TUMORES UROTELIALES DEL TRACTO INFERIOR

CASO CLINICO
ANTECEDENTES PERSONALES
Fumador hasta hace 10 años.
años. EPOC. HTA. Cirrosis enólica. Dislipemia. Hernia de hiato. Hipotiroidismo
primario. Apendicectomía. Hemiglosectomía por carcinoma epidermoide.

ENFERMEDAD ACTUAL
Varón de 73 años. Hematuria macroscópica con coágulos,
coágulos, indolora y autolimitada en Enero de 2002.
Síntomas de tracto urinario inferior con flujometría obstructiva(Qmax de 8 ml/sg). PSA de 2.13 ng/ml.

-Ecografía abdominopélvica en la que destaca engrosamiento nodular y polipoideo de pared

lateral y superior derecha de 5x2 cms.

-RTU vesical T1G3 (primer tiempo) de extensa neoplasia vesical que ocupa toda la cara lateral
derecha hasta cúpula y fondo vesical (se estima un 60 % de urotelio afectado) en Marzo 2002.
Durante la intervención se produce perforación intraperitoneal vesical confirmada por cistografía que
se resuelve con sonda vesical. Precisa de transfusión de dos unidades de concentrados de hematíes.
Nueva cistografía el 4 de Abril de 2002, sin fuga pero con reflujo vesicorenal bilateral de bajo grado,
retirando la sonda.

-RTU vesical T1G3 (segundo tiempo) y de próstata (hiperplasia nodular benigna) en Julio de 2002.
La neoplasia se sitúa en fondo y cara lateral derecha (se estima un 15% de urotelio afectado). RTU
completa. No se realizan instilaciones con BCG.

-TAC postoperatorio (Septiembre de 2002): normal. Engrosamiento de pared lateral derecha vesical.

-Cistografía (Octubre de 2002): sólo reflujo izquierdo y de bajo grado.

-Citología de orina (Octubre de 2002): dudosas células atípicas.

-Citologías seriadas (x3, Diciembre de 2002): dos de ellas con células atípicas.

-Flujometría tras RTU: normal (Qmax de 26 ml/sg).

-RTU+biopsias vesicales (carcinoma in situ) en Abril de 2003 de zonas eritematosas y bullosas en cúpula y cara lateral izquierda, con dudosa
neoplasia papilar en su seno de muy pequeño tamaño.

-Instilaciones endovesicales con BCG.

BCG. Sólo se realizan cinco ciclos en lugar de los seis establecidos por fiebre, hematuria y expulsión de
abundantes esfacelos.

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 TUMORES UROTELIALES DEL TRACTO INFERIOR
EPIDEMIOLOGIA

 Más frecuente en hombres que en mujeres (ratio V/M: 2.5)

 Cuarto tumor más frecuente en hombres (6.2% de los tumores)

 Octavo tumor en las mujeres (2.5% de los tumores)

 Segundo más frecuente en Urología

 Incidencia media 20 casos/100.000 habitantes

 Alta tasa de recidiva y baja de progresión y mortalidad

 Responsable del 2.9% de las muertes por cáncer en h. y 1.5% en m.

 Edad media al diagnóstico 69 años en hombres y 71 en mujeres

 Hallazgo raro en autopsias a diferencia del carcinoma de próstata

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 TUMORES UROTELIALES DEL TRACTO INFERIOR
ETIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGO

EXPOSICION
PROFESIONAL
TABAQUISMO
IRRADIACION
PELVICA INGESTA DE TE

EDULCORANTES
ARTIFICIALES
ABUSO DE ANALGESICOS

IRRADIACION PELVICA
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 TUMORES UROTELIALES DEL TRACTO INFERIOR
ETIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGO
TABAQUISMO

 RELACIONADO CON EL 50% DE CANCERES EN EL HOMBRE Y 30% EN

MUJERES

 LOS ACETILADORES LENTOS TIENEN MAYOR PROBABILIDAD

DESARROLLARLO

 EL RIESGO SE RELACIONA CON EL NUMERO DE CIGARRILLOS, TIEMPO DE

CONSUMO Y GRADO DE INHALACION DEL HUMO

 RR fumador/no fumador 4

 EL RIESGO NO DESAPARECE HASTA QUE TRANSCURREN 20 AÑOS SIN

FUMAR

 EL CARCINOGENO ESPECIFICO DEL HUMO DE CIGARRILLO NO SE HA

IDENTIFICADO

 EL HUMO CONTIENE NITROSAMINAS, 2-NAFTILAMINA y 4-AMINOBIFENILO

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 TUMORES UROTELIALES DE TRACTO INFERIOR
ETIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGO

