3.0.

Metabolismo de los Fármacos

3.1. Concepto

Cuando los fármacos penetran en el organismo, la mayoría de ellos son transformados

parcial o totalmente en otras sustancias. Las enzimas encargadas de realizar estas
transformaciones se encuentran fundamentalmente en el hígado, aunque también se hallan
en menor proporción en otros órganos, como riñón, pulmón, intestino, glándulas
suprarrenales y otros tejidos, así como en la propia luz intestinal (mediante acción
bacteriana). Existe una minoría de fármacos que no sufren transformación alguna y son
excretados sin modificar (Del Arco, 2008). A esta secuencia de procesos se le conoce como
LADME (Henríquez Villa, 2012).

Figura N°1. Esquema de la secuencia de Figura N°2. Vías de excreción de un

procesos conocida como LADME fármaco: sistema urinario; tubo digestivo

En las reacciones de fase I se forma, modifica o elimina (oxidación, reducción o hidrólisis)

un grupo funcional; estas reacciones no son de carácter sintético. Las reacciones de fase II
consisten en la conjugación con sustancias endógenas estas reacciones son de carácter
sintético. Los metabolitos que se forman en las reacciones sintéticas son más polares y por
lo tanto más fáciles de excretar por vía renal (en la orina) o hepática (en la bilis) que los que
lo hacen en las reacciones no sintéticas. Algunos fármacos sólo experimentan reacciones de
fase I o de fase II; por lo tanto, la numeración de las fases es una clasificación funcional, no
secuencial (Manuales MSD, s. f.).

Tabla N°1. Clasificación de las reacciones metabólicas (Del Arco, 2008)

 Reacciones de fase I (reacciones de funcionalización)
 Oxidación (sistema microsómico hepático)
Oxidación alifática
Hidroxilación aromática
N-desalquilación
O-desalquilación
S-desalquilación
Epoxidación
Desaminación oxidativa
Formación de sulfóxidos
Desulfuración
N-oxidación y N-hidroxilación
 Oxidación (mecanismos no microsómicos)
Oxidaciones de alcohol y aldehídos
Oxidación de purinas
Desaminación oxidativa (monoaminooxidasa y diaminooxidasa)
 Reducción
Azorreducción y nitrorreducción
 Hidrólisis
Hidrólisis de ésteres y amidas
Hidrólisis de enlaces peptídicos
Hidratación de epóxidos
Reacciones de fase II (reacciones de conjugación)
 Glucuronidación
 Acetilación
 Formación de ácido mercaptúrico
 Conjugación con sulfato
 N, O y S-metilación
 Transulfuración

Algunos de los fármacos encontrados en cuerpos de agua son los siguientes:

3.2. Analgésicos antinflamatorios no esteroideos.

Diclofenaco
Formula: C14H11Cl2NO2

Metabolismo:  hepático, no tiene metabolitos activos

Se absorbe totalmente con una alta tasa de metabolismo hepático de primer paso y sólo del
50% al 60% llega a la circulación sistémica. El pico de concentración plasmática se produce
en 2 ó 3 horas con una vida media terminal de 2 horas (la eliminación temprana debida al
metabolismo de primer paso es más rápida). Hay un sustancial efecto de primer paso, de
manera que sólo alrededor del 50% de diclofenaco está disponible sistémicamente, la
concentración plasmática pico es menos que proporcional a la dosis, observándose
concentraciones plasmáticas que varían de 1 a 2 µg por ml, luego de la ingesta de 25 a 50 mg.
Cuando se administra con alimentos puede retardarse el comienzo pero no el grado de
absorción del diclofenaco, se distribuye en todos los tejidos corporales y atraviesa la
membrana sinovial hacia el líquido articular en 4 horas, lo cual produce concentraciones más
altas en líquido sinovial que en el plasma. Es ampliamente metabolizado en el hígado o por lo
menos a 4 metabolitos, siendo el más notable el 4’-hidroxidiclofenaco activo. Los conjugados
del diclofenaco y sus tres metabolitos son eliminados sobre todo por los riñones (50%) y en
menor medida por la bilis (20%), una pequeña cantidad se excreta sin modificar

