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Autónoma de México
“DENGUE”
Profesor: Cruz Carlos Castillo Camcho
Equipo 3
Grupo: 2326
INTRODUCCIÓN
El dengue es una enfermedad febril infecciosa, de etiología viral sistémica transmitida por
mosquitos (especialmente por Aedes aegypti) por el virus del dengue (DENV), de
presentación clínica variable, evolución poco predecible, auto limitada y temporalmente
incapacitante. Es la infección humana por arbovirus màs frecuente. El reservorio más
importante del DENV es el ser humano.
El virus del dengue es un virus con envoltura, de cadena monocatenaria de RNA (+ssRNA),
linear, perteneciente a la familia Flaviviridae (del tipo arbovirus) con càpside icosaédrica y
existen cuatro variantes, los serotipos DENV-1,DENV-2, DENV-3 y DENV-4. Los 4 serotipos
producen el dengue clínico y sus posibles complicaciones, el dengue hemorrágico y el
síndrome de shock del dengue. Tras la primoinfección por un serotipo de DENV existe
inmunidad cruzada temporal contra el resto de los serotipos, pero a largo plazo la inmunidad
es sólo protectora frente al serotipo infectante, por lo que el paciente puede sufrir nuevos
de dengue por otros serotipos a los que no ha estado expuesto. Un fenómeno inmunológico
complejo relacionado con el dengue reviste especial interés: se trata del denominado
aumento dependiente de anticuerpos (ADE, antibody-dependent enhancement ), por el cual
anticuerpos de una infección por dengue previa aumentan la infectividad de una nueva
infección por dengue. El resultado de este fenómeno ADE es que una infección previa por
un serotipo concreto aumenta el riesgo de
sufrir un cuadro clínico grave al
producirse una nueva infección por un
serotipo distinto del virus que causó la
primera.
La virulencia del virus más el historial de
infección por flavivirus, la edad, el sexo y
el genotipo del huésped parecen ayudar a
determinar la gravedad de la infección.
De manera similar, las características de
la respuesta inmune innata y adquirida del
huésped posterior a la infección también son probablemente determinantes del resultado.
Mosquito of the Aedes aegypti species, responsible for transmitting yellow fever and dengue fever. The mosquito
is sucking blood from the photographer's hand. Its abdomen is already expanded from the blood meal.
Referencia: CDC. Dengue: Clinical Guidance. https://www.cdc.gov/dengue/clinicallab/clinical.html. Updated
September 6, 2014. Accessed February 21, 2017.
EPIDEMIOLOGÍA
● Distribución
-Se producen 390 millones de infecciones por el virus del dengue cada año, de los que 96
millones de casos no tienen grado de gravedad.
-3900 millones de personas corren riesgo de infección por los virus del dengue.
-Existe riesgo de infección de 128 países.
-El dengue es endémico en más de 100 países, situados en África Subsahariana,
Sudamérica Tropical, Centroamérica, Asia Suroriental y el Sureste Asiático.
Constituye la arbovirosis más importante a nivel mundial en morbilidad, mortalidad e
importancia económica.
Durante el período 2001–2007, se reportaron 545.049 casos, que representa el 12,5% de
dengue en las Américas, con 35.746 casos de fiebre hemorrágica por dengue y 209
muertes. Nicaragua tuvo 64 muertes (31%), seguido de Honduras con 52 (25%) y México
con 29 (14%). En Costa Rica, Honduras y México se presentó la mayor cantidad de casos
en este período. Los serotipos más frecuentes fueron DEN-1, DEN-2 y DEN-3.
Referencia: Epidemiological data refers to the US, unless otherwise specified.
● Prevalencia
La incidencia anual se estima actualmente en unos 390 millones de infecciones de las
cuales 96 millones presentan síntomas de infección en grado variable, con unas 500.000
hospitalizaciones por dengue hemorrágico o shock del dengue, la mayoría en niños. La tasa
promedio de mortalidad es del 2,5%
Según datos de la OMS en Latinoamérica los casos de dengue se quintuplicaron en las
Américas entre 2003 y 2013. Entre 2009 y 2012, se notificaron anualmente en promedio
más de un millón de casos, con más de 33.900 casos graves y 835 muertes. El año 2013
fue uno de los años más epidémicos en la historia del continente, con más de 2,3 millones
de casos, 37.705 casos graves y 1.289 muertes. En comparación, en 2003 se reportaron
517.617 casos en la región.
● Importancia en México
A partir de su reintroducción en México en 1978, después de haber sido erradicado durante
12 años, el dengue se convirtió en un problema de salud pública donde la población en
riesgo era la carente de servicios básicos en salud, y la incidencia era predominante en la
población adulta.