EXPOSICION PROFESIONAL

 TINTURAS DE ANILINA

 GASES PRODUCIDOS POR COMBUSTION

 HOLLIN DEL CARBON

 ACROLEINA, UTILIZADA EN TINTURAS QUIMICAS E INDUSTRIAS DEL CAUCHO Y TEXTIL

 INDUSTRIAS PETROLERAS

 20% DE LOS CANCERES DE VEJIGA DIAGNOSTICADOS

 TRABAJADORES DE LA INDUSTRIA AUTOMOTRIZ, PINTORES, INDUSTRIA DEL CUERO O METAL,

MECANICOS, INDUSTRIAS DEL PAPEL, PELUQUEROS….

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 TUMORES UROTELIALES DE TRACTO INFERIOR
ETIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGO
OTROS FACTORES

ANALGESICOS QUE CONTIENEN FENACETINA (su estructura química

es similar a la de la anilina)
 5 a 15 kg en 10 años
 500 a 1500 gr en un año

CISTITIS CRONICA Y OTRAS INFECCIONES

Pacientes sonda permanente

Cálculos vesicales CARCINOMA EPIDERMOIDE
Schistosoma haematobium

RADIOTERAPIA: RIESGO X 2-4 VECES MAYOR EN MUJERES TRATADAS

POR CARCINOMA DE CERVIX U OVARIO (alto grado y avanzado al
diagnóstico)

CICLOFOSFAMIDA: RIESGO X9. RELACIONADO CON METABOLITO

ACROLEINA

PRODUCTOS DEL METABOLISMO DEL TRIPTOFANO

FACTORES DIETETICOS: CONSUMO DE HIERBAS CHINAS CON FINES

ADELGAZANTES CONTAMINADAS CON ARISTOLOCHIA FANGCHI

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PATRONES DE CRECIMIENTO Y DE DISEMINACION

 PATRONES DE CRECIMIENTO
 Papilar 70%
 Nodular 10%
 Mixto 20%
 Planos: carcinoma in situ

 PATRONES DE DISEMINACION
 Extensión directa
 Diseminación metastásica
 Hígado (38%)

 Pulmones 36%)

 Esqueleto (27%)

 Glándulas suprarrenales (21%)

 Intestino 13%

 Diseminación linfática

 Diseminación vascular

 Implantación (heridas abdominales, fosa prostática

uretra traumatizada; asociación a alto grado)

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 TUMORES UROTELIALES DEL TRACTO INFERIOR
CLASIFICACION OMS/ISUP 2004

CLASIFICACION OMS 1973 CLASIFICACION OMS/ISUP 1998

OMS 2004

PAPILOMA UROTELIAL CARCINOMA UROTELIAL

GRADO 1: TUMOR BIEN NEOPLASIA UROTELIAL

DIFERENCIADO PAPILAR DE BAJO POTENCIAL
DE MALIGNIDAD (PUNLMP)
GRADO 2: TUMOR CARCINOMA UROTELIAL BIEN
MODERADAMENTE DIFERENCIADO
DIFERENCIADO
GRADO 3: TUMOR POCO CARCINOMA UROTELIAL
DIFERENCIADO ANAPLASICO

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 TUMORES UROTELIALES DE TRACTO INFERIOR
CLINICA

 HEMATURIA MACROSCOPICA, INTERMITENTE, INDOLORA, CON COAGULOS

(en el 85% de los pacientes)

 SINTOMAS URINARIOS IRRITATIVOS

(15-25%)

Polaquiuria
Urge-incontinencia
CARCINOMA IN SITU
Disuria

 DOLOR LUMBAR (secundario a obstrucción ureteral)

 EDEMAS DE MIEMBROS INFERIORES

 SINTOMAS CONSTITUCIONALES

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DIAGNOSTICO

 HISTORIA CLINICA

 EXAMEN BIMANUAL BAJO ANESTESIA

 SEDIMENTO DE ORINA

 ECOGRAFIA

 UROGRAFIA INTRAVENOSA

 CISTOSCOPIA

 CITOLOGÍA DE ORINA

 MARCADORES EN ORINA
 BTA (Bladder Tumoral Antigen)
 NMP22 (Nuclear matrix protein 22)
 Inmonocyt (antígenos M344, 19A211)

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CASO CLINICO
EVOLUCION

-TAC abdomino-pélvico (Junio de 2003): LOE hepática.

