Módulo II ANEMIAS
04 Anemias megaloblásticas
1.  Anemias megaloblásticas........................ 1
2.  Anemia por déficit de vitamina B12........ 2
3.  Anemia por déficit de folatos................... 4
4.  Bibliografía.................................................. 5
Casos clínicos.................................................. 6
1.  ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
1.1. Fisiopatología de las anemias
megaloblásticas
Las anemias megaloblásticas se producen por un
defecto en la síntesis de DNA de los eritroblastos y
otros precursores hematopoyéticos como consecuen-
cia de un déficit de vitamina B12, de folato o por inter-
ferencia en su metabolismo. Esta alteración en la sín-
tesis del DNA celular va a generar que los pacientes
con anemias megloblásticas presenten:
1. Aumento de tamaño de los precursores de las
tres series hematopoyéticas (macrocitosis), que
va afectar fundamentalmente al citoplasma.
2. Asincronía madurativa núcleo-citoplasmática:
los núcleos, en los cuales reside el DNA celular
(que no se puede sintetizar bien como conse-
cuencia del déficit de fólico o B12), tardan en
madurar, mientras que los citoplasmas madu-
ran correctamente (por ello, la célula está glo-
balmente aumentada de tamaño)
3. Estas alteraciones morfológicas y madurativas
conlleva:
Eritropoyesis ineficaz: es el mecanismo
principal de la anemia. Obedece al aborto
Irene Sánchez Vadillo
intramedular (destrucción celular) de los
precursores eritroides alterados, que des-
aparecen antes de madurar.
Hemólisis periférica: se produce la destruc-
ción de los eritrocitos que han conseguido
madurar y salir a sangre periférica pero
que presentan alteraciones morfológicas y
metabólicas que limitan su viabilidad.
Como consecuencia de ello, se produce un au-
mento de liberación de LDH en plasma.
Recuerda
Todas las anemias megaloblásticas son macrocí-
ticas, pero no todas las macrocitosis son anemias
megaloblásticas (déficit de fólico o vitamina B12).
Existen otras causas de macrocitosis no megalo-
blástica como el alcoholismo, el hipotiroidismo o
los síndromes mielodisplásicos.
1.2.  Características generales
Las características en sangre periférica y médula
ósea de estas anemias son:
Sangre periférica
Serie roja: Macrocitosis (↑ VCM) con forma ova-
lada (macroovalocitos).
Serie blanca: neutrófilos hipersegmentados
(desaparecen tras el tratamiento), muy carac-
terísticos de las anemias megaloblásticas (ver
Figura 1).
Reticulocitos normales o disminuidos (anemia
central).
2 Módulo II · Anemias
Puede haber una pancitopenia por trastorno de
los precursores de otras líneas celulares.
Aumento de bilirrubina, LDH (se correlaciona
con el grado de anemia), hierro y ferritina debi-
do al aborto intramedular.
Médula ósea
Médula ósea hipercelular con aumento de la
serie eritroide y mieloide por el retardo de la
división celular y el aborto intramedular. Depó-
sitos de hierro aumentados por la eritropoye-
sis ineficaz.
F medad de Crohn, esteatorrea.
 igura 1. Neutrófilo hipersegmentado.
2. ANEMIA POR DÉFICIT
DE VITAMINA B12
2.1.  Metabolismo de la vitamina B12
La única fuente de vitamina B12 son los productos
de origen animal. Las necesidades diarias se estiman
en 1 a 2 μg aproximadamente. Dado que el conteni-
do corporal total de vitamina B12 está en torno a 2-3
mg y que son mínimas las pérdidas diarias, se explica
que el déficit de vitamina B12 no se desarrolle hasta
años después de que ha cesado su aporte (el déficit
no se manifiesta hasta 3-6 años de cese de consumo
de vitamina B12). Por ello, el déficit de vitamina B12 es
en general, menos frecuente que el déficit de ácido
fólico.
La vitamina B12 (cobalamina) de las proteínas de
los alimentos (carne, pescado, huevos,...) es libera-
da por acción de los jugos gástricos. Una vez libre,
se une al factor intrínseco que es sintetizado por las
células parietales gástricas y que va a transportarla
hasta el íleon terminal, donde se produce la absorción
de la vitamina en presencia de calcio y de pH alcalino.
Se almacena en el hígado (las reservas se agotan a
los 3 o 6 años si cesa el aporte).
En sangre, la vitamina B12 circula unida a dos tipos
de proteínas:
Cobalofilinas (transcobalamina I y III): sinteti-
zadas en los neutrófilos, se encargan de fijar
la mayor parte de la vitamina B12 circulante
debido a su vida media larga pero no la trans-
portan.
Transcobalamina II: sintetizada por células del
hígado y macrófagos, tiene una vida media me-
nor y transporta la mayor parte de la vitami-
na absorbida de novo al hígado y a la médula
ósea.
2.2.  Etiología del déficit de vitamina B12
1.  Disminución del aporte alimenticio
Déficit alimenticio: dietas vegenas estrictas
(raro, dado que las personas veganas suelen
tomar suplementos de vitamina B12 en cápsu-
las).
2.  Alteraciones de la absorción (las más frecuentes)
Déficit de factor intrínseco: gastritis crónica
atrófica (anemia perniciosa, es la causa más
frecuente de déficit de vitamina B12 en nues-
tro medio), gastrectomía total o parcial.
Malabsorción intestinal: resección ileal, enfer-
Enfermedad de Immerslund-Gräsbeck (déficit
congénito de receptores ileales para el factor
intrínseco).
Infestación por bacterias (H. pylori) o parásitos
(botriocéfalo –Diphyllobothrium latum–).
Fármacos: inhibidores de la bomba de proto-
nes, neomicina, colchicina, colestiramina, anti-
conceptivos, metotrexato, trimetroprim,...
Insuficiencia pancreática exocrina.
3. Alteraciones de la utilización
Inactivación por el óxido nitroso de la anes­
tesia.
4. Aumento de necesidades
Embarazo, hipertiroidismo, neoplasias,...
2.3. Clínica
El déficit de vitamina B12, no sólo va a producir sin-
tomatología hematológica como consecuencia de la
pancitopenia, sino que además, va a producir en algu-
nos casos, sintomatología neurológica. Esto se debe
a que la médula ósea y el sistema nervioso compiten
por el uso de la vitamina B12, la cual también se utiliza
para la correcta mielinización y función del sistema
nervioso. Debido a que en una situación de déficit el
SNC y la médula ósea compiten por la escasa vitami-
na B12, nos podemos encontrar trastornos neuroló-