Referencias: (Mejia & Salgalo)

Codeína

Formula: C18H21NO3

Metabolismo: Después de su administración oral, la Codeína presenta una rápida absorción a

partir del tracto gastrointestinal, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas, a la
primera hora después de la administración. Administrada por vía oral, presenta una
biodisponibilidad absoluta de alrededor del 70%. Su  unión  a la albúmina es inferior al
10%.La vida media de eliminación de la Codeína es de 3-5 horas en sujetos sanos, mientras
que en pacientes con deterioro de la función renal aumenta a 9-18 horas. En pacientes de
edad avanzada, la vida media de eliminación se prolonga. La metabolización de la Codeína
tiene lugar en el hígado y sus principales metabolitos son la morfina, la norcodeína, y los
conjugados de morfina y codeína. Se excreta principalmente a través de la orina en forma
conjugada. Solo un 10% de la Codeína se elimina en forma inmodificada. También se excreta
a través de la leche materna.

Referencias: (Fuentes Torres, 2011)

Ibuprofeno:

Formula: C13H18O2
Metabolismo: Hepático (CYP2C9)

IBUPROFENO se absorbe con rapidez después de la administración oral. El 80% de la dosis

oral se absorbe en el hombre; pudiendo observarse concentraciones plasmáticas máximas
después de 1 a 2 horas. La vida media plasmática es alrededor de 2 horas la absorción rectal
es también eficaz aunque más lenta. Después de una dosis oral de 400 mg se alcanzan
concentraciones máximas totales (libre y conjugado) de 30 a 40 microgramos/ml (~ 150
microgramos/ml) en el plasma en un plazo de 90 minutos.

Estos valores disminuyen hasta aproximadamente 45 micras/M después de 4 horas y a

valores casi imposibles de medir al cabo de 12 a 16 horas.

Del 45 al 80% de la droga se eliminará en un plazo de 24 horas se ha calculado que sólo se

queda sin fijar 1% del medicamento, los valores máximos de la droga libre son ~ 1.5
micras/M que se comparan favorablemente con 1C50 sinovial reumatoide de 2.0 micras/M.

IBUPROFENO se une en forma extensa en 99% a las proteínas plasmáticas pero sólo ocupa
una fracción de todos los lugares de unión con fármaco en las concentraciones habituales,
pasa con lentitud a los espacios sinoviales y puede permanecer allí en concentraciones
mayores cuando las concentraciones plasmáticas declinan.

La excreción de IBUPROFENO es rápida y completa. Más del 90% de una dosis ingerida se
excreta por la orina como metabolitos.

Los metabolitos que se encuentran son 2 (2-carboxipropil) p-hexilpropiónico (ácido 37%) o

sus conjugados y no se encuentra per se en la orina, sólo 1% de la dosis se encuentra en orina
sin cambios.

Los metabolitos principales resultantes son un compuesto hidroxilado y uno carboxilado.

Referencias: (Ibuprofenotc. (s. f.) Google)

Fenoprofeno:

Formula: C15H14O3

Metabolismo: El fenoprofeno es rápida y casi completamente absorbido desde el tracto digestivo.

Cuando el fenoprofeno se toma con alimentos, la concentración plasmática máxima se retrasa y
disminuye. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente 2 horas después
de la administración oral. El inicio de la actividad analgésica se produce a los 15-30 minutos, y la
duración de acción es de 4-6 horas.

El fenoprofen se une extensamente a las proteínas (99%). No parece que cruzar la placenta, y
las concentraciones en la leche materna son menores del 2% de las concentraciones
plasmáticas maternas. La vida semi-vida plasmática es de 2,5-3 horas.

Fenoprofen se convierte en metabolitos inactivos a través del metabolismo hepático. La

eliminación se produce predominantemente a través de la excreción renal, con un 90% de una
dosis como glucurónidos y otros conjugado. Sólo el 2-5% del fenoprofeno se excreta sin
cambios. Una pequeña cantidad del fármaco se excreta en las heces.

