD17B4mutante fue mucho menor que el del tipo salvaje en las células SH-SY5Y transfectadas por HSD17B4
plásmido de tipo salvaje o mutante, que indica la patogenicidad de la HSD17B4mutación.
Conclusiones: Nuestros hallazgos respaldaron que HSD17B4fue uno de los genes que contribuyeron al síndrome de Perrault con la variante
patogénica probable c.298G> T (p.A100S). Se encontraron manifestaciones especiales de deterioro cerebeloso en casos causados por
HSD17B4mutaciones. Además, se debe prestar atención a distinguir el síndrome de Perrault de la deficiencia de la proteína D-bifuncional y
la ataxia hereditaria.

Palabras clave: Síndrome de Perrault, HSD17B4, Variante, características neurológicas, disgenesia ovárica, sordera neurosensorial

Fondo tipo I y tipo II, sin y con síntomas neurológicos

El síndrome de Perrault (PRLTS, MIM233400), un trastorno autosómico
recesivo poco común influenciado por el sexo, se caracteriza por
pérdida auditiva neurosensorial en pacientes masculinos y femeninos
y disgenesia ovárica en pacientes femeninas [1]. También se ha
informado de una amplia variedad de características clínicas
adicionales que incluyen neuropatía periférica, hábito marfanoide,
ataxia cerebelosa, discapacidad intelectual y espasticidad, la mayoría
neurológicamente [2-4]. La heterogeneidad clínica ha llevado a una
clasificación sugerida de PRLTS en
* Correspondencia: ys2504@sina.com
†Contribuyentes iguales
Departamento e Instituto de Neurología, Hospital Huashan, Universidad de Fudan, 12
Wulumuqi Zhong Road, Shanghai 200040, China
respectivamente [2, 5]. Sin embargo, se desconocen los
determinantes de los diferentes tipos.
Con más evidencia, es probable que la heterogeneidad genética
tenga relación con la heterogeneidad fenotípica. Mutaciones en
cuatro genes que incluyenHSD17B4 (MIM601860),
HARS2 (MIM600783), CLPP (MIM601119) y LARS2
(MIM604544) se han identificado como causas genéticas
de PRLTS [5-9]. Sin embargo, la asociación entre genotipo
y fenotipo sigue siendo incierta.
HSD17B4se localiza en el cromosoma 5q23.1, que codifica una
enzima de 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 4 [10]. Esta
enzima peroxisomal multifuncional, también conocida como
proteína D-bifuncional (DBP), desempeña un papel importante en

