La preimpresión de bioRxiv se publicó por primera vez en línea el 21 de enero de 2015; doi:http://dx.doi.org/10.1101/014050.

El titular de los derechos de autor de esta

preimpresión (que no fue revisada por pares) es el autor / financiador, que ha otorgado a bioRxiv una licencia para mostrar la preimpresión a perpetuidad.
Está disponible bajo un Licencia internacional CC-BY 4.0.
Artículo de investigación Vol. X, No. X / Enero de 2015 / Artículo 1

Una variante en TAF1 está asociado con un nuevo síndrome

con discapacidad intelectual grave y rasgos
dismórficos característicos
JUN HIJO A. O'RTEMOR1,2, #, YIYANG WU1,2, #, ALAN RAIRE LIBRE3, LAURA T. JIMENEZ BARRÓN1,4,
JEFFREY SWENSEN5, HUN FANG1, DÁVIDO METROITTELMAN6,7, GRAMOARETH HIGHNAM6, REID
ROBISON7,8, miADELANTE YANG9, KAI WANG7,8,10, Y GRAMOHOLSON J. LAQUÉL1,2,8
1Instituto Stanley de Genómica Cognitiva, Laboratorio Cold Spring Harbor, NY, EE. UU.
2Universidad de Stony Brook, Stony Brook, NY, EE. UU.
3Departamento de Genética Médica, Noroeste de Kaiser Permanente, Portland, Oregón, EE. UU.
4Centro de Ciencias Genómicas, Universidad Nacional Autónoma de México, Cuernavaca, Morelos, MX
5Caris Life Sciences, Phoenix, Arizona, EE. UU.
6Gene by Gene, Ltd., Houston, TX, EE. UU.
7Tute Genomics, Ltd., Provo, UT, EE. UU.
8Fundación de Utah para la Investigación Biomédica, Salt Lake City, UT, EE. UU.
9Departamento de Radiología, Boston Children's Hospital, Boston, MA, EE. UU.
10Instituto Neurogenético Zilkha, Departamento de Psiquiatría y Medicina Preventiva, Universidad del Sur de California, Los Ángeles, CA, EE. UU.

#
Co-primeros autores
*
Autor para correspondencia: glyon@cshl.edu

Compilado el 20 de enero de 2015

Describimos el descubrimiento de un nuevo síndrome genético, el síndrome de RykDax, impulsado por un

estudio de secuenciación del genoma completo (WGS) de una familia de Utah con dos hermanos varones
afectados, que presentan discapacidad intelectual (DI) grave, un pliegue interglúteo característico y muy rasgos
faciales distintivos que incluyen una nariz ancha y respingona, mejillas caídas, fisuras palpebrales inclinadas
hacia abajo, crestas periorbitarias prominentes, ojos hundidos, hipertelorismo relativo, labio superior delgado,
paladar arqueado, orejas prominentes con hélices engrosadas y mentón puntiagudo . Esta familia caucásica fue
reclutada en Utah, EE. UU. La WGS basada en Illumina se realizó en 10 miembros de esta familia, y la WGS
adicional basada en Genómica Completa se realizó en la parte nuclear de la familia (madre, padre y los dos
varones afectados). Usando conjuntos de datos de WGS de 10 miembros de esta familia, podemos aumentar la
confiabilidad de las inferencias biológicas con una tubería bioinformática integradora. En combinación con los
conocimientos de las evaluaciones clínicas y los análisis de diagnóstico médico, estos datos de secuenciación de
ADN se utilizaron en el estudio de tres modelos de enfermedades genéticas plausibles que podrían descubrir la
contribución genética al síndrome. Encontramos una diferencia de 2 a 5 veces en el número de variantes
detectadas como relevantes para varios modelos de enfermedades cuando se utilizan diferentes conjuntos de
datos de secuenciación y tuberías de análisis. Obtuvimos una mayor precisión cuando se utilizaron más
canalizaciones junto con datos que abarcan una porción más grande de la familia, con la cantidad de
mutaciones putativas de novo reducidas en un 80%, debido a llamadas falsas negativas en los padres. Los niños
portan una variante de sentido erróneo heredada de la madre en un gen cromosómico XTAF1, que
consideramos relevantes para la enfermedad. TAF1 es la subunidad más grande del complejo de múltiples
proteínas del factor de transcripción general IID (TFIID), y nuestros resultados implican mutaciones enTAF1
como desempeñando un papel fundamental en el desarrollo de este nuevo
síndrome de discapacidad intelectual.

1. INTRODUCCIÓN [4-6] en una variedad de entornos clínicos y de investigación [7]. Las herramientas
de computación para procesar y analizar estos datos de secuencia se han

Reducciones drásticas de costos y rápidos avances en el desarrollo de desarrollado en paralelo, y muchas ahora están disponibles gratuitamente y son

tecnologías de secuenciación eficientes [1-3] han llevado a un uso fáciles de implementar [4]. En este contexto, la secuenciación de exomas

