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FARMACOS ANTIPARKINSONIANOS

FARMACOS ANTIPARKINSONIANOS
ENFERMEDAD DE PARKINSON
Revisin clnica. El parkinsonismo es un sndrome clnico que abarca cuatro aspectos cardinales: bradicinesia (lentitud y escasez de movimientos), rigidez muscular, temblor en reposo (que suele abatirse durante los movimientos voluntarios) y trastorno del equilibrio postural, que genera alteraciones de la marcha y cadas al suelo. La causa ms comn de parkinsonismo es la enfermedad de Parkin idioptica, descrita por primera vez por James Parkinsonen 1917 con el nombre de parlisis agitante, o parlisis temblorosa, de quien toma su nombre actual.

Entre las enfermedades neurodegenerativas se cuentan alteraciones frecuentes y debilitantes, como la enfermedad de Parkinson. Los mtodos farmacolgicos con que hoy se cuenta para tratar la enfermedad de Parkinson; puede tener un fuerte efecto en el tiempo esperado de vida y la capacidad funcional. Los trastornos neurodegenerativos se caracterizan por prdida progresiva e irreversible de neuronas de regines especficas del cerebro. En conjunto, estos trastornos son relativamente frecuentes y constituyen un problema mdico y social importante. Los farmacos antiparkinsonianos suprimen las manifestaciones del sndrome de Parkinson o parkinsonismo. Se considera que este sndrome se debe a un desequilibrio entre los sistemas dopaminrgico y colinrgico en los ganglios banales extrapiramidales por deficiencia de dopamina, se comprende posible modificar el parkinsonismo por administracin de dopamina que est en dficit o por el uso de antagonistas de la acetilcolina osea las drogas anticolinrgicas, ocupando un lugar sobresaliente los frmacos de origen sinttico. Desde luego, para que estas drogas puedan actuar, deben pasar la barrera hematoenceflica, lo que sucede con los anticolinrgicos pero no con la dopamina por su escasa liposolubilidad, mientras la L-dopa o levodopa, el precursor, que se transforma en dopamina a nivel del cerebro y es la sustancia utilizada en el parkinsonismo. La levodopa se transforma en dopamina por la enzima dopadescarboxilasa no slo en el cerebro sino tambin en tejidos extracerebrales, de modo que penetra en los centros nerviosos una cantidad escasa.Donde los sntomas caractersticos de la enfermedad, que son el temblor, la rigidez, la acinesia y las alteraciones posturales. CLASIFICACIN. De acuerdo con lo expresado se consideran 4 grupos de drogas antiparkinsonianas: a) drogas sustitutivas: levodopa y drogas relacionadas. b) agonistas dopaminrgicos: la bromocriptina. c) liberadores de dopamina: la amantadina. d) antimuscarinicos de accion central o anticolinrgicos antiparkinsonianos sintticos.

