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GENETICA DE LA DEPRESIÓN

Dr. Ricardo Bustamante Quiroz
Universidad Nacional Mayor de San Marcos
Hospital Víctor Larco Herrera
Abril 2014
SIMPOSIO
SUMILLA
 Epidemiología genética
 Estudios de genética molecular
 Ligamento
 Asociación
 Interacción Genes – Ambiente
 Farmacogenética
 Conclusiones
SUMILLA
 Epidemiología genética
 Estudios de genética molecular
 Ligamento
 Asociación
 Interacción Genes – Ambiente
 Farmacogenética
 Conclusiones
Estudio Unidad de Análisis Objetivo
POBLACIÓN
Sujetos en la población general Establecer prevalencia de vida
FAMILIAS
Pedigríes Identificar fenotipos
Establecer modo estimado de
transmisión y riesgo
GEMELOS
Gemelos monozigóticos y
dizigóticos
Grado de heredabilidad.
Distinguir efectos genéticos de efectos
ambientales
ADOPCIÓN
Adoptados, parientes adoptivos
y biológicos de los adoptados
Distinguir efectos genéticos de efectos
ambientales
MÉTODOS DE INVESTIGACIÓN EN EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA
Gallo C, 2006
PREVALENCIA DE TDM EN FAMILIARES Y EN OTRAS POBLACIONES
RIESGO PARA TB Y TDM EN POBLACIÓN GENERAL
Y EN FAMILIARES DE PRIMER GRADO
• Presencia del mismo rasgo fenotípico por lo general en una
pareja de gemelos monocigotos, o en una pareja
cualquiera de individuos dentro de un grupo donde el
rasgo se está estudiando.
• Viene a ser la probabilidad de que ambos miembros de un
par tengan la característica cuando esta se presenta en un
miembro del par.
CONCORDANCIA
CONDCORDANCIA DE TDM EN GEMELOS MONOCIGOTICOS Y DICIGOTICOS
CONCORDANCIA HERED.
Población Autor Año País Sexo Mono
zigotos
Dizigoti
cos
Comunidad
Beirut et al. 1999 Australia Masculino 0.34 0.30 0.08
Femenino 0.50 0.37 0.26
Kendler et al. 1995 Suecia Masculino 0.40 0.33 0.14
Femenino 0.67 0.32 0.70
Kendler and
Prescott
1999 EEUU Masculino 0.41 0.34 0.14
Femenino 0.47 0.43 0.08
Lyons et al. 1998 EEEE Masculino 0.23 0.14 0.18
Población
Clínica
Kendler et al. 1995 Suecia Masculino 0.50 0.33 0.34
Femenino 0.32 0.20 0.24
McGuffin et al. 1996 Inglaterra Masculino 0.46 0.15 0.62
Femenino 0.46 0.22 0.48
Sullivan, Neale & Kendler, 2000
HEREDABILIDAD : (MZ – DZ) x 2
MZ: Concordancia en Gemelos Monozigóticos
DZ: Concordancia en Gemelos Dizigóticos
DEPRESIÓN MAYOR :
G. Monozigóticos G.Dizigóticos
Concordancia 40 % 19 %
Heredabilidad = (40– 17) x 2 = 46 %
ESTUDIOS EN GEMELOS
Gallo C, 2006
Mc Guffin, Riley y Plomin. Science 2001
CI Adul.
CI Niños
Dislexia
Depresión
Esquizofrenia
Autismo
TDAH
0.4 0.8
HEREDABILIDAD
Estudios en gemelos
HEREDABILIDAD DEL TDM
SUMILLA
 Epidemiología genética
 Estudios de genética molecular
 Ligamento
 Asociación
 Interacción Genes – Ambiente
 Farmacogenética
 Conclusiones
DEPRESIÓN : HERENCIA MULTIFACTORIAL
• Determinada por muchos genes, con efecto aditivo, situados
en diferentes cromosomas.