generalizado del exoma y la secuenciación del genoma completo (WGS) biomédicos y WGS ha llevado al descubrimiento
 La preimpresión de bioRxiv se publicó por primera vez en línea el 21 de enero de 2015; doi:http://dx.doi.org/10.1101/014050. El titular de los derechos de autor de esta
preimpresión (que no fue revisada por pares) es el autor / financiador, que ha otorgado a bioRxiv una licencia para mostrar la preimpresión a perpetuidad.
Está disponible bajo un Licencia internacional CC-BY 4.0.
Artículo de investigación
ery de la base genética de muchas afecciones, incluido el síndrome de
Miller [8] y otros [9].
El ímpetu intelectual de este estudio incluyó cómo identificar la
principal contribución genética a un síndrome particular en sólo un
probando o dos hermanos afectados, en ausencia de otras personas
afectadas con el mismo síndrome conocido. Esta tarea es mucho más
fácil en presencia de múltiples personas afectadas repartidas en dos o
más generaciones [10, 11], pero este no suele ser el caso de la mayoría
de las presentaciones biomédicas de trastornos idiopáticos. El
descubrimiento genético también puede ser más fácil en genealogías
consanguíneas con afecciones autosómicas recesivas [12, 13], pero esa
consanguinidad no está muy extendida en muchas partes del mundo [
14]. En cambio, nos enfocamos en un análisis que inicialmente incluía
una familia con solo dos hermanos que están afectados por un
síndrome idiopático, por lo que utilizamos WGS para cubrir tanto del
genoma como pudimos, particularmente como cualquier número de
nucleótidos mutados en el genoma puede influir en algún fenotipo
durante la embriogénesis o la vida posnatal [15-33].
Esta familia caucásica fue reclutada en Utah, EE. UU. La WGS
basada en Illumina se realizó en 10 miembros de esta familia, y la WGS
adicional basada en Genómica Completa se realizó en la parte nuclear
de la familia (madre, padre y los dos varones afectados). Los datos de
secuencia se procesaron con una serie de tuberías bioinformáticas.
Utilizando conjuntos de datos completos generados por una
agregación de resultados derivados de estas tuberías, podemos
aumentar la confiabilidad de las inferencias biológicas derivadas de
estos datos. En combinación con los conocimientos de las evaluaciones
clínicas y los análisis de diagnóstico médico, estos datos de
secuenciación de ADN se utilizaron en el estudio de tres modelos de
enfermedades genéticas plausibles que podrían descubrir la
contribución genética al síndrome.
2. MATERIALES Y MÉTODOS
Este estudio consta de dos componentes metodológicos,
secuenciación / análisis clínico y genómico. El componente clínico
incluye la inscripción de participantes en la investigación, la evaluación
clínica, los análisis de diagnóstico y un informe clínico detallado. El
componente de secuenciación genómica incluye la secuenciación del
genoma completo, así como análisis posteriores destinados a anotar y
asignar funciones biológicas a las variantes genómicas detectadas.
A. Métodos clínicos
A.1. Inscripción de participantes de la investigación
La recolección y el análisis de ADN fueron realizados por la Fundación de
Utah para la Investigación Biomédica, según lo aprobado por la Junta de
Revisión Institucional (IRB) (Plantation, Florida). También se obtuvo el
consentimiento informado por escrito de todos los participantes del
estudio, y la investigación se llevó a cabo de conformidad con la Declaración
de Helsinki.
A.2. Evaluación / diagnóstico clínico
Se realizó una amplia gama de pruebas de diagnóstico clínico en
ambos hermanos varones afectados, incluido el cariotipo, una matriz
CGH de cromosoma X de alta resolución (matriz específica de
cromosoma X 720K de Roche NimbleGen, Inc. EE. UU.), Estudio FISH
subtelomérico, metilación estudio para el síndrome de Angelman, XNP
secuenciación para ATRX y pruebas de XDNA frágil. Además, realizamos
diagnósticos sobre los niveles de aminoácidos séricos, los niveles de ácidos
orgánicos en la orina, los niveles de cloruro en el sudor, el perfil de carnitina en
plasma y los niveles de inmunoglobulina. También realizamos un cribado de
mucopolisacaridosis en orina (MPS) y examinamos los perfiles de tiroides. Se
realizó una ecografía craneal y se obtuvieron imágenes cerebrales mediante
técnicas de exploración por resonancia magnética (RM) y tomografía
computarizada (TC). También se obtuvieron imágenes de la columna mediante
resonancia magnética. Además, el líquido cefalorraquídeo (LCR) se
Vol. X, No. X / Enero de 2015 / Artículo 2
recolectados del hermano mayor, y se examinaron los metabolitos de
los neurotransmisores, el perfil de tetrahidrobiopterina (BH4) y
neopterina (N).
A.3. Array X CGH personalizado y ensayo de sesgo del cromosoma X
Se marcaron 500 ng del ADN de cada participante de la investigación con
nanómeros marcados con 5'-Cy3 (NimbleGen), mientras que un control
femenino se marcó con nonamers Cy5. Después de la purificación mediante
precipitación con isopropanol, se combinaron 31 ug de cada uno de los
participantes de investigación etiquetados y el ADN de referencia. La mezcla
se hibridó con una matriz específica de cromosoma X NimbleGen 720K
personalizada durante 42 horas a 42ºC en un sistema de hibridación MAUI
(BioMicro Systems). Luego, la matriz se lavó de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante (Nimblegen) y se escaneó inmediatamente.
Después de escanear, se extrajeron los datos brutos de intensidad de la fl
uorescencia de las imágenes escaneadas de la matriz utilizando el software
NimbleScan v2.6. Para cada uno de los puntos en la matriz, se generaron
relaciones log2 normalizadas de la muestra del participante de
investigación marcada con Cy3 frente a la muestra de referencia Cy5
utilizando el programa SegMNT.
Los análisis de ensayo de sesgo del cromosoma X se realizaron
utilizando una adaptación de la técnica descrita por Allen et al.
(1992) [34].
B. Métodos de análisis y secuenciación del genoma completo
Se emplearon dos estrategias de secuenciación diferentes. Los esfuerzos iniciales
de secuenciación se centraron en la secuenciación del genoma completo
utilizando el proceso de secuenciación y análisis de Genómica Completa (CG) v2.0
para la madre, el padre y dos niños afectados. Se realizó una secuenciación
adicional del genoma completo después de este esfuerzo inicial, utilizando la
plataforma de secuenciación Illumina HiSeq 2000. La madre, el padre, dos niños
afectados y otros seis miembros de la familia inmediata se secuenciaron
utilizando Illumina HiSeq 2000. Los datos de secuenciación sin procesar derivados
de la secuenciación de Illumina se procesaron mediante una variedad de
procesos de análisis y posteriormente se combinaron con variantes detectadas
por el CG secuenciando un análisis. tubería sis. Se utilizaron herramientas de
anotación funcional y descendente para evaluar las variantes detectadas por los
diversos métodos.
B.1. Secuenciación completa del genoma completo y detección de variantes de
Genomics
Después del control de calidad para asegurar la ausencia de degradación
genómica, enviamos muestras de ADN de 10 µg a Complete Genomics (CG)
en Mountain View, California para su secuenciación. El ADN del genoma
completo se secuenció con una tecnología de secuenciación por ligadura de
lectura corta basada en nanoarrays, incluida una adaptación de la
estrategia de secuenciación final por pares. Las lecturas se asignaron al
conjunto GRCh37 del Genome Reference Consortium. Debido a los formatos
de datos patentados, CG realizó todos los datos de secuenciación, control
de calidad, alineación y llamadas de variantes como parte de su servicio de
secuenciación, utilizando su tubería de la versión 2.0.
B.2. Secuenciación del genoma completo y detección de variantes de Illumina
HiSeq 2000
Después de cuanti fi car las muestras utilizando el kit Qubit dsDNA BR Assay
Kit (Invitrogen), se envió 1ug de cada muestra para la secuenciación del
genoma completo utilizando la plataforma Illumina® Hiseq 2000. Se
generaron bibliotecas de secuenciación a partir de 100 ng de ADN
genómico utilizando el kit Illumina TruSeq Nano LT, de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante. La calidad de cada biblioteca se evaluó con