© El autor (es). 2017Acceso abierto Este artículo se distribuye bajo los términos de la licencia internacional Creative Commons Attribution 4.0
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metabolismo de la β-oxidación de los ácidos grasos [11]. Por lo
tanto, además de PRLTS,HSD17B4también está relacionada con la
deficiencia de DBP (DBPD, MIM261515). La DBPD es un trastorno
autosómico recesivo y de inicio infantil caracterizado por síntomas
neurológicos graves y acumulación de ácidos grasos de cadena
muy larga (VLCFA) en el plasma [11, 12]. En comparación con los
pacientes con DBPD, los pacientes con PRLTS presentan tanto
pérdida auditiva como disgenesia gonadal, mientras que su nivel
de VLCFA es normal.
Dado que el PRLTS es una enfermedad rara, solo hay
aproximadamente 40 familias de PRLTS notificadas en todo el
mundo [13], entre las cuales tres casos posiblemente fueron
causados por mutaciones en HSD17B4 [5, 9, 14, 15].
Aquí dimos el informe de una familia PRLTS en China
y encontramos un HSD17B4mutación para confirmar la
relación. Además, comparamos PRLTS y DBPD para
aclarar el diagnóstico. Al final, resumimos los casos de
PRLTS conHSD17B4mutaciones.
Presentación del caso
Sujetos y evaluación clínica
Recolectamos una familia PRLTS con dos hermanos afectados
(Fig. 1) del este de China. El probando (IV2) fue sometido a
pruebas de laboratorio, examen audiométrico, exámenes
neurológicos completos, ultrasonografía pélvica (unidad de
ultrasonografía iU22, Philips Medical Systems, Bothell, WA) y
resonancia magnética craneal (MRI) (escáner de resonancia
magnética 3 T Siemens, Erlangen, Alemania). Los otros
miembros de la familia fueron evaluados mediante
entrevistas. En este caso se siguieron las pautas CARE.
Pruebas genéticas y cribado de variantes.
Se extrajeron muestras de ADN genómico de leucocitos de sangre
periférica de todos los miembros de la familia. Para el probando
(IV2), se realizó un panel que contenía 218 genes de paraplejía
espástica hereditaria y ataxia mediante secuenciación diana.
Figura 1 Pedigrí de la familia consanguínea del síndrome de Perrault. Los individuos afectados se indicaron con símbolos rellenos. La flecha indicó el probando
(IV2). Los genotipos se muestran debajo de cada símbolo.
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de los exones. La lista de genes del panel estaba en el
archivo adicional 1: Tabla S1. La secuenciación de alto
rendimiento se llevó a cabo mediante el secuenciador
HiSeq2500 (Illumina, San Diego, CA). Todas las variantes
diferentes de la secuencia de referencia se examinaron
adicionalmente por una frecuencia de alelos <1% de
acuerdo con el Proyecto 1000 Genomas (http://
www.internationalgenome.org/data), la base de datos
Inhouse y ESP6500 (evs.gs.washington.edu/ EVS / ). Se
excluyeron las variantes sinónimas. Los fenotipos de los
genes seleccionados se compararon con las
manifestaciones clínicas del probando y se consideró que
los modos heredados excluían aún más genes
irrelevantes. Luego, las mutaciones dejadas fueron
probadas en otros miembros por secuenciación de Sanger
para la segregación familiar. Las mutaciones dinámicas de
la ataxia espinocerebelosa (SCA) tipo 1, 2, 3, 6, 7, 12,
SIFT (http://sift.jcvi.org/), Polyphen-2 (http: // genetics.
Bwh.harvard.edu/pph2/) y MutationTaster (http: // www.
Mutationtaster.org/) simulación por computadora Se utilizaron
programas de software para predecir el potencial de las variantes
para afectar la función.
Construcción de plásmidos recombinantes
Fragmentos de PCR que codifican el mutante o el tipo salvaje
HSD17B4Los genes se amplificaron usando un par de
cebadores diseñados (secuencia de nucleótidos directa:
CGCAAATGGG CGGTAGGCGTG y secuencia de nucleótidos
inversa: TAGAAGGCACAGTCGAGG). A continuación, el cDNA se
clonó en el vector pcDNA3.1-3xFlag a través de los sitios de
restricción Xhol y BamHI. Ambos constructos se confirmaron
mediante secuenciación.
Cultivo y transfección celular
Se utilizaron células SH-SY5Y a lo largo de este estudio. Las
células se cultivaron en medio DMEM complementado con
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Suero bovino fetal al 10% y sembrado en pocillos de una placa