FARMACOS ANTIPARKINSONIANOS

DROGAS SUSTITUTIVAS: LEVODOPA Y DROGAS RELACIONADAS Origen y qumica. Puesto que la dopamina no atraviesa la barrera hematoenceflica, se recurre a la levodopa o L-dopa que es un aminocido que se encuentra en organismos vegetales y animales que atraviesa la barrera por transporte facilitado, pero el empleado en teraputica es de origen sinttico. Qumicamente deriva del aminocido alanina y al poseer un carbono asimtrico, existen los ismeros L y D, siendo el nico activo el levgiro o L-dopa, el nico empleado y que posee la configuracin del aminocido natural. La L-dopa se forma en el organismo y en el encfalo por el aminocido L-tirosina por accin de la enzima L-tirosinhidroxilasa. Como la levodopa forma dopamina en los tejidos perifricos por accin de la enzima descarboxilasa, se han aadido al tratamiento los inhibidores de la descarboxilasa que actan sobre la enzima extracerebral. Mecanismo de accin. La levodopa difunde a las neuronas y se convierte en dopamina dentro de aquellas que poseen L-aminocido aromtico-descarboxilasa. Esta enzima es relativamente inespecfica y se encuentra en clulas de naturaleza y localizacin diversas. Dentro del SNC, se halla presente por lo menos en neuronas dopaminrgicas, noradrenrgicas y serotonrgicas, en particular en las terminaciones nerviosas. Fuera del SNC, existe en las clulas de la mucosa intestinal, del capilar cerebral y del hgado; de este modo, el 95 % de la levodopa queda inutilizada para actuar en el cerebro. Donde la dopamina formada normalmente en la sustancia negra y que acta como neurotransmisor en la va nigroestriada ejerce una accin inhibidora sobre el cuerpo estriado putamen y ncleo caudado, y suprime las manifestaciones del sndrome parkinsoniano, que son causadas por liberacin del estriado. En la enfermedad de Parkinson, las neuronas dopaminrgicas que an sobreviven captan la levodopa y tratan de compensar la actividad perdida; de hecho, los niveles de dopamina llegan a normalizarse. Su accin en estos sitios no ser fisiolgica, sino que dar origen a reacciones adversas. Por el mismo motivo, puede reducir la actividad neuroqumica de otros sistemas a cuyo neurotransmisor suplanta. Farmacocintica . ABSORCION.- La levodopa se absorbe por todas las vas, pero apenas un 20 % de la dosis ingerida es aprovechada debido a la metabolizacin de la droga a nivel del intestino e hgado por la dopadescarboxilasa. La administracin de inhibidores de la descarboxilasa aumenta. En todos los casos, despus de la ingestin de levodopa, la concentracin plasmtica mxima se da ms o menos a la hora, para descender luego, y es muy escasa a las 6 horas.

FARMACOS ANTIPARKINSONIANOS La levodopa se absorbe principalmente en la parte alta del intestino delgado y muy poco en el estmago; ste acta como vlvula que regula la velocidad de vaciamiento. La absorcin vara enormemente de unos individuos a otros, por varias razones: a) por las caractersticas de vaciamiento. b) por las diferencias en la capacidad de metabolizacin de la levodopa por la mucosa gstrica e intestinal y de las bacterias de la luz intestinal. c) por las caractersticas de absorcin, ya que utiliza un transportador que puede ser saturado con el que pueden competir otros aminocidos de la dieta. DISTRIBUCION .- Una vez absorbida, la levodopa pasa a la sangre y el 4 g/ml o 0.4 mg/dl. Se distribuye por todos los rganos, sobre todo hgado, rin, pncreas, corazn, intestino y piel, en el sistema nervioso en una pequea fraccin y especialmente en los ganglios basales. A nivel de todos estos rganos, la levodopa se transforma en dopamina por intermedio de la enzima dopadescarboxilasa, que es la sustancia activa y se acumula sobre todo en el ncleo caudado. Despus de la administracin de carbidopa y benserazida junto con levodopa, el nivel de dopamina formada aumenta en el cerebro, mientras que disminuye en el corazn, lo cual demuestra que actan en los tejidos extracerebrales, pues no atraviesan la barrera hematoenceflica. BIOTRANSFORMACION.- En todos los tejidos, la dopamina se transforma parcialmente en noradrenalina por la enzima dopamina-hidroxilasa, pero dicha transformacin no es muy importante. En cambio, en todos los rganos citados la dopamina se inactiva rpidamente por intermedio de dos enzimas, la catecol0metiltransferasa que produce la 3-0metilacin, y la monoaminooxidasa que produce la desaminacin oxidativa; en esta forma, se da l u g a r a l a p r o d u c c i n d e l o s m e t a b o l i t o s 3-metoxitiramina, cido dihidroxifenilactico, y como catabolito final el cido homovanlico, as como el cido vanilmandlico. Todos estos metabolitos y la levodopa circulan por la sangre y se excretan por el rin, lo que se efecta rpidamente, 66 % en 24 horas y cerca del 70 % a las 48 horas. La vida media de la levodopa es variable, alrededor de 40 minutos, y es por lo tanto muy corta pues los procesos de biotransformacin y excrecin son muy rpidos. La benserazida y la carbidopa se absorben perfectamente por todas las vas, incluida la digestiva. Pasan a la sangre y a los distintos rganos en que son metabolizadas, pero no se conocen exactamente los metabolitos formados. EXCRECION.- Los inhibidores de la descarboxilasa no atraviesan la barrera hematoenceflica y la excrecin se efecta principalmente en la orina. Farmacodinamia. Sistema nervioso central. Accin antiparkinsoniana de la levodopa. En la rata es capaz de contrarrestar las manifestaciones extrapiramidales, es decir catalepsia, hipoquinesia, temblor y en el mono, las lesiones electroliticas del mesencfalo que producen temblor y aquinesia, se alivian. En el hombre, tanto en la enfermedad de Parkinson como en el parkinsonismo posencefalitico, la levodopa produce mejora de los sntomas, rigidez y temblor este, y especialmente la aquinesia, en mayor grado, mejoran los trastornos de la postura y de la marcha, la expresin facial, las perturbaciones del lenguaje y la escritura. Si se aplica el mtodo cuantitativo de puntuacin puede observarse una sustancial mejora tanto de los signos fsicos como de la incapacidad funcional. La accin no es inmediata, se manfiesta despus de 2 a 3 semanas, y si se suprime la