Referencias: (Poggi et al., 2006)

3.3. Antibióticos.

Eritromicina:

Formula:   C37H67NO13
Metabolismo: hígado (menos del 5 % se excreta sin cambios)
La biodisponibilidad de la eritromicina no es buena. La eritromicina se inactiva
fácilmente en el medio ácido del estómago por lo que se han desarrollado varios
derivados. La absorción tiene lugar sobre todo en el duodeno, dependiendo la
biodisponibilidad del tiempo de vaciado gástrico, del derivado de eritromicina
administrado y de la presencia de alimento en el duodeno. La eritromicina base y el
estearato son más susceptibles a la destrucción en medio ácido. El estolato es más
resistente, disociándose al comienzo del intestino al ester propanoato que se absorbe en la
parte superior del intestino y pasa a sangre donde se hidroliza generando el antibiótico
activo. El etilsuccinato es absorbido tal cual, hidrolizándose en sangre a eritromicina
libre. Sin embargo, ninguna de las formas orales de eritromicina se absorbe en su
totalidad.
La eritromicina se metaboliza en el hígado a varios metabolitos inactivos. Su semi-vida
se prolonga en pacientes con insuficiencia hepática. La excreción de la eritromicina se
lleva a cabo principalmente a través de la bilis, con un poco de reabsorción. Sólo
pequeñas cantidades se encuentran en la orina y sólo pequeñas cantidades se eliminan
por hemodiálisis. En pacientes con función renal normal, la vida media en suero es de
aproximadamente 1,5-2 horas. Los pacientes anúricos pueden tener una vida media en
suero de alrededor de 6 horas.
Referencias: (Cohen & Grimprel, 2007)

Lincomicina:
Formula: C18H34N2O6S
Metabolismo: Después de la administración intramuscular de una dosis única de 600 mg de
lincomicina, se consiguen unos niveles plasmáticos máximos de unos 11.6 mg/ml,
manteniéndose niveles terapéuticos frente a la mayor parte de los organismos susceptibles
durante 17 a 20 horas. La eliminación urinaria después de una inyección intramuscular asciende
al 17.3%.
Después de una dosis por infusión intravenosa de 2 horas de duración de 600 mg se
alcanzan unos niveles séricos de 15.9 mg/ml, manteniéndose concentraciones
terapéuticas durante las 14 horas siguientes. Por esta vía, se elimina por vía renal el
13.8% de la dosis administrada. Una parte importante de la dosis administrada es
eliminada por la bilis.
Por ambas vías de administración, la semi-vida plasmática de la lincomicina es de 5.5 ±
1.0 horas. Esta semi-vida es más prolongada en pacientes con insuficiencia renal grave,
mientras que en los pacientes con enfermedades hepáticas puede llegar a duplicarse La
lincomicina no es eliminada por hemodiálisis o diálisis peritoneal. La lincomicina se
distribuye ampliamente, ocasionando niveles significativos en todos los tejidos. Aunque
la lincomicina es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, los niveles en el LCR
alcanzados son insuficientes para el tratamiento de la meningitis.

Referencias: (Cohen & Grimprel, 2007)

Trimetoprima y Sulfametoxazol:

Formulas: C14H18N4O3 y C10H11N3O3S

Metabolismo: Hepático; Hepático. Acetilación y glucuronidación
La combinación trimetoprim-sulfametoxazol es rápida y extensamente absorbida por el trato
gastrointestinal. Después de una dosis única de 160 mg TMP + 800 mg SMX, se alcanzan las
concentraciones plasmáticas máximas de 1—2 µg/ml y 40—60 µg/ml respectivamente al cabo de
1 a 4 horas. Después de dosis múltiples se alcanzan unas concentraciones plasmáticas de
 equilibrio (steady-state) que son un 50% más elevada que las obtenidas después de dosis únicas.
Las concentraciones de ambos fármacos en el plasma se encuentran en la proporción de 1:20. La
infusión intravenosa de dosis de 160 mg TMP + 800 mg SMX ocasiona unas concentraciones
plasmáticas de 6 a 9 µg/ml y de 70 a 105 µg/ml, respectivamente.
El sulfametoxazol se distribuye ampliamente en todos los tejidos y fluidos del organismo
incluyendo los fluidos sinovial, pleural, peritoneal y ocular. También se excreta en la
leche materna y atraviesa la barrera placentaria. Igualmente el trimetoprim es
rápidamente distribuido en los tejidos y fluidos: se encuentran concentraciones elevadas
de TMP en la bilis, humor acuoso, médula ósea, fluido prostático y vaginal. En el líquido
cefalorraquídeo, las concentraciones suelen ser de un 30 a 50% las de la sangre.
Análogamente al SMX, el trimetoprim se excreta en la leche materna y cruza la barrera
placentaria. La unión a las proteínas del plasma es del 44% para el trimetoprim y del
70% para el sulfametoxazol.
Ambos fármacos se eliminan preferentemente por vía renal después de haber
experimentado un cierto metabolismo en el hígado. Hasta el 80% del trimetoprim y el
20% del sulfametoxazol son eliminados en la orina sin alterar. Ambos productos se
excretan por filtración glomerular con alguna secreción tubular. Parte del sulfametoxazol
se reabsorbe.
La semi-vida de eliminación del sulfametoxazol oscila entre las 6 y 12 horas en los
pacientes con la función renal normal y entre las 20 y 50 horas en los pacientes con
insuficiencia renal. Por su parte, la semi-vida de eliminación del trimetoprim es de unas
8-10 horas en los sujetos normales y de 20-50 horas en los pacientes con insuficiencia
renal. Ambos fármacos son eliminados de forma significativa durante la diálisis.

Referencias: (Carr et al., 1992)

3.4. Psiquiátricos.
Diazepam:

Formula: C16H13N2ClO
Metabolismo: Hepático
El diazepam se administra por vía oral, rectal y parenteral. El diazepam es la
benzodiazepina de absorción más rápida tras una dosis oral. Por el contrario, la absorción
después de una inyección IM es lenta y errática. El diazepam administrado por vía rectal
se absorbe bien con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 90% con
respecto a la inyección intramuscular.
La disparidad entre la vida media de eliminación y la duración de la acción en algunas
condiciones puede explicarse en parte por los cambios rápidos en la distribución de
diazepam fuera del SNC. Aunque diazepam se une en 99% a las proteínas, las
interacciones basadas en la unión de proteínas no son clínicamente significativos.
El metabolismo del diazepam es principalmente hepático e implica la desmetilación (que
implica principalmente a CYP2C19 y CYP3A4) y la 3-hidroxilación (que implica
principalmente por CYP3A4). El diazepam se metaboliza ampliamente al metabolito
desmetildiazepam y dos menores metabolitos activos temazepam (3-hidroxidiazepam) y
oxazepam (3-hidroxi-N-diazepam), con vidas medias de 30 a 100 horas, 9,5 a 12 horas, y
5 -15 horas, respectivamente.  Todos los metabolitos son posteriormente conjugados por
glucuronidación y excretados en la orina.

Referencias: (Lefebvre, Flouvat, Karolac‐Tamisier, Moerman, & Ganse, 1992)