gicos graves con anemia leve o incluso sin anemia,
anemia sin manifestaciones neurológicas o ambas
manifestaciones.
Manifestaciones hematológicas:
• Anemia.
• Pancitopenia (si larga evolución).
• Manifestaciones epiteliales (digestivas) : el
déficit de vitamina B12 va a generar también
cambios megaloblásticos en las células de
las mucosas: glositis atrófica de Hunter (in-
flamación de la mucosa lingual, depapilación
y sensibilidad dolorosa), malabsorción…
Manifestaciones neurológicas (por trastorno
de la mielinización en la que interviene la vita-
mina B12):
• Polineuropatías: lo más frecuente.
• Degeneración combinada subaguda de los
cordones posteriores de la médula espinal
(la más característica): cursa como un sín-
drome medular posterolateral (clínica de
afectación de primera motoneurona junto con
alteración de la sensibilidad vibratoria y pro-
pioceptiva).
• Demencia reversible: puede aparecer en fa-
ses avanzadas (descartar siempre déficit de
vitamina B12 en personas con demencia).
2.4.  Diagnóstico del déficit de vitamina B12
Determinación de vitamina B12 sérica, aunque
los niveles pueden ser normales: niveles nor-
males: 200-1200 pg/ml.
Aumento de ácido metilmalónico y homocis-
teína en plasma
El test de Schilling ya no se utiliza en el diag-
nóstico de la anemia por déficit de B12. Consiste
en administrar B12 por vía oral y cuantificar su
eliminación urinaria para diagnosticar la causa
del déficit:
• Eliminación B12 normal: déficit alimenticio.
• Eliminación B12 baja: déficit de absorción.
2.5. Tratamiento
Tratamiento de la enfermedad de base que
causa el déficit de vitamina B12 siempre que
sea posible.
Vitamina B12 (intramuscular): La inmensa ma-
yoría de las causas de déficit de vitamina B12
son malabsortivas, por ello, el tratamiento de
elección se suele administrar por vía paren-
teral (intramuscular). El tratamiento se inicia
4. Anemias megaloblásticas 3
con cianocobalamina en dosis de 1.000 μg/ día
im durante 2 semanas; luego una inyección
semanal hasta que se corrija la anemia y pos-
teriormente una al mes. La duración del trata-
miento dependerá de la etiología, y será de por
vida en los pacientes con anemia perniciosa,
gastrectomizados, ileostomizados o con alte-
raciones congénitas. En cuanto a la respuesta
a tratamiento: se observa un aumento de reti-
culocitos en 3-5 días y la hemoglobina se suele
normalizar en 4-6 semanas.
Nota: con el tratamiento, las manifestaciones
hematológicas mejoran siempre, por el con-
trario, las alteraciones neurológicas, si están
presentes, no siempre revierten a pesar del
tratamiento.
2.6. Anemia perniciosa
(Enfermedad de Addison-Biermer)
La anemia perniciosa es causa más frecuente de
déficit de vitamina B12 en la práctica clínica. Se rela-
ciona con una gastritis atrófica de origen autoinmune
(gastritis crónica atrófica tipo A) que produce un défi-
cit de factor intrínseco que da lugar a una ausencia de
absorción de la vitamina B12.
Epidemiología
Adultos, >60 años y de razas nórdicas. Puede
asociarse a otras enfermedades autoinmunes,
sobre todo tiroideas.
Patogenia
Producción de autoanticuerpos contra:
• Anticuerpos anti células parietales gástricas
(los más frecuentes y sensibles de la enfer-
medad, dan lugar a una gastritis atrófica y
aclorhidria).
• Anticuerpos contra el factor intrínseco (los
más específicos producen un déficit de absor-
ción de vitamina B12).
Clínica
Superponible a cualquiera de las causas de dé-
ficit de vitamina B12.
Diagnóstico
Nivel sérico de B12 disminuido
Se acepta el diagnóstico si existen anticuerpos
anticélulas parietales (en el 80% de pacientes)
y/o antifactor intrínseco (60%).
Megaloblastosis en la médula ósea: normal-
mente no se realiza aspirado de médula ósea
para el diagnóstico.
Prueba de Schilling (patrón típico): no se rea-
liza actualmente. Absorción disminuida de
4 Módulo II · Anemias

