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Epigenética y Programación Fetal
ARTÍCULO POR INVITACIÓN
Epigenética y Programación Fetal
Epigenetic and fetal programming
Dr. Dalton Avila Gamboa 1
Dr. Samuel Karchmer 2
Dra. Lay Salazar Torres 3
Fecha de recepción: 4 de octubre 2017
Fecha de aceptación: 9 de enero 2018
RESUMEN
La epigenética permite conocer los nuevos
mecanismos de traducción de la información
contenida en el ADN de cada individuo, descifrar el
nuevo lenguaje del genoma, registrar el concepto de
que nuestras propias experiencias pueden marcar el
material genético y que puede en estas condiciones
ser transmitido a generaciones futuras. Su concepto
pone en evidencia los diferentes mecanismos de
PHWLODFLyQ GHO $'1 PRGL¿FDFLyQ GH KLVWRQDV
$51 QR FRGL¿FDQWH LPSURQWD JHQpWLFD \ KHUHQFLD
epigenética, pero sin duda el proceso más resaltante
de ésta nueva área es el conocimiento del desarrollo
y la plasticidad fenotípica, los biomarcadores
epigenéticos, la generación de enfermedades, en
especial su relación con el cáncer, la preeclampsia y
la obesidad.
PALABRAS CLAVE: Epigenética. Mecanismos
epigenéticos. Histonas. Programación fetal.
ABSTRACT
Epigenetic allows to know the new individual DNA
transmission mechanisms as the new language
of the genome. This concept has allow to know
that our own experiences can mark the genetic
material and be transmitted to future generations.
Epigenetic also highlights the different mechanisms
RI '1$ PHWK\ODWLRQ KLVWRQH PRGL¿FDWLRQ QRQ
coding RNA, genetic imprinting and epigenetic
inheritance, but undoubtedly the most outstanding
process of this new area is the knowledge of
phenotypic plasticity, the biomarkers epigenetic
and its relation with the development of several
diseases, as cancer, preeclampsia and obesity.
0pGLFR*LQHFR2EVWHWUD\3HULQDWyORJR3URI,QYHVWLJDFLyQ&LHQWL¿FD8QLYGH*XD\DTXLO(FXDGRU
2 Médico Especialista en Gineco Obstetricia. Profesor Titular UNAM.. Ciudad de México. México
3 Médico. Especialista en Inmunología. Profesora Univ. de Ciencias Médicas. Villa Clara. Cuba
(Ecuador/Cuba)
KEY WORDS: Epigenetics. Epigenetic mechanisms.
Histones. Fetal programming.
INTRODUCCIÓN
La epigenética hace referencia al estudio de los
factores que, sin corresponder a elementos de la
genética clásica, juegan un papel muy importante en el
conocimiento actual, interaccionando en la expresión
de los genes. Estos factores que son determinados
por el ambiente celular en lugar de por la herencia,
intervienen en la determinación de la ontogenia o
desarrollo de un organismo, desde la fecundación del
cigoto en la reproducción sexual hasta su senescencia,
SDVDQGRSRUODIRUPDDGXOWDTXHLJXDOPHQWHLQÀX\H
en la regulación heredable de la expresión génica sin
cambio en la secuencia de nucleótidos. (1,5,12)
Se puede decir que la epigenética es el conjunto
de reacciones químicas y demás procesos que
PRGL¿FDQ OD H[SUHVLyQ GHO $'1 VLQ DOWHUDU VX
secuencia estructural. Las marcas epigenéticas no
VRQHVWUXFWXUDVGHOJHQSHURLQÀX\HQHQODKHUHQFLD
genética de los organismos.
7UDVOD¿QDOL]DFLyQGHO3UR\HFWR*HQRPD+XPDQRHQ
el 2003, se acepta que hay mucho más en las bases
moleculares del funcionamiento celular y no solo
en lo que está marcado en los genes. La obesidad, el
HQYHMHFLPLHQWR\PXFKDVHQIHUPHGDGHVFDWDVWUy¿FDV
y otras de la reproducción, dan apoyo el criterio de
TXH H[LVWH FRQ FHUWH]D OD FRGL¿FDFLyQ GH SHTXHxDV
PRGL¿FDFLRQHV TXtPLFDV FDSDFHV GH UHJXODU OD
expresión de multitud de genes.
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La epigenética reinterpreta conceptos conocidos y
desvela nuevos mecanismos, mediante los cuales
es traducida la información contenida en el ADN
de cada individuo, permitiendo descifrar un nuevo
lenguaje del genoma, así como introducir la noción
de que nuestras propias experiencias pueden
marcar el material genético de una forma hasta
ahora desconocida y que estos registros pueden ser
transmitidos a generaciones futuras, dando aval al
concepto de la epigenética que comprende el estudio
de las alteraciones intrauterinas, que desarrollan
enfermedades en el adulto, marcando un proceso
repetible dentro del mecanismo de la herencia, que se
han podido discernir en una gran variedad de eventos
¿VLROyJLFRV\SDWROyJLFRVTXHLQFOX\HQGLYHUVRVWLSRV
de cáncer, patologías cardiovasculares, metabólicas,
neurológicas, reproductivas e inmunológicas.(3,9,11)
Señalamiento conceptual de los procesos epigenéticos.
En diversas disciplinas biológicas, el término
³HSLJHQpWLFD´ WLHQH YDULRV VLJQL¿FDGRV WHQLHQGR
FRPR FRQFHSWR EiVLFR HO HVWXGLR GH PRGL¿FDFLRQ
en la expresión de los genes que no obedecen a una
alteración de la secuencia de activación del ADN,
pero que son heredables. En cambio, en genética
del desarrollo, la epigenética hace referencia a los
mecanismos de regulación representados en la
expresión del gen y que no implican cambios en la
secuencias del ADN.