-RMN (Julio 2003): LOE hepática.
-Cistoscopia (Julio de 2003): normal.
-Alfafetoproteína y C.E.A (Julio de 2003): normales.
-Citologías de orina (x2, Agosto de 2003): negativas.
-Biopsia transparietohepática (Agosto de 2003): metástasis de carcinoma transicional de alto grado.

DIAGNOSTICO
Neoplasia vesical estadio IV (T1G3, is, N0, M1)

SE REMITE AL SERVICIO DE ONCOLOGIA DEL HOSPITAL REGIONAL DE MALAGA PARA QUIMIOTERAPIA CON
INTENCION PALIATIVA

TRATAMIENTO ONCOLOGICO
-Quimioterapia (inicio el 25 de Septiembre de 2003): 9 ciclos cada 21 días.
 Primer ciclo: cisplatino 75 mgrs/m2 día 1 y gemcitabina 1000 mgrs /m2 días 1 y 8.
 Segundo al noveno ciclos: carboplatino (AUC=5) 500 mgrs día 1 y gemcitabina 1000 mgrs/m2 días 1 y 8.

RESPUESTA PARCIAL TRAS QUIMIOTERAPIA: persiste lesión hepática de 2.6 cms.

-Radiofrecuencia sobre la LOE hepática (Julio de 2005)

ESTADO ACTUAL DEL PACIENTE: LOE hepática estable y sin signos de progresión de la enfermedad. Todas las
analíticas, cistoscopias y exploraciones radiológicas solicitadas normales (salvo persistencia de LOE hepática pequeña).

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 TUMORES UROTELIALES DE TRACTO INFERIOR
ESTADIFICACION

 PRUEBAS FUNCIONALES HEPATICAS

 RX DE TORAX

 TAC ABDOMINOPELVICO

 RESONANCIA NUCLEAR MAGNETICA (no supera al TAC, útil en metástasis ósea)

 GAMMAGRAFIA OSEA

 LINFADENECTOMIA
 REGIONALES Linfadenectomía standard
 Perivesicales
incluye desde la bifurcación
 Hipogástricos
ilíaca hasta los vasos
femorales y desde los nervios
 Obturatrices
genitofemorales hasta los
 Ilíacos externos
pedículos vasculares
 Presacros
 YUXTARREGIONALES
 Ilíacos comunes
 Inguinales
 Paraaórticos-cavos

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TRATAMIENTO

RTU RADIOTERAPIA

CISTECTOMIA

TERAPIA INTRAVESICAL QUIMIOTERAPIA

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RESECCION TRANSURETRAL (RTU)

 ES UN PROCEDIMIENTO DIAGNOSTICO Y TERAPEUTICO

 DIAGNOSTICO: OBTIENE MUESTRAS PARA EL EXAMEN HISTOPATOLOGICO

 GRADO
 ESTADIO
 PRESENCIA DE CARCINOMA IN SITU

 TERAPEUTICO
 TRATAMIENTO DEFINITIVO DEL TUMOR NO INFILTRANTE
 TRATAMIENTO DE LOS TUMORES INFILTRANTES EN NO CADIDATOS A CISTECTOMIA

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 TUMORES UROTELIALES DE TRACTO INFERIOR
TERAPIA INTRAVESICAL

 QUIMIOPROFILAXIS CON MITOMICINA C

 Suele ser el más empleado por su mejor relación eficacia/toxicidad
 Reduce las tasas de recidiva e incrementan el intervalo libre de enfermedad
 Las tasas de progresión y supervivencia no se ven modificadas (poca influencia en la historia natural)
 La diversidad de regímenes y pautas de administración utilizadas hacen difícil escoger la más idónea.
 Se utiliza tras RTU en tumores de riesgo medio y bajo