• Cada gen tiene un efecto individual poco importante, pero es la
suma o combinación de ellos lo que determina el rasgo
(epistasia).
• Intervienen factores ambientales, modificables.
• Riesgo depende de interacción entre genes y de factores
ambientales propios
Estudio Unidad de Análisis Objetivo
LIGAMENTO
(LINKAGE)
Pedigríes nucleares o extendidos Establecer localización
cromosómica de un gen de
susceptibilidad
ASOCIACIÓN Individuos no relacionados,
afectados y controles, a través
de endofenotipos
Identificar un gen de
susceptibilidad específico
GENOMA AMPLIO
(GW)
Mapeo de los genes de
susceptibilidad en individuos
afectados y controles
Identificar el “peso” de cada
gen en la heredabilidad
INTERACCIÓN GEN -
AMBIENTE (GXE)
Individuos portadores de un gen
de susceptibilidad expuestos a
un factor ambiental y sin él.
Establecer la relación entre
un endofenotipo, un gen y
un factor ambiental
MÉTODOS DE INVESTIGACIÓN EN GENÉTICA MOLECULAR
ESTUDIOS DE LIGAMIENTO EN DEPRESION MAYOR Y DIFERENTES SUBTIPOS
DM: Depresión Mayor, R: Recurrente, IT: Inicio temprano (menos de 31 años)
Cromosoma Región LOD Sujetos /
Familias
Fenotipo
1 42 1.7 462/90 DM– R - IT
2 90.6 1.7 ¿/278 DM
237 -248 2.2 224 DM
8 2,7 1.9 ¿/278 DM
10 5 - 9 1.6 426/90 DM – R - IT
76 3.0 ¿/81 DM
11 85 - 99 2.5 ¿/81 DM
12 105 - 124 1.6 994/497 DM – R
17 17q11.2 2.1 ¿/278 DM
18 73 3.8 96/21 DM– R - IT
LOD mayor de 3 : Ligamiento
LOD entre – 2 y 3 : No concluyente
LOD menor de 3 : No ligamiento
ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN
 En un estudio de asociación se comparan las frecuencias de
variantes genéticas (alelos) de genes candidatos en dos
muestras distintas del mismo grupo étnico o poblacional:
personas que presentan un rasgo frente a aquellas otras que
no lo manifiestan.
 Esta comparación puede revelar la existencia de una
asociación positiva entre un alelo, o combinación de alelos, y
el rasgo estudiado en el caso de encontrar una frecuencia
significativamente elevada de dicho alelo en el primer grupo de
individuos con respecto al segundo.
POLIMORFISMO GENÉTICO
 Un polimorfismo es una variación en la secuencia de un lugar
determinado del ADN en el alelo de un gen entre los individuos de una
población.
 Los polimorfismos que afectan a la secuencia codificante o reguladora
(promotor) y que producen cambios importantes en la estructura de la
proteína o en el mecanismo de regulación de la expresión, pueden
traducirse en diferentes fenotipos.
 La expresión fenotípica va a depender de la actividad del
polimorfismo.
 Un SNP (Single Nucleotide Polymorphism) es una variación en la
secuencia de ADN que afecta a una sola base (adenina, citosina o
guanina) de una secuencia del genoma.
TIPO GEN ESTUDIOS FUNCIÓN
Transportadores
ABCB1
5
Trasportador dependiente ATP
SLC6A4
22
Transportador de serotonina – 5 HTT
SLC6A3
3
Transportador de dopamina DAT