de seis pocillos con una densidad de 3 × 105 células / ml. Las
transfecciones se llevaron a cabo utilizando Lipofectamine
2000 de Life Technologies (Invitrogen) según el protocolo del
fabricante. Los experimentos se repitieron por separado tres
veces.
Western blot
Después de la transfección durante 36 h, se extrajeron las proteínas
totales con tampón de lisis celular para transferencia Western
(Beyotime) que contenía Cóctel de inhibidor de proteasa (Thermo). Se
diluyeron cantidades iguales de proteína en tampón de carga 5 veces
hasta 20 ml. Después de la electroforesis, las proteínas separadas se
transfirieron a membranas de nitrocelulosa. Luego, las membranas se
bloquearon en TBST que contenía leche desnatada al 5% durante 1 hy
se incubaron durante la noche con anticuerpos primarios, anti-conejo
de conejo.HSD17B4 (Dilución 1: 100, HPA021479, Sigma) y anti-beta-
actina de ratón (Dilución 1: 1000, # M20011, Abmart). A continuación,
las membranas se incubaron durante 1 h con un anticuerpo
secundario coincidente a temperatura ambiente. La expresión de
proteínas se detectó usando el sustrato de HRP quimioluminiscente
Immobilon Western. Después de la normalización a actina, Imagelab
calculó la expresión de proteína relativa.
Características clínicas
Esta familia era consanguínea y estaba formada por la probando
femenina (37 años), su hermana afectada (40 años) y sus
familiares no afectados (Fig. 1). El probando se refirió inicialmente
a la clínica de neurología por ataxia descrita como el deterioro de
la capacidad del equilibrio que conduce a caídas ocasionales.
También tuvo disartria durante siete años. En la exploración del
sistema nervioso presentaba marcha atáxica, leve hipertonía en
miembros inferiores, reflejos tendinosos profundos hiperactivos,
mientras que la fuerza muscular y la conducción sensorial eran
normales y no había dismorfología evidente. Ella se desempeñó
mal en la prueba dedo-nariz,
Figura 2 Imágenes de resonancia magnética del cerebro para el probando (IV2). Atrofia cerebelosa marcada y difusa estaba presente en el probando
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Prueba de movimiento alterno y marcha en línea recta.
Además, tenía nistagmo en la mirada lateral y movimientos
sacádicos hipermétricos, pero no había limitación en los
movimientos extraoculares. También pudimos encontrar
disartria moderada y deterioro intelectual leve. Su puntuación
en el Mini-Examen del Estado Mental fue de 25 y se consideró
un deterioro cognitivo leve según su año de educación de 9
[16]. La resonancia magnética craneal mostró una atrofia
moderada del cerebelo (fig. 2).
La paciente también tenía amenorrea secundaria que
necesitaba la terapia endocrina para mantener el ciclo
menstrual regular. Pero ella había dejado la terapia hace unos
años. Según su perfil hormonal, la hormona luteinizante (LH)
y la hormona estimulante del folículo (FSH) estaban elevadas
y el estradiol estaba bajo (Tabla 1). Además, el útero parecía
pequeño (40 × 25 × 20 mm) con rayas endometriales y ovarios
indistintos en la ecografía. Estos resultados fueron
consistentes con hipogonadismo hipergonadotrópico. Otra
característica clínica fue la discapacidad auditiva. El
probando tenía disfunción auditiva desde la infancia sin gran
progresión en estos años. La exploración audiométrica
mostró un déficit auditivo neurosensorial bilateral para
frecuencias más altas (fig. 3).
Además, su VLCFA era normal (Tabla 2).
La hermana del probando (IV1) tenía síntomas similares a los
del probando. Tenía amenorrea primaria y probó varias terapias,
todas las cuales terminaron en fracaso. Ella también sufría de
pérdida auditiva. Y tenía la tendencia a tener una caída en la vida
diaria. No estaba dispuesta a someterse a la prueba hormonal, la
prueba de ultrasonido del útero, el VLCFA o la resonancia
magnética cerebral. Ambos padres estaban sanos.
Información genética
La profundidad media de la secuenciación objetivo del paciente fue
1083,5 × y la cobertura fue del 100%. El porcentaje de la región
objetivo con una profundidad media> 20 × fue del 100%. 29 variantes
que quedan después del cribado por las frecuencias de las variantes
tabla 1 Detalles moleculares y clínicos para pacientes con PRLTS con HSD17B4mutaciones