En biología del desarrollo, el término “epigenética”
comprende la dependencia de los procesos
embriológicos. El contexto incluye factores internos,
tales como materiales maternos, propiedades genéricas
físicas y autoorganizativas de las células y los tejidos,
procesos de regulación genética, dinámica celular y
tisular, como externos, que incluyen a la temperatura,
humedad, luz, radiación, etc., englobando a los
mecanismos de herencia no genéticos
En genética de poblaciones se emplea la expresión
variación epigenética para denominar al cambio
fenotípico que resulta de diferentes condiciones
ambientales (norma de reacción). Los cambios
epigenéticos son procesos reversibles de ADN que
hacen que unos genes se expresen o no, dependiendo
cromatina. Epigenómica es el estudio de los efectos en
la estructura de la cromatina; enrollamiento y fusión
en la matriz nuclear, empaquetamiento de ADN y
PRGL¿FDFLyQ FRYDOHQWH GH ODV KLVWRQDV PHWLODFLyQ
acetilación, ubiquitinación, fosforilación).
Metilación de ADN señala la adición de grupos
metilo a las citocinas. Ocurre principalmente en
las regiones repetidas que contienen residuos CpG.
La metilación del ADN produce genes inactivos y
suprime la transcripción.
Impronta genómica o imprinting es la marca
epigenética de un locus con base en su origen parental
que origina la expresión monoalélica del gen. Los
factores ambientales son generadores importantes de
PRGL¿FDFLRQHVJHQpWLFDVTXHSXHGHQDIHFWDUDXQRR
varios genes con múltiples funciones. Por medio de la
regulación epigenética se puede observar cómo es la
adaptación al medio ambiente dada por la plasticidad
del genoma, la cual tiene como resultado la formación
de distintos fenotipos según el medio ambiente al
TXHVHDH[SXHVWRHORUJDQLVPR(VWDVPRGL¿FDFLRQHV
presentan un alto grado de estabilidad y al ser
heredables, se puedan mantener en un linaje celular
por muchas generaciones, generando enfermedades
que perduren en una familia por mucho tiempo.
La regulación epigenética se puede dar por cambios
en la conformación de la cromatina según la
interacción de ésta con las histonas. Este es un nivel
clave de regulación, ya que el estado en el que se
encuentre la cromatina determina el momento, el
lugar y la forma en que un gen puede ser expresado
o no. Si la cromatina se encuentra en un alto grado
de condensación, los elementos de transcripción no
pueden acceder a dicha región del ADN y, por lo
tanto, el gen no se transcribe, registrando su ausencia
como un gen amputado. (7,13,17)
En contraste, si la cromatina no se encuentra
condensada, los activadores de transcripción se
pueden unir a las regiones promotoras para que
ocurra la transcripción del gen. Ésta es una de las
formas en que se da la regulación del genoma. Se ha
determinado que hay tres procesos epigenéticos de
de condiciones exteriores (polifenismo).
(O FRQFHSWR (SLJHQRPD VH UH¿HUH D ORV SDWURQHV
epigenéticos globales que distinguen o son variables
en las células. Estos incluyen: metilación de ADN,
UHJXODFLyQD0HWLODFLyQGHO$'1E0RGL¿FDFLyQ
de las histonas, c) Efecto de los ARN pequeños no
FRGL¿FDQWHV
La estructura molecular interna de los cromosomas
PRGL¿FDFLyQGHKLVWRQDV\SURWHtQDVDVRFLDGDVFRQOD VH KD GLYLGLGR HQ  FDSDV *HQHV FRGL¿FDGRUHV

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de proteínas, que se conocen como los únicos las cuales forman parte promotora de los genes.
GHSyVLWRVGHODKHUHQFLD*HQHVQRFRGL¿FDGRUHV
cumplen una función destacada pues, ya que forman
la cromatina, al igual que las histonas que son las
señales químicas unidas al ADN. Estos elementos
son importantes para la herencia y para el desarrollo
de las enfermedades, porque dan lugar a cadenas
activas de ARN, que alteran el comportamiento de
Para que la metilación se produzca de forma
adecuada se necesita de la ADN metiltransferasa,
que se encarga de establecer y mantener los patrones
de metilación y necesita de las proteínas de unión
metil-CpG las cuales están involucradas en hacer las
marcas de metilación. Un ejemplo de la importancia
del silenciamiento de un gen o grupo de genes es
ORV JHQHV FRGL¿FDGRUHV  &DSD HSLJHQpWLFD GH OD
información, que resulta crucial para el desarrollo, el
crecimiento, el envejecimiento y el cáncer. No altera
ODVHFXHQFLDGHDFWLYDFLyQGHO$'1DXQTXHLQÀX\HHQ
su expresión. Los mecanismos epigenéticos pueden
integrar señales genómicas y ambientales para
controlar el desarrollo de un fenotipo particular, por
lo que están íntimamente ligados con la plasticidad
fenotípica y la salud.
Las “epimutaciones” se asume que darían origen a
enfermedades como la esquizofrenia, mientras que las
variaciones epigenéticas explicarian las discordancias
entre gemelos idénticos, quienes muestran idénticas
secuencias de ADN.
Las variaciones epigenéticas controlan la actividad
de los genes; si es alta la concentración de sustancia
“X”, la actividad será alta. El código epigenético
está constituido por un sistema de moléculas unidas
al ADN o a las histonas, un código de las histonas
es el que gobierna la expresión de los genes pues
sus colas proteícas (las de las histonas) catalizan
una gran variedad de adiciones químicas, como
la inactivación del cromosoma X y la impronta de
genes, que hace referencia a que una de las copias
de genes, materna o paterna, pueda encontrarse
FRPSOHWDPHQWH VLOHQFLDGD FRQ HO ¿Q GH WHQHU XQD
expresión monoalélica de ciertos genes y por lo tanto,
se observará un patrón de metilación correspondiente
al sexo. Si existen anomalías en el silenciamiento de
ciertas copias se pueden dar cambios en el fenotipo,
lo cual se registra en ciertas enfermedades como en el
síndrome de Beckwith Wiedemann.
Este síndrome se da cuando las dos copias del gen
IGF2 están activas, es decir el proceso de impronta
génica no se dio de forma adecuada al no silenciar
la copia materna y por lo tanto, el individuo se
caracteriza por la presencia de un alto número de
tumores de gran tamaño. Se ha determinado que un
alto índice de metilación de genes reguladores del
ciclo celular y reparadores de ADN lleva a una mayor
frecuencia de la formación de tumores cancerígenos.