SLC6A2
3
Transportador de noradrenalina NET
APOE
5
Proteina transporte de lípidos
Enzimas del
Metabolismo
TPH2 4 Triptofano hidroxilasa 2 neural NTPH
TPH1
9
Triptofano hidroxilasa 1 limitante síntesis serotonina
COMT 6 Catecol-O-Metil Transferasa
MTHFR
6
Metil eno tetrahidrofolato reductasa
MAOA
4
Mono amino oxidasa
Receptores
HTR1A , B
7
Receptor 1 A Serotonina
HTR2A
4
Receptor 2 A Serotonina
DRD3
4
Receptor D3 Dopamina
CRHR1
5
Receptor 1 Hormona liberadora corticotropina
NR3C1
4
Receptor 1 de Glucocorticoide
GNB3
3
Proteína G Beta Sub unidad 3
Neurotrofinas BDNF
22
Factor neurotrófico derivado del cerebro
GENES DE SUSCEPTIBILIDAD EN DEPRESIÓN MAYOR
GENES DE SUSCEPTIBILIDAD EN DEPRESIÓN MAYOR
TIPO GEN ESTUDIOS FUNCIÓN
Transportadores
ABCB1
5
Trasportador dependiente ATP
SLC6A4
22
Transportador de serotonina – 5 HTT
SLC6A3
3
Transportador de dopamina DAT
SLC6A2
3
Transportador de noradrenalina NET
APOE
5
Proteina transporte de lípidos
Enzimas del
Metabolismo
TPH2 4 Triptofano hidroxilasa 2 neural NTPH
TPH1
9
Triptofano hidroxilasa 1 limitante síntesis serotonina
COMT 6 Catecol-O-Metil Transferasa
MTHFR
6
Metil eno tetrahidrofolato reductasa
MAOA
4
Mono amino oxidasa
Receptores
HTR1A , B
7
Receptor 1 A Serotonina
HTR2A
4
Receptor 2 A Serotonina
DRD3
4
Receptor D3 Dopamina
CRHR1
5
Receptor 1 Hormona liberadora corticotropina
NR3C1
4
Receptor 1 de Glucocorticoide
GNB3
3
Proteína G Beta Sub unidad 3
Neurotrofinas BDNF
8
Factor neurotrófico derivado del cerebro
GENES DE SUSCEPTIBILIDAD EN DEPRESIÓN MAYOR
GEN DESCRIPCIÓN REGIÓN POLIMORFISMO OR (95%)
SLC6A4 Trasportador de Serotonina 17q11.2 44bp ins/del 1.39 (1.20 -1.61)
COMT Catecol –O- metil transferasa 22q11.21 Val158Met 0.95 (0.67 – 1.33)
DRD3 Receptor de Dopamina D3 3q13.3 C825T 1.31 (0.80 – 2.40)
BDNF Factor deurotrófico derivado
del cerebro
11p13 Val66Met 1.05 (0.84 – 1.32)
SLC6A4 (5-HTT)
Transportador de solutos, familia 6 (transportador del
neurotransmisor serotonina), miembro 4
EL GEN TRANSPORTADOR DE SEROTONINA
EL GEN SLC6A4 -TRANSPORTADOR DE SEROTONINA (5-HTT)
 El gen está localizado en el cromosoma 17q11.1-q12
 La región promotora que regula su expresión presenta un polimorfismo
denominado 5-HTTLPR (5-HTT linked polimorphic region)
 Este polimorfismo de inserción / delección de 44-bp determina 2 formas alélicas
dentro de la región promotora del gen:
 un alelo corto (S) con 14 repeticiones
 un alelo largo (L) con 16 repeticiones
 Varios estudios ha relacionado una mayor expresión del alelo S en personas con
rasgos de percepción elevada de riesgo, neuroticismo, ansiedad y depresión.
 La presencia del alelo S determina una menor expresión del gen, y un menor
número de transportadores de serotonina, en consecuencia menor
funcionalidad.
1 27kb
COMT-S START CODON
COMT-MB START CODON
TRANSMEMBRANE SEGMENT
STOP CODON
PROMOTER