el ensayo de alta sensibilidad del bioanalizador Agilent (menos del 5% de
dímeros de cebadores) y se cuantificó mediante qPCR (Kappa Biosystem,
CT). La biblioteca combinada se secuenció en tres carriles de una célula de
flujo de 100 pb de extremo emparejado de HiSeq2000. El número de grupos
que pasaron el filtrado inicial fue superior al 80% y el número de bases en
Q30 o superior fue superior al 85%.
 La preimpresión de bioRxiv se publicó por primera vez en línea el 21 de enero de 2015; doi:http://dx.doi.org/10.1101/014050. El titular de los derechos de autor de esta
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Artículo de investigación
Muestra Alelo 1 Alelo 2
II-2 0,01
II-5 0,29
I-2 0,65
II-2 I-2
6000
4000
8000
2000
4000
0
0 260 270 280 0 260 270 280
8000
8000
4000
4000
0
0 260 270 280 0 260 270 280
Figura 1. Se realizaron ensayos de inactivación del cromosoma X
en la madreII-2), tía (II-5), y abuela maternaI-2) de los dos hermanos afectados.
El ensayo revela proporciones normales de inactivación del cromosoma X en la
tía y la abuela materna; sin embargo, la madre de los hermanos afectados
presenta una proporción de inactivación del cromosoma X de 99: 1.
Las lecturas de Illumina se asignaron al genoma de referencia de hg19
utilizando BWA v0.6.2-r126, y la detección de variantes se realizó utilizando
GATK v. 2.8-1-g932cd3a. Se utilizó una segunda canalización analítica para
mapear las lecturas de Illumina y detectar variantes utilizando novoalign
v3.00.04 y FreeBayes caller v9.9.2-43-ga97dbf8. Los procedimientos de
descubrimiento de variantes adicionales incluyeron Scalpel v0.1.1 para la
detección de inserción o eliminación (INDEL), RepeatSeq v0.8.2 para la
detección de variantes en regiones de repetición en tándem cortas y el
método ERDS (estimación por profundidad de lectura) v1.06.04 y PennCNV
(versión 2011Jun16) para detectar variantes de números de copia más
grandes (CNV).
Utilizamos varios métodos para priorizar e identificar posibles variantes
de la línea germinal que contribuyen a la enfermedad, incluido VAAST [10, 35
], Golden Helix SVS v8.1.4 [36], ANNOVAR (versión del 23 de agosto de 2013)
[37] y GEMINI v0.9.1 [38]. VAAST emplea un marco estadístico basado en la
probabilidad para identificar las variantes más probables que contribuyen a
la enfermedad, dada la composición genómica y la información genómica
específica de la población. SVS, ANNOVAR y GEMINI emplean técnicas más
tradicionales basadas en anotación y filtrado que aprovechan los datos
almacenados en bases de datos genómicas públicas (es decir, dbSNP 137,
datos de fase 1 de 1000 genomas, exomas NHLBI 6500, etc.).
Usamos dos esquemas distintos de priorización de variantes. El primer
esquema, al que nos referiremos como esquema de "codificación", requiere
que todas las variantes estén dentro de una región codificante del genoma.
También se incluyen variantes del sitio de empalme. El segundo esquema,
al que nos referiremos como el esquema 'CADD', requiere que todas las
variantes tengan una puntuación CADD de> 20. Las puntuaciones CADD no
excluyen las variantes genéticas no codificantes de la lista resultante de
variantes potencialmente perjudiciales. Ambos esquemas requerían que
cada variante tuviera una frecuencia de población baja (MAF <1%). Las
variantes priorizadas se verificaron manualmente inspeccionando las
alineaciones de secuencias utilizando Golden Helix GenomeBrowse v2.0.3
[http://www.goldenhelix.com/ GenomeBrowse / index.html]. Se consideró
plausible una señal si 4 o más lecturas apoyaban el alelo alternativo en más
de un miembro de la familia. La información de frecuencia de la población
se corroboró mediante el visor de variaciones NCBI [http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/variation/view/]. Consulte la Información
complementaria para obtener detalles sobre la variante de llamada y
Vol. X, No. X / Enero de 2015 / Artículo 3
análisis de priorización.
0,99
0,71
0,35 3. RESULTADOS
A. Evaluaciones clínicas y presentación fenotípica
II-5 Los probandos iniciales seleccionados para el estudio por el autor
correspondiente (GJL) fueron dos hermanos afectados, de 12 y 14 años de
8000
edad respectivamente, con DI grave, conductas autistas, ansiedad,
trastorno por déficit de atención con hiperactividad y rasgos faciales muy
4000
distintivos. . Entre los rasgos faciales se encuentran una nariz ancha y
respingona, mejillas caídas, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo,
0
0 260 270 28 crestas periorbitarias prominentes, ojos hundidos, hipertelorismo relativo,
labio superior delgado, paladar muy arqueado, orejas prominentes con
hélices engrosadas y una barbilla puntiaguda. Otros síntomas fenotípicos
8000
comunes incluyen estrabismo (exotropía), conductos lagrimales
4000 bloqueados, microcefalia, ventriculomegalia leve, deficiencia del septum
pellucidum, hipoplasia del cuerpo calloso, bajo volumen de sustancia blanca
cerebral, disfunción oculomotora, otitis media frecuente con efusión,
deficiencias auditivas (mixtas conductivas / neurosensoriales), disfagia
0
0 260 270 280
motora oral, cifosis, pliegue glúteo peculiar con remanente caudal sacro (sin
anomalías de la columna vertebral), uñas displásticas de los pies,
articulaciones hiperextensibles (especialmente dedos y muñecas),
espasticidad, ataxia, alteraciones de la marcha , retraso en el crecimiento y
retrasos globales del desarrollo, especialmente en las áreas de motricidad
gruesa y expresión verbal. El menor de los dos hermanos afectados
también sufre frecuentes episodios de dermatitis de contacto y eccema,
escoliosis, desregulación del sueño y vigilia, así como asma, aunque ya no
necesita medicación para este último. El hermano mayor, por otro lado,
tiene diplejía y ha recibido terapia con toxina botulínica (Botox) para la
espasticidad de las extremidades inferiores durante seis años. Un
cuestionario de revisión de sistemas (ROS) no reveló ningún otro
compartidos o no, síntomas o malformaciones. Vertabla 1 para obtener un
resumen de las características clínicas de los hermanos varones afectados.
Los padres de los dos hermanos afectados no son consanguíneos y
ambos están sanos. La madre fue evaluada por PKU y tenía niveles de
aminoácidos plasmáticos normales. Los antecedentes familiares no
revelan ningún miembro, vivo o fallecido, con características
fenotípicas o sindrómicas que se asemejen al síndrome descrito, y hay
un primo varón que no está afectado. Un ensayo de sesgo del
cromosoma X reveló que la madre de los dos niños afectados tiene
una inactivación del cromosoma X sesgada, 99: 1. La abuela, así como
la tía de los niños afectados, no muestran ninguna desviación
apreciable del cromosoma X (Figura 1), que sugirió la posibilidad de
una nueva variante deletérea del cromosoma X, aunque está bien
establecido que esto también podría ser inespecífico [39].
Ambos embarazos con estos fetos masculinos se complicaron por
el deterioro de la placenta, y ambos hermanos afectados fueron
diagnosticados con retraso del crecimiento intrauterino (RCIU) y
finalmente nacieron por cesárea (cesárea). La madre negó haber
consumido alcohol o drogas, ni haber estado expuesto a toxinas
ambientales durante el transcurso de ambos embarazos. El niño
mayor nació en la semana 40 de gestación con un peso al nacer de
2,21 kg y un defecto de nacimiento notable de aplasia cutis congénita,
que fue corregido quirúrgicamente a los 4 días de edad. El niño más
joven nació en la semana 37 de gestación con un peso al nacer de 1,76
kg. Se notó un soplo cardíaco al nacer, pero la ecocardiografía
confirmó la ausencia de anomalías cardiovasculares adicionales o más
graves. Fue tratado con luz por ictericia neonatal, y requirió una sonda
de alimentación durante los primeros días de su vida debido a
dificultades para tragar y digerir los alimentos. Durante los exámenes
más recientes, el niño más joven (de 10 a 11/12 años) tenía una altura
de 129,7 cm (2% baldosa), un peso de 30,8 kg (19% baldosa, IMC 18,3
kg / m2) y su occipital
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Artículo de investigación Vol. X, No. X / Enero de 2015 / Artículo 4