B12 que se corrige al añadir factor intrínseco.
Mediante el test de Schilling podemos diferen-
ciar entre anemia por malabsorción a nivel del
íleon o por ausencia de factor intrínseco (FI).
Tratamiento
Vitamina B12 intramuscular, con independencia
del grado de anemia El tratamiento con vitami-
na B12 debe ser de por vida.
de origen animal (hígado, riñones) y frutos secos. Se
absorbe en el duodeno y, principalmente, en el yeyu-
no. El ácido fólico o folato (forma inactiva) se activa
en el interior de la célula intestinal gracias a la acción
de las enzimas folato reductasas, transformándo-
se en ácido folínico o tetrahidrofólico (forma activa),
que pasa a la circulación. Se almacena en el hígado
(reservas durante 3 o 4 meses si cesa el aporte –por
eso es más frecuente que el déficit de B12–) y en los
eritroblastos.

Evolución
La anemia perniciosa se considera una lesión
preneoplásica (aumenta el riesgo de adenocar-
cinoma gástrico), por lo que se debe realizar
una vigilancia periódica de la mucosa gástrica
(gastroscopia cada 2-3 años).
3.  ANEMIA POR DÉFICIT DE FOLATOS
Es la causa más frecuente de anemia megaloblás-
tica.
3.1.  Metabolismo del ácido fólico
El ácido fólico se obtiene fundamentalmente a
partir de vegetales y en menor medida de alimentos
3.2.  Etiología del déficit de ácido fólico
Disminución del aporte: dieta inadecuada, al-
coholismo (causa más frecuente de macrocito-
sis en nuestro medio, con/sin anemia.
Aumento de necesidades: embarazo (sobre
todo en el 3.er trimestre) y enfermedades con
recambio celular excesivo: psoriasis (enferme-
dad cutánea exfoliativa), anemias hemolíticas
crónicas (hipereritropoyesis), hipertiroidismo,
neoplasias,...
Malabsorción: enteropatías (esteatorrea, neo-
plasias), fármacos (anticonvulsivantes, barbi-
túricos, anticonceptivos),...
Alteraciones metabólicas: inhibición de la en-
zima dihidrofolato reductasa (metotrexato,
cotrimoxazol,...), antagonistas de las purinas y
pirimidinas (6-mercaptopurina,..).