 INMUNOTERAPIA CON BCG (BACILO DE CALMETTE GUERIN)

 Se ha mostrado más eficaz que la quimioterapia en los tumores Ta-T1 de alto riesgo y en el carcinoma in situ
 Diversos regímenes. Todos de acuerdo en el ciclo de inducción (1/semana x6 semanas). No en ciclos
mantenimiento
 Reduce la tasa de recidivas; prolonga el intervalo libre de enfermedad.
 Reduce el índice de progresión y el número de cistectomías
 Contraindicada en inmunodeprimidos y en el embarazo.

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CISTECTOMIA RADICAL
 LOS TUMORES DE VEJIGA INFILTRANTES REPRESENTAN EL 20-30% DE LOS CASOS

 SE CARACTERIZAN POR:
 Agresividad local
 Capacidad de afectación ganglionar
 Elevada tasa de diseminación a distancia

 EL 50% DE LOS PACIENTES SOMETIDOS A CIRUGIA RADICAL DESARROLLAN METASTASIS A

DISTANCIA en los dos primeros años tras la intervención quirúrgica

 LA CISTECTOMIA RADICAL ES EL TRATAMIENTO STANDARD

 CISTECTOMIA EN EL HOMBRE: incuye la linfadenectomía pelviana bilateral y la exéresis en bloque de
vejiga, próstata y vesículas seminales
 CISTECTOMIA EN LA MUJER (EXENTERACION ANTERIOR) INCLUYE: linfadenectomía bilateral,
histerectomía, doble anexectomía, vejiga, uretra y una porción de la pared anterior de la vagina

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 TUMORES UROTELIALES DEL TRACTO INFERIOR
OTROS TRATAMIENTOS PARA TUMOR INFILTRANTE

 RADIOTERAPIA exclusiva
Se utiliza en pacientes que por edad y/o condiciones pueden no ser candidatos a una cirugía radical

 PREOPERATORIA
Puede mejorar el control local en T3 pero no se ha demostrado aumente la supervivencia postoperatoria
 POSTOPERATORIA
No existen evidencias actuales para recomendar su uso rutinario (la toxicidad puede superar a los beneficios)

 QUIMIOTERAPIA EXCLUSIVA
En pacientes metastásicos. Los regímenes clásicos más utilizados son el MVAC, CISCA
En alza actualmente la gemcitabina (sola o combinada con cisplatino) y los regímenes que utilizan taxoides

 NEOADYUVANTE
No demostrado que mejore los resultados de la cistectomía sola, por lo que no puede ser recomendada
como standard
 ADYUVANTE
Podría mejorar la supervivencia libre de enfermedad en pacientes de alto riesgo de recidiva tras la
cirugía radical (pT3, pT4 y N+). Recientes revisiones afirman que no hay suficiente evidencia

 TRATAMIENTOS DE CONSERVACION VESICAL

Debe incluir la radioterapia y los fármacos radiosensibilizantes administrados de forma simultánea, manteniendo
la cirugía de rescate como opción ante fracaso de las anteriores
El 50% de los pacientes presentarán recidiva (superficiales o infiltrantes)

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 TUMORES UROTELIALES DEL TRACTO INFERIOR
FACTORES PRONOSTICOS

 MAYOR RIESGO DE RECURRENCIA

 Tumores múltiples
 Gran volumen (> 3 cms)
 Alto grado de recidiva (>1 recidiva/año)

 MAYOR RIESGO DE PROGRESION

 Estadio T1
 Tumores anaplásicos
 Carcinoma in situ

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 TUMORES UROTELIALES DE TRACTO INFERIOR
EL CICLO CELULAR

 Fase G1 (gap 1): la célula se prepara para duplicar su DNA

 Fase S: la célula duplica su DNA

 Fase G2 (gap 2): la célula se prepara para la división

 Fase M (mitosis): división celular

 Fase G0: reposo celular

 Puntos de control principales

 G1S : p53 regulador esencial
 G2M: papel igualmente de p53

Importancia de las ciclinas-cdk en los puntos

de control principales.

