Metabolismo de las

drogas
Jorge Piero Gellibert Reyes
Enfretando los Xenobióticos
Los seres humanos se encuentran expuestos a una amplia variedad de sustancias químicas
extrañas

El organismo humano ha desarrollado mecanismos para eliminar eficientemente estos

xenobióticos

Existen enzimas específicas para metabolizar xenobióticos

La mayoría de los xenobióticos a los que están expuestos los humanos provienen de diversas
fuentes

El organismo utiliza enzimas metabolizadoras de xenobióticos

La hidrofobicidad de muchos compuestos dificulta su eliminación sin metabolismo

 Enfretando los Xenobióticos

Las enzimas Los productos químicos

El proceso de
metabolizadoras de transformados por el
El metabolismo de los metabolismo de los
xenobióticos pueden metabolismo en
medicamentos inicia medicamentos conduce
convertir algunos derivados cancerígenos
antes de su absorción a la eliminación de
productos químicos en se denominan
sustancias
metabolitos reactivos carcinógenos
Las fases del metabolismo de los medicamentos

Fase 1 Fase 2
Conjugación del
Oxidación, producto de la fase
Reducción o 1 con una segunda
Hidrólisis molécula

Alteran las Producen

propiedades metabolitos con
biológicas del mejor solubilidad
fármaco en agua
Las fases del metabolismo de los medicamentos

La oxidación en la fase 1 permite

que los productos sirvan como
sustratos para las enzimas de
conjugación de la fase 2

Las reacciones de conjugación

hacen que los metabolitos sean
más solubles en agua y dirigidos
a la excreción
 Sitios del metabolismo de los medicamentos
Las enzimas El intestino delgado
metabolizadoras de desempeña un papel crucial
xenobióticos se encuentran en el metabolismo de los
en diversos tejidos medicamentos

Otros órganos como los

tejidos de la mucosa nasal y
Después de la absorción, las del pulmón también
drogas ingresan al hígado contienen enzimas
metabolizadoras de
xenobióticos

Los metabolitos resultantes

Las enzimas de la fase 1 y
pueden conjugarse con
algunas de la fase 2 (UGT)
enzimas como UGT, y los
están localizadas en el
conjugados de glucurónido
retículo endoplasmático
son transportados fuera del
celular
RE

Estos metabolitos se
transportan a través de la
membrana plasmática, al
torrente sanguíneo, al hígado
y la bilis
 Reacciones de la Fase 1
CYP: la superfamilia del citocromo P450

Enzimas utilizan O2 y H+ para oxidar diversos sustratos

Consumiendo O2

Produciendo sustratos oxidados y H2O

Los CYP desempeñan roles clave en el metabolismo de productos

químicos y xenobióticos humanos

Realizan diversas reacciones, como N-desalquilación y O-

desalquilaciónobióticos

Las interacciones medicamentosas son una causa significativa de

reacciones adversas a medicamentos
 Reacciones de la Fase 1
El nombramiento de los
CYP
Citocromos P450
Estos genes se agrupan en familias y
subfamilias según la similitud de
secuencia de aminoácidos
CYP
Un pequeño número de
CYP metaboliza la
mayoría de las drogas
Son clave para el metabolismo de
fármacos y otras sustancias químicas
CYP3A4, abundante en el hígado, está
involucrado en más del 50% de los
medicamentos clínicamente utilizados
Interacciones
medicamentosas
Es esencial identificar la enzima
responsable del metabolismo de un
fármaco y evitar la coadministración de
medicamentos metabolizados por la
misma enzima
Factores como hormonas esteroides,
hierba de San Juan y dieta pueden influir
en el metabolismo de los medicamentos
 Reacciones de la Fase 1
Monooxigenasas que contienen flavina
• Superfamilia de enzimas de fase 1 que participan en el
metabolismo de fármacos
• Se expresan principalmente en el hígado y comparten
similitudes con los citocromos P450
• FMO3, se considera un contribuidor menor al metabolismo de
medicamentos
• Las FMO no suelen estar implicadas en interacciones
medicamentosas
• Las FMO podrían ser relevantes en el desarrollo de nuevos
medicamentos
Reacciones de la Fase 1
sEH
• Hidrólisis de epóxidos en el citosol
• Contrarrestan la toxicidad de los epóxidos
• Metabolismo de fármacos como la
carbamazepina
• Participa en la cascada de ácido araquidónico

mEH
• Hidrólisis en el retículo endoplasmático
• Contrarrestan la toxicidad de los epóxidos
• Metabolismo de fármacos como las
carbamazepinas
• Pueden causar interacciones medicamentosas
con la carbamazepina.
Reacciones de la Fase 2
Aumentan la masa molecular de los metabolitos resultantes

Aunque generalmente terminan la actividad biológica del fármaco, hay excepciones como la morfina y
el minoxidil

La glucuronidación y la sulfatación aumentan significativamente los coeficientes de partición agua-lípido,

mejorando la hidrofilia y facilitando el transporte del metabolito a compartimentos acuosos
 Reacciones de la Fase 2
Glucuronidación