Familia [referencia] 1 [5,15] 2 [9] 3 [14] 4 [Este caso]

Miembro afectado P1–1 P1-2 P2 P3 P4-1 P4-2

Variante c.650A> G; p.Y217C c.1704 T> A; p.Y568X Lo mismo que c.46G> A; pág.G16S c.244G> T; p.V82F c.317G> A; p.R106H c.1675A>
P1–1 G; p. I559V

c.298G> T; p.A100S Lo mismo que P4-1

Transcripción de la secuencia de referencia NM_000414 NM_000414 NM_000414 NM_000414

HET / HOM Compuesto HET Compuesto HET Compuesto HET Compuesto HET HOM HOM HOM
Tipo de mutación Sin sentido Disparates Sin sentido Sin sentido Sin sentido Sin sentido Sin sentido

Dominio afectado DD HD DD DD DD HD DD
Etnicidad Americano de mixto brasileño coreano chino
Ascendencia europea
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Consanguinidad norte norte norte Y

Sexo F F F F F F
Edad en la última 27 dieciséis 43 15 37 40
evaluación, años

Disgenesia gonadal

Amenorrea Primario N/A NR Primario Secundario Primario

US / MRI pélvico NR NR pequeño útero y ovarios hipoplásica y vaginal, y útero pequeño y NR

agenesia ovárica. ovarios

FSH (RI), UI / L 111 NR 72 (0,9-15) 108,76 (0,3–9,0) 59,80 (3,50-12,50) NR

LH (RI), UI / L 81,89 NR 59 (1,3-13) 21,8 (0,1-10,6) 30,08 (2,40-12,60) NR
Estradiol (RI), pg / mL NR Bajo 12,6 12,01 (20–50) 7,6 (12,5-16,3) NR
Testosterona (RI), ng / dL N/A N/A N/A N/A N/A N/A

Azoospermia N/A N/A N/A N/A N/A N/A

SNHL + + / +++ + + / +++ +++ + + + oreja izquierda ++ +

Características neurológicas

Motor

Debilidad +, LE + NR NR - -
Espasticidad LE + NR NR NR + -
Reflejos tendinosos profundos NR NR NR NR ++ -
Pes cavo Y NR NR NR - -
Conducción sensorial Dañado NR NR NR - -
Cerebelo
Ataxia Y - Y Y Y
Ayudas de movilidad Silla de ruedas - NR - - -
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tabla 1 Detalles moleculares y clínicos para pacientes con PRLTS con HSD17B4mutacionesContinuado)

Temblor de intensidad Y Y NR NR - -
Nistagmo Y (en mirada lateral) - NR NR Y (en mirada lateral) NR
Apraxia oculomotora Y - NR NR Y -
Disartria + NR NR Y Y
Resonancia magnética craneal