22q11.22 22q11.23
CHROMOSOME 22
NlaIII NlaIII NlaIII NlaIII
NlaIII
5´-GATGACCCTGGTGATAGTGG 5´-CTCATCACCATCGAGATCAA
210 BP
PCR
…CATG…
..AGMKD...
…CGTG…
..AGVKD..
high-activity
thermo-stable
ancestral allele
low-activity
thermo-labile
human allele
G
1947
A
1947

COMT-MB/S:
Val
158/108
Met
158/108
POLIMORFISMO DEL GEN COMT
PROMOTER
GENOTIPOS POSIBLES
VAL/VAL VAL/MET MET/MET
Actividad enzimática
alta en CPF
Actividad enzimática
media en CPF
Actividad enzimática baja
en CPF
VALINA (High)
Actividad metabólica superior
Disminución de concentración sináptica
de dopamina
METIONINA (Low)
Actividad cuatro veces menor que Valina
POLIMORFISMO DEL GEN COMT - Posición 158
DISMINUCIÓN DE LA MEMORIA DE TRABAJO
Goldberg T et al. (2003) Arch Gen Psychiatry.;60:889-896;
Craddock N et al (2006) Mol Psychiatry; 11 : 446-58
POLIMORFISMO DEL GEN BDNF
11p14 11p13
CHROMOSOME 11
PROMOTER

1 297 1040 1353 BP
START CODON STOP CODON
681 468
492
G
492
A
492

Val
66
Met
66
MAY BE EXTRACELLULARLY
ACTIVE AT TrkB RECEPTORS
proBDNF (32 kDa)
TRUNCATED proBDNF (28 kDa)
SIGNAL
PEPTIDE
ACTIVITY UNKNOWN
Val
66
Met
66
MATURE BDNF (14 kDa)
SIGNAL
PEPTIDE
ESSENTIAL ROLE IN
DEVELOPMENT, SURVIVAL
AND FUNCTION OF NEURONS
Val
66
Met
66
CLEAVED IN ENDOPLASMIC RETICULUM
CLEAVED IN TRANS-GOLGI
NETWORK
AND/OR IMMATURE VESICLES
OR
POLIMORMISMO DEL GEN BDNF – Posición 66
Egan M y col, Am J Psychiatry 160:7, 2003
VALINA (High)
METIONINA (Low)
GENOTIPOS POSIBLES
VAL/VAL VAL/MET MET/MET
Mejor rendimiento
en tareas de
memoria verbal
Disminución en procesos de memoria y
aprendizaje
Disminución del rCBF en el hipocampo durante
las pruebas de memoria y aprendizaje
Alteración en la formación de las vesículas
sinápticas de neurotransmisores.
SUMILLA
 Epidemiología genética
 Estudios de genética molecular
 Ligamento
 Asociación
 Interacción Genes – Ambiente
 Farmacogenética
 Conclusiones
Genes
predisponentes
Factores
ambientales
Riesgo
alto bajo moderado
enfermedad
Alelo de riesgo
SLC6A4
Polimorfismo
5HTTLPR
Transmisión
Serotoninérgica
Disfunción
Límbica y
Prefrontal
Depresión
Ansiedad
Conducta
evitativa
Neuroticismo
EL Gen de Susceptibilidad SLC6A4 ( 5 – HTT)
CONDUCTAS
GENES CÉLULAS SISTEMAS
PROBABILIDAD DE DEPRESIÓN, ALELOS DE 5HTTLPR Y MALTRATO
Caspi 2003
Sin
Maltrato
Probable
Maltrato
Maltrato
Severo
P
r
o
b
a
b
i
l
i
d
a
d

d
e

d
e
p
r
e
s
i
ó
n
DEPRESION, GENOTIPO Y NÚMERO DE
EVENTOS VITALES ESTRESANTES
Caspi 2003
Grupos de personas según número de eventos vitales
estresantes
E
p
i
s
o
d
i
o

d
e
p
r
e
s
i
v
o

m
a
y
o
r

(
%
)
Genotipo “s”
(n = 581)
Genotipo “l”
(n = 264)
EVENTOS VITALES ESTRESANTES Y ALELOS EN DEPRESIÓN
Caspi 2003
5-HTT=Serotonin transporter gene; LL=Long-long allele; LS=Long-short allele; MDE=Major depressive episode;
SLE=Stressful life event; SS=Short-short allele.
The Risk of Developing an MDE Within 2 Months After Exposure to an SLE
Kendler et al. Arch Gen Psychiatry 2005;62(5):529-35.
Male LS/LL
Male SS
Female LS/LL
H
a
z
a
r
d