Tabla 1. Resumen de las características clínicas del síndrome de RykDax

Utahfamilia

Sistemas Características
III-1 III-2
(mayor) (mas joven)

Cariotipo 46, X, inv (Y) (p11.2q 11.2)

Estudios genéticos
Mutación TAF1 chrX: 70621541 T> C, p. I1337T
Complicaciones deterioro de la placenta
Gestación
Término (semanas) 40 37
Cesárea + +
Peso (centil) 2,21 kilogramos 1,76 kilogramos

Nacimiento
Longitud (centil) NK NK
Circunferencia de la cabeza (centil) NK NK
Puntuaciones de Apgar NK NK
ictericia neonatal,
Curso perinatal Complicaciones NK
mala alimentación

Retraso del crecimiento de inicio prenatal +

Crecimiento
Retraso del crecimiento posnatal +
Retraso motor grueso +
Neuroconductual / Desarrollo Retraso de la expresión verbal +
Disfagia motora oral +
Crestas periorbitarias prominentes +
Fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo +
Ojos hundidos +
Frente prominente +
Mejillas caídas +
Philtrum largo +
Orejas prominentes de implantación baja +
Craneofacial
Helices engrosadas +
Cara larga +
Paladar alto arqueado +
Labio superior delgado +
Mentón puntiagudo +
Nariz ancha hacia arriba +
Hipertelorismo +
Aplasia cutis congénita + (en el cuero cabelludo) -
Hoyuelo sacro +
Piel Hirsutismo -
Dermatitis y eczema frecuentes - +
Uñas de los pies displásicas +
problemas de audición +
Oído, nariz, boca y garganta (ENMT)
Otitis Media Crómica con E usión +
Estrabismo (exotropía) +
Ojos Conductos lagrimales bloqueados +
Disfunción oculomotora +
Estreñimiento - +
Gastrointestinal
Re ux gastroesofágico - +
Microcefalia +
Ventriculomegalia +
Bajo volumen de materia blanca cerebral +
Convulsiones -
Hipotonía +
Hipoplasia deficiente del tabique +
Neurológico
pellucidum del cuerpo calloso +
Anormalidades de la marcha +
Problema de equilibrio -
Diplejia + -
Ataxia +
Desregulación sueño-vigilia - +
Osteopenia + NK
Pliegue glúteo inusual
con remanente caudal sacro
+
+ (metacarpofalángico
Articulaciones hiperextensibles + (dedos y muñecas)
articulaciones y muñecas)
Musculoesquelético
Espasticidad + (extremidad inferior)

Cifosis + + (torácico)

Escoliosis - +
Cuello corto +
Respitatorio - + (Asma H / O)
- (H / Omurmur sin
Cardiovascular Defectos estructurales al nacer - cardiovascular
anormalidades)
Genital -
Hematológico / Linfático / Inmunológico -
Comportamientos autistas +
Psiquiátrico
Trastorno de hiperactividad de cit de atención +
Ansiedad +
Discapacidad intelectual +
Edad de muerte (años) N/A
Otro
Otras características -
"+": característica presente; "-": característica ausente; N / A: no aplica; NK: no se conoce.