Atrofia cerebelosa + + / +++ NR Y NR ++ NR

Discapacidad intelectual NR NR + NR + +
Retraso del crecimiento + - NR + - -
Abreviaturas: HET heterocigoto HOM homocigoto DD dominio deshidrogenasa, HD dominio de hidratasa, norte no, Y sí, F mujer, METRO masculino, NR no grabado, N / A no aplica, LE extremidades inferiores, SNHL pérdida auditiva neurosensorial, FSH hormona
estimuladora folicular, LH hormona luteinizante, Rhode Island intervalo de referencia, SIN VALOR COMERCIAL velocidades de conducción nerviosa, VLCFA ácidos grasos de cadena muy larga; +, leve; ++, moderado; +++, grave; -, normal
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Fig. 3 Audiogramas del probando a la edad de 37 años. a Audiograma de la oreja izquierda. B Audiograma del oído derecho. En las mediciones de audiometría de tonos puros, los
umbrales de aire y hueso similares son indicativos de pérdida auditiva debido a una disfunción del oído interno, que demuestra una pérdida auditiva neurosensorial bilateral,
especialmente a alta frecuencia. Los audiogramas se crearon utilizando la herramienta en línea AudGen (versión 0.71) (http://audsim.com/audgen/)
y estado de sinónimos (Archivo adicional 2: Tabla S2). De
acuerdo con el modo de herencia autosómico recesivo en
esta familia, complementamos las variantes mediante el
mapeo de homocigosis. Dos variantes de c.298G> T
(p.A100S) (número de acceso NM_001199292) enHSD17B4y
c.188A> G (p. D63G) en KCNC3 (NM_004977) se encontraron
con una profundidad de secuenciación de 663 × y 66 ×
respectivamente. La variante enKCNC3 fue excluida por estar
asociada a ataxia espinocerebelosa 13 cuyas manifestaciones
fueron diferentes a las de esta paciente. Esta variante de
p.A100S en HSD17B4no se encontró en la base de datos de
1000 Genomes Project, Inhouse o ESP6500. Los valores
predichos de esta variante fueron 0, 1 y 1 en SIFT, PolyPhen y
MutationTaster respectivamente, lo que resultó en la
conclusión de una variante dañina de algoritmos in silico.
Secuenciación de Sanger de otros genes asociados con PRLTS,
incluidosHARS2, CLPP y LARS2, se realizó con resultados
negativos. La información del cebador se puede encontrar en
el archivo adicional 3: Tabla S3.
Tabla 2 Concentración de VLCFA del probando del pedigrí del
síndrome de Perrault
VLCFA Unidades El probando (IV2)
C22: 0 nmol / ml 47,6
C24: 0 nmol / ml 22,1
C26: 0 nmol / ml <0,40
C24: C22 0,47
C26: C22 <0,008
Abreviaturas: VLCFA ácidos grasos de cadena muy larga
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Luego, la variante se confirmó en el probando y se investigó en
otros miembros de la familia mediante secuenciación de Sanger.
Su hermana también se encontró homocigótica, con ambos
padres heterocigotos (Figs. 1 y 4).
No se encontraron mutaciones dinámicas en SCA1–3,
6, 7, 12, 17 y DRPLA.
Expresión del gen mutante
El análisis de transferencia Western reveló que la proteína DBP de
longitud completa de 79 kD y el dominio deshidrogenasa de 35 kD
se detectaron en células transfectadas con una construcción de
tipo salvaje. Sin embargo, hubo una reducción notable en la
expresión de proteínas como resultado de las variantes c.298G> T
(p.A100S) enHSD17B4. Hubo una diferencia significativa entre los
niveles de expresión de proteínas del tipo salvaje y la variante
(Fig. 5).
discusiones y conclusiones
El probando de esta familia tenía características clínicas del
síndrome de Perrault. Dado que padecía disgenesia gonadal,
hipoacusia y trastornos neurológicos, se la podría catalogar
como síndrome de Perrault tipo II. En esta familia,
Rango de referencia identificamos una nueva variante sin sentidoHSD17B4
≤96,3 p.A100S. De acuerdo con las directrices de interpretación de
variantes de secuencia del Colegio Americano de Genética y
≤91,4
Genómica Médica (ACMG), esta mutación se clasificó como
≤1,30
una variante patogénica probable [17]. La historia familiar y
≤1,39 las características clínicas del paciente fueron específicas. Y la
≤0.023 secuenciación objetivo no encontró variantes en otros genes
sospechosos. Además, las mutaciones en
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Figura 4 Secuencias de Sanger de la mutación en HSD17B4en las hermanas afectadas y sus padres. La posición de la transición G> T, que condujo a la
sustitución de alanina por serina, se indicó con una flecha. La mutación podría encontrarse en padres heterocigotos (III5 y III6) y pacientes afectados
(IV1 y IV2)

HSD17B4daría lugar a la alteración del dominio
deshidrogenasa de la DBP y se había identificado como la
posible causa del síndrome de Perrault en varias familias
[14, 18]. En este caso hemos demostrado queHSD17B4
p.A100S tuvo un efecto dañino sobre el producto génico
por Western Blot. Sobre la base de estas evidencias, este
La variante homocigótica se consideró como la causa probable de la
enfermedad.
Como se ha mencionado más arriba, HSD17B4codifica la
proteína peroxisomal enzima DBP que cataliza la β-oxidación
de VLCFA. Hay tres dominios en DBP: un dominio 3-
hidroxiacil-CoA deshidrogenasa, un dominio 2-enoil-CoA