A partir de 1980 y hasta 2011 se han generado tres periodos de la enfermedad, cada uno
de aproximadamente 10 años, en los cuales se observó, por lo menos, un brote importante
por cada década. Durante la década de 1990-1999 la mayor tasa de incidencia se
encontraba en la población de 25-44 años, con una tasa promedio anual de 30.7, mientras
que en la década de 2000-2009 la tasa de incidencia más alta se desplazó hacia la
población de 15 a 24 años, con una tasa promedio anual de 51.31. Durante el último
periodo, 2000- 2010, se encontró un aumento importante en la incidencia de Fiebre
Hemorrágica por Dengue (FHD) y un cambio de la población en riesgo, haciéndose
evidente un problema de salud que afectaba principalmente a la población infantil y juvenil.
En estados como Colima, Guerrero, Michoacán y Oaxaca, la población infantil es la que
presenta mayor número de casos y mayor riesgo de padecer Fiebre por Dengue (FD) y
FHD.
Secretaria de Salud. Gobierno de México. Panorama epidemiológico de dengue 2021. Recuperado 01 de junio
de 2021. Tomado vía web: https://www.gob.mx/salud/documentos/panorama-epidemiologico-de-dengue-2021
PATOGENIA
● Infección
El ser humano es el principal huésped amplificador del virus. El virus del dengue que circula
en la sangre de humanos con viremia es ingerido por los mosquitos hembra durante la
alimentación. Entonces, el virus infecta el intestino medio del mosquito y, posteriormente,
hay propagación sistémica durante un período de 8 a 12 días. Después de este período de
incubación extrínseco, el virus se puede transmitir a otros seres humanos durante la
picadura y alimentación subsiguiente del mosquito. El período de incubación extrínseco está
en parte influenciado por las condiciones ambientales, especialmente la temperatura
ambiental. Después de eso, el mosquito permanece infeccioso durante el resto de su vida.
El Ae. aegypti es uno de los vectores más eficientes para los arbovirus, debido a que es
muy antropofílico, frecuentemente pica varias veces antes de completar la oogénesis y
prolifera en estrecha proximidad a los seres humanos.
● Ciclo replicativo
La entrada del virus a las células inicia con el acercamiento de virus del dengue a la
superficie de la célula, donde la proteína E interactúa con proteínas o proteoglucanos de la
membrana los cuales median la unión y endocitosis del virus esta última gracias a la
interacción que el virus tiene con el Heparán sulfato el cual está presente en la mayoría de
células y que luego se asocia con un receptor para promover la endocitosis. Después las
vesículas endocíticas se transforman en un endosoma el cual se fusiona con un lisosoma
que ocasiona una acidificación del pH en la vesícula. Este cambio de pH permite la
conformación del dominio II de la proteína E la cual favorece la fusión del péptido con la
vesícula lo que ocasiona la liberación de la nucleocápside al citoplasma.
Se han detectado tres especies de ARN denomidas ARN de 20S, 20/28S y 40S, esto según
el valor de coeficiente de sedimentación. El ARN de 20S no es degradado por las ARNasas
y lo constituyen 2 cadenas de ARN cada una con polaridad contraria, el otro tipo de ARN de
20S a 28S se les conoce como los intermediarios de la replicación por que son hebras de
ARN de sentido positivo en proceso de elongación. El ARN de 40S son degradados por las
ARNasas y es encontrado en los virus ensamblados, este puede ser utilizado para la
traducción proteica o para formar los nuevos viriones ayudado por la proteína C.
Los linfocitos T juegan un papel importante para la respuesta inmunitaria, los linfocitos
CD4+ y CD8+ son estimulados por el interferón de tipo I y II además de el factor de
necrosis tumoral alfa, los cuales al activarse secretan citocinas que provocan una respuesta
inflamatoria y antiinflamatoria.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La incubación dura de 7 a 10 días. La mayoría de los casos son asintomáticos. El cuadro
clínico típico del dengue (el 25% de casos) se inicia de forma brusca, con fiebre, escalofríos,
dolor retroocular, mialgias y artralgias de las articulaciones mayores, autolimitadas (la
enfermedad había recibido la denominación clásica de fiebre quebrantahuesos ). Pueden
existir conjuntivitis y adenopatías generalizadas. La fiebre suele durar un total de 3-7 días.
Entre los días 3-5 puede aparecer un exantema pruriginoso, similar al del sarampión. Existe
leucopenia y trombocitopenia. En algunas epidemias se registran casos con complicaciones
viscerales (diarreas sanguinolentas, miocarditis) o manifestaciones neurológicas (meningitis,
encefalopatía). En casos de dengue importado (viajeros), el cuadro clínico suele estar
dominado por la fiebre con escalofríos, fatiga y cefalea intensa.