R
a
t
i
o
f
o
r

D
e
p
r
e
s
s
i
o
n

O
n
s
e
t
N=549
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
No SLE Any SLE
Female SS
LA INTERACCIÓN ENTRE EL POLIMORFISMO DE 5 –HTT Y ESTRÉS
PUEDE PRECIPITAR DEPRESIÓN
5-HTTLPR SS BDNF val66met
History of maltreatment
Low social support
FACTORES DE RIESGO ACUMULATIVO EN DEPRESIÓN
• Study included 196 children (109 maltreated and 87 non-maltreated controls)
Adapted from Kaufman et al. Biol Psychiatry 2006;59(8):673-80.
0
5
10
15
20
25
30
35
Risk Code
M
F
Q

D
e
p
r
e
s
s
i
o
n

S
c
o
r
e
Control (non-maltreated)
5-HTTLPR=Serotonin transporter-linked polymorphic region; BDNF=Brain-derived neurotrophic factor;
MFQ=Mood and Feelings Questionnaire; SS=Short-short allele.
1 2
3 4
 Los cuidados maternos influyen en la actividad del eje HPA a través de
la regulación epigenética de la expresión del receptor de glucocorticoide
(GR) en ratas de laboratorio.
 En humanos el abuso infantil altera la respuesta al estrés del eje HPA e
incrementa el riesgo de sucidio.
 En un estudio post mortem en personas suicidas se encontró aumento
de la metilación del promotor de NR3C1 que codifica GR en el
hipocampo en aquellas personas con antecedente de maltrato infantil.
 La metilación del gen que codifica el GR en el hipocampo puede ser un
marcador de experiencias de maltrato.
 Estos hallazgos sugieren un mecanismo similar en humanos en cuanto
el efecto de cuidado parental sobre la regulación epigenética de la
expresión del GR hipocámpico.
La disminución de la expresión del receptor de glucocorticoide (GR)
en hipocampo de pacientes suicidas se asocia con abuso infantil
McGowan et al. Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with
childhood abuse 2009 - Volume 12 [ Number 3 [ March 2009 Nature Neuroscience
METILACION DEL ADN Y SILENCIAMIENTO DE LA TRANSCRIPCIÓN
La disminución de la expresión del receptor de glucocorticoide (GR)
en hipocampo de pacientes suicidas se asocia con abuso infantil
McGowan et al. Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with
childhood abuse 2009 - Volume 12 [ Number 3 [ March 2009 Nature Neuroscience
GR (NR3C1)
Receptor de glucocorticoides; receptor nuclear
subfamilia 3, grupo C, miembro 1
• La hiperactividad del eje HPA en la depresión puede ser causada por
deficiencias de señalización de glucocorticoides.
• Se ha encontrado polimorfismos de este gen que se asocian con
resistencia a GC y susceptibilidad a desarrollar TDM. Pueden también
afectar la respuesta clínica al tratamiento con AD.
Spijker et al. Neuroendocrinology 2012;95:179–186
 El maltrato infantil a través de la modificación epigenética del gen del
receptor de glucocorticoide (NR3C1) altera la respuesta del eje HPA.
 En este estudio la severidad del maltrato se asoció con incremento de la
metilación del exon 1f del gen NR3C1 en pacientes con TLP, DM y DM
+ TEPT.
 El abuso sexual, la intensidad del abuso y la frecuencia correlacionaron
positivamente con el incremento de la metilación y con las