T
 abla 1. Características generales del déficit de vitamina B12 y ácido fólico
Déficit de vitamina B12 Déficit de ácido fólico
Fuente Carne, pescado, huevo Vegetales, frutos secos
Reservas 3-6 años 3-4 meses (déficit más frecuente)
Íleon. Necesita de:
Absorción • Factor intrínseco y acidez gástrica. Duodeno y yeyuno
• Enzimas pancreáticas.
Causa más frecuente Anemia perniciosa Alcoholismo
Digestiva:
• Glositis atrófica.
• Malabsorción.
Clínica Puede dar clínica digestiva
Neurológica:
extrahematológica pero no neurológica
• Polineuropatía.
• Degeneración combinada subaguda medular.
• Demencia reversible.
Niveles séricos ↓ o normales (200-1200 pg/mL) ↓ o normales (6-20 ng/mL)
Homocisteína ↑ ↑
Ácido metilmalónico ↑ -
Anticuerpos:
Diagnóstico • Anti-célula parietal (más S). ↓ Folato intraeritrocitario
• Anti-factor intrínseco (más E).
Tratamiento Vitamina B12 i.m. Ácido fólico v.o.
 4. Anemias megaloblásticas 5

Aumento de las pérdidas: hepatopatía crónica,

hemodiálisis, enteropatía pierde proteínas,... 4. BIBLIOGRAFÍA

1. Moraleda JM. Pregrado de Hematología. SEHH.

3.3.  Clínica del déficit de ácido fólico
La clínica similar al déficit de vitamina B12 pero
generalmente sin las manifestaciones neurológicas.
3.4.  Diagnóstico del déficit de ácido fólico
Megaloblastosis (mediante aspirado de MO):
normalmente no se suele realizar un aspirado
de médula ósea.
↓ folato intraeritrocitario (<100 ng/ml) ± ↓ fola-
to sérico (<3 ng/ml): el ácido fólico sérico está
influido por las fluctuaciones diarias de la die-
ta. El folato intraeritrocitario es un indicador
real de los depósitos celulares de folato por-
que no atraviesa la membrana eritrocitaria.
Aumento de homocisteína plasmática sin au-
mento del metilmalónico (a diferencia del dé-
ficit de vitamina B12, que aumenta ambos mar-
cadores)
Editorial Luzán. Año 2017.
2. Williams. Hematology. 10 edition. Ed McGraw Hill
2019 ISBN: 978-1260464122.
3. Jesús F. San Miguel and Fermín Sánchez-Guijo.
Hematología. Manual básico razonado. 5º edición
(2020). Ed. Elsevier. ISBN 978849113453.
4. Carreas E. Manual de Hematología Clínica. Edi-
ciones Escofet-Zamora, S.L. Edición 2016. ISBN:
9788488825162.
5. Bernadette F. Rodak, George A. Fritsma, Elaine
M. Keohane. Hematología. Fundamentos y apli-
caciones clínicas. Ed Panamericana 2014. ISBN:
9786079356163.

3.5. Tratamiento

El tratamiento se basa en ácido fólico 5 mg/24 ho-

ras durante aproximadamente 4 meses.