Fluoxetina:
Formula: C17H18F3NO
Metabolismo: Hepático
La fluoxetina se administra por vía oral y se absorbe muy bien por el tracto digestivo.  El
fármaco experimenta un cierto metabolismo de primer paso hepático. Las
concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 6-8 horas.
La fluoxetina es desmetilada en el hígado, produciéndose vatios metabolitos, de los
cuales, el único activo es la norfluoxetina que parece ser tan efectivo como la fluoxetina
en el bloqueo de la recaptación de serotonina. De todos los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina, la fluoxetina es el que se elimina más lentamente. La semi-
vida de elininación de la fluoxetina es de 2-3 días, y la de su principal metabolito, de 7 a
9 días. Existen grandes variaciones interindividuales en lo que se refiere a la eliminación
de este fármaco, debido probablemente a las diferentes velocidades de metabolización
entre los diferentes sujetos. Aproximadamente el 60% de una dosis se elimina en los 35
días siguientes en la orina, mientras que en las heces se excreta alrededor del 12%.
Las personas mayores metabolizan y responden a los efectos clínicos de la fluoxetina
igual que los pacientes de menor edad. La insuficiencia hepática puede afectar la
eliminación de este fármaco, aumentando la semi-vida de eliminación de la fluoxetina y
de su metabolito, la norfluoxetina, a 7.6 y 12 días respectivamente en los pacientes
cirróticos en comparación con los sujetos normales. La insuficiencia renal no parece
afectar la farmacocinética de la fluoxetina ni de la norfluoxetina y no se ha observado
acumulación de estas sustancias en pacientes sometidos a hemodiálisis.
Referencias: (Geller, Biederman, Reed, Spencer, & Wilens, 1995)

Carbamazepina:

Formula: C15H12N2O
Metabolismo: Hepático, vía CYP3A4, a la forma activa carbamazepin-10,11-
 epóxido
Después de una dosis oral, la carbamazepina se absorbe lenta pero casi completamente.
Después de una dosis oral de 400 mg las concentraciones plasmáticas máximas de 4.5-
12 mg/mil se alcanzan entre las 4 y 5 horas. En el estado de equilibrio (steady state), que
se alcanza a los varios días, las fluctuaciones de los niveles plasmáticos son mínimas. La
biodisponibilidad de la carbamazepina es del orden del 85%. La ingesta de comida no
tiene influencia significativa en la tasa y extensión de la absorción del fármaco.
La carbamazepina se une a proteínas plasmáticas en 70-80%. La concentración de la
sustancia inalterada en líquido cefalorraquídeo y saliva refleja la porción no unida a
proteínas en el plasma (20-30%).
Después de la administración de una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina el
72% es excretado en la orina y el 28% en las heces. En la orina aproximadamente 2% de
la dosis es recuperada sin cambio y alrededor del 1% como el metabolito
farmacológicamente activo 10,11-epóxido. Otros metabolitos descritos son el derivado
10 11-transdiol y su glucurónido como los metabolitos principales. Otras vías
importantes de biotransformación para la carbamazepina conllevan a varios compuestos
monohidroxilados así como a N-glucurónido de carbamazepina.
Referencias: (Pérez-Ceballos, Vega-Gil, Sánchez, & Armijo, 2006; Zhang et al., 2007)

3.5. Reguladores de lípidos – betabloqueadores.

Bezafibrato:

Formula: C19H20ClNO4
Metabolismo: Hepático
BEZAFIBRATO se absorbe con rapidez y eficacia (más de 90%) cuando se administra
con una comida, pero con menor eficacia cuando se toma con el estómago vacío. El
enlace éster se hidroliza rápidamente y se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas
en dos a cuatro horas. Más de 95% de este fármaco en el plasma está unido a proteínas,
casi de modo exclusivo a albúmina. Su vida media es de 20 horas. El medicamento se
distribuye ampliamente y las concentraciones en hígado, riñones e intestino exceden las
cifras plasmáticas.
Se excreta de manera predominante como conjugados glucurónicos; 60 a 90% de una
dosis oral se elimina en orina; aparecen volúmenes más pequeños en heces.
Referencia: (Monk, Jon P., and Peter A. Todd. 1987.)