manifestaciones clínicas depresivas de los pacientes.
La hipermetilación del gen del receptor de glucocorticoide (NR3C1)
en adultos con antecedente de maltrato infantil se asocia con la
intensidad y el tipo de trauma
Peroroud N et al. Traslational Psychiatry 2011, 1
Metilación del Gen NR3C1 y número de eventos adversos
de maltrato
SUMILLA
 Epidemiología genética
 Estudios de genética molecular
 Ligamento
 Asociación
 Interacción Genes – Ambiente
 Farmacogenética
 Conclusiones
FARMACOGENÉTICA
 Estudia el efecto de la variabilidad genética de un individuo en su
respuesta a determinados fármacos.
 Motulsky (1957): ciertas reacciones adversas pueden ser causadas por
variaciones en la actividad de las enzimas que están genéticamente
determinadas.
 Vogel (1957) define la farmacogenética como el estudio del papel que
juega la variación de los genes individuales en la respuesta a los
medicamentos.
 La farmacogenética abarca el estudio de:
• Los factores genéticos que modulan la forma en la que el
organismo actúa sobre el fármaco (farmacocinética)
• Los factores genéticos que influyen sobre el modo en el que el
fármaco actúa sobre el organismo (farmacodinamia)
GENOTIPO
FENOTIPO Metabolizadores
ultrarrápidos
Metabolizadores
intermedios
Metabolizadores
pobres
Dosis necesarias
para alcanzar las
mismas
concentraciones
plasmáticas
500 mg 100 mg 50 mg
Alelo funcional Alelo función
disminuida
Alelo no
funcional
Alelo delección
Ausencia
ISOENZIMAS DEL CITOCROMO P450 Y METABOLISMO DE
ANTIDEPRESIVOS
POLIMORFISMOS DEL CITOCROMO P450
Enzima
Fracción Metabolismo
Fármacos
Polimorfismos
CYP3A4 40-45 % Raros
CYP2D6 20-30 % *1, *2xn,*4,*10,*17,*41
CYP2C9
10 %
*2, *3
CYP2C19
5 %
*2, *3
CYP1A2
5 %
*1 K
CYP2B6
2-4 %
--
CYP2E1
2-4 %
--
CYP2A6
2 %
* 4 , *9
CYP2C8
1 %
*3
CYP3A5
< 1 %
*3
Ingelman-Sundberg Trends in Pharmacological Sciences Vol 25,Nº4, April 2004 .
Dahl , Clin Pharmacokinetic 2002, 41(7), 453-470
POLIMORFISMOS DEL CITOCROMO P450 Y FUNCIONALIDAD EN ÉL
METABOLISMO DE LOS ANTIDEPRESIVOS
ENZIMA FRACCIÓN METABOLISMO
FÁRMACOS
POLIMORFISMOS ACCIÓN
CYP3A4 40-45 % Raros
CYP2D6 20-30 %
*1 y *2
*9,*10 y *41:
*3, *6:
Funcionales
Función reducida
No funcionales
CYP2C9
10 %
*2, *3
CYP2C19
5 %
*1
*2
*17
Funcional
Menos funcional
Hiperfuncional
CYP1A2
5 %
*1 K
Ingelman-Sundberg Trends in Pharmacological Sciences Vol 25,Nº4, April 2004 .
Dahl , Clin Pharmacokinetic 2002, 41(7), 453-470
Crissafulli et al. Hospital Pharmacology 2014; 1(1): 33-51
ESTUDIOS DE FARMACOGENETICA DE CYP Y ANTIDEPRESIVOS
POLIMORFISMOS DEL GEN SLC6A4 Y RESPUESTA A ANTIDEPRESIVOS
POLIMORFISMOS DE GENES CANDIDATOS Y RESPUESTA + A ANTIDEPRESIVOS
Crissafulli et al. Hospital Pharmacology 2014; 1(1): 33-51
POLIMORFISMOS DE GENES CANDIDATOS Y RESPUESTA + A ANTIDEPRESIVOS
Crissafulli et al. Hospital Pharmacology 2014; 1(1): 33-51
POLIMORFISMOS DE GENES CANDIDATOS Y RESPUESTA + A ANTIDEPRESIVOS
Crissafulli et al. Hospital Pharmacology 2014; 1(1): 33-51