De igual forma, si hay una bajo nivel de metilación o
hipometilación, también se presentan enfermedades.
Estudios recientes han demostrado que la metilación
es un mecanismo de defensa contra virus y parásitos
ORV DFHWLORV TXH DPSOL¿FDQ JHQHV YHFLQRV  para evitar que éstos logren dañar el ADN.(6,14)
MECANISMOS EPIGENÉTICOS DE
REGULACIÓN GÉNICA
Metilación del ADN
Se ha descubierto que en organismos superiores, a
la base citosina se le añade un grupo metilo el cual
permite la conformación cerrada de la cromatina,
lo cual genera un alto grado de metilación que se
asocia al silenciamiento de los genes. Una forma de
controlar el grado de metilación es por medio de la
acción de efectos ambientales.
En los mamíferos, la metionina, la colina, el ácido
fólico y las piridoxinas, que provienen de la dieta,
tienen como función la adición de grupos metilos. Por
lo general, la metilación se da en mayor grado en las
zonas con alta concentración de citosina y guanina,
Metilación del ADN en el cáncer
La metilación del ADN es un regulador muy
importante en la transcripción de los genes. Existe
actualmente evidencia, que la metilación aberrante
del ADN está asociada con el silenciamiento no
programado de los genes y que, cuando estos tienen
niveles muy altos de 5-metilcitosina en su región
promotora, son silenciados en su transcripción.
La metilación del ADN es esencial en el desarrollo
embrionario y en las células somáticas. Los patrones
de metilación del ADN son en general, transmitidos a
ODVFpOXODVKLMDVFRQJUDQ¿GHOLGDG
Los patrones aberrantes de metilación del ADN han
sido asociados con un gran número de enfermedades
del ser humano y se han encontrado de dos maneras
distintas: hipermetilación e hipometilación, comparado
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con los estándares normales. La hipermetilación es
XQD GH ODV PD\RUHV PRGL¿FDFLRQHV HSLJHQpWLFDV \ HV
responsable de reprimir la transcripción promotora de
los genes supresores de tumores. La hipermetilación
ocurre cuando las islas CpG de la región promotora
estan asociadas con la inactivación del gen. La
hipometilación también ha sido implicada a través de
diferentes mecanismos en el desarrollo y progresión del
regulando la expresión génica en los distintos
tejidos y tipos celulares, y manteniendo el patrón
correcto de expresión en el momento y lugar
adecuados.(10,16).
Impronta genómica y herencia epigenética
Impronta genómica
FiQFHU Los procesos de metilación juegan un papel
0RGL¿FDFLyQGHKLVWRQDV
La cromatina está conformada por el nucleosoma, que
es una unidad básica conformada por histonas (H2A,
H2B, H3 y H4) unidas a proteínas no histónicas. En
HOQXFOHRVRPDVHHQUROODHO$'1\SRUPRGL¿FDFLRQHV
SRVW WUDGXFFLRQDOHV VH DOWHUD OD FRQ¿JXUDFLyQ GH
las histonas, quienes sufren cambios por medio de
procesos de acetilación, fosforilación, metilación,
deaminación, isomerización y ubiquitinización de
SUROLQDV&RPELQDFLRQHVHVSHFt¿FDVHQODPRGL¿FDFLyQ
de las histonas sirven como una especie de código que
determina si el gen ha de ser silenciado o expresado y
esta es otra forma de cómo se puede dar la regulación
génica. (2)
$51QRFRGL¿FDQWH
Una forma de regulación génica es por medio de los
importante en la acción de la impronta genómica.
En los vertebrados sólo se ha descubierto este
mecanismo en los mamíferos. Según el origen
parental los genes pueden ser activados o silenciados.
Este proceso afecta el crecimiento prenatal y se ha
establecido su importancia en la generación de
enfermedades. Durante la gametogénesis se inicia
la impronta genómica y por lo tanto es heredada
en la fusión de los gametos, siendo reprogramada
durante la formación del cigoto que conforma
el nuevo individuo. El ejemplo más claro de este
mecanismo se da en la regulación de la dosis
compensatoria del cromosoma X.
Esta reprogramación juega un papel importante en la
H[SUHVLyQGHORVJHQHVGHWHMLGRVHVSHFt¿FRVTXHVL
OOHJDQDVHUPRGL¿FDGRVSXHGHQWHQHUFRQVHFXHQFLDV
en el desarrollo adecuado del organismo. Por
lo tanto, con un mejor entendimiento de cómo
$51 GH LQWHUIHUHQFLD L$51 ORV FXDOHV QR FRGL¿FDQ
SDUDXQDSURWHtQDHQHVSHFt¿FRSHURVXVVHFXHQFLDVVRQ
FRPSOHPHQWDULDVD$'1R$51FRGL¿FDQWHHLPSLGHQ
su traducción, esta es una forma de regulación negativa
de la expresión a nivel post-transcripcional.
Uno de estos tipos de ARN son los micro ARN de
interferencia (miARN) los cuales se unen a secuencias
complementarias y degradan el material transcrito
impidiendo que se dé la traducción a proteínas. Se ha
visto la importancia de este tipo de regulación génica
en varios escenarios como: regulación en producción
de tumores, efectos del envejecimiento por cambios en
la metilación, asociado al estrés por metilación en genes
neurales, involucrado en imperfección del desarrollo
fetal entre otros.
Todos estos mecanismos epigenéticos juegan un papel
fundamental en el correcto desarrollo y funcionamiento
del organismo, como es el caso del desarrollo
embrionario, el comportamiento o la diferenciación
celular, que si se descontrola puede conducir a cáncer.
La epigenética es la encargada de posibilitar una buena
organización de la cromatina en el núcleo celular,
ocurren estos procesos y como son regulados, se
puede llegar a entender enfermedades como la
preeclampsia, las pérdidas durante la gestación, los
fallas que se dan en la reproducción asistida, los
problemas asociados con la infertilidad y el cáncer.