● Síntomas: Combinación de fiebre y al menos dos de los siguientes sìntomas:
○ Cefalea
○ Mialgia
○ Artralgia o dolor lumbar (por eso el nombre de “break-
bone fever”)
○ Dolor retroorbitario o exantema
○ Linfoadenopatìa generalizada
En cualquier paciente con dengue debe vigilarse la aparición de signos de alarma (dolor
abdominal, vómitos persistentes, edema, sangrado, letargia, hepatomegalia,
hemoconcentración o trombopenia), que pueden indicar la progresión a una forma grave de
enfermedad.
DIAGNÓSTICO
En la infección aguda primaria, el DENV es detectable en el suero durante los primeros 5-6
días tras el inicio de los síntomas, por medio de cultivo (disponible en laboratorios
especializados), reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR) o detección
de antígeno NS1 por ELISA. Debido al corto período de viremia, muchos diagnósticos se
realizan por serología. Los anticuerpos IgM son detectables a los 3-5 días del inicio del
cuadro y son positivos al final de la primera semana en casi todos los casos. A los 2-3
meses suelen ser indetectables en la mayoría de los casos. Los anticuerpos IgG se
detectan al final de la primera semana y son positivos durante años. En las infecciones
secundarias, el patrón de los marcadores serológicos de la infección es diferente. Las IgM
presentan valores bajos, a veces incluso indetectables. Las IgG, sin embargo, aumentan
rápidamente hasta valores altos, superiores a los observados en la primoinfección. La
detección del virus en el suero en presencia de IgG es diagnóstica de infección secundaria.
● Pruebas diagnósticas:
El diagnóstico confirmatorio de dengue requiere la detección del antígeno NS1 en suero
(primero al quinto día) o la determinación positiva de anticuerpos IgM (del sexto día al día
35º) e IgG (sólo si la IgM resulta negativa). El aislamiento viral puede hacerse en el suero,
líquido cefalorraquídeo, biopsia hepática o reacción de polimerasa (PCR) positiva. La
muestra de suero deberá tomarse en el primer contacto del paciente con los servicios de
salud y el laboratorio, de acuerdo con los lineamientos vigentes del InDRE; será de dos a
tres mililitros, sin hemólisis ni lipemia; se mantendrá en red de frío hasta su envío a
laboratorio
● Laboratorio
El diagnóstico definitivo de infección por dengue, es solamente en el laboratorio y depende
del aislamiento viral, de la detección del antígeno viral o el RNA viral en el suero o tejido, o
detección de anticuerpos específicos en el suero del paciente.
Una muestra sanguínea en la fase aguda debe tomarse, tan pronto sea posible luego del
inicio de la enfermedad febril. Una muestra sanguínea en la fase de convalecencia,
idealmente debe ser tomada de 2-3 semanas después.
La prueba de ácido nucleico o NAT es un término genérico que se refiere a todas las pruebas
moleculares usadas para detectar material genómico viral. Las pruebas NAT son el método
preferido de diagnóstico porque pueden brindar evidencia confirmada de infección.
Tipos de muestras:
- Suero
- Plasma
- Sangre entera
- Líquido cefalorraquídeo
● Detección de NS1
La prueba de NS1 detecta la proteína no estructural NS1 del virus del dengue. Esta proteína
se secreta a la sangre durante la infección por dengue.
La prueba de NS1 ha sido elaborada para ser usada en suero. En la mayoría de estas
pruebas se usan anticuerpos sintéticos para detectar la proteína NS1 del dengue.
La proteína NS1 es detectable durante la fase aguda de las infecciones por el virus del
dengue. Las pruebas de NS1 pueden ser tan sensibles como las pruebas moleculares durante
los primeros 7 días de síntomas. Después del día 7, no se recomiendan las pruebas de NS1.
Un resultado positivo en la prueba de NS1 es indicativo de una infección por dengue, pero no
brinda información sobre el serotipo. Conocer el serotipo del virus de la infección no es
necesario para dar atención al paciente; sin embargo, si la información del serotipo es
necesaria para fines de vigilancia, se le debe hacer la prueba NAT a la muestra.
Aunque hay estudios que muestran que la proteína NS1 se puede encontrar en la sangre
entera o el plasma, la mayoría de las pruebas de NS1 han sido elaboradas y evaluadas en
muestras de suero. Si bien las pruebas combinadas de NS1 y anticuerpos IgM generalmente
pueden brindar un resultado de diagnóstico durante los primeros 7 días de enfermedad, se
debe obtener una segunda muestra en la fase de convalecencia y someterla a la prueba de
IgM cuando las pruebas de antígenos y de anticuerpos tengan resultados negativos.