Las UGT (uridina difosfato-glucuronosiltransferasas) son enzimas

clave en las reacciones de conjugación de fase

Estas enzimas desempeñan un papel crucial en la metabolización

de una amplia variedad de compuestos

La expresión de las UGT es específica de tejidos y, a menudo, se

puede inducir

Muestran una concentración significativa en el intestino delgado

La variabilidad genética en los genes que codifican las UGT

puede afectar la capacidad del organismo para metabolizar
ciertos fármacos
 Reacciones de la Fase 2

Son enzimas Ocasionalmente,

SULT1A1, es La sulfatación
citosólicas que a grupos amino En humanos,
crucial en el puede generar
Sulfatación catalizan la de compuestos existen 13
metabolismo metabolitos
conjugación de aromáticos y isoformas SULT
xenobiótico reactivos
sulfato a hidroxilo alifáticos
 Reacciones de la Fase 2
Conjugación del glutatión
Estas enzimas desempeñan
un papel clave en la
desintoxicación celular
Todas las GST son
polimórficas, y los genotipos
nulos, como GSTM10 y
GSTT10, están asociados
con predisposición a
toxicidades
Son enzimas que catalizan la
transferencia de glutatión a
electrófilos reactivos
La alta concentración de GST
y glutatión en las células
asegura una eficiente
conjugación de electrófilos
El desarrollo de inhibidores
como el TLK117, se ha
explorado como estrategia
terapéutica para sensibilizar
los tumores a agentes
anticancerosos.
 Reacciones de la Fase 2
N-acetilación

Son enzimas cruciales en el metabolismo de fármacos y agentes

ambientales que contienen grupos amino aromáticos o hidracina

El descubrimiento de que la isoniazida se metabolizaba por

acetilación llevó a la clasificación de acetiladores "rápidos" y "lentos".

Existen dos genes NAT funcionales en humanos, NAT1 y NAT2, con

más de 25 variantes alélicas caracterizadas

La acetilación lenta está vinculada principalmente al polimorfismo en

el gen NAT2.

La isoniazida y la hidralazina, tienen asociadas toxicidades

conocidas

Los NAT1 y NAT2 están involucrados en la formación de metabolitos

N-hidroxiacetilados
 Reacciones de la Fase 2
Participa en la metilación de neurotransmisores
Dos catecol-O-metiltransferasas (COMT)
catecolados como dopamina y norepinefrina

Metila serotonina, triptófano, y compuestos

NMT
piridínicos como nicotinamida y nicotina

Las drogas y xenobióticos pueden experimentar

metilación en los grupos O, N y S.
Metilación

Cataliza la metilación de norepinefrina para

Tres N-metiltransferasas (NNMT, PNMT, HNMT) PNMT
formar epinefrina

Se expresan diversas enzimas de

metiltransferasa (MT)

Una tiorredoxina-metiltransferasa (TMT) HNMT Metaboliza fármacos con anillo de imidazol

Una proteína O-metiltransferasa (POMT)

Una tiorredoxina-metiltransferasa (TMT)

 Papel del metabolismo xenobiótico en
el uso seguro y eficaz de las drogas
● El ingreso de cualquier xenobiótico al cuerpo humano requiere su eliminación
mediante procesos de metabolismo y excreción
● En el caso de los medicamentos, el metabolismo suele inactivar su efectividad
terapéutica y facilitar su eliminación
● La velocidad del metabolismo puede afectar significativamente la eficacia
terapéutica
● Factores ambientales, así como variaciones genéticas, pueden influir en el
metabolismo de fármacos.
 Inducción del metabolismo de los
fármacos
Los xenobióticos pueden
influir en el metabolismo
de medicamentos

Una consecuencia
significativa de este
fenómeno es la
Resultar en una
posible disminución
pérdida de eficacia
en la concentración
terapéutica
plasmática de los
fármacos a lo largo
del tratamiento
Papel del metabolismo de los fármacos en
el desarrollo de medicamentos El desarrollo exitoso de
medicamentos requiere
considerar dos aspectos
fundamentales: eficacia y
seguridad

La evaluación del potencial de La determinación de qué enzimas

toxicidad en estudios preclínicos metabolizan un nuevo candidato a
es esencial fármaco es esencial

Para analizar el metabolismo, se

Estudios similares se pueden emplean células de hígado
realizar con enzimas de fase 2 y humano o extractos de estas
transportadores de fármacos células que contienen las enzimas
relevantes

Si un compuesto es metabolizado
por un solo citocromo P450
(CYP), como el CYP3A4, se
puede evaluar la probabilidad de
interacciones medicamentosas
 Bibliografía

● Brunton L.L., & Knollman B.C.(Eds.), (2022). Goodman & Gilman: Las bases
farmacológicas de la terapéutica, 14e. McGraw
Hill. https://accessmedicina.mhmedical.com/content.aspx?
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