Tabla 1. Esta tabla ilustra las características clínicas conocidas de los individuos afectados, así como otras características clínicas notadas en estos individuos.
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Tabla 2. Una tabla de variaciones genéticas priorizadas en el síndrome de RykDax

Modelo Localización Árbitro Alt Llamador de variante Función Esquema

Recesivo chr1: 210851705 TT T CG, GATK, FreeBayes, RepeatSeq KCNH1: UTR3 CADD, puntuación: 27,5

Recesivo chr1: 224772440 AATAATTTG ejército de reserva CG, GATK, FreeBayes intergeneico CADD, puntuación: 22,1

Recesivo chr2: 60537356 TTTTATTT ATTATTA CG, FreeBayes, GATK, RepeatSeq intergeneico CADD, puntuación: 22,3

Recesivo chr8: 109098066 A A CG, FreeBayes, GATK, RepeatSeq A intergeneico CADD, puntuación: 24,6

Recesivo chr15: 66786022 FreeBayes, GATK SNAPC5: intrónico CADD, puntuación: 23,6

Recesivo chr16: 49061346 ejército de reserva T CG, FreeBayes, GATK intergénico CADD, puntuación: 25,3

Recesivo chr16: 49612367 G CG, FreeBayes, GATK ZNF423: intrónico CADD, puntuación: 20,5

Recesivo chr10: 135438929 T G CG, FreeBayes, GATK I171L Codificación, gen: FRG2B

Recesivo chr10: 135438951 AGCCT FreeBayes, Bisturí sub Codificación, gen: FRG2B

Recesivo chr10: 135438967 C T GATK, FreeBayes R158Q Codificación, gen: FRG2B

Recesivo chr15: 85438314 C CTTG CG, FreeBayes, GATK, bisturí K141delinsIE Codificación, gen: SLC28A1

De-novo chr1: 53925373 GRAMO GCCGCCC FreeBayes, CG, Scalpel C A83delinsAAP Codificación, gen: DMRTB1

Ligado al cromosoma X chrX: 34961492 T CG, FreeBayes, GATK Y182H Codificación, gen: FAM47B

Ligado al cromosoma X chrX: 70621541 T C CG, FreeBayes, GATK I1337T Codificación, gen: TAF1; CADD, puntuación: 22,9

Tabla 2. Se identificaron las variantes que se ajustaban a los tres modelos de enfermedad, de novo, autosómica recesiva y ligada al cromosoma X. Mostramos una lista resultante del
esquema de priorización CADD así como del esquema de priorización de codificación. Ambos esquemas requerían que cada variante tuviera una frecuencia poblacional baja (MAF <1%).
El esquema de codificación requería que todas las variantes también estuvieran dentro de una región codificante del genoma y que fueran un cambio no sinónimo. El esquema CADD
requiere que todas las variantes tengan una puntuación CADD de> 20, junto con la frecuencia poblacional mencionada anteriormente. Una variación enTAF1 fue el único
variación para ser detectada de manera confiable utilizando ambos esquemas de priorización.

la circunferencia frontal (OFC) fue de 51 cm (percentil 4.5); mientras
que su hermano mayor (de 1111/12 años) tenía una altura de 136,8
cm (5% baldosa), un peso de 26,3 kg (0% baldosa, IMC 14,1 kg / m2) y
su OFC era de 49,5 cm (percentil 0,2 ) en el momento.
Las resonancias magnéticas cerebrales de los dos hermanos
demostraron una constelación de anomalías notablemente similar. En
ambos sujetos, hubo hipoplasia del istmo y esplenio del cuerpo calloso
con un espesor que cayó por debajo del tercer percentil informado
para individuos de la misma edad [40]. Como suele ser el caso de la
hipoplasia callosa, hubo una configuración dismórfica asociada de los
ventrículos laterales y una ventriculomegalia lateral leve sin hallazgos
positivos de dinámica anormal del LCR (es decir, sin evidencia de
imagen de hidrocefalia). También había deficiencia del septum
pellucidum en ambos hermanos, el hermano mayor tenía ausencia de
los dos tercios posteriores del septum pellucidum y el hermano menor
tenía ausencia completa de las aletas septales. Los hallazgos asociados
con la displasia septoóptica incluyeron glándulas pituitarias
subdesarrolladas para la edad, deficiencia de la hoz anterior con
interdigitación hemisférica leve y cuestión de pequeños bulbos
olfatorios a pesar de los surcos olfatorios completamente formados.
Sin embargo, los nervios ópticos parecían de tamaño muy normal. Por
fin, había hipoplasia vermiana subjetiva con el vermis inferior
descansando al nivel de la unión pontomedular en lugar de una mitad
inferior más típica de la médula. Los negativos pertinentes incluyeron
la ausencia de una malformación del desarrollo cortical, evidencia de
lesión previa o evidencia de imagen convencional de un proceso
metabólico / neurodegenerativo.
Otras pruebas de diagnóstico clínico realizadas en ambos
hermanos afectados (consulte la sección Métodos clínicos) no
revelaron ningún trastorno conocido. Aunque el análisis cromosómico
reveló que ambos niños tienen el cariotipo de 46, X, inv (Y)
(p11.2q11.2), se sabe que es una variante de población normal.
B. Secuenciación del genoma completo y análisis bioinformático
B.1. Secuenciación del genoma completo
Con nuestro esfuerzo por ir más allá de la secuenciación del exoma y entrar
en análisis de genoma completo, en los últimos años hemos desarrollado y
publicado líneas de análisis de genoma completo integrales, incluso para
encontrar inserciones y deleciones (IN-DEL) [7, 41-46]. Nosotros y otros
hemos demostrado que las dos plataformas WGS dominantes (Illumina y
Complete Genomics) son complementarias, ya que ambas faltan variantes [
42, 47], por lo que se utilizaron ambas plataformas en este estudio. Los
esfuerzos iniciales de secuenciación se centraron en la secuenciación del
genoma completo utilizando el proceso de secuenciación y análisis de
Genómica Completa (CG) v2.0 para la madre, el padre y dos niños afectados.
Se realizó una secuenciación adicional del genoma completo después de
este esfuerzo inicial, utilizando la plataforma de secuenciación Illumina
HiSeq 2000 en la madre, el padre, dos niños afectados y otros seis
miembros de la familia inmediata. Los datos de secuenciación sin procesar
derivados de la secuenciación de Illumina se procesaron mediante una
variedad de procesos de análisis y posteriormente se combinaron con
variantes detectadas por el proceso de secuenciación y análisis de CG
(consulte la sección Métodos de análisis y secuenciación del genoma
completo). Se utilizaron herramientas de anotación funcional y descendente
para evaluar las variantes detectadas por los diversos métodos. Complete
Genomics WGS se optimizó para cubrir el 90% del exoma con 20 o más
lecturas y el 85% del genoma con 20 o más lecturas. Illumina WGS dio como
resultado una cobertura de profundidad de lectura mapeada promedio de
37.8X (SD = 1.3X). > 90% del genoma estaba cubierto por 30 lecturas o más
y> 80% de las bases tenían una puntuación de calidad de> 30. Consulte la
Tabla complementaria 1 para obtener más detalles sobre los datos de
secuenciación.
B.2. Análisis de bioinformática y llamadas de variantes.
El número medio de variantes por individuo que se detectaron utilizando
los datos de secuenciación de Illumina en todos los métodos de detección
fue 3,583,905.1 (SD = 192,317.5) SNP, 650,708.2 (SD =
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preimpresión (que no fue revisada por pares) es el autor / financiador, que ha otorgado a bioRxiv una licencia para mostrar la preimpresión a perpetuidad.
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Artículo de investigación Vol. X, No. X / Enero de 2015 / Artículo 6