FARMACOS ANTIPARKINSONIANOS medicacin los sntomas reaparecen dentro de un lapso similar. En el aparato cardiovascular, el aumento de dopamina en el tronco cerebral puede ser responsable de la hipotensin postural y supina. A nivel perifrico, la activacin de receptores dopaminrgicos situados en terminaciones noradrenrgicas inhibe la actividad simptica, pudiendo originar bradicardia y vasodilatacin. Con dosis elevadas, produce en los animales manifestaciones autonmicas como pilo ereccin, midriasis y orejas blancas, accin simpaticomimtica y en el hombre puede producir hiperquinesia o disquinesia movmientos involuntarios en cara y extremidades debdo a la accin de la dopamina. Reaccion adversa al medicamento. La levodopa est lejos de ser una droga inocua y es capaz de producir reacciones adversas en mas del 80 % de los casos y aun graves. Los trastornos gastrointestinales ms frecuentes son la anorexia, nuseas, molestias epigstricas, vmitos y diarrea; esto se debe principalmente a la accin de la dopamina en la zona quimiorreceptora del rea postrema tambin son muy frecuentes los movimientos involuntarios del tipo coreoatetsico, en la cara, labios, cuello y a veces las extremidades; los trastornos psquicos son excitacin, insomnio, agitacin, confusin, raras veces alucinaciones, ilusiones, reacciones paranoides y excepcionalmente depresin mental; los cardiovasculares consisten en hipotensin, muchas veces del tipo ortosttico tambin pueden presentarse palpitaciones, taquicardia, extrasstoles auriculares y ventriculares, y en casos raros taquicardia ventricular; en dosis elevadas puede producirse hipertensin arterial; los genitourinarios son retencin urinaria y aumento de la libido; las manifestaciones cutneas, palidez, sudoracin y prdida del cabello. Con el agregado de los inhibidores de la descarboxilasa, se producen con menor frecuencia trastornos digestivos, especialmente vmitos, y cardiovasculares con taquicardia y arritmias, pero la hipotensin arterial no se afecta, y aun puede exagerarse. Los trastornos nerviosos y psquicos no se modifican. La disminucin o supresin de la droga hace desaparecer los tras torn os , pudiendo tratars e algunos de ellos , como la taquicardia y las arritmias, con los bloqueantes beta-adrenrgicos (propranolol),la hipotensin arterial con etilefrina hipertensin con bloqueantes alfa-adrenrgicos fentolamina. Interacciones medicamentosas. a) Como las fenotiazinas y las butirofenonas bloquean los receptores dopaminrgicos, inhiben la accin de la levodopa. b) Las benzodiazepinas pueden disminuir la accin antiparkinsoniana de la levodopa; c) La fenitona puede disminuir la accin de la levodopa. d) Los inhibidores de la MAO disminuyen la metabolizacin de la dopamina, por lo que la accin antiparkinsoniana de la levodopa puede acrecentarse pero tambin las acciones perifricas simpaticomimticas. e) El propranolol es capaz de antagonizar la accin adrenrgica de la dopamina; f) Los anticolinrgicos pueden disminuir la absorcin intestinal de la droga con disminucin de su accin. g) La reserpina es capaz de provocar parkinsonismo, de manera que resulta antagonista de la levodopa. h) El antagonismo entre la levodopa y la piridoxina (vitamina N), produce un aumento de la transformacin perifrica de aqulla en dopamina, con disminucin de su accin central antiparkinsoniana.