Tipos de muestras:
- Suero
● Ensayo de inmunoadsorción enzimática para la detección de anticuerpos IgM (MAC-
ELISA)
La prueba del dengue MAC-ELISA se usa para la detección cualitativa de anticuerpos IgM
contra el virus del dengue.
A medida que el sistema inmunitario combate la infección, los anticuerpos IgM contra el virus
del dengue aumentan después de unos días de enfermedad, generalmente pueden detectarse
mediante el ensayo MAC-ELISA de 4 a 5 días luego del comienzo de los síntomas y son
detectables de manera fiable aproximadamente 12 semanas después de la infección.
Tipos de muestras:
- Suero
- Líquido cefalorraquídeo
● Prueba de ácido nucleico (NAT) en muestras de tejido fijadas
Las pruebas en tejidos para detectar el virus del dengue pueden realizarse en muestras de
autopsia.
Tipos de muestras:
Los tejidos fijados de hígado, riñón, bazo y pulmón son óptimos para la prueba del virus del
dengue. Nótese que en una situación de muertes sin causa aparente que potencialmente
hayan sido provocadas por una infección, en las que hayan sido afectados múltiples
órganos, se recomienda el envío de todos los órganos principales, específicamente aquellos
con hallazgos patológicos importantes.
TRATAMIENTO
Aún no existe un tratamiento específico para la enfermedad causada por el virus del
dengue. Se creía que el tratamiento con antivirales en etapa temprana de la enfermedad
pudiera mitigar la severidad de la enfermedad, los antivirales propuestos serían la
cloroquina, balpiravir, celgosivir, lovastatin; entre otros, sin embargo en un estudio
aleatorizado de casos clínicos no se ha demostrado la evidencia de su beneficio.
Actualmente existen algunos medicamentos que proponen la inhibición de la molécula de
NS4B, este medicamento está siendo elaborado por la Farmacéutica Janssen y se espera
que en los próximos años entre en ensayos clínicos.
Otra alternativa que se creía podría funcionar era la supresión de la inmunidad del
hospedero con corticosteroides, sin embargo no ha demostrado un beneficio convincente
respecto a la mortalidad causada por el virus y tampoco ha demostrado tener mucho
beneficio en el shock causado por dengue.
Siendo que los antivirales o la terapia de inmunosupresión no han demostrado tener mayor
efecto; la única piedra angular en el manejo de la enfermedad es la vigilancia, el
reconocimiento temprano de la enfermedad y la inmediata administración intravascular de
líquidos por un volúmen de 48-72 hrs hasta que la vasculopatía sece. La solución salina al
0.9% ha demostrado tener efectos benéficos en niños con shock causado por dengue
moderado a severo.
Existe controversia respecto al uso de profilaxis para el manejo de trombocitopenia
moderada-severa sin embargo no se hay evidencia de su beneficio, pudiendo incluso
agravar el cuadro.
Actualmente salió la primera vacuna elaborada por “Sanofi Pasteur”, llamada Dengvaxia o
CYD-TDV. Dengvaxia es una vacuna recombinante, atenuada y tetravalente; está basada
en la fiebre amarilla 17D (YF17D). Los genes estructurales del virus vector YF17D son
reemplazados por los genes estructurales de los serotipos del Virus Dengue , está indicada
en individuos de 9 a 45 años, siendo así que la OMS en abril del 2018 consideró que la
vacuna sería la mejor estrategia para hacer cara a la enfermedad. Actualmente hay otras
vacunas se encuentran en fase 3, están siendo producidas por el “National Institute of
Allergy and Infectous Diseases” y otra por “Takeda”, las cuales prometen que la única dosis
de ellas tienen una efectividad del 74% al 92%.
PREVENCIÓN
● Tiempos
La vacuna se aplica en tres dosis, una primera considerándolo como día 0, la siguiente a los
6 meses y por último a los 12 meses.
● Vacunas (tipo de vacuna)
La vacunación contra dengue es la medida de prevención primaria fundamental para
prevenir las formas graves de la enfermedad, hospitalizaciones y muerte por esta patología.
Una vacuna para prevenir el dengue (Dengvaxia® La CYD-TDV es la primera vacuna contra
el dengue que ha recibido la autorización de comercialización) ha sido autorizada y está
disponible en algunos países para las personas de entre 9 y 45 años de edad. La
Organización Mundial de la Salud recomienda que la vacuna solo se administre a las
personas que hayan tenido una infección anterior por el virus del dengue confirmada.
REFERENCIAS