Herencia epigenética
La herencia epigenética resulta de la transmisión
de información que no depende de secuencias de la
bases nitrogenadas del ADN a través de la meiosis
o mitosis. La información epigenética modula la
expresión de los genes sin alterar la activación
y la secuencia del ADN, reconociendo que los
patrones de metilación son los mejores estudiados y
entendidos como marcadores de estos fenómenos.
El epigenoma es la información epigenética global
de un organismo. Los tres principales tipos de
información epigenética son:
‡0HWLODFLyQGHODFLWRVLQDGHO$'1TXHHVXQFDPELR
en el ADN, en la que un grupo metilo es transferido
desde S-adenosilmetionina a una posición C-5
de citosina por una ADN-5 metiltrasferasa. La
metilación del ADN ocurre, casi exclusivamente,
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en dinucleótidos CpG, teniendo un importante papel
en la regulación de la expresión del gen.
‡,PSURQWDJHQpWLFDR³LPSULQWLQJ´TXHVHPDQL¿HVWD
VRORHQRUJDQLVPRVVXSHULRUHV\VHUH¿HUHDJHQHVTXH
SXHGHQPRGL¿FDUVXIXQFLRQDPLHQWRVLQQHFHVLGDGGH
un cambio en la secuencia del ADN. Este cambio en
su forma de manifestarse, está generalmente ligado a
VXRULJHQSDUHQWDO8QJHQLPSULQWDGRVHPDQL¿HVWD
de una manera cuando su origen es paterno y de otra
cuando proviene del gameto materno. Parece ser
que existe un mecanismo celular que de algún modo
“marca” o deja una impronta sobre todos los genes,
de acuerdo al sexo del individuo.
‡0RGL¿FDFLyQ GH KLVWRQDV TXH LQFOX\H DFHWLODFLyQ
metilación y fosforilación.
También hay que indicar que la célula no puede
sintetizar los orgánulos “de novo”; por ello, además
de la información que contiene el ADN, una célula
necesita información epigenética en forma de al
menos una proteína característica en la membrana del
orgánulo que se quiera sintetizar. Esta información
se transmite desde la membrana del padre a la de la
progenie en forma del propio orgánulo.
Sin embargo, al nombrar estos mecanismos, hay que
recordar que “indirectamente”, al analizar el origen
de cada proceso en sí mismo, están involucrados los
genes, como los de la enzima ADN-metiltransferasa
e histonas y también, los cambios genéticos, como
mutaciones que puedan sufrir estos genes o sobre los
genes en que actúan.
'HO PLVPR PRGR DXQTXH ODV PRGL¿FDFLRQHV
epigenéticas no implican en el proceso un cambio
en la secuencia de nucleótidos del ADN, sino que
consisten en un cambio en la expresión de los genes,
la selección natural a partir del resultado biológico
de dicha expresión de genes, actuará sobre el proceso
HSLJHQpWLFR \ VREUH HO RUJDQLVPR TXH OR PDQL¿HVWD
(1,12,14)
Epigenética en el desarrollo y plasticidad fenotípica
Efectos dependientes de temperatura: la actividad
enzimática depende de la temperatura, pues sus
cambios pueden afectar a la manera en que las
proteínas se pliegan, y por lo tanto alterar su
interacción con otros compuestos. (6). Como el
fenotipo depende de la actividad de muchas enzimas
y de sus interacciones con proteínas en general, las
120
alteraciones en la temperatura pueden resultar en
cambios en el fenotipo
Efectos dependientes de la nutrición: la comida
contiene elementos químicos que pueden inducir
cambios fenotípicos.
Biomarcadores epigenéticos
La palabra biomarcador hace referencia a cualquier
tipo de variación que ocurra en el material genético,
y por lo tanto, es posible su detección en el organismo
que porte dicho cambio. Los primeros marcadores se
basaban en los conceptos de la genética tradicional,
GH WDO IRUPD TXH PHGLDQWH VLVWHPDV SROLPyU¿FRV
detectan las variantes alélicas que llevan a un cambio
en el fenotipo, detectando moléculas que se relacionan
con un estado particular de activación o inactivación
GH XQ JHQ 0HGLDQWH HVWH SURFHVR VH LGHQWL¿FD XQD
alta cantidad de moléculas de metilo, lo cual indica
un estado de inactivación del gen.
Con la incorporación de técnicas moleculares, se
crearon biomarcadores por medio de SNPs, indels,
RFLPs y microsatélites. Para que un marcador
sea considerado elegible, debe requerir de una
mínima cantidad de la muestra y debe permitir la
LGHQWL¿FDFLyQ GH GLIHUHQFLDV VLJQL¿FDWLYDV HQWUH XQ
estado normal y un estado de cambios epigenéticos
que pueden desarrollarse en una enfermedad.
Basándose en este concepto, existe un tipo de
PDUFDGRUHVTXHXVDQFRPRPXHVWUDÀXLGRVFRUSRUDOHV
y miden la concentración de ciertos metabolitos
presentes, que se relacionan con cambios epigenéticos
que pueden generar la formación de cáncer. Para la
detección de los cambios neoplásicos, se usa con
PD\RUIUHFXHQFLDODVPRGL¿FDFLRQHVHSLJHQpWLFDVGHO
promotor de los genes involucrados en la inhibición
de kinasas dependientes de ciclinas p15, p16 y
RASSF1A. Estos sirven como marcadores para la
detección temprana de carcinomas hepatocelulares,
PHGLDQWHODLGHQWL¿FDFLyQGHVHFXHQFLDVPHWLODGDVGH
los genes mencionados.
Generación de enfermedades
El conocimiento de estos fenómenos ha permitido
que se den avances en terapias génicas. Se ha estado
trabajando en revertir el silenciamiento de genes.
Este trabajo se hizo en ratones con el Síndrome de
Rett que al ser tratados recuperaron su capacidad de
producir niveles normales de la proteína MeCP2,
disminuyendo así los signos de autismo que
Rev. Latin. Perinat. 2018, 21 (3)
121
presentaban antes del tratamiento.