A B C p. I1337T

I H. sapiens 1183 GRCLKIYRTFRDEE 1196

1 2 M.mulatta 1137 -------------- 1137 1183
C. lupus GRCLKIYRTFRDEE 1196 1167
B.taurus GRCLKIYRTFRDEE 1180
M.musculus 1194 GRCLKIYRTFRDEE 1207 Bromo1
Bromo2
II R. norvegicus 1183 GRCLKIYRTFRDEE 1196
180 °

G.gallus 1208 GRRLKIYRTFRDED 1221

1 2 3 4 5
p. I1337T
X.tropicalis 1228 GRRLKIYRTFCDED 1241
D.rerio 1211 GRILRITRTFRGND 1224
D.melanogaster 1211 AKILKITRTFKNAE 1224
1114 NQQLKIYRTCKGPD 1127
III A.gambiae
1145 GRRLKIYRTFRDED 1158
C.elegans
1 2 3 Bromo1
Bromo2

D
TAF1 Quinasa DUF395 / SOMBRERO Rápido Bromo Bromo Quinasa
1 chrX: 70621541 T> C, p. I1337T 1893

Figura 2. (A) Dibujos de pedigrí de la familia de Utah,B) Una alineación de secuencia de proteínas de TAF1 entre H. sapiens, M.mulatta, C.lupus, B.taurus,
M.musculus, R.norvegicus, G.gallus, X.tropicalis, D.rerio, D.melanogaster, A.gambiae y C.elegans, enumerados de arriba a abajo. Esta alineación se generó utilizando el
MUSCLE [48] en el sitio web HomoloGene [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ homologene]. La ubicación de TAF1 I1337T está resaltada en rojo, lo que muestra un alto grado de
conservación de la secuencia de proteínas, (C) Modelado computacional de la estructura de la proteína TAF1 de los residuos 1080 a 1579 usando I-TASSER y (D) conocido
TAF1 dominios, con el TAF1 variante indicada.

84,125.7) INDEL (6,310.2 promedio de INDEL de Scalpel con una DE de 74.3, B.4. Puntuaciones variantes

ya que solo detecta señales en las regiones del exón), 1,338,503 (DE =
7,622.2) variantes observadas en las regiones STR y 327.4 CNV con una DE
de 8.2 (y una media de 49,1 y una SD de 15,8 para CNV de PennCNV, que
detecta señales en un espacio de búsqueda más pequeño que ERDS). Para
los datos de la secuencia de CG, el número medio de variantes por
individuo detectado es de 3.457.584 (SD = 51.665,8),
565,691.5 (SD = 16,247.7) y 175.3 (SD = 12.8) para SNPs INDELs y CNVs
respectivamente. Se descubrieron 14 INDELS y SNV únicos utilizando
dos esquemas de priorización diferentes, y ambos esquemas
identificaron de manera confiable un único SNV de codificación. No se
descubrieron NVC conocidas que contribuyan a la enfermedad, pero
archivamos en nuestro estudio 8 NVC de novo que actualmente no
están asociadas con ningún fenotipo biológico (consulte la Tabla
complementaria 2 para ver la lista de NVC).
El TAF1 La variante encontrada en esta familia fue clasificada como la más alta
entre las variantes que se están probando con VAAST usando un modelo ligado al
X (con un valor p de 0.00184 y un rango de 14.59) y está clasificada altamente en
términos de su potencial importancia funcional. Esta variante está clasificada por
CADD dentro del 1% superior de variantes más deleitosas en el genoma humano,
es calificada por PolyPhen-2 [50] como "Probablemente perjudicial" con una
puntuación de 0,996, según SIFT [51] como "Dañino" con una puntuación de
0,003, y también por PROVEAN [52] como "Deletéreo" con una puntuación de
-3,51. Esta variante enTAF1 es novedoso, ya que no se encuentra en bases de
datos públicas (es decir, dbSNP 137, datos de fase 1 de 1000 genomas, exomas de
NHLBI 6500 o versión ExAC
0,2).
B.5. Modelado de proteínas