FARMACOS ANTIPARKINSONIANOS AGONISTAS Y ACTIVADORES DOPAMINERGICOS: LA BROMOCRIPTINA

Origen y qumica. Son los agonistas ms empleados en la teraputica antiparkinsoniana. La bromocriptina el frmaco ms conocido y prototipo del grupo, utilizada como mesilato es un alcaloide semisinttico derivado del cornezuelo de centeno de la ergocriptina, alcaloide del que deriva la bromocriptina que corresponde al grupo de la ergotoxina de los alcaloides del cornezuelo de centeno. La pergolida y la lisurida son ergolinas que mantienen el ncleo fundamental ergtico, pero carecen de cadena peptdica. Muy recientemente se ha desarrollado la cabergolina, un derivado de accin prolongada. Mecanismo de accin, Se acepta que la bromocriptina es un agonista dopaminrgico que se une con los receptores de la dopamina en el cuerpo estriado y acta como ella. La bromocriptina puede producir disquinesia, con movimientos involuntarios coreoatetsicos y episodios de aquinesia e hiperquinesia, con menor frecuencia que la levodopa. En el eje hipotlamo-hipofisario, reduce la liberacin deprolactina, aumento de la hormona de crecimiento en individuos normales y la disminuye en individuos acromeglicos. En la corteza cerebral, puede producir fenmenos psicticos. Farmacocintica. ABSORCION.- La bromocriptina se absorbe por todas la vas. Todos se absorben en el tracto gastrointestinal. DISTRIBUCION.-Se unen intensamente a protenas plasmticas y tisulares y el nivel plasmtico mximo se obtiene a la hora y media despus de la ingestin. BIOTRANSFORMACION.- La metabolizacin vara mucho de un individuo a otro, de ah que existan diferencias de hasta 12 veces en la concentracin plasmtica alcanzada de bromocriptina metabolizandose en el organismo. Sufren intensa metabolizacin heptica, por lo que su biodisponibilidad es baja: 6 % para la bromocriptina y 20 % para la lisurida y pergolida. EXCRECION.- Sus metabolitos se excretan en la orina, siendo la vida media de unas 3 horas.

Farmacodinamia. El estudio de las acciones farmacolgicas de la bromocriptina La mayor parte de las acciones derivan de su capacidad de activar receptores dopaminrgicos. La activacin

FARMACOS ANTIPARKINSONIANOS en los animales de experimentacin, al igual que con la levodopa, la bromocriptina es capaz de antagonizar los trastornos extrapiramidales producidos por la reserpina, en que se provoca aquinesia y temblor por lesin mesenceflica, la bromocriptina es capaz de aliviar esos trastornos. En el hombre produce una mejora sustancial en la enfermedad de Parkinson y en el parkinsonismo posencefaltico, tanto de la rigidez como la aquinesia y el temblor, en forma semejante a la levodopa. La accin es bastante rpida y puede observarse ya en la primera semana. Por otra parte, existe sinergismo de la bromocriptina y la levodopa que permite reducir la dosis de la levodopa. Reacciones adversas al medicamento. Muchas de ellas, dependientes de la activacin dopaminrgica son semejantes a las de la levodopa, y la bromocriptina es capaz de producir trastornos gastrointestinales nuseas, vmitos y constipacin; nerviosos movimientos involuntarios del tipo corecatetsico, mareos, cefalea; psiquitricos con ilusiones, alucinaciones, estados paranoides; y cardiovasculares hipotensin arterial, por lo general del tipo ortosttico, a veces extremidades rojas y dolorosas. Estos transtornos desaparecen generalmente por reduccin de la dosis o supresin del tratamiento. Interacciones medicamentosas. a) Existe antagonismo de la bromocriptina con las fenotiazinas y butirofenonas. b) se produce sinergismo entre la bromocriptina y la levodopa, que permite reducir las dosis de la levodopa. LIBERADORES DE DOPAMINA: LA AMANTADINA Origen y qumica. Frmaco antivirsico til para prevenir epidemias de influenza, con moderada actividad antiparkinsoniana La amantadina, empleada como cloridrato es una sustancia sinttica que quimicamente es una amina primaria ira triciclica simtrica. Farmacocintica . ABSORCION.- La amantadina se absorbe por vas o por via oral con un tiempo maximo de 1 y 4 horas en la sangre. DISTRIBUCION.- Despues de su ingesta y una semivida de 2 a 10 horas. Se distribuye por todos los rganos, especialmente en el pulmn donde se concentra. BIOTRANSFORMACION.- La transformacin metablica es insignificante donde el 86 a 90 % de la dosis no modificada es excretada en el transcurso de 4 das. Por lo que se acumula rpidamente en casos de insuficiencia renal. EXCRECION.- Se elimina por el rion, en la orina. Farmacodinamia.