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 TUMORES UROTELIALES DEL TRACTO INFERIOR
CARCINOGENESIS

ETIOLOGIA

4. Virus oncógenos

8. Productos químicos carcinógenos

12. Radiaciones

16. Otros agentes

 Hormonales
 Nutricionales

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 TUMORES UROTELIALES DEL TRACTO INFERIOR
MODELO SIMPLIFICADO DE CARCINOGENESIS VESICAL

9p/q
5q, 3p, 17p
Ta 11p, 6q, 13q, 18q

UROTELIO
NORMAL T1 T2 T3/T4 N+/M+

Tis
mutaciones TP53/alteraciones RB

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FACTORES IMPLICADOS EN LA CARCINOGENESIS VESICAL

 CAMBIOS CITOGENETICOS IMPLICADOS EN LA TUMORIGENESIS VESICAL

 Cromosoma 9: 9q-(deleción del brazo largo) es el cambio estructural más frecuente (67%)
-Rara vez se asocia con progresión pero sí con recurrencia (estudios contradictorios)
-En 9q21 hay un gen supresor tumoral (MTS1-supresor de múltiples tumores) que codifica p16
-p16 es un inhibidor de cdk-4 y cdk-6 y por tanto colabora en inhibir el ciclo celular en G1, inhibiendo
la fosforilación de pRb
-p19ARF también es un inhibidor de las kinasas, interacciona con mdm2 y bloquearía la degradación de p53
 Cromosoma 13: 13q14 (gen de retinoblastoma). Es un gen supresor tumoral. Suprime la expresión de fos y myc
Se ha asociado a alto grado, estadio y progresión a invasión vascular
 Cromosoma 17: en 17p13 se encuentra el gen supresor tumoral PT53. Interrumpe el ciclo celular en fase G1 cuando
detecta errorres. Su sobreexpresión se ha correlacionado con neoplasias de alto grado y estadio. Codifica
proteína p53 (fosfoproteína nuclear), vigilante de la integridad del genoma (“guardián del genoma”), factor de
transcripción
-Asociado a la transcripción de p21 (gen WAF1 o cip1) que se une al complejo cdK2-ciclina E y A (responsables de la
iniciación de la fase G1 del ciclo celular), lo inhibe, de manera que pRb no se fosforila, limitando el paso G1 a S
-Participa en:
 Apoptosis (transcripción de gen bax que antagoniza a bcl-2) y regulación del ciclo celular
 Reparación del DNA
 Diferenciación celular
 Angiogénesis (induce la expresión de trombospondina-1)

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FACTORES IMPLICADOS EN LA ONCOGENESIS VESICAL

 Los protooncogenes están implicados en el ciclo celular y codifican proteínas que actúan como:
 Factores de crecimiento y sus receptores
 Factores de transmisión intracelular o segundos mensajeros
 Modulación de la transcripción del DNA

 Oncogenes (relacionados con marcadores pronósticos)

 c-H-ras: los genes ras codifican la proteína p21 ras con actividad guanosín-trifosfato
 bcl-2 o gen antiapoptosis
 c-myc: ubicado en 8q. Su mutación generalmente es una hipometilación en la región promotora
 mdm2 o p90: su proteína se fija al extremo N-terminal de p53 y bloquea su actividad
 c-jun: codifica el factor de transcripción AP-1
 c-erbB o HER-2/neu: codifica una proteína transmembrana similar a EGF-R con actividad tirosina-quinasa

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 TUMORES UROTELIALES DEL TRACTO INFERIOR
FACTORES IMPLICADOS EN LA ONCOGENESIS VESICAL
 Factores y receptores de factores de crecimiento
 Receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGF-R): producto del oncogén c-erb-1. Se activa por EGF y TGF
 Factor de crecimiento epidérmico (EGF)
 Factor de crecimiento fibroblástico (FGF): activadores del crecimiento a nivel auto y paracrino. Potente factor angiogénico
 Factor transformante de crecimiento (TGF): se ha sugerido que el TGF-alfa es el ligando de EGF-R en los tumores de vejiga