Figura 5 Análisis de la expresión de la proteína HSD17B4 de tipo salvaje y mutante mediante transferencia Western. a En comparación con la prueba T, la expresión de la variante
c.298G> T (p.A100S) fue menor que la expresión del tipo salvaje. B Hubo una diferencia significativa entre las expresiones de proteínas para plásmidos de tipo salvaje y mutantes
transfectados
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dominio de hidratasa y un dominio de tipo 2 de proteína transportadora de
esterol [19]. Después de la importación peroxisomal, se obtiene una unidad
de hidratasa a partir de la escisión proteolítica de DBP, mientras que se
produce una unidad de deshidrogenasa [20, 21]. Estos dos dominios
catalizan secuencialmente los pasos de hidratación y deshidrogenación en
la β-oxidación del VLCFA.
[22]. El mutante p.A100 residuo en este caso se localizó
en la región deshidrogenasa de DBP [5].HSD17B4
Varios algoritmos predijeron que p.A100S sería
dañino.
HSD17B4las variantes pueden conducir tanto a PRLTS como
a DBPD. Estas dos enfermedades también tienen algunas
manifestaciones similares por lo que es necesario diferenciar
PRLTS de DBPD. La disfunción de DBP podría resultar en la
acumulación de sustratos de β-oxidación como VLCFA, que es
una de las características más significativas de DBPD tipos I, II
y III. En la mayoría de los casos de DBPD tipos I, II y
III, los pacientes presentaban manifestaciones graves que
incluían hipotonía y convulsiones al mes de edad y fallecían
en los dos primeros años de vida [12]. Estos pacientes
también tenían características dismórficas, deterioro visual y
auditivo y retraso del crecimiento [11]. Según la actividad
deficiente, la DBPD se puede dividir en tres subtipos [23]. El
tipo I es el resultado de deficiencias de las subunidades
hidratasa y deshidrogenasa de DBP, mientras que los tipos II
y III tienen una deficiencia aislada de hidratasa o
deshidrogenasa. Sin embargo, recientemente se ha
propuesto un nuevo tipo de DBPD [24]. Los pacientes con el
tipo de inicio juvenil, también conocido como tipo IV,
muestran características clínicas leves de pérdida auditiva,
ataxia, atrofia retiniana y fertilidad en hombres y mujeres con
mutaciones heterocigóticas compuestas que afectan ambas
subunidades en alelos separados. La DBPD de inicio juvenil
parece tener más síntomas diversos y un nivel más alto de
VLCFA que PRLTS. Sin embargo, el VLCFA en algunos
pacientes con DBPD también podría ser normal [2, 25].
Debido a la causa y manifestación similares, PRLTS debido a
HSD17B4las mutaciones y la deficiencia de DBP de inicio
juvenil pueden ser la misma enfermedad o parte del mismo
espectro de enfermedades. En nuestro caso, además de un
curso más leve de la enfermedad, hipoacusia y signos
neurológicos, la probando presenta disgenesia ovárica
moderada, característica esencial del PRLTS. Además, su nivel
de VLCFA era normal y solo había atrofia cerebelosa en la RM
que era diferente del “patrón peroxisomal” [26]. El "patrón
peroxisomal" se consideró como una pista de diagnóstico
para DBPD cuando el nivel de VLCFA era normal. Típicamente,
había leucoencefalopatía cerebral y cerebelosa, polimicrogiria
perisilvica y paquigiria frontoparietal en el "patrón
peroxisomal". Mientras que en los casos de PRLTS,
generalmente hubo atrofia cerebelosa. Estas características
nos hicieron tender al diagnóstico de PRLTS en lugar de DBPD
de inicio juvenil.HSD17B4.
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Con base en este caso, resumimos casos de PRLTS definitivos o
probables que involucraron HSD17B4mutaciones (Tabla 1) [5, 9,
14, 15]. Curiosamente, estos pacientes presentaban varios
síntomas neurológicos, incluidos signos de disfunción cerebelosa,