Atorvastatina:

Formula: C33H35FN2O5
Metabolismo: Hepático
 La atorvastatina se absorbe rápidamente tras su administración oral; las concentraciones
plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de 1 a 2 horas. El grado de absorción aumenta
en proporción con la dosis de atorvastatina. Los comprimidos de atorvastatina tienen una
biodisponibilidad del 95 al 99% comparados con la de las soluciones.
El volumen medio de distribución de la atorvastatina es de aproximadamente 381 l.La
atorvastatina se une a las proteínas plasmáticas en un 98% o más.
La atorvastatina es metabolizada por el citocromo P-450 3A4 a sus derivados orto y
parahidroxilados y a distintos productos de la betaoxidación. In vitro, la inhibición de la
HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto y parahidroxilados es equivalente a la de
atorvastatina. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA
reductasa circulante se atribuye a los metabolitos activos.
La atorvastatina se elimina principalmente por la bilis tras el metabolismo hepático y/o
extrahepático. No obstante, el fármaco no parece sufrir una significativa recirculación
enterohepática. La semivida de eliminación plasmática de la atorvastatina en el hombre
es de aproximadamente 14 horas. La semivida de la actividad inhibitoria para la HMG-
CoA reductasa es de aproximadamente 20 a 30 horas debido al efecto de los metabolitos
activos. 
Referencia: (MC TAVISH & LEA, 1997)

Metoprolol:
Formula: C15H25NO3
Metabolismo: Hepático
La biodisponibilidad es 40 50%. El máximo efecto beta-bloqueante se alcanza después
de 1-2 horas. El efecto sobre la frecuencia cardiaca sigue siendo significativas 12 horas
después de la administración de una dosis única oral de 100 mg. Metoprolol se
metaboliza en el hígado, principalmente por la CYP2D6. Se han identificado tres
metabolitos principales, ninguno de ellos con un efecto beta-bloqueante clínicamente
significativo. La vida media plasmática es de 3-5 horas.
El metabolismo del metoprolol tiene lugar preferentemente en el hígado y depende del
polimorfismo genético que determina la velocidad de hidroxilación en el hígado. En la
mayoría de los pacientes, esta hidroxilación es relativamente rápida, siendo la semi-vida
del metoprolol nativo en el plasma de 3 a 4 horas. Sin embargo, en los metabolizadores
lentos, la semi-vida es de unas 7 horas. El metoprolol se excreta en la orina, en su mayor
parte de forma de metabolitos, siendo el 95% de dosis eliminada por filtración
glomerular
Referencia: (De Freitas, Lenz, Fornoni, & Materson, 2006; Shaddy, 1998)

Propanolol:

Formula: C16H21NO2
Metabolismo:  hepático (extensivo)
El propranolol se administra por vía oral o intravenosa. Después de la administración de
un comprimido de la formulación normal de propranolol, la dosis se absorbe casi por
completo alcanzándose las concentraciones máximas en 60-90 minutos.
El propranolol experimenta un extenso metabolismo hepático de primer paso, siendo
dependiente del flujo de sangre en el hígado. Antes de alcanzar la circulación sistémica,
 el fármaco satura puntos de anclaje inespecíficos del hígado. El principal metabolito del
propranolol, el 4-hidroxipropranolol es farmacológicamente equipotente al fármaco
inicial, pero su eliminación es mucho más rápida, especialmente al comienzo de un
tratamiento oral. Por vía intravenosa o después de un tratamiento crónico, este metabolito
es producido en menor cantidad. En conjunto se conocen al menos 8 metabolitos del
propranolol, existiendo importantes diferencias entre grupos étnicos en lo que se refiere
al comportamiento metabólico de este fármaco, lo que puede explicar la diferencia
observada en la eficacia en algunas ocasiones.
El propranolol se elimina principalmente por vía renal, sobre todo en forma de
metabolitos. Sólo del 1 al 4% de la dosis del fármaco sin alterar se recupera en las heces.
La semi-vida de eliminación del propranolol oscila entre 2 y 6 horas, aumentando
durante las administraciones crónicas, debido probablemente a un efecto de saturación
hepática y/o a una reducción del aclaramiento renal. En los pacientes con extensa
disfunción renal, la reducción de la excreción urinaria queda compensada por un
aumento de la eliminación fecal.
Referencias: (EBER et al., 1990)

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