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La amantadina tiene la propiedad de aliviar rpimente los trastornos de la enfermedad de Parkinson temblor, rigidez y aquinesia con mejora sustancial de la incapacidad funcional. Es activa por las vias bucal e intravenosa; sin embargo, lo es menos que la levodopa, pero existe sinergismo entre ambas drogas, pues la administracin de las dos produce mejor efecto que la levodopa sola. Reacciones adversas al medicamento . La amantadina es una droga poco txica y las reacciones adversas, son nerviosas, insomnio, excitacin psquica, cefalea, mareos, desorientacin y aun confusin mental y alucinaciones; digestivas, nuseas y clicos abdominales; cutneas, de probable origen alrgico, prurito, erupcin morbiliforme y algunas veces edema. Todos estos trastornos ceden al disminuir la dosis o suprimir el medicamento. En caso de acumulacin, provoca estados de confusin, alucinaciones, psicosis txica y convulsiones. Interacciones medicamentosas. La levodopa y los anticolinrgicos muestran sinergismo con la amantadina, con aumento de los efectos tiles. ANTIMUSCARNICOS DE ACCIN CENTRAL O ANTICOLINERGICO ANTIPARKINSONIANOS SINTTICOS Origen y qumica. Todas las drogas anticolinrgicas sintticas contienen nitrgeno amnico terciario, lo que les confiere la propiedad de atravesar la barrera hematoenceflica. Los frmacos corrientemente empleados son: a) Anticolinrgicos puros, aminoalcoholes derivados del aminopropanol: trihexifenidilo, biperideno, cicrimina y prociclidina. b) Anticolinrgicos con actividad antihistamnica, aminoalcoholes: derivados del tropano benzatropina, difenhidramina y sus derivados aminoteres: derivados de la etanotamina, orfenadrina, clorfenoxamina y mometazina. c) Fenotiazina: etopropazina o profenamina. d) derivados de la glutarimida: el utilizado es la dexetimida Mecanismo de accin. De los anticolinrgicos antiparkinsonianos, considerando el parkinsonismo como producido por un desequilibrio entre los sistemas dopaminergicos (inhibidor) y colinergico (excitador) sobre el cuerpo estriado, se comprende que estas drogas actuan como antagonistas de la acetilcolina a ese nivel (accion anticolinergica central), restableciendo el equilibrio. Farmacocintica. ABSORCION.- Las drogas anticolinrgicas antiparkinsonianas se absorben perfectamente cuando se administran por boca y por las vas parenterales.