Un factor clave en este campo es la herencia de la
marcación epigenética de una generación a otra,
lo que permite aumentar el éxito de las terapias
génicas. Si los cambios estructurales de la cromatina
pueden ser determinados en gran medida por los
factores ambientales y esto puede ser heredable,
serían importantes en la expresión adaptativa según
el ambiente. Estos descubrimientos han llevado a
considerar no sólo la expresión de los genes, sino
WDPELpQ OD PDQHUD HQ TXH SXHGH VHU PRGL¿FDGD SRU
factores ambientales.
La regulación epigenética se hace por medio de
cambios estructurales, como es la adición de metilos,
que pueden llevar a que se den alteraciones en los
lugares de acción de enzimas y como resultado, se
pueden tener pérdidas en la estabilidad de dichas
regiones, que se vuelven más sensibles a que en ellas
se den variaciones cromosómicas o que se llegue a
transformar la célula por pérdidas en el mecanismo de
control de crecimiento o por activación de la apoptosis,
lo que puede resultar en cambios en el fenotipo y una
HVWXGLRV VH HVWiQ HQIRFDQGR HQ OD LGHQWL¿FDFLyQ
de los oncogenes y los supresores tumorales que
interactúan con las vías de Notch. Con un mejor
entendimiento de este tema y si se comprueba
que los silenciamientos epigenéticos aumentan la
formación de tumores, se pueden plantear terapias
epigenéticas para combatir el cáncer.
La epigenética del cáncer es un área de investigación
que continúa facilitando la comprensión de la
patogénesis molecular de ésta patologia y la
LGHQWL¿FDFLyQ GH QXHYDV DOWHUQDWLYDV WHUDSpXWLFDV
Estas investigaciones se han basado en el
descubrimiento de biomarcadores que faciliten el
diagnóstico y el conocimiento del cáncer y así, se ha
encontrado que las enzimas ADN-metiltransferasa
y histona-deacetilasa son muy efectivas en el
diagnóstico oncológico y un conocimiento aún más
HVSHFt¿FRDFHUFDGHHOODVD\XGDUtDDODVXSUHVLyQ
de tumores cancerígenos. (12,16)
Posibles problemas con la reproducción asistida
Muchos de los cambios epigenéticos son producto
de la exposición al ambiente. En el caso de la
DOWDSRVLELOLGDGGHOGHVDUUROORGHHQIHUPHGDGHV reproducción asistida se ha generado la duda de si
Epigenética, cáncer y la señalización Notch
La ruta de señalización Notch está involucrada tanto
en el desarrollo como en la renovación de tejidos, por
lo que se ha planteado el papel ideal que juega ésta
vía de transducción en la proliferación del cáncer.
Recientemente se han desarrollado estudios en la
Drosophila que han permitido comprender mejor la
relación de Notch con la formación de tumores.
Notch es importante ya que tiene un papel en la
determinación de destinos celulares, proliferación,
apoptosis, diferenciación, migración y desarrollo
celular, por lo que con el estudio de la Drosophila
se determinó que los receptores de Notch en los
mamíferos y los ligandos de Delta están involucrados
en la formación de tumores. Una activación aberrante
del receptor Notch1 se relaciona con el 50% de los
tipos de leucemia linfoblástica aguda de células T.
Si se inactiva la vía de transducción de Notch se
incrementa la formación de tumores, ya que se ha
visto que en ciertos contextos, Notch puede ser un
supresor de tumores. Sin embargo, aún no se tiene
un entendimiento claro de cómo in vivo Notch
actúa en la formación del cáncer. Por esta razón, los
el tiempo de exposición al medio de cultivo puede
implicar un efecto en los procesos de regulación
epigenética.
Dado que la etapa de desarrollo del embrión es un
momento crítico en el cual se dan muchos cambios
epigenéticos, como la alta tasa de desmetilación para
borrar las marcas epigenéticas de los parentales, el
ambiente juega un papel importante hasta el punto
que puede cambiar estos patrones.
Durante la embriogénesis, después de borrarse
la impronta de los padres, se forma un patrón
de metilación de novo, el cual permite que se dé
la diferenciación de tejidos. Si este proceso no
se da de forma adecuada, se pueden presentar
enfermedades en el individuo o posibles problemas
durante el embarazo, que pueden llevar a la pérdida
del embrión. Es por esto que se debe considerar
TXHODH[SRVLFLyQDXQPHGLRDUWL¿FLDOSXHGHOOHJDU
a tener un potencial toxicológico, impidiendo que
se den los patrones de regulación adecuados.
Aunque un gran porcentaje de niños nacidos por
técnicas de fertilización asistida presentan un
desarrollo y crecimiento normal, se ha observado
Rev. Latin. Perinat. 2018, 21 (3)

que hay una tendencia mayor que en la población
general, a que algunos presenten un bajo peso al
nacer, así como un aumento de tres a seis veces en la
ocurrencia de los síndromes Beckwith-Wiedemann y
Angelman.
Aún no hay un conocimiento claro en los humanos
de cómo los distintos factores de la fecundación in
vitro donde se forman los embriones, puedan tener
o tengan un efecto importante en el desarrollo de los
mismos. En embriones de ratón sí se han observado
cambios en la impronta epigenética.
Programación fetal y epigenética
Existen diversos factores intrauterinos implicados
en el desarrollo del individuo durante la vida fetal y
neonatal que dan lugar al concepto de “programación
fetal” y expresión de enfermedades en la etapa adulta.
La nutrición materna y la restricción del crecimiento
intrauterino son factores de riesgo para padecer
diabetes mellitus tipo 2, obesidad, cardiopatía
coronaria e hipertensión. También, los mecanismos
epigenéticos que interactúan con la expresión de
genes durante el desarrollo intrauterino, son capaces
de establer los puntos de referencia de los procesos
¿VLROyJLFRVTXHUHJXODUiQODVIXQFLRQHVRUJiQLFDVHQ
el adulto.
El mayor descubrimiento en los últimos 15 años
GHQWURODWHUDWRORJtDIXHFRQRFHUODVGH¿FLHQFLDVHQ
la alimentación materna que originaban mayor riesgo
de malformaciones en el feto, como la carencia de
ácido fólico y los defectos del tubo neural, como la
DQHQFHIDOLD\ODHVSLQDEL¿GDDGHPiVTXHHOFRQVXPR
de esta vitamina antes y durante el embarazo prevenía
KDVWD  GH ORV GHIHFWRV (VH GHVFXEULPLHQWR
demostró la importancia de la nutrición en esta etapa,
para que ocurriera un desarrollo embrionario-fetal
normal.