Síntesis
1. Las anemias megalo-
blásticas son siempre
macrocíticas pero no to-
das las causas de macroci-
tosis se deben a la anemia megaloblástica
2. La presencia de neutrófilos hipersegmenta-
dos es muy típico de las anemias megaloblás-
ticas.
3. La anemia megaloblástica más frecuente es
el déficit de fólico.
4. La causa más frecuente de déficit de vitamina
B12 en nuestro medio es la anemia perniciosa.
5. Las manifestaciones neurológicas son exclu-
sivas del déficit de vitamina B12 y no van a
aparecer en el déficit de folatos.
6. El tratamiento del déficit de vitamina B12 suele
ser de por vida y con B12 generalmente intra-
muscular.
7. La anemia perniciosa aumenta mucho el ries-
go de adenocarcinoma gástrico, por lo que
requiere control con gastroscopia cada 2-3
años.
Casos clínicos
Anemias megaloblásticas

Hombre de 27 años, con antecedentes de enfermedad de Crohn y resección de

íleon terminal hace 3 años, presenta intensa astenia y palidez cutaneomucosa.
Analíticamente destaca:

• Bioquímica: LDH 2730 UI/L y bilirrubina 1,7 mg/dL. E

• Hemograma
- 2,9 x 109 leucocitos/L con recuento diferencial normal.
- Hemoglobina 7,5 g/dL, hematocrito 22%, VCM 135 fl
- 105 x 109 plaquetas/L.
- El recuento de reticulocitos es 1%
- Frotis de sangre periférica: se observan abundantes neutrófilos hiperseg-
mentados.

Pregunta nº 1 asociada al caso clínico

Con los datos clínicos y analíticos del paciente, ¿Cuál sería su juicio
diagnóstico más probable?

1. Anemia megaloblástica por déficit de B12.

2. Anemia megaloblástica por déficit de ácido fólico.
3. Anemia inflamatoria asociada a brote de Chron.

Razonamiento

Recuerda que la vitamina B12 se absorbe en el ileon terminal, por lo que en este
contexto (paciente con resección ileal hace 3 años), lo más probable es que se trate
de una anemia por déficit de B12 (repuesta 1 correcta).

Respuesta correcta: 1

Pregunta nº 2 asociada al caso clínico

En relación a esta paciente, ¿qué tratamiento crees que deberías
ofrecerle?

1. Vitamina B12 vía oral a altas dosis de por vida.

2. Vitamina B12 im durante 6 meses.
3. Vitamina B12 im de por vida.
 4. Anemias megaloblásticas 7

Razonamiento

Al tratarse de un caso de déficit de vitamina B12 por causas malabsortivas irre-

versibles (resección ileal) el tratamiento debe ser con vitamina B12 parenteral (en
estos casos no tiene sentido la administración oral) de por vida (respuesta 3 cierta).

Respuesta correcta: 3

Paciente de 57 años que acude a la consulta por un cuadro de cefalea, acúfenos y

debilidad progresiva. A la exploración se objetiva palidez de piel y mucosas, con
lengua depapilada y dolorosa. Se objetiva una pérdida de la sensibilidad vibra-
toria de miembros inferiores, junto con disminución de la fuerza. El hemograma
demuestra una anemia macrocítica con VCM de 135 fl, leucopenia y trombopenia
moderadas. La determinación de vitamina B12 arroja unos valores de 95 pg/mL
(valores normales: 200-1200).

Pregunta nº 1 asociada al caso clínico

Teniendo en cuenta su sospecha diagnóstica, indique qué hallazgo sería
frecuente encontrar en este paciente:

1. Reticulocitos muy aumentados.

2. Descenso del metilmalónico y la homocisteína.
3. Elevación de LDH en sangre periférica.

Razonamiento

Respuesta correcta: 3. Recuerda que las anemias megaloblásticas son arre-

generativas (respuesta 1 falsa). El déficit de vitamina B12 cursa con ELEVACIÓN el
metilmalónico y la homositeína (respuesta 2 incorrecta).

Respuesta correcta: 3

Pregunta nº 2 asociada al caso clínico

Una vez confirmado el diagnóstico de déficit de vitamina B12.
¿Cuál cree que será la causa más probable del mismo?

1. Dieta vegana estricta.

2. Anemia crónica atrófica tipo A.
3. Insuficiencia pancreática exocrina.

Razonamiento

Recuerda que la causa más frecuente de déficit de vitamina B12 en nuestro me-
dio es la anemia perniciosa, una enfermedad autoinmune en la cual se produce una
gastritis crónica atrófica (tipo A) que impide la secreción de factor intrínseco, y por
ende, no permite la absorción de la vitamina B12 (respuesta 2 cierta).

Respuesta correcta: 2