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DISTRIBUCION.- Se distribuyen en el organismo y, por contener nitrgeno terciario, atraviesan la barrera hematoenceflica y actan sobre el sistema nervioso. BIOTRANSFORMACION Y EXCRECION.- Por otra parte, no se conoce bien el destino y excrecin de dichos frmacos, siendo probablemente el que corresponde a los anticolinrgicos sintticos. Farmacodinamia. Accin antiparkinsoniana. En los animales de experimentacin, especialmente en el ratn, las drogas antiparkinsonianas anticolinrgicas incluidas la atropina y la escopolamina son capaces de impedir el temblor, la rigidez y la salivacin producidos por la inyeccin de tremorina. Por otra parte, en el mono con lesiones mesenceflicas que conducen a un sndrome de Parkinson experimental temblor, rigidez, dichas drogas, especialmente el trihexifenidilo, alivian los sntomas correspondientes. En el hombre, estos anticolinrgicos sintticos son capaces de mejorar las manifestaciones del parkinsonismo, especialmente la rigidez y el temblor, en mucho menor grado la aquinesia, la marcha, la palabra, la escritura y la actividad muscular en general. Tienen el grave inconveniente de la tolerancia que obliga a aumentar las dosis, producindose con el tiempo una prdida de efectos. En lo que se refiere a la diferencia de accin de los preparados, debe sealarse que con la mayora de los frmacos, los efectos son ms claros con respecto a la rigidez. Reacciones adversas al medicamento. Que producen los agentes anticolinrgicos antiparkinsonianos derivan de las acciones anticolinrgicas perifricas, y son casi siempre inevitables acompaantes de los efectos tiles; muchas de ellas se atenan con el empleo continuado de la droga. Dichos trastornos son: nerviosos: mareos, cefalea, midriasis, visin borrosa, parestesias, y en algunas ocasiones somnolencia y aun ataxia; psquicos: perdida de memoria, confusin, excitacin psquica, delirio y alucinaciones, sobre todo en los ancianos; gastrointestinales: sequedad de boca, anorexia, nuseas, molestias epigstricas, vmitos y constipacin que puede ser intensa; cardiovasculares: taquicardia y palpitaciones y urinarias: disuria y retencin de orina. La mayor parte de estas manifestaciones cede ajustando la dosis, debiendo suprimirse la administracin de la droga en los casos severos. Tngase en cuenta que llegan a afectarse ncleos que, como el basal de Meynert, proyectan fibras colinrgicas a la corteza cerebral, producindose un elemento de relacin entre la enfermedad de Parkinson y la de Alzheimer.

Interacciones medicamentosas. a) Existe antagonismo entre los anticolinrgicos antiparkinsonianos y los neurolpticos: fenotiazinas y butirofenonas. b) Se produce sinergismo entre los anticolinrgicos y la levodopa y con la amantadina, lo que hace que muchas veces se empleen anticolinrgicos y drogas

FARMACOS ANTIPARKINSONIANOS antiparkinsonianas a la vez. c) Los antidepresivos tricclicos ejercen accin anticolinrgica, de manera que existe un sinergismo de suma con los anticolinrgicos antiparkinsonianos.

ANEXOS.

Tabla para la eleccin de las drogas en el parkinsonismo.


CRONOLOGIA DEL TRATAMIENTO

DROGAS DE PRIMERA ELECCION


Anticolinrgicos

DROGAS ALTERNATIVAS

Tratamiento inicial antiparkinsonianos

Levodopa con inhibidores de la descarboxilasa (casos graves)

o/y Amantadina
Levodopa con inhibidores de la descarboxilasa Y Anticolinrgicos

Tratamiento subsiguiente

Levodopa

Aadir bromocriptina
Casos resistentes al tratamiento o

Amantadina

Frmaco

Dosis

inicial tpica

Dosis diaria: lmites de utilidad

FARMACOS ANTIPARKINSONIANOS
25 a 100 mg, dos o tres veces al da 50 a 200 mg, dos veces al da 0.05 mg, una vez al da 1.25 mg, dos veces al da 5.0 mg, dos veces al da 00 mg, dos veces al dia 1 mg, dos veces al da 200 a 1200 mg de levodopa 200 a 1200 mg de levodopa 0.75 a 5.0 mg 3.75 a 40 mg 2.5 a 10 mg 200 mg 2 a 15 mg

Carbidopa/levodopa Carbidopa/levodopa de liberacin sostenida Pergolida Bromocriptina Selegilina Amantadina Clorhidrato de trihexifenidil

BIBLIOGRAFIA.

FARMACOLOGIA HUMANA. Jess Flrez, Juan Antonio Armijo, frica Media Villa. MASSON S.A. 3 Edicin 1997. Barcelona- Espaa.

FARMACOLOGIA. Goodman & Gilman. 9 Edicin. Volumen I. Mxico.

McGraw-Hill Interamericana.

COMPENDIO DE FARMACOLOGIA. Maunel Litter. Editorial El Ateneo. 6 Edicin 2001. Buenos Aires- Argentina.

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