Para investigar cómo TAF1 variante puede influir en la estructura y el

B.3. Priorización de variantes
Utilizando los dos esquemas de priorización de variantes descritos en la sección
Materiales y métodos, descubrimos un conjunto de variantes putativas de entre
los tres modelos de enfermedades probados aquí. Encontramos 7 variantes
potencialmente importantes en regiones no codificantes del genoma y 7 en
regiones codificantes en los dos esquemas de priorización (Tabla 2). Estas
variantes se encuentran dentro de las regiones codificantes y no codificantes de
un total de 8 genes conocidos, TAF1, FAM47B, SLC28A1, FRG2B, DMRTB1, ZNF423,
SNAPC5 y KCHN1. Encontramos una serie de NVC que no se sabía que estuvieran
asociadas con ningún fenotipo deletéreo que pudiéramos encontrar (Tabla
complementaria 2). Como se indicó anteriormente, solo se compartió una
variante entre los dos esquemas diferentes empleados aquí, a saber, un cambio
no sinónimo enTAF1 que resultó en un cambio de isoleucina (hidrófobo) a
treonina (polar) en el residuo 1337º. El cambio de proteína ocurre dentro de una
región enlazadora antes de dos dominios bromodominios y después de un
dominio de interacción de cofactor (TAF7). Esta región enlazadora está altamente
conservada en eucariotas multicelulares (Figura 2B), pero no está presente en S.
cerevisiae TAF1. Por lo tanto, esta región enlazadora no se encuentra en una
estructura cristalina informada recientemente para el complejo TAF1-TAF7 de S.
cerevisiae [49].
empaquetado de las proteínas, construimos un modelo de estructura para
la región de los residuos 1080 a 1569 usando I-TASSER (Figura 2C). Los
residuos que abarcan de 1120 a 1270 contienen el dominio principal de
interacción RAP74 (RAPiD), que se ha demostrado que es importante para
las interacciones entre TAF1 y RAP74 (GTF2F1) y TAF1-TAF7 [53]. Los
residuos que abarcan 1373 a 1590 contienen dos dominios Bromo (Bromo1:
1397-1467 y Bromo2: 1520-1590,Figura 2C y 2D).
Estos bromo do-mains consisten en un haz de cuatro hélices alfa que
forman un bolsillo hidrofóbico para reconocer una acetil lisina, como las de
las colas N-terminales de las histonas. La variante encontrada en esta
familia, I337T, está ubicada entre los dominios RAPiD y Bromo (mostrados
como esferas rojas). Aunque esta variante no se encuentra dentro de
ningún dominio proteico conocido, especulamos que puede afectar el
empaquetamiento del dominio de TAF1, lo que puede interferir con la
superficie de interacción TAF1-TAF7 [49, 53] o marcar la proteína para la
degradación proteolítica.
4. DISCUSIÓN
En general, encontramos beneficios en el uso de múltiples canales de
informática con WGS en un pedigrí multigeneracional para la
identificación y priorización de la variación genética humana.
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preimpresión (que no fue revisada por pares) es el autor / financiador, que ha otorgado a bioRxiv una licencia para mostrar la preimpresión a perpetuidad.
Está disponible bajo un Licencia internacional CC-BY 4.0.
Artículo de investigación
potencialmente importante en el fenotipo de la enfermedad discutido.
Destacamos aquí una variante encontrada en el cromosoma X de los
dos varones afectados de Utah, EE. UU., Que les fue transmitida por su
madre, que adquirió esta variante espontáneamente (de novo) y que
se ve afectada por una desviación extrema del cromosoma X. Pudimos
priorizar variantes que no se observaron en otros miembros de la
familia secuenciada, incluida la ausencia de un primo varón no
afectado. La única variante encontrada en nuestros dos esquemas de
priorización de variantes está en una región altamente conservada de
TAF1, que es la subunidad más grande del complejo de múltiples
proteínas TFIID involucrado en el inicio de la transcripción [49, 54-57].
UN. TAF1 variante implicada en el fenotipo de la enfermedad
TAF1 (factor 1 asociado a la proteína de unión a caja TATA) es parte del
complejo de múltiples proteínas TFIID, que consta de la proteína de
unión a TATA (TBP) y 12 factores asociados a TBP (TAF) adicionales. Se
ha implicado a TFIID en la promoción del inicio de la transcripción
reconociendo el ADN promotor y facilitando la nucleación de otros
factores para ayudar en el ensamblaje del complejo de preiniciación [55
]. TFIID también interactúa con activadores transcripcionales como
coactivador [55]. TAF1 es el TAF asociado a TFIID más grande conocido
y se une directamente al TBP a través de un dominio N-terminal
conservado. A través de su unión a TBP, se cree que TAF1 influye en
cierto control sobre la activación de genes promovidos por TATA u
otros motivos de ADN al inhibir que la subunidad de TBP se una a
estas regiones [54]. Un trabajo más reciente ha informado de
expresiones aberrantes que afectan a cientos deD. melanogaster
genes como resultado de TAF1 agotamiento de la transcripción, con
muchos más de estos genes que se expresan con más vigor mientras que
un número menor se expresa con menos vigor que en condiciones de tipo
salvaje [58]. Además, y de acuerdo con la noción de que TAF1 es importante
para controlar los patrones de unión de TFIID a regiones promotoras
específicas, este estudio mostró que el conjunto de genes que confieren
una mayor expresión se enriqueció con genes que contienen promotores
de motivos TATA, lo que sugiere una asociación entre el agotamiento de
TAF1 y el aumento de la expresión de genes con promotores basados en
TATA. El trabajo estructural reciente en levadura apunta a un papel
epigenético del complejo TAF1-TAF7 en la función general de TFIID y / o el
ensamblaje del complejo de preiniciación (PIC), y que TAF1 es
probablemente inestable en ausencia de un socio de unión, como TAF7 [49].
Existe evidencia que relaciona varios TAF y el TBP con papeles
funcionales importantes en el tejido neuronal humano. De hecho, las
TAF1 puede estar jugando un papel importante en este síndrome recientemente
mutaciones observadas enTAF1-2 y el TBP ha sido implicado en jugar
un papel importante en los trastornos neurodegenerativos humanos
como la distonía-parkinsonismo ligado al cromosoma X (XDP) [59, 60]
así como en discapacidad intelectual y retraso en el desarrollo [61-63],
respectivamente. Ambos estudios XDP demostraron aberrantes
neuronas específicasTAF1 Niveles de expresión de isoformas en tejido
neuronal que contiene TAF1 mutaciones. Herzfeld et. al (2013)
corroboró informes anteriores que sugerían que una reducción enTAF1
La expresión está asociada con diferencias de expresión a gran escala en
cientos de genes. Los estudios en el cerebro de ratas y ratones también
corroboran la importancia y relevancia deTAF1 patrones de expresión
específicos de los tejidos neuronales [64, sesenta y cinco]. En corroboración
con estudios bioquímicos y funcionales, un estudio reciente a escala
poblacional informóTAF1 en el puesto 53 entre los mejores
1.003 genes humanos restringidos [66]. Utilizando las frecuencias alélicas
informadas por el Proyecto de secuenciación del exoma (ESP) del Instituto
de la Sangre (NHLBI), los autores de este estudio razonaron que el número
de variantes de sentido erróneo observadas es menor de lo que cabría
esperar por casualidad (una puntuación Z con signo de 5.1779 rangosTAF1
el 53o más restringido entre los 1003 genes humanos más restringidos) en
comparación con la probabilidad esperada de que ocurran variantes sin
sentido en este gen (5.61E-05).
Vol. X, No. X / Enero de 2015 / Artículo 7
FRG2B y FAM47B no se sabe que estén involucrados en la patogenia de
la enfermedad humana, aunque la función molecular detallada de estos
genes ha sido en gran parte inexplorada. FRG2B es homólogo a FRG2
localizado en el cromosoma 4, que ha sido implicado en jugar un papel en la
patogénesis de la distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD) en
pacientes con reducciones sustanciales en una repetición de microsatélites
4q35 de 11-150 unidades [67-69]. Sin embargo, las reducciones en la
repetición de microsatélites 10qt26 homóloga, proximal aFRG2B, tener no
se ha asociado con FSHD.
ZNF423 actúa como un regulador transcripcional y mutaciones en
ZNF423 regiones codificantes han sido implicadas en la patogénesis
del síndrome de Joubert [70, 71]. La mutación que hemos identificado
enZNF423 se encuentra dentro de un intrón y se desconoce su función
molecular. Se cree que SLC28A1 media los fl ujos de uridina, adenosina
y azidodesoxitimidina dependientes del sodio [72] mientras que
SNAPC5, también conocido como SNAP19, desempeña un papel de
andamiaje en la formación del complejo completo de proteína
activadora de snRNA (SNAP), que se requiere para la transcripción de
genes de snRNA [73]. Las funciones moleculares de KCHN1 y DMRTB1
no se comprenden ni estudian bien.
El TAF1 La variante encontrada en esta familia de Utah fue la única
variante identificada como importante por los dos esquemas de priorización
que usamos. La variante surgió en esta familia como una variante de novo
en el cromosoma X de la madre (II-2) de los dos niños afectados (ya que no
se encuentra en ninguno de los otros miembros de la familia) y luego se
transmitió a ambos. La madre también presenta una distorsión extrema del
cromosoma X, mientras que su madre y su hermana no. El cambio de
proteína ocurre dentro de una región enlazadora N-terminal a dos dominios
bromo y C-terminal de un dominio de interacción de cofactor (TAF7). Esta
región enlazadora está altamente conservada en eucariotas multicelulares,
pero no está presente enS. cerevisiae TAF1. Esta región enlazadora no se
encuentra en una estructura cristalina reportada recientemente para el S.
cerevisiae Complejo TAF1-TAF7 [49]. También se informó la estructura
cristalina de un complejo TAF1-TAF7 humano [53], aunque la región
caracterizada, nuevamente, no incluye la región enlazadora donde se
encuentra nuestra variante. Esta variante representó la única variación que
pudimos identificar con WGS integral que tiene una función molecular clara
en el tejido neuronal y funciona como parte de TFIID, un complejo de
múltiples proteínas más grande involucrado en la regulación general de la
transcripción que se ha sugerido que juega un posible papel en las
enfermedades neurodegenerativas y el retraso del desarrollo cuando se
alteran sus componentes [13, 59-62, 64, sesenta y cinco].
En conjunto, esta evidencia sugiere que la variante en
identificado, mientras que otras variantes encontradas en esta familia (Tabla 2)
no están tan fuertemente implicados por trabajos previos que exploran sus
funciones putativas.
5. CONCLUSIONES
Nuestro trabajo demuestra el valor de realizar análisis genómicos más
completos cuando se enfrenta a un síndrome o aflicción por
enfermedad no descrito y no diagnosticado, particularmente con sólo
uno o dos probandos afectados en una familia. WGS condujo a la
identificación de aberraciones genómicas que no fueron probadas por
ensayos clínicos más tradicionales. Entre las múltiples variantes raras y
potencialmente contribuyentes a la enfermedad descubrió esta
familia, la variante enTAF1 Es probable que contribuya al fenotipo,
junto con el medio ambiente y otras aberraciones genéticas, para
contribuir a la suma total del fenotipo de esta enfermedad en los dos
hermanos de Utah. Por supuesto, las diferencias en los antecedentes
genéticos y el medio ambiente ciertamente pueden explicar las
diferencias fenotípicas entre los dos hermanos. Este fenómeno es bien
conocido desde hace muchos años en genética [74, 75], pero parece
ser apreciado más recientemente y se ha convertido en un tema de
investigación activo actual [76-80]. Otro trabajo
 La preimpresión de bioRxiv se publicó por primera vez en línea el 21 de enero de 2015; doi:http://dx.doi.org/10.1101/014050. El titular de los derechos de autor de esta
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Artículo de investigación Vol. X, No. X / Enero de 2015 / Artículo 8