anomalías oculares y discapacidad intelectual. Entre estas, las
manifestaciones cerebelosas eran obvias, que también podrían
demostrarse por la atrofia cerebelosa en la resonancia magnética.
Comparado con eso, los síntomas relevantes para el sistema
nervioso periférico parecían ser más leves. La hipoacusia y la
disgenesia gonadal, las características típicas de PRLTS, se
desarrollaron en todos los pacientes conHSD17B4
mutaciones. En otros casos de PRLTS sinHSD17B4
Se notificaron variantes, ya sea características marfanoides o baja
estatura [27, 28], las cuales no se mostraron de forma
característica en los pacientes con HSD17B4mutaciones a
excepción de pes cavusin. En nuestro caso, la ataxia fue la
principal queja y esto podría conducir a un diagnóstico erróneo si
se ignoraran los síntomas de disgenesia ovárica y pérdida auditiva.
Este informe confirmó genéticamente una familia PRLTS
en China. Esta familia era consanguínea y los pacientes
eran homocigotos paraHSD17B4c.298G> T (p.A100S). En
revisión de pacientes con PRLTS conHSD17B4mutación,
encontramos que estos pacientes presentaban diversos
síntomas neurológicos. Se podrían recopilar más casos
para averiguar si existe una asociación entre
HSD17B4mutaciones y fenotipo PRLTS. Además, queda
el mecanismo por investigar que cómo las mutaciones
enHSD17B4conducir a PRLTS y DBPD.
Archivos adicionales
Archivo adicional 1: Tabla S1. Lista de genes en el panel realizada por secuenciación
objetivo de los exones. (DOCX 29 kb)
Archivo adicional 2: Tabla S2. Lista de variantes en el probando. Se dejaron 29
variantes después del cribado por las frecuencias de las variantes y el estado de
sinónimos. (XLSX 26 kb)
Archivo adicional 3: Tabla S3. Primer información de HARS2, CLPP y
LARS2 para la secuenciación de Sanger. (XLS 27 kb)
Abreviaturas
ACMG: Colegio Americano de Genética y Genómica Médica; DBP: proteína D-bifuncional;
DBPD: deficiencia de DBP; DRPLA: atrofia dentatorubral-pallidoluysiana; FSH: hormona
estimulante del folículo; LH: hormona luteinizante; OMIM: Herencia mendeliana en línea
en el hombre; PRLTS: síndrome de Perrault; SCA: ataxia espinocerebelosa; VLCFA: ácido
graso de cadena muy larga; VUS: Variante de significado incierto
Agradecimientos
Agradecemos sinceramente a los pacientes y sus familiares por su ayuda y
disposición en este estudio.
Fondos
Este trabajo fue apoyado por subvenciones de la Fundación Nacional de Ciencias
Naturales de China (No. 81571232, No. 81371413, No. 81401048), el proyecto de la
Comisión Municipal de Salud de Shanghai (XBR2013088, 20154Y0004) y el proyecto de la
Comisión de Ciencia y Tecnología. del municipio de Shanghai (15ZR1435800).
Disponibilidad de datos y materiales
Los datos brutos de secuenciación genética diana están disponibles del autor
correspondiente a solicitud razonable.
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Contribuciones de los autores
Participación en el análisis e interpretación de los datos de secuenciación: KC, KY, SSL e
YMS. Participación en la elaboración del manuscrito: KC, CC y YW. Participación en la
recopilación de datos clínicos para el estudio: YXW, DKL, YJY e YLT. Revisar los datos
brutos pertinentes en los que se basan los resultados y conclusiones de este estudio:
YMS, JJW, FTL y JW. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.
Aprobación ética y consentimiento para participar
El estudio fue aprobado por el comité de ética del Hospital Huashan. Se obtuvieron
consentimientos informados por escrito de todos los participantes antes de su inclusión
en el estudio.
Consentimiento para la publicación
Se obtuvo el consentimiento para publicar imágenes y datos clínicos.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.
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