En las últimas décadas diversas áreas de investigación
han sugerido que los eventos implicados en el
desarrollo fetal normal tienen efectos a largo plazo e
LQÀX\HQHQODVDOXGGXUDQWHODYLGDDGXOWD$FWXDOPHQWH
se conocen nuevos factores que interactúan con la
expresión de genes in útero y establecen patrones
¿VLROyJLFRV \ HVWUXFWXUDOHV UHODFLRQDGRV FRQ OD
supervivencia del individuo. Algunos no sólo
LQÀX\HQ HQ HO VXMHWR VLQR WDPELpQ SURGXFHQ HIHFWRV
que alteran la programación de generaciones futuras.
Se piensa que los estímulos o agresiones en las
122
etapas tempranas de la vida originan consecuencias
permanentes, lo cual en el campo de la biología del
desarrollo se denomina programación. El estímulo
puede originarse por medios endógenos (señalización
hormonal) o exógenos (medio ambiente).
La primera prueba de la programación se obtuvo
KDFHPiVGHDxRVFXDQGRVHFRQ¿UPyHOSHULRGR
crítico de impronta en las aves. (1,7,17)
Un factor importante de programación ambiental es
la nutrición. Durante la vida fetal e infancia temprana
la nutrición puede inducir efectos permanentes en
el metabolismo, crecimiento, neurodesarrollo y
procesos patológicos, como la hipertensión, diabetes,
ateroesclerosis u obesidad.
La inducción de diferentes fenotipos, mediante las
variaciones ambientales en etapas tempranas de la
vida, incluida la nutrición, se asocia con diversos
grados de enfermedad metabólica. La inducción de
cambios persistentes en la función y estructura de
los tejidos, por diferencias ambientales en la vida
temprana, produce alteraciones permanentes en la
regulación de la transcripción de genes.
Diversos estudios epidemiológicos en modelos
humanos y animales indican que durante los periodos
críticos del desarrollo pre y posnatal, distintos
HVWtPXORV DPELHQWDOHV LQÀX\HQ HQ ODV YtDV GHO
desarrollo, los cuales inducen cambios permanentes
en el metabolismo y la susceptibilidad para sufrir
enfermedades crónicas.
La hipótesis de Barker (2) señala que ciertas
estructuras y funciones de los órganos realizan una
programación durante la vida embrionaria y fetal
que determina los puntos de referencia que regularán
ODVUHVSXHVWDV¿VLROyJLFDV\PHWDEyOLFDVHQODHWDSD
adulta. El efecto de la programación a corto plazo
permite la supervivencia del feto, mientras que a largo
plazo predispone a enfermedades en la vida adulta.
Barker (2) demostró que las alteraciones nutricionales
durante el embarazo favorecen la incidencia en el peso
bajo o alto al nacer, promoviendo grupos de elevado
riesgo para desarrollar componentes del Síndrome
Metabólico (SM) y resistencia a la insulina (RI),
los que a su vez tienen clara tendencia para generar
enfermedades cardiovasculares y diabetes que suelen
aparecer durante la niñez, la adolescencia y aún en
épocas más tardías de la vida.
Rev. Latin. Perinat. 2018, 21 (3)
123
Nutrición materna y riesgo de enfermedades del adulto
La alteración en la disponibilidad de nutrientes durante
el embarazo resulta en adaptación en el desarrollo
fetal, lo cual se realiza mediante ajustes hormonales
por el embrión y el feto para restablecer los puntos
de referencia, de manera que el recién nacido esté
mejor preparado para un ambiente adverso, como
la desnutrición. Sin embargo, el adecuado aporte
nutricional durante la etapa posnatal, que permita
la aceleración del crecimiento, puede originar
alteraciones metabólicas que lo hagan susceptible a
IXQFLRQHV¿VLROyJLFDVDEHUUDQWHV\HQIHUPHGDGHVHQOD
etapa adulta.
La adaptación epigenética es la capacidad de los
organismos en su etapa de organización e inmadurez
para ajustar las características de su desarrollo a
las necesidades impuestas por el medio, generando
cambios que tienen efecto duradero y que pueden
manifestarse en etapas posteriores de la vida, a través
de mecanismos de ajuste como la acomodación y la
plasticidad.
/D DFRPRGDFLyQ HV XQD PRGL¿FDFLyQ UHYHUVLEOH HQ
la composición de los tejidos y en su metabolismo,
mientras que la plasticidad, se relaciona íntimamente
con el fenómeno de la programación metabólica precoz
y es una adaptación funcional o estructural permanente,
que se genera cuando un estímulo o agresión actúa en
un periodo sensible de la vida, produciendo un giro en
la actividad de expresión de un organismo.
Los cambios que se producen en el crecimiento y en
el metabolismo de nutrientes durante la vida fetal
representan una plasticidad adaptativa, de modo que el
feto recibe según el ambiente en que se desenvuelve,
una información que lo prepara para la vida posnatal
mediante el desarrollo de una verdadera adaptación.
Si por el contrario a esa información de escasez,
se lo ubica luego del nacimiento en un ambiente
de abundancia, se generan las condiciones para la
aparición de trastornos crónicos como, obesidad,
enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo II,
síndrome metabólico, ovario poliquístico, etc.
La plasticidad durante el desarrollo implica, por tanto,
que un mismo genotipo pueda expresarse mediante
distintos fenotipos, según predominen diferentes
condiciones ambientales. De este modo, se proporciona
a las especies un mecanismo más rápido de adaptación
en respuesta al cambio ambiental, que si únicamente se
apoyaran en los procesos genéticos clásicos.
3RU HVWD UD]yQ HVWi VX¿FLHQWHPHQWH FODUR TXH
aunque el potencial de crecimiento intrauterino está
determinado por el genoma, su factor condicionante
es el ambiente hormonal y nutritivo en el que se
encuentra inmerso el feto. En consecuencia, un
ambiente desfavorable provocará secuelas a corto
y largo plazo que podrán ser distintas para cada
órgano y sistema en relación a la edad gestacional
en que acontecen.