también sugiere un vínculo fisiológico entre el retraso en el desarrollo GJ Worsley, J. Yan, L. Yau, M. Zuerlein, J. Rogers, JC Mul-
y el complejo TFIIDmulti-protein [13, 61, 62], aunque la variabilidad likin, ME Hurles, NJ McCooke, JS West, FL Oaks, PL Lundberg, D.
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autores desean agradecer al Consorcio de agregación del exoma y a los enfermedad usando secuenciación de próxima generación. entrevista
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Y. Huang, F. Fang, Y. Zhang, Z. Wang, J. Barrera, JM García-Lobo,
Jones, GD Kang, TH Kerelska, AD Kersey, I. Khrebtukova, AP
D. González-Lamuno, J. Llorca, MC Rodríguez, I. Varela, MG Reese,
Kindwall, Z. Kingsbury, PI Kokko-Gonzales, A. Kumar,
FM De La Vega, E. Kiruta, M. Cargill, RK Hart, JM Sorenson, GJ
Lyon, DA Stevenson, BE Bray, BM Moore, K. Eilbeck, M. Yandell,
MA Laurent, CT Lawley, SE Lee, X. Lee, AK Liao, JA Loch, M. Lok, S.
Luo, RM Mammen, JW Martin, PG McCauley, P. McNitt, P. Mehta,
H. Zhao, L. Hou, X. Chen, X. Yan, M. Chen, C. Li, C. Yang,
KW Moon, JW Mullens,
M. Gunel, P. Li, Y. Kong, AC Alexander, ZI Albertyn,
T. Newington, Z. Ning, B. LingNg, SM Novo, MJ O'Neill,
KM Boycott, DE Bulman, PM Gordon, AM Innes,
MA Osborne, A. Osnowski, O. Ostadan, LL Paraschos,
BM Knoppers, J. Majewski, CR Marshall, JS Parboos- inggh, SL
L. Pickering, AC Pike, AC Pike, D. Chris Pinkard, DP Pliskin, J.
Sawyer, ME Samuels, J. Schwartzentruber, IS Kohane y DM
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