 Moléculas de adhesión celular: cadherinas, selectinas, integrinas e inmunoglobulinas-like. Se relacionan con las señales de
transducción, comunicación intercelular, respuesta inmune, apoptosis y embriogénesis
Las integrinas (lamininas, colágeno, fibronectina, fibrinógeno, trombospondina….) actúan como componentes de matriz
extracelular mediando en la adherencia y motilidad celular en dicha matriz. La I-BI se ha asociado a neoplasia vesical

 Antígenos proliferantes: miden el potencial biológico del tumor y son los antígenos de regiones organizadoras del nucleolo
(AgNORs), el Ki67 (anticuerpo monoclonal que reconoce un antígeno nuclear humano expresado en las fases S, G1, G2 y
M del ciclo celular) y el antígeno nuclear de proliferación celular (PCNA)

 Angiogénesis: básica para el crecimiento tumoral y las metástasis. Factores estimuladores son bFGF y VEGF. Factores
inhibidores son trombospondina 1 y angiostatina. La sobreexpresión c-ras y la deleción de p53 se han relacionado en
algunos trabajos con la sobreexpresión de VGEF

 Apoptosis: regulada por bcl-2 (anti) y bax (proapoptósica). P53 puede mediar la apoptosis por especies de oxígeno reactivo

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 TUMORES UROTELIALES DEL TRACTO INFERIOR
PLANTEEMOS HIPÓTESIS DE LA EVOLUCION DE ESTE CASO
 La neoplasia del caso clínico (T1G3+Ca in situ) escogió para su proliferación la vía de los GST (genes
supresores tumorales ) como p53 (el más importante) y pRb, sin descartar que comenzase con
alteraciones estructurales del cromosoma 9, sobre todo, y probablemente otros. Los mecanismos de metilación de
secuencias CpG en regiones promotoras de GST pueden contribuir a alteraciones epigenéticas añadidas.

 Adicionalmente, determinados oncogenes (ras, myc, cerbB…) producirían en exceso diversos factores y
receptores de factores de crecimiento siendo la proliferación cada vez más descontrolada.

 Puede ayudar a perpetuar la célula la expresión aumentada de telomerasa y genes antiapoptosis (bcl-2).

 En ese ambiente propicio las células se empieza a salir del epitelio y atraviesan la membrana basal,
disminuyendo la adherencia celular, todo ello relacionado con la expresión deficiente de moléculas de
adhesión (E-cadherina, integrinas como la laminina ).

 Una vez fuera del epitelio las células producen factores que degradan la matriz extracelular (metaloproteinasas,
colagenasas).
El resto es fácil, producción de factores angiogénesis (FGFb, VEGF) para nutrir la neoplasia e invadir
vasos sanguíneos con la posibilidad de siembras metastásicas (en el hígado en este caso).

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 TUMORES UROTELIALES DEL TRACTO INFERIOR
PLANTEEMOS HIPOTESIS DE LA BUENA EVOLUCION DE ESTE PACIENTE

 La respuesta a la quimioterapia es muy adecuada y ello quizás tenga relación con el alto grado tumoral, ya que como
sabemos, las células más indiferenciadas son las que responden mejor a esta modalidad de tratamiento.

 En algunas publicaciones las alteraciones de p53 pueden resultar en una mayor sensibilidad a los agentes
quimioterápicos que dañan el ADN (incluyendo los derivados del platino). En pacientes con mutaciones de p53 la QT
adyuvante da como resultado 2.6 veces mayor posibilidad de supervivencia con seguimiento medio de 9 años.

 La ausencia de enfermedad vesical pudo reducir los factores de crecimiento que podrían actuar en la proliferación de
las células metastásicas.

 Pudo también haber cambios en la expresión de la telomerasa y genes apoptóticos en las células metastásicas.

 La interacción de las células neoplásicas con las células hepáticas no es adecuada y en el momento en que el potencial
proliferativo de la neoplasia es frenado, el microambiente hepático es hostil al crecimiento de células extrañas.

 Sin embargo, el factor más importante para el control de la metástasis y posiblemente inducido por la actividad de los
fármacos empleados, fue la actividad antiangiogénica que pudo provocar que el trofismo de algunas áreas no fuera el
adecuado con la consiguiente necrosis de las mismas.

 Los cambios genéticos tras quimioterapia se mantienen y ello explicaría la estabilidad de la lesión hepática.

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