Varios autores, como Avila (1), Mardones (11),
Cardona (4), Mayen (13) y Salamanca (17), señalan
la relación epigénetica con una mayor incidencia
de patologías inmunológicas, lo que abre un campo
muy importante de investigación para muchas
enfermedades cuyo origen está todavía incierto.
Al respecto, se ha presentado evidencia
epidemiológica y experimental que vincula la
obesidad, el síndrome metabólico (SM) y algunas
enfermedades crónicas de origen inmunológico,
con el crecimiento y estado nutricional intrauterino.
A esta adaptación que se la denomina programación
y se produce durante el desarrollo fetal de los niños,
que enfrentan en su etapa gestacional procesos
hemodinámicos de restricción, se adjuntan las
consecuencias metabólicas de origen, que luego
trascienden durante la infancia y la niñez temprana
determinando predisposición a patologías
vasculares, endocrinas o metabólicas que inducen
sobrepeso y obesidad y se hallan ligadas a los
patrones de crecimiento desde el embarazo hasta la
niñez.
El crecimiento y el desarrollo intrauterino están
determinados además por la capacidad del feto para
utilizar los nutrientes, que en ocasiones depende
GHODIXQFLyQWURIREOiVWLFD\DTXHODLQVX¿FLHQFLD
placentaria ocasionada por el inadecuado desarrollo
de su lecho vascular produce lentitud e infartos en
el tejido de este órgano, reduciendo la masa de las
zonas funcionantes y causando disminución en
el crecimiento fetal, por carencia en el aporte de
oxígeno y nutrientes.
Estos neonatos generan un desarrollo compensador,
GH¿QLGR FRPR XQD DFHOHUDFLyQ GHO ULWPR GH
crecimiento que continúa hasta alcanzar patrones
normales, lo que es propio de muchos niños nacidos
con bajo peso para su edad gestacional y que en el
Rev. Latin. Perinat. 2018, 21 (3)

desarrollo de la primera infancia incrementan su peso
con un mayor índice de masa corporal, resistencia
a la insulina y cifras más altas de tensión arterial
en especial durante la adolescencia, cuando son
comparados con aquellos de su misma edad que no
presentaron bajo peso al nacimiento.
 (O GHVDUUROOR UHFXSHUDGRU  SXHGH LQÀXLU D ODUJR
plazo en la regulación metabólica al favorecer la
aparición de obesidad durante la vida adulta. Los
niños sometidos a desnutrición intrauterina pueden
presentar un rápido crecimiento recuperador posnatal
como un mecanismo compensador de la inhibición
previa durante su crecimiento fetal.
El medio ambiente en el que se encuentran el feto y la
madre, altera en forma irrevocable el resto de la vida
del nuevo individuo y algunas de esas limitaciones
adquiridas se transmiten a los hijos y con frecuencia
también a los hijos de ellos, concepto que en los
últimos diez años resulta ser el soporte básico de
la epigenética, que estudia los cambios heredables
en la función génica que se producen sin variación
en la secuencia del ADN y que aplicados a la salud
materna, fetal, neonatal e infantil, registran resultados
que demuestran que el desarrollo gestacional tiene
efectos insospechados en el largo plazo, porque es en
esa etapa en la que el organismo humano se programa
para la vida adulta y sus mecanismos generadores se
desencadenan con la reducción del número de células
en áreas claves durante el periodo embrionario y fetal.
Varios estudios epidemiológicos y algunos
experimentales, sugieren que los efectos de la
programación fetal no se limitan exclusivamente
a la primera generación y que esos mecanismos
epigenéticos, son los responsables de la herencia
transgeneracional no genómica, que son relativamente
estables y hereditarias y coinciden, en señalar que
estos cambios se relacionan a las características
de la nutrición desde la época preconcepcional y
durante el embarazo, dando posteriormente origen a
enfermedades crónicas del adulto. Pero en los casos
en que el fenotipo de esterilidad está marcado, este
IDFWRU VH WUDQV¿HUH D WUDYpV GH OD OtQHD JHUPLQDO D
las siguientes generaciones, dando lugar a cambios
heredables provenientes de la expresión génica sin
124
peso menor de 2,500 g al nacimiento tenían 7.5 más
veces de padecer diabetes o intolerancia a la glucosa,
en comparación con los que pesaron más 4,000 g. Lo
anterior dio lugar a la teoría del genotipo-fenotipo
ahorrador. (1,3,12,14)
El período periconcepcional es particularmente
importante en la regulación epigenética, razón por
la cual la nutrición de la mujer antes y durante
el embarazo, es fundamental para la salud fetal y
posnatal.
La placenta es un órgano activo capaz de realizar
ajustes moleculares y metabólicos como respuesta a
los factores de estrés materno, entre ellos la nutrición
materna.
/DGLHWDGHODPDGUHPRGL¿FDODH[SUHVLyQGHJHQHVHQ
la placenta, que son importantes para el crecimiento y
desarrollo del feto.
Se requiere mejor valoración y seguimiento del estado
de micronutrientes y la dieta materna, para promover
una alimentación balanceada y la suplementación que
no exceda los límites superiores de efectos adversos,
FRQHO¿QGHPHMRUDUODQXWULFLyQGHODPXMHUGXUDQWH
su edad reproductiva.
El retraso en el crecimiento intrauterino por
FUHFLPLHQWR IHWDO GH¿FLHQWH R SUHPDWXULGDG VH
asocia con riesgo elevado de padecer síndrome
metabólico (dislipidemia, resistencia a la insulina e
hipertensión), diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad
cardiovascular en la etapa adulta. Los mecanismos
del fenómeno, en el origen fetal o la programación
de enfermedades, permanecen en estudio.
Los mecanismos biológicos subyacentes de esta
hipótesis no son bien entendidos, la regulación
epigenética durante el desarrollo y su asociación
entre desregulación y enfermedades en el
humano, apoyan la hipótesis de los mecanismos
epigenéticos implicados en este proceso.
&DGD WLSR FHOXODU GLIHUHQFLDGR WLHQH VX SURSLD ¿UPD
HSLJHQpWLFDTXHUHÀHMDVXJHQRWLSRDQWHFHGHQWHVGH
GHVDUUROORHLQÀXHQFLDVDPELHQWDOHV\DO¿QDOVHxDODHO
PRGL¿FDFLRQHVGHODVHFXHQFLDGH$'1 fenotipo de la célula y el organismo. Algunas células
tienen amplia reprogramación epigenética durante la
La relación entre pobreza y desnutrición aumenta la vida fetal. El tratamiento adecuado o inadecuado en
morbilidad y mortalidad infantil. Los neonatos con estos periodos puede causar efectos adversos a corto

Rev. Latin. Perinat. 2018, 21 (3)

125
y largo plazo en el recién nacido y su progenie.
Desde las etapas tempranas del desarrollo suceden
PRGL¿FDFLRQHVFRYDOHQWHVHQHO$'1\VXVSURWHtQDV
relacionadas, que determinan los patrones de linaje
HVSHFt¿FRV GH OD H[SUHVLyQ JpQLFD \ SRU WDQWR
representan los mecanismos más importantes mediante
ORVTXHORVIDFWRUHVDPELHQWDOHVSXHGHQLQÀXLUVREUHHO
desarrollo durante la vida.
La metilación del ADN es el principal regulador
epigenético del genoma, ya que regula aspectos
cruciales de su función. En células somáticas
diferenciadas, los patrones de metilación genómica son
estables y heredables; sin embargo, en los mamíferos
existen por lo menos dos periodos del desarrollo,
como son, la etapa de células germinales y la época
de embriones en periodo de preimplantación, en los
que dichos patrones reprograman todo el genoma para
originar células con amplio potencial de desarrollo.
La reprogramación epigenética de las células
germinales y embriones tempranos afecta la impronta
genómica y parece establecer la totipotencia nuclear
en el desarrollo normal. En los animales clonados
en cambio se registra eliminación de la información
epigenética adquirida.
/D PHWLODFLyQ GHO$'1 HV XQD GH ODV PRGL¿FDFLRQHV
epigenéticas mejor estudiadas en los organismos
uni y multicelulares. En los mamíferos y otros
vertebrados, la metilación ocurre principalmente, en el
dinucleótido simétrico CpG. La metilación simétrica
y el descubrimiento del ADN-metiltransferasas
(Dnmt), en concreto la Dnmt1, sugieren un mecanismo
GH PDQWHQLPLHQWR HQ ORV SDWURQHV HVSHFt¿FRV GH
metilación del genoma. Los patrones impuestos en
HO JHQRPD HQ SXQWRV GH¿QLGRV GXUDQWH HO GHVDUUROOR
en células precursoras, se mantienen por la Dnmt1 y
originan programas predeterminados de expresión
génica durante el desarrollo en la descendencia de
células precursoras, lo que explica por qué los patrones
de diferenciación se mantienen por poblaciones
FHOXODUHV PLHQWUDV TXH ORV HYHQWRV HVSHFt¿FRV GH
desmetilación en tejidos diferenciados pueden causar
cambios posteriores.
Se han demostrado efectos de metilación en la expresión
GH JHQHV HVSHFt¿FRV LQ YLYR SDUWLFXODUPHQWH ORV
improntados, pero aún no es claro si está implicada en
el control de la expresión génica durante el desarrollo
normal. Aunque se han detectado enzimas que
metilan ADN de novo (Dnmt3a y Dnmt3b),
se desconoce cómo se establecen los patrones
HVSHFt¿FRVGHPHWLODFLyQHQHOJHQRPD
Se han sugerido mecanismos para la desmetilación,
aunque no se han detectado enzimas que realicen
esta función. La metilación anormal, como la
producida por abolición de genes de metilasas,
provocan alteraciones en todo el genoma que
resultan en mortalidad embrionaria o defectos
en el desarrollo; sin embargo, aún se desconocen
sus bases en el desarrollo anormal. La hipo e
hipermetilación se han asociado con el cáncer.
El bajo peso al nacimiento, en especial cuando
es seguido de un crecimiento acelerado durante
la infancia y gran adiposidad central en la etapa
adulta, es un factor de riesgo para sufrir enfermedad
cardiovascular y diabetes mellitus tipo 2. Estas
observaciones proporcionan las bases para la
KLSyWHVLVGHSURJUDPDFLyQ\VLJQL¿FDQXQUHWRSDUD
descubrir cuáles son los mecanismos que registran,
recuerdan y posteriormente revelan, en una etapa
SRVWHULRU GH OD YLGD ODV GH¿FLHQFLDV QXWULFLRQDOHV
recibidas durante la gestación.
La programación fetal implica funciones de
plasticidad durante el desarrollo (respuesta a
señales ambientales y nutricionales) y etapas
tempranas de la vida, y sus efectos adversos en la
vida adulta (riesgo cardiovascular, enfermedades
de la conducta).
Aunque los primeros estudios se relacionaron con
FUHFLPLHQWRIHWDOGH¿FLHQWHVHKDGHPRVWUDGRTXH
las señales ambientales producen efectos adversos
independientes del crecimiento. Los efectos
DGYHUVRV D ODUJR SOD]R UHÀHMDQ GHVLJXDOGDG HQWUH
las condiciones ambientales tempranas (fetales y
neonatales) y a las que se enfrenta el individuo en
etapas posteriores de la vida. (17,19)
Los mecanismos subyacentes a este riesgo no
se conocen, pero los estudios experimentales en
roedores y humanos sugieren que los cambios
epigenéticos, en los genes reguladores y los
relacionados con el crecimiento, tiene función
importante en la programación fetal.
Se están realizando esfuerzos por desarrollar
Rev. Latin. Perinat. 2018, 21 (3)

medicamentos que restauren los cambios
epigenéticos, en especial bloqueando la metilación
del ADN en las células cancerígenas y estimulando
los genes que detienen el desarrollo tumoral. También
se desarrollan pruebas de diagnóstico de los cánceres
de mama y próstata basándose en la